Фармакотехнологические аспекты создания противовоспалительного средства на основе экстракта босвеллии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат филологических наук Иванова, Светлана Александровна

• Иванова, Светлана Александровна
• кандидат филологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат филологических наук Иванова, Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Краткая характеристика процесса воспаления и методы лечения.

1.2 Характеристика и применение босвеллии.

1.2.1. Биологическая активность индивидуальных кислот, механизмы действия.

1.2.2 Применение хроматографических методов анализа для изучения состава, фармакокинетики и биотрансформации экстракта босвеллии.

1.3. Характеристика и применение куркумы.

1.3.1 Биологическая активность куркуминоидов.

1.3.2 Методы анализа куркумина и его производных.

1.4 Характеристика и применение семян сосны кедровой сибирской (СКС).

1.5 Лекарственные формы и терапевтическая эффективность лекарств.

1.5.1 Методы оценки биологической доступности in vitro.

1.5.2.Методы определения биологической доступности в опытах in vivo.

1.6 Применение инструментальной ТСХ в анализе фитопрепаратов.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Физико-химические методы исследования.

2.2.1 Хроматографические методы анализа.

2.3 Методы биофармацевтического и фармакологического анализа.

2.3.1 Изучение фармакокинетики in vitro.

2.3.2 Изучение фармакокинетики in vivo.

2.3.3 Оценка противовоспалительного действия исследуемых образцов in vivo.

2.3.4 Оценка противовоспалительного действия in vitro.

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ ЭКСТРАКТА БОСВЕЛЛИИ.

3.1 Разработка методики количественного определения 4-х индивидуальных (3-босвеллиевых кислот (БК, АБК, КБК и АКБК) методом ТСХ.

3.2 Физико-химическая характеристика экстракта босвеллии.

3.3 Изучение биофармацевтических свойств экстракта босвеллии.

3.3.1 Исследование скорости высвобождения босвеллиевых кислот в эксперименте in vitro.

3.3.2 Исследование фармакокинетики экстракта в эксперименте in vivo.

3.3.3 Корреляция фармакокинетических данных, полученных для КБК и АКБК.

3.4 Исследование противовоспалительных свойств экстракта босвеллии in vivo.

ГЛАВА IV. ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ФРАКЦИЙ ЭКСТРАКТА БОСВЕЛЛИИ.

4.1 Фракционирование экстракта босвеллии методом пошагового градиентного элюирования и изучение физико-химических свойств полученных фракций.

4.1.1 Фракционирование экстракта босвеллии методом колоночной хроматографии и физико-химическая характеристика полученных фракций

4.2 Изучение фармакологических свойств фракций экстракта босвеллии.

4.2.1 Оценка противовоспалительного действия фракций экстракта босвеллии in vivo.

4.2.2 Оценка противовоспалительного действия фракций экстракта босвеллии in vitro.

ГЛАВА V. РАЗРАБОТКА КОМПЛЕКСНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩЕГО

ЭКСТРАКТ БОСВЕЛЛИИ И БАВ СЕМЯН СКС И КОРНЕВИЩ КУРКУМЫ

5.1 Выбор лекарственной формы.

5.2 Разработка состава и технологии противовоспалительного средства, содержащего экстракт босвеллии и БАВ семян СКС и корневищ куркумы

5.2.1 Получение масляного экстракта семян СКС, корневищ куркумы и раствора экстракта босвеллии.

5.2.2. Изучение противовоспалительной активности комплексного противовоспалительного средства in vivo.

5.2.3 Изучение антирадикальной активности в отношении радикала DPPH» комплексного средства и его компонентов.

5.2.3.1 Изучение антирадикальной активности куркуминоидов.

5.2.4 Технология мягких желатиновых капсул, содержащих экстракт босвеллии в масляном экстракте семян СКС и корневищ куркумы.

5.3 Изучение биофармацевтических свойств Артро-Актива.

5.3.1 Изучение скорости растворения босвеллиевых кислот и куркуминоидов в эксперименте in vitro.

5.3.2 Изучение фармакокинетики Артро-Актива в эксперименте in vivo.

5.3.2.1. Фармакокинетика куркумина.

5.3.2.2 Фармакокинетика босвеллиевых кислот.128 |

5.3.3 Корреляция фармакокинетических данных, полученных для АКБК из Артро-Актива.

5.4 Анализ качества и выбор параметров стандартизации Артро-Актива.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотехнологические аспекты создания противовоспалительного средства на основе экстракта босвеллии.»

Природные соединения, выделяемые из лекарственных растений, используются в традиционной медицине в течение сотен лет, и интерес к ним не угасает (Самылина И.А., Баландина И.А., 2004). В настоящее время, с развитием рынка биологически активных добавок к пище, интерес к природным соединениям обусловлен их несомненными преимуществами перед синтетическими лекарственными средствами. Преимуществами природных средств являются мягкое, постепенное воздействие на организм, отсутствие тяжелых побочных эффектов и осложнений, что дает возможность длительного применения природных средств для профилактических целей.

В последнее время отмечается повышенный интерес к комплексным растительным препаратам, содержащим нативный комплекс как биологически активных, так и сопутствующих компонентов растения, которые зачастую усиливают фармакологическое действие препарата.

Расширение ассортимента современных эффективных и безопаных лекарственных средств может быть достигнуто с внедрением в отечественную медицинскую практику новых лекарственных препаратов природного, в том числе растительного происхождения.

