Разработка технологии лиофильного высушивания гетерологичного антирабического иммуноглобулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Кочкалова, Наталия Николаевна

• Кочкалова, Наталия Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кочкалова, Наталия Николаевна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Основные принципы лиофилизации иммунобиологических

лекарственных препаратов

1.1. Иммунобиологические лекарственные препараты иммуноглобулиновой природы

1.2. Лиофилизация как метод стабилизации иммунобиологических лекарственных препаратов

1.3. Лиопротекторы, применяемые при лиофилизации препаратов для

парентерального введения

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Объекты, материалы и методы исследований

2.1. Объекты исследований

2.1.1. Иммуноглобулиновые препараты

2.1.2. Вирусный штамм

2.1.3. Экспериментальные животные

2.2. Материалы и методы исследований

2.2.1. Реактивы и растворы

2.2.2. Приборы и оборудование

2.2.3. Определение тепловых параметров

2.2.4. Определение агрегатов и фрагментов

2.2.5. Определение концентрации белка

2.2.6. Определение потери в массе при высушивании

2.2.7. Определение растворимости

2.2.8. Определение видоспецифичности

2.2.9. Определение прозрачности и цветности

2.2.10. Определение электрофоретической однородности

2.2.11. Определение концентрации водородных ионов (рН)

2.2.12. Определение остаточного этилового спирта

2.2.13. Определение остаточного риванола

2.2.14. Определение токсичности

2.2.15. Определение пирогенности

2.2.16. Определение специфической активности in vivo

2.2.17. Определение специфической активности in vitro

2.2.18. Определение стерильности

2.2.19. Статистические методы

Глава 3. Исследование тепловых характеристик антирабического

иммуноглобулина, влияющих на процесс лиофилизации

3.1. Определение эвтектической температуры антирабического иммуноглобулина

3.2. Изучение тепловых параметров антирабического иммуноглобулина

Глава 4. Разработка технологии сублимационного высушивания

гетерологичного антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов

антирабического иммуноглобулина

4.2. Исследование влияния температурно-временных параметров лиофилизации

на качественные характеристики препарата

4.3. Расчет экономической эффективности внедрения оптимизированной

технологии лиофильного высушивания антирабического иммуноглобулина

Глава 5. Исследование свойств лиофилизатов гетерологичного

антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов

5.1. Исследование молекулярно-массового состава антирабического иммуноглобулина жидкой и лиофилизированной форм

5.2. Анализ спецификационных показателей лиофилизатов антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов

5.3. Изучение стабильности лиофилизатов антирабического иммуноглобулина

в процессе длительного хранения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии лиофильного высушивания гетерологичного антирабического иммуноглобулина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Бешенство остается одной из серьезнейших медико-ветеринарных проблем. Современные данные о распространении бешенства в мире и Российской Федерации за последнее десятилетие свидетельствуют о неблагоприятной эпизоотической и эпидемиологической ситуации [69, 105, 235].

Для экстренной профилактики заболевания людей гидрофобией при тяжелых укусах бешеными или подозрительными на бешенство животными применяют антирабический иммуноглобулин в комбинации с концентрированной антира-бической вакциной. Ежегодно в Российской Федерации антирабическая помощь оказывается 400-450 тыс. чел. [39, 52, 53]. В настоящее время в России зарегистрированы в Государственном Реестре лекарственных средств гомологичный антирабический иммуноглобулин (Китай, Франция) и гетерологичный антирабический иммуноглобулин производства РосНИПЧИ «Микроб».

Жидкая лекарственная форма иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП), в том числе антирабического иммуноглобулина, является наиболее удобной для практического применения, однако она имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, низкая термостабилыюсть и необратимость процессов биодеградации, происходящих с веществом из-за несоблюдения температурного режима хранения или транспортировки. Во-вторых, при хранении жидких форм ИЛП в стеклянных ампулах или флаконах могут происходить процессы, вызывающие выщелачивание или растворение верхнего слоя стекла и выход из него оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, что приводит к изменениям лекарственных свойств, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, декарбоксилирование, изомеризация и др. [106, 110, 141, 232]. Жидкая форма антирабического иммуноглобулина характеризуется небольшим сроком годности, который составляет 1 год 6 месяцев при температуре хранения от 2 до 8 °С [99].

Одним из наиболее эффективных способов сохранения исходных свойств иммунобиологических объектов является получение их в сухой форме, для чего

используют метод лиофилизации, основанный на их предварительном замораживании и сублимации при температуре, обеспечивающей щадящее удаление свободной и связанной влаги [16, 62]. Лиофилизация, помимо обеспечения стабильности молекулярных параметров и специфической активности, создает оптимальные условия для предотвращения фрагментации и агрегации белков в процессе хранения и транспортировки [140].

Первые исследования по разработке лиофилизированной формы гетероло-гичного антирабического иммуноглобулина проводились в Томском НИИ ВС в 80-х годах прошлого столетия [73]. Однако предложенный метод не имел научно обоснованных режимов высушивания, требовал значительных энергозатрат и продолжался более 48 ч. Высушенный без наполнителя антирабический иммуноглобулин обладал плохой растворимостью (45-50 мин); впоследствии в качестве лиопротектора томские ученые применяли сорбит, который, по современным данным, может вызвать нарушение кислотно-щелочного баланса крови пациента [2].