Актуальность темы

Одним из основных направлений развития современной фармацевтической науки является расширение ассортимента и поиск эффективных лекарственных средств природного, в том числе растительного происхождения. Актуально при этом создание новых препаратов на основе известных лекарственных растений, действие и состав которых хорошо изучены.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств, особенно при лечении ревматических болезней (Насонов Е.Л., 2000, 20026). Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетиче-ских, жаропонижающих и антитромботических свойств. Многообразие лечебных свойств этой группы препаратов, а также большая распространен6 ность клинических ситуаций, где они эффективны, вывели НПВГТ в разряд препаратов, наиболее часто назначаемых больным. Каждый третий житель планеты использует НПВП. Особенно возрастает потребность в НПВП у лиц пожилого возраста, то есть у контингента лиц, нередко имеющих сопутствующие заболевания и часто использующих медикаменты для их лечения (Насонов E.JL, 2002а, 20026). Несмотря на выраженную противовоспалительную активность при использовании синтетических НПВП возникает ряд осложнений, что создает серьезные проблемы для их рационального использования в реальной клинической практике (Машковский М.Д., 2000).

Множественность неблагоприятных реакций, свойственная современным противоврспалительным средствам, указывает на актуальность поиска новых малотоксичных препаратов. Более всего таким требованиям удовлетворяют препараты растительного происхождения. У ряда соединений растительного происхождения выявлены многочисленные виды биологической активности: противовоспалительная, антиоксидантная, мембраностабилизи-рующая, капилляроукрепляющая, иммунорегуляторная и ряд других. Выраженность названных эффектов биологически активных веществ отдельных растений, в большинстве своем, недостаточна и экспериментально мало обоснована. Очевидно, что активность фитопрепаратов может быть значительно усилена при рациональном, целенаправленном подборе биологически активных соединений ряда растений, что обеспечит патогенетически направленное действие.

Учитывая данные литературы о противовоспалительном действии бос-веллиевых кислот (Ammon Н.Р.Т., 2006), экстрактов куркумы (Araujo С.А.С., Leon L.L., 2001), сведения о благоприятных биологических эффектах препаратов из семян сосны кедровой сибирской (СКС) и имея в виду возможность потенцирования эффектов названных источников и ряд других положительных биологических сторон их действия, отсутствующих у официнальных противовоспалительных средств перспективным является разработка нового комплексного противовоспалительного средства растительного происхождения.

С целью повышения биодоступности актуальным является выбор оптимальной лекарственной формы для липофильных соединений с учетом физико-химических и технологических свойств и особенностей технологии в условиях современных фармацевтических производств.

В связи с вышеизложенным актуальной проблемой является создание новой лекарственной формы на основе сухого экстракта босвеллии и масляных экстрактов корневищ куркумы и семян СКС, обеспечивающих длительное поддержание и регулирование уровня терапевтических концентраций БАВ в крови, удобных в применении и стабильных при хранении.

Цель работы

Теоретическое и экспериментальное обоснование, разработка технологии и изучение биофармацевтических свойств препарата на основе экстракта босвеллии, корневищ куркумы и семян СКС. ,

Задачи исследования

1. Исследование физико-химических свойств, противовоспалительной активности и биофармацевтических свойств экстракта босвеллии.

2. Фракционирование экстракта босвеллии с целью поиска наиболее активных в отношении противовоспалительного действия компонентов.

3. Разработка состава и технологии комплексного средства, содержащего БАВ экстракта босвеллии, корневищ куркумы и семян СКС.

4. Исследование противовоспалительной и антирадикальной активности комплексного средства и его биофармацевтических свойств.

5. Выбор параметров стандартизации и разработка нормативной документации на комплексное средство.

Научная новизна

Теоретически и экспериментально обосновано создание противовоспалительного средства в форме мягких желатиновых капсул, заполненных ли-пидной матрицей, содержащей БАВ корневищ куркумы, семян СКС и экстракт босвеллии.

Для оценки фармакокинетики босвеллиевых кислот и куркуминоидов-впервые применен метод тонкослойной хроматографии.

Впервые изучена и определена антирадикальная активность индивидуальных куркуминоидов в отношении радикала БРРН* методом ТСХ с применением постхроматографической дериватизации.

Практическая ценность

В результате проведенных исследований разработаны методы анализа и технология, составлена и утверждена нормативная документация на производство БАД Артро-Актив в мягких желатиновых капсулах, заполненных липидной матрицей, содержащей экстракт босвеллии и БАВ корневищ куркумы и семян СКС (ТУ 9197-020-17664661-2004; ТИ 020-17664661-2004). Разработан проект ФСП на сухой экстракт босвеллии.

Проведены доклинические испытания, подтвердившие противовоспалительную активность разработанного препарата.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся результаты исследования физико-химического состава экстракта босвеллии, и его биофармацевтических свойств; данные по изучению противовоспалительного действия экстракта босвеллии; состав и технология комплексного препарата; результаты фармкологических и фарма-кокинетических исследований разработанного препарата.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX и X Международных съездах «Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств природного происхождения, Санкт-Петербург, 2005 и 2006; 5 международном симпозиуме по хроматографии природных продуктов, Люблин, Польша, 2006, 3 Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии», Барнаул, 2007. Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Иванова, Светлана Александровна

выводы

1. Исследован компонентный состав терпеноидов экстракта босвеллии; на модели каррагенинового отека лапы крысы установлена выраженная противовоспалительная активность экстракта в дозе 75 мг/кг сравнимая с эффектом фенилбутазона. Изучены фармакокинетические параметры КБК и АКБК. Установлено существование сильной корреляционной связи уровня А между результатами in vivo и скоростью растворения КБК и АКБК in vitro. Показано, что БК и АБК в неизменном виде в плазме не обнаружены.

2. С использованием разработанного алгоритма поиска активных компонентов получены 4 фракции экстракта босвеллии. Установлено преимущественное влияние АБК на противовоспалительную активность экстракта босвеллии.

3. Разработан состав и технология комплексного препарата Артро-Актив в форме мягких желатиновых капсул, содержащих экстракт босвеллии в липидной матрице, содержащей БАВ корневищ куркумы и семян сосны кедровой сибирской. Выбран оптимальный режим экстрагирования куркуминоидов, подобран эффективный комплекс антиоксидантов (а-токоферол ацетат, аскорбил пальмитат, лецитин и бутилгидроксито-луол), обеспечивающий стабильность препарата к перекисному окислению в течение срока годности.

4. Методом ТСХ с постхроматографической оценкой антирадикальной активности куркуминоидов по DPPH радикалу впервые установлен синергизм их действия. Изучена фармакокинетика босвеллиевых кислот и куркуминоидов при однократном пероральном применении Артро-Актива. Установлено, что введение экстракта босвеллии в состав липидной матрицы приводит к повышению биодоступности босвеллиевых кислот.

5. Разработаны методы качественного и количественного анализа Артро-Актива. Разработан и зарегестрирован проект ТУ на Б АД Артро-Актив. В условиях ЗАО «Фармаген» проведена апробация технологии капсул Артро-Актива. Разработан проект ФСП на сухой экстракт босвеллии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат филологических наук Иванова, Светлана Александровна, 2008 год

1. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro // Фармация, 2004. №4. - С. 6-9.

2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «растворение» //Хим.-фармац. журн. 2003. -37(1).-С. 39-45.

3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация аналитических методов // Фармация. 2006. -№ 4. - С.

4. Астапенко М.Г., Баятова К.В. Современное состояние проблемы деформирующего остеоартроза // Ревматология. -1984.- № 2. -С. 61-64.

5. Багирова В.Л., Вздорова Л.Н., Граковская Л.К. и др. Об общей фармакопейной статье «растворение» // Хим.-фармац. журн. 2001. - 35(4). - С. 3941.

6. Биофармация: учебное пособие по фармацевтической технологии. — Уфа., 2003.-68 с.

7. Великая Е.В., Кеменова В.А., Демина Н.Б. Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «растворение» // Хим.-фармац. журн. 2004. - 38(5). - С. 38-41.

8. Головкин В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность //Врачебное дело. 1987.-№ 11. - С. 85-90.

9. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 Точность (правильность и прецизионностть) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения- В вед. 2002-11-01. М.: ИПК Издательство стандартов, 2002.

10. Дьячук Г.И., Шестакова Н.П., Карлина М.В. и др. //Исследование фар-макокинетики бетулина // Вестн. СПбГМА им И.И. Мечникова. 2004. 2 (5).-С. 107-110.

11. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. Киев.: Гос-медиздат, 1962. - 350 с.

12. Иванова С.А., Вайнштейн В.А., Каухова И.Е. Особенности массопере-носа липофильных БАВ при экстрагировании сырья двухфазной системой экстрагентов // Хим.-фармац. журн. 2003а. - 8. -С. 30-34.

13. Иванова С.А., Скочипец С.Е., Скочипец М.Е. и др. Изучение экстракции плодов рябины и шиповника двухфазной системой экстрагентов // Фармация. -2003б.-№6.-С . 23-25 а.

14. Карлина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.М. Нетрадиционные среды растворения для изучения высвобождения лекарственных веществ in vitro // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2006. — 9 (3). - С. 42-46.

15. Киселева Г.С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Информационно-аналитическая газета «Фармацевтический вестник». 1988. -№8.-С. 21.

16. Киселева Г.С., Тенцова А.И. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм //Фармация. 1992. - № 4. - С. 58-62.

17. Косенко Н.В., Глызин В.И., Макаров В.Г. и др. Разработка технологии новых лекарственных средств в мягких желатиновых капсулах // 4 Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство», Москва, 1998. С. 577.

18. Косман В.М., Зенкевич И.Г. Информационное обеспечение для идентификации фенольных соединений растительного происхождения в обра-щенно-фазовой ВЭЖХ. Флавоны, флавонолы, флаваноны и их гликозиды // Растительные ресурсы,- 1997.- № 2.

19. Косман В.М., Пожарицкая О.Н., Зенкевич И.Г. и др. Подходы к характеристике экстрактивных водорастворимых веществ семян Pinus sibirica Du Tour // Растительные ресурсы,- 2001,- № 4.- С. 81-89.

20. Костюк В.А., Потапович А.И., Сорока Н.Ф. Антиокислительная активность противоартритных препаратов// Вопросы медицинской химии. -1990. -36(3).-С. 37-39.

21. Красиков В.Д. Основы планарной хроматографии. СПб.: Химиздат, 2005.-232 с.

22. Литвицкий П.Ф., Лосев Н.И., Войнов В.А. и др. Патофизиология. Курс лекций. Учебное пособие / Под. ред. Литвицкого П.Ф. -М. -1995. -752 с.

23. Макарова М.Н. Антиоксидантная активность флавоноидов, их олиго-компонентных комбинаций и полифенолсодержащих препаратов в эксперименте. Автореф. дисс. канд. биол. наук. -СПб. 2003. - 24 с.

24. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни: Руководство к практическим занятиям.- 2-е изд. доп. -М.: Медицина, 1989. 448 с.

25. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ.: -М.: Мир, 1993. -384 с.

26. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 2000.

27. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., 2001.- 19 с.

28. Митрович Д. Возрастная дегенерация суставного хряща и артроз // Ревматология -1987. № 2. -С. 50-54.

29. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. - 142 с.

30. Насонов Е.Л., Каратеев A.B. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин, медицина. - 2000. - № 4.-С. 4-9.

31. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач. 2002а - № 4. - С. 15-19.

32. Насонов Е.Л. Применение немтероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // РМЖ. 20026. - 10(4). - С. 206-212.

33. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / Под ред. проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева). СПб:СпецЛит, 2001.-223 с.

34. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. 1984. - 18(7). - С. 845-849.

35. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики //Фармакология и токсикология. 1986.-49(5).-С. 118-127.

36. Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н. Лааксо И. и др. Полифенольные соединения семян сосны Pinus sibirica Du Tour // Растительные ресурсы.- 2007.-№2.- С. 39-46.

37. Пономарев В.Д., Беликов В.Г., Коковкин-Щербак Н.И. Математические методы в фармации. М., 1983. - 232с.

38. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ- М.: Медицина, 2005. 832 с.

39. Самылина И.А., Баландина И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация // Фармация. 2004. - № 2.

40. Северцева О.В. Исследование состава облепихового масла и разработка новой лекарственной формы облепихового масла и его заменителя препарата Аекол. Автореф. дисс.канд. фармац. наук. СПб. -.1997. -28 с.

41. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980.-423 с.

42. Стрельникова Е.П., Прохорова J1.B. Семена сосны кедровой сибирской компонент эликсиров // В кн. "Эликсиры" (ред. Макаров В.Г.). -Санкт-Петербург, 1999.-С. 87-106.

43. Таланцев Н.К. Кедр. М.: Лесная промышленность, 1981. -96 с.

44. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (введение в биофармацию). М., 1974. -336 с.

45. Тенцова А.И., Киселева Г.С. Биологическая доступность и методы ее определения //Фармация. 1989. - № 2. - С. 11-15.

46. Тенцова А.И., Литвинова A.A., Киселева Г.С. Использование математических уравнений для описания процесса растворения лекарственного вещества из таблеток // Фармация. 1986. - № 3. - С. 26-29.

47. Тюкавкина H.A., Луцкий В.И., Дзизенко А.К., Пентегова В.А.// Хим. природн. соед. 1968. - № 4. - С. 249-250.

48. Тюляев А.И. Разработка капсулированных лекарственных форм на основе микрокристаллической целлюлозы и методов их стандартизации. Автореф. дисс. канд. фармац. наук, М. 2004. - 28 с.

49. Шиков А.Н. Разработка новых технологий масляных экстрактов и методологии создания препаратов на их основе. Автореф. дисс.доктор фар-мац. наук. СПб. 2006. - 45 с.

50. Шиков А.Н., Косман В.М., Пожарицкая О.Н. Сорбционные свойства шрота семян Pinus sibirica Du Tour // Растительные ресурсы.- 2002.- № 2.- С. 106-112.

51. Шиков А.Н., Макаров В.Г., Рыженков В.Е. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства. — М.: Издательский дом «Русский врач», 2004. 264 с.

52. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения: Учеб. пособие/Под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой. -.СПб.: СпецЛит, 1999. -407 с.

53. Энциклопедия лекарств. 12-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-2005, 2004,- 1440 с.

54. Adelakun Е.А., Finbar E.A.V., Agina S.E., Makinde A.A. Antimicrobial activity of Boswellia dalziellii stem bark // Fitoterapia. -2001. -Vol. 72. P. 822824.

55. Allan G.G. The stereochemistry of the boswellic acids // Phytochemistry.-1968.- 7(6).-P. 963-973.

56. Altmann A., Fischer L., Schubert-Zsilavecz M., Steinhilber D., Werz O. Boswellic acids activate p42(MAPK) and p38 MAPK and stimulate Ca(2+) mobilization. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2002.- Vol. 290.- P. 185-190.

57. Ammon H.P. Boswellic acids (components of frankincense) as the active principle in treatment of chronic inflammatory diseases // Wien Med Wochenschr.2002.- 152(15-16).-P. 373-378.

58. Ammon H.P.T, Anazodo M.I., Safayhi H., Dhawan B.N., Srimal R.C. Cur-cumin: a potent inhibitor of Leukotriene B4 formation in rat peritoneal polymorphonuclear neutrophils (PMNL) // Planta Med. 1992. -Vol. 58. -P. 26-29.

59. Ammon H.P.T., Mack T., Singh G.B., Safayhi H. Inhibition of leukotriene B4 formation in rat peritoneal neutrophils by an ethanolic extract of the gum resin exudate of Boswellia serrata // Planta Med. 1991. -Vol. 57. - P. 203-207.

60. Ammon H.P.T. Boswellic acids in chronic inflammatory diseases // Planta Med. 2006,-Vol. 72.-P. 1100-1116.

61. Araujo C.A.C., Leon L.L. Biological activities of Curcuma longa L. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2001. - 96(5). - P. 723-728.

62. Bhavani Sankar T.N., Murthy S. Effect of Turmeric (Curcuma longa) fractions on the growth of some intestinal and pathologenic bacteria in vitro // Indian J. Exp. Biol. 1979. -Vol. 17. -P. 1363-1366.

63. Boden S.E., Schweizer S., Bertsche T. et al. Stimulation of leukotriene synthesis in intact polymorphonuclear cells by the 5-lipoxygenase inhibitor 3-oxo-tirucallic acid.// Mol. Pharmacol.- 2001.- Vol. 60.- P. 267-273.

64. Bos R, Windono T, Woerdenbag HJ, Boersma YL et al. HPLC-photodiode array detection analysis of curcuminoids in Curcuma species indigenous to Indonesia // Phytochera. Anal., 2007.-18(2).-P. 118-122.

65. Chuang S.E., Cheng A.L., Lin J.K., Kuo M.L. Inhibition by curcumin of di-ethylnitrosamine-induced hepatic hyperplasia, inflammation, cellular gene products and cell-cycle-related proteins in rats // Food Chem. Toxicol. 2000. - 38(11). -P. 991-995.

66. Claeson P., Panthong A., Tuchinda P. et al. Three non-phenolic diarylhep-tanoids with anti-inflammatory activity from Curcuma xanthorrhiza. II Planta Med. 1993. - Vol. 59. - P. 451-454.

67. Claeson P., Pongprayoon U., Sematong T. et al. Non-phenolic linear diaryl-heptanoids from Curcuma xanthorrhiza: a novel type of topical anti-inflammatory agents: structure-activity relationship. // Planta Med.- 1996.- Vol. 62. P. 236-240.

68. Costa P., Lobo J.M.S. Modeling and comparision of dissolution profiles // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2001. -Vol. 13.-P. 123-133.

69. Culioli G., Mathe C., Archier P., Vieillescazes C. A lupane triterpene from frankincense {Boswellia sp., Burseraceae) II Phytochemistry.- 2003.- Vol. 62.- P. 537-541.

70. Deguchi Y, Andoh A, Inatomi O. et al. Curcumin Prevents the Development of Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Experimental Colitis // Dig Dis Sei. -2007.-PMID: 17429738.

71. Deshpande U.R., Gadre S.G., Raste A.S. et al. Protective effect of turmeric {Curcuma longa L.) extract on carbon tetrachloride-induced liver damage in rats // Indian J. Exp. Biol. 1998. -Vol. 36. -P. 573-577.

72. Emami I. In vitro-in vivo relationships: concepts, regulatory perspectives, advances and attempts // J. Pharm. Pharmaceut. Sei. 2006. - Vol. 9. - P. 82-100.

73. Ennet D., Poetsch F., Groditsch D. Indischer Weihrauch // Deutsche Apotheker Zeitung.-2000.-Vol. 140.-P. 1887-1895

74. Esquisabel A., San V.A., Igatura M. et al. Influence of melting point and hy-drophilic/lipophilic balance on the release of salbutamol sulfate from lipid matrices // STP Pharma Sei. 1996. - Vol. 5. - P. 365-369.

75. Eun-Kyoung Song, Hyun Cho, leong-Sik Kim et al. Diarylheptanoids with Free Radical Scavenging and Hepatoprotective Activity in vitro from Curcuma longa //Planta med. 2001. - Vol. 67. - P. 876-877.

76. European Pharmacopoeia, fifth ed., European Department for the Quality of Medicines, Strasbourg, France, 2005.- P. 2645.

77. Ferenczi-Fodor K., Vegh Z., Nagy-Turak A. Validation and Qulity Assurance of Planar Chromatographic Procedures in Pharmaceutical Analysis // J. AOAC Int.-2001.-Vol. 84.-P. 1265-1276.

78. Franke Q.E. Significance of biopharmaceutics for clinical effectiveness of drug products // Drug Intell. 1967. - Vol. 1. - P. 45.

79. Ganzera M, Khan IA. A reversed phase high performance liquid chromatography method for the analysis of boswellic acids in Boswellia serrata. IIPlanta Med. 2001. - Vol. 67. - P. 778-780.

80. Garcea G, Jones DJ, Singh R. et al. Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration // Br. J. Cancer. 2004. 90(5). - P. 1011-1015.

81. Geiss F. Fundamentals of Thin Layer Chromatography. Heidelberg: Huet-ing, 1987.

82. Ghatak N. Basu N. Sodium curcuminate as an effective anti-inflammatory agent // Indian J. Exp. Biol. -1972.-Vol. 10. -P. 235-236.

83. Gibaldi M., Feldman S. Mechanism of surfactant effects on drug absorbtion // J. Pharm. Sci. 1970. - Vol. 59. - P. 579-589.

84. Gocan S., Cimpan G. Review of the analysis of medicinal plants by TLC: Modern Approaches // J. Liquid Chromatogr. Related Technol.-2004.- Vol. 27.- P. 1377-1411.

85. Goswami M., Sen W. Separation of essential oil, resin and gum from the gum-oleoresin of Boswellia serrata II Ind. Soap J.- 1942.- Vol. 8.- P. 252-258.

86. Gupta I., Parihar A., Malhotra P. et al. Effects of gum resin of Boswellia serrata in patients with chronic colitis.// Planta Med.- 2001.- Vol. 67.- P. 391-395.

87. Gupta O.P., Sharma N., Chand D. A sensitive and relevant model for evaluating anti-inflammatory activity-papaya latex-induced rat paw inflammation.// J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 1992.- Vol. 28.- P. 15-19.

88. Hahn-Deinstrop E., Koch A., Mueller M. Guidelines for the traditional herbal medicine "Olibanum" by the application of HPTLC and DESAGA ProVi-Doc video documentation // J. Planar Chromatogr. 1998. - Vol 11. - P. 404-410.

89. Hairfield E.M.; Hairfield H.H., McNair, H.M GC, GC/MS, and TLC of p-boswellic acid and O-acetyl-P-boswellic acid from B. serrata, B. carteii, and B. papyrifera/H. Chrom. Sci. 1989,- 27(3).-P. 127-133.

90. Hamm S., Bleton J., Connan J., Tchapla A. A chemical investigation by headspace SPME and GC-MS of volatile and semi-volatile terpenes in various olibanum samples.//Phytochemistry. 2005. - Vol. 66. - P. 1499-1514.

91. Heath D.D., Pruitt M. A., Brenner D. E. et al. Curcumin in plasma and urine: quantitation by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. B Ana-lyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2003. - Vol. 783. - P. 287-295.

92. Heath D.D., Pruitt MA, Brenner DE. Tetrahydrocurcumin in plasma and urine: quantitation by high performance liquid chromatography // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2005.- Vol. 824.- P. 206-212.

93. Histea E.N., Hillebrand M., Caproiu M., et al. Scavening the hydroxyl radical by 2,2-diphenyl- 1-picrylhydrazyl // ARKIVOC. 2002. - (ii). - P. 123-132.

94. Hoernlein R.F., Orlikowsky T., Zehrer C., et al. Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid induces apoptosis in HL-60 and CCRF-CEM cells and inhibits to-poisomerase I.//J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1999.- Vol. 288.- P. 613-619.

95. Ireson CR, Jones DJ, Orr S. et al. Metabolism of the cancer chemopreven-tive agent curcumin in human and rat intestine // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002.-11(1).-P. 105-111.

96. Iwakami S., Shibuya M., Tseng C.F. et al. Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase by phenolic compounds // Chem. Pharm Bull. -1986. -Vol. 34. -P. 3960-3963.

97. Jayaprakasha, G.K.; Rao, L.J.; Sakariah, K.K. Antioxidant activities of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin // Food Chem. 2006.-Vol. 98.-P. 720-724.

98. Jork H., Funk W., Fisher W. Thin-layer chromatography. Reagents and detection methods. Weinhaim, 1990. Vol. 1. - 464 p.

99. Kaunzinger A., Baumeister A., Cuda K. Determination of 11-keto-boswellic acid in human plasma // J. Pharm. Biomed. Anal. 2002. -Vol. 28. - P. 729-739.

100. Kesava-Reddy G., Dhar S.C., Singh G.B. Urinary excretion of connective tissue metabolites under the influence of a new non-steroid anti-inflammatry agent in adjuvant induced arthritis // Agents and Actions. -1987. -Vol. 22. -P. 99-105.

101. Kiso Y., Suzuki Y., Watanabe N. et al. Antihepatotoxic principles of Curcuma longa rhizomes // Planta Med. 1983. -Vol. 49. -P. 185-187.

102. Kiuchi F, Iwakami S, Shibuya M. et al. Inhibition of prostaglandin and leu-kotriene biosynthesis by gingerols and diarylheptanoids // Chem. Pharm. Bull. -1992.-Vol. 40.-P. 387-391.

103. Kiuchi F., Goto Y., Sugimoto N. et al. Nematocidal activity of Turmeric: synergistic action of curcuminoids // Chem. Pharm. Bui. -1993. -Vol. 41. -P. 1640-1643.

104. Koch H.P. Rotating flask method. Choice of an alternative methodology in dissolution testing // Pharm. Ind. 1982. - 44(8). - P. 838-842.

105. Krohn K., Rao M.S., Raman N.V., Khalilullah M. High-performance thin-layer chromatographic analysis of anti-inflammatory triterpenoids from Boswellia serrata Roxb. I I Phytochem. Anal. 2001. - Vol. 12. - P. 374-376.

106. Langenbucher E. Biopharmazie Theorie und Praxis der Pharmacokinetik, Stuttgard; New York, 1981.

107. Lennernas H. In vivo dissolution studies in humans // Bulletin Technique Gattefosse. 1998. - № 91. - P. 33-39.

108. Liu A, Lou H, Zhao L, Fan P. Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and application to pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin // J Pharm. Biomed. Anal. 2006.- 40(3). P. 720-727.

109. Mabry T.J., Markham K.R., Thomas M.B. The Systematic Identification of Flavonoids. Berlin. Springer-Verlag, 1970.

110. Mahajan B., Taneja S.C., Sethi V.K., Dhar K.L. Two Triterpenoids from Boswellia serrata gum resin // Phytochemistry.- 1995.- Vol. 39.- P. 453-455.

111. Makarov V.G., Sikov A.N., Pozharitskaya O.N. et al. Preparation and ivesti-gation of oil cedar nuts // Phytomedicine. -2000. -Vol. 7. -P. 73.

112. Marzo A. Open questions on bioequivalence: some problems and some solutions // Pharmacol. Res. 1999. - 40 (4). - P. 357-368.

113. Mathe C, Culioli G, Archier P, Vieillescazes C. Characterization of archaeological frankincense by gas chromatography-mass spectrometry // J Chromatogr. A. 2004. - Vol. 1023. - P. 277-285.

114. Menon M.K. Analgesic and psychopharmacological effects of the gum resin of Boswellia serrata II Planta Med. 1971. — Vol. 19.-P. 333-341.

115. Mikhaeil B.R., Maatooq G.T., Badria F.A., Amer M.M. Chemistry and immunomodulatory activity of frankincense oil // Z. Naturforsch. C.- 2003.- 58(3-4).-P. 230-238.

116. Min-Hiung Pan, Tsang-Miao Huang, len-Kunlin. Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice // Drug Metabolism and disposition 1999. -1(27). - P. 486-494.

117. Mukophadhyay A., Basu N., Ghatak N., Gujral P.K. Anti-informatory and irritant activities of curcumin analogues in rats // Agents and Actions. -1982. -Vol. 12.-P. 508-515.

118. Nyiredy S. Progress in forced-flow planar chromatography // J Chromatogr. A. 2003. - Vol. 1000. - P. 985-999.

119. Nyiredy S. The role of planar chromatography in medicinal plant research // J. AOAC Int.-2001 84(4).-P. 1219-1231.

120. Pak Y, Patek R, Mayersohn M. Sensitive and rapid isocratic liquid chromatography method for the quantitation of curcumin in plasma // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2003.- Vol. 796. P. 339-346.

121. Pardhy R.S., Bhattacharyya S.C. Tetracyclic triterpene acids from the resin of Boswellia serrata Roxb. // Ind. J. Chem.- 1978a.- Vol. 16.- P. 174-175.

122. Park E.J., Jeon C.H., Ko G. et al. Protective effect of curcumin in rat liver injury induced by carbon tetrachloride // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - Vol. 52. -P. 437-440.

123. Indian Frankincense (Tus indncus) // Pharmeuropa.- 2005.- 17(3).- P. 364365.

124. Pillay V., Fassihi R. Unconventional Dissolution Methodologies // Pharm. Sci. 1999. -88(9). - P.843-851.

125. Poeckel D, Werz O. Boswellic acids: biological actions and molecular targets // Curr Med Chem. 2006. - 13(28). - P. 3359-3369.

126. Porter C.J.H. Lipids gastrointestinal uptake and drug absorbtion: in vivo and in vitro model selection // Bull. Technique Gattefosse. 1999. - № 92. - P. 21-28.

127. Pozharitskaya ON, Ivanova SA, Shikov AN, Makarov VG. Separation and evaluation of free radical-scavenging activity of phenol components of Emblica officinalis extract by using HPTLC-DPPH* method // J. Sep.Sci. 2007 a.-DOI 10.1002/jssc.200600532.

128. Pozharitskaya O.N., Kosman V.M., Shikov et al. Comparison between HPLC and HPTLC-densitometry for the determination of icariin from Epimedium koreanum extracts 11J Sep Sci.- 2007 b.- 30(5).- P. 708-712.

129. Pulla Reddy Ach, Lokesh B.R. Effect of dietary turmeric (Curcuma longa L.) on iron-induced lipid peroxidation in the rat liver // Ed. Chem. Toxic. -1994. -Vol. 32. -P. 279-283.

130. Pulla Reddy Ach, Lokesh B.R. Studies on spice principles as antioxidants in the inhibition of lipid peroxidation of rat liver microsomes // Mol. Cell. Biochem. -1992.-Vol. 111.-P. 117-124.

131. Pungle P., Banavalikar M., Suthar A., et al. Immunomodulatory activity of boswellic acids of Boswellia serrata Roxb. // Indian J. Exp. Biol.- 2003.- 41(12).-P. 1460-1462.

132. Ravidranath V., Chandrasekhara N. Absorption and tissue distribution of curcumin in rats // Toxicol. 1980. - Vol. 16. - P. 259- 265.

133. Reising K., Meins J.3 Bastian B. et al. Detemiination of boswellic acids in brain and plasma by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Anal. Chem. 2005.- Vol. 77. P. 6640-6645.

134. Reppas C., Dressman J. Physiologically based dissolution test for immediate release dosage forms: in vitro conditions and data analysis // Bull. Technique Gat-tefosse.- 1998.-№91.-P. 47-53.

135. Reymond J., Sucker H. In vitro model for ciclosporin intestinal absorption in lipid vehicles // Pharm. Res. 1988. - Vol. 5. - P. 673-676.

136. Roy S, Khanna S, Shah H, et al. Human genome screen to identify the genetic basis of the anti-inflammatory effects of Boswellia in microvascular endothelial cells // DNA Cell. Biol. 2005. -24(4). - P. 244-255.

137. Safayhi H., Mack T., Ammon H.P.T. Protection by boswellic acids against galactosamine/endotoxin-induced hepatitis in mice // Biochem. Pharmacol. 1991. -Vol. 41.-P. 1536-1537.

138. Safayhi H., Mack T., Sabieraj J. et al. Boswellic acids: novel, specific, non-redox inhibitors of 5-lipoxygenase // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1992.- Vol. 261.- P. 1143-1146.

139. Safayhi H., Rail B., Sailer E.R., Ammon H.P.T. Inhibition by boswellic acids of human leukocyte elastase // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.- Vol. 281.- P. 460-463.

140. Safayhi H., Sailer E.R. Anti-inflammatory actions of pentacyclic triterpenes // Planta Med.- 1997.- Vol. 63.- P. 487-493.

141. Safayhi H., Sailer E.R., Ammon H.P. Mechanism of 5-lipoxygenase inhibition by acetyl-11-keto-beta-boswellic acid // Mol. Pharmacol.- 1995.- Vol. 47.- P. 1212-1216.

142. Sailer E., Schweizer S., Boden S. et al. Characterization of an acetyl-11-keto-P-boswellic acid and arachidonate-binding regulatory site of 5-lipoxygenase using photoaffinity labeling// Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 256. - P. 364-368.

143. Sailer E.-R., Subramanian L.R., Rail B. et al. Acetyl-11 -keto-3-boswellic acid (AKBA): structure requirements for binding and 5-lipoxygenase inhibitory activity//Br. J.Pharmacol.- 1996.- Vol. 117. P. 615-618.

144. Schweizer S., Eichele K., Ammon H.P., Safayhi H. 3-Acetoxy group of genuine AKBA (acetyl-11-keto-beta-boswellic acid) is alpha-configurated // Planta Med.- 2000b.- Vol. 66. P. 781-782.

145. Schweizer S., von Brocke A.F.W., Boden S.E. et al. Workup-Dependent Formation of 5-Lipoxygenase Inhibitory Boswellic Acid Analogues // J. Nat. Prod.- 2000.- Vol. 6.- P. 1058-1061

146. Sen A.K., Das A.K., Banerji N., Vignon M.R. Isolation and structure of a 4-O-methyl-glucuronoarabinogalactan from Boswellia serrata II Carbohydrate Research.- 1992.- Vol. 223.- P. 321-327.

147. Sharma M.L., Bani S., Singh G.B. Anti-arthritic activity of boswellic acids in bovine serum albumin (BSA) induced arthritis // Int. J. Immunopharm. - 1989. -11(6).-P. 647-652.

148. Sharma M.L., Khajuria A., Kaul A. et al. Effect of salai guggai ex Boswellia serrata on cellular an hormonal immune responses and lencocyte migration // Agents and Actions. -1988. -Vol. 24. -P. 161-164.

149. Sharma S., Thawani V., Hingorani L., et al. Pharmacokinetic study of 11-keto-beta-boswellic acid // Phytomedicine.- 2004.- 11(2-3).- P. 255-260.

150. Singh G.B., Atal C.K. Pharmacology of an extract of guggal ex Boswellia serrata, a new non-steroid anti-inflammatory agent // Agent and Actions. 1986. -Vol. 18.-P. 407-412.

151. Singh G.B., Singh S., Bani S. Alcoholic extracts of salai-guggal ex Boswellia serrata, a new natura 1 serce NSAID // Drugs Today. 1996. - Vol. 32. - P. 109-112.

152. Sreejayan Rao M.N. Curcuminoids as potent inhibitors of lipid peroxidation //J. Pharm. Pharmacol. 1994.-Vol. 46.-P. 1013-1016.

153. Srimal R.C., Dhawan B.N. Pharmacology of diferuloyl methane (curcumin), a non-steroidal anti-informatory agent // J. Pharm. Pharmacol. 1973. -Vol. 25. -P. 447-452.

154. Sterk V, Buchele B, Simmet T. Effect of food intake on the bioavailability of boswellic acids from a herbal preparation in healthy volunteers // Planta Med. -2004.-Vol. 70.-P. 1155-1160.

155. Syrovets T., Buchele B., Gedig E. et al. Acetylboswellic acids are novel catalytic inhibitors of human to poisomerases 1 and II a // Mol. Pharmacol. -2000.-Vol. 58.-P. 71-81.

156. Thai Herbal Pharmacopoeia Vol. 1, Ministry of Public Health, Prachachon Co Ltd, Bangkok, 1995.- P. 38-44.

157. The Wealth of India. A Dictionary of Indian Materials and Industrial Products. V. II, CSIR, New Delhi, 1992. - P. 203-209.

158. Tyihak E., Minksovics E. Trends in overpressured thin-layer chromatography // J. Planar Chromatogr. 1991. - Vol. 4. - P. 288-296.

159. Unnikrishnan M.K., Rao M.N. Inhibition of nitrite induced oxidation of hemoglobin by curcuminoids // Pharmazie. 1995. -Vol. 50. -P. 490-492.

160. Whalstorm B., Blennow G. A study on the fate of curcumin in the rat // Acta Pharmacol. Toxicol. 1978. - Vol. 43. - P. 86-92.

161. Win-King M., Sarikaya S., Rahmanian A., Jodicke A., Boker D.K. Boswel-lic acids inhibit glioma growth: a new treatment option?// J. Neurooncol.- 2000.-Vol. 46.- P. 97-103.

162. Xu M, Deng B, Chow YL. et al. Effects of curcumin in treatment of experimental pulmonary fibrosis: A comparison with hydrocortisone // J. Ethnopharma-col. 2007.- PMID: 17434272.

163. Y J, Kamath JV, Asad M. Effect of hexane extract of Boswellia serrata oleo-gum resin on chemically induced liver damage // Pak. J. Pharm. Sci. 2006.-19(2).-P. 129-133.

164. Yamashita S., Furubayashi T. In vitro-in vivo correlations: application to water insoluble drugs // Bulletin Technique Gattefosse. 1998. - №. 91. - P. 2530.

165. Yang KY, Lin LC, Tseng TY. et al. Oral bioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa by LC-MS/MS // J Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 2007.- PMID: 17400527.

166. Yoon H, Liu RH. Effect of selected phytochemicals and apple extracts on NF-kappaB activation in human breast cancer mcf-7 cells // J Agric Food Chem., 2007.-55(8).-P. 3167-3173.