До настоящего времени не разработаны оптимальные режимы лиофилизации гетерологичного антирабического иммуноглобулина, эффективные для применения в промышленных условиях, что определило актуальность настоящего диссертационного исследования.

Цель работы. Целью работы явилась разработка оптимальных режимов лио-фильного высушивания антирабического иммуноглобулина, обеспечивающих максимальное сохранение его спецификационных показателей.

Задачи исследований.

1. Исследовать тепловые параметры гетерологичного антирабического иммуноглобулина.

2. Подобрать оптимальную рецептуру лиопротектор/препарат для сохранения стабильности свойств лиофилизированного иммуноглобулина.

3. Экспериментально обосновать параметры лиофильного высушивания гетерологичного антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов.

4. Провести сравнительный анализ спецификационных свойств гетерологич-ного антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')г-фрагментов в жидкой и лиофилизированной формах.

5. Исследовать молекулярно-массовый состав жидкого и лиофилизированно-го антирабического иммуноглобулина.

6. Изучить стабильность лиофилизированного антирабического иммуноглобулина в процессе хранения.

Научная новизна работы. Научно обоснована технология лиофильного высушивания гетерологичного антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов в условиях промышленного производства препарата.

Получены новые сведения о тепловых свойствах раствора гетерологичного антирабического иммуноглобулина, позволяющие обосновать конечную температуру замораживания препарата.

Научно обосновано качественно-количественное содержание лиопротек-тор/препарат.

Определены оптимальные температурно-временные параметры процесса лиофилизации гетерологичного антирабического иммуноглобулина.

Исследован молекулярно-массовый состав антирабического иммуноглобулина жидкой и лиофилизированной форм в процессе хранения.

Изучены основные свойства лиофилизатов гетерологичного антирабического иммуноглобулина после длительного хранения в течение 3 лет. Показано, что лиофилизированные препараты сохраняют свои спецификационные свойства.

Практическая значимость работы. Разработанная технология лиофильного высушивания гетерологичного антирабического иммуноглобулина апробирована в производственных условиях, что позволяет рекомендовать ее для промышленного выпуска препарата.

С использованием предложенной технологии получен стандартный образец предприятия (СОП) специфической активности антирабического иммуноглобулина в лиофилизированной форме.

Разработанные технологические решения и использование нового лиофили-зационного оборудования позволяет сократить энергопотребление производства на 41887,2 кВт в год.

Проведенные исследования позволяют увеличить срок годности препарата с 1,5 до 3 лет.

Результаты исследований были использованы при составлении методических рекомендаций «Разработка лиофилизированной формы гетерологичного ан-тирабического иммуноглобулина» (утверждены директором института 22.12.2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная технология позволяет получать в производственных условиях новую лекарственную форму гетерологичного антирабического иммуноглобулина - лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения.

2. Предложенные температурно-временные параметры лиофилизации и применение в качестве лиопротектора глицина позволяют получать лиофилизаты антирабического иммуноглобулина и его Р(аЬ')2-фрагментов, не уступающие по качественным характеристикам препаратам в жидкой форме.

3. Лиофилизированный антирабический иммуноглобулин по показателю молекулярно-массовое распределение обладает преимуществом по сравнению с препаратом в жидкой форме.

4. Гетерологичный антирабический иммуноглобулин в лиофилизированной форме сохраняет нормируемые свойства в процессе длительного хранения (3 года).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует п. 9 паспорта специальности 03.01.06 Биотехнология (в том числе бионанотехнологии).

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на: VIII Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ (Саратов, 2007); научно-практической конференции «Окружающая среда и

здоровье человека» (Рязань, 2007); Всероссийской научно-практической конференции: «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 2008); V Московском международном конгрессе: «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2009); научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора: «Современные технологии обеспечения биологической безопасности» (Оболенск, 2010; 2011); X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2012); научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты инфекционной патологии», посвященной 100-летию Института эпидемиологии и микробиологии НЦ ПЗСРЧ СО РАМН (Иркутск, 2012); ежегодных научно-практических конференциях «Итоги и перспективы фундаментальных и прикладных исследований в институте «Микроб» (Саратов, 2006; 2007; 2009-2011; 2014).

Публикации научных трудов. По теме диссертационного исследования опубликовано 14 научных работ, включая 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, собственные исследования, заключение, выводы и список литературы, состоящий из 235 источников, 126 из которых - зарубежные. Объем диссертации составляет 141 страницу машинописного текста, включает 12 таблиц, 23 рисунка.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛИОФИЛИЗАЦИИ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1. Иммунобиологические лекарственные препараты иммуноглобулиновой природы

Современные иммуноглобулиновые препараты, представляющие собой концентраты антител, характеризуются нейтрализующей, опсонизирующей и ком-плементсвязывающей активностью, что способствует широкой сфере их клинического применения. За счет своей строгой специфичности иммуноглобулиновые препараты являются одним из эффективных средств экстренной профилактики и лечения целого ряда инфекционных заболеваний и применяются в практическом здравоохранении более 50 лет в качестве средства пассивной иммунизации [4, 37, 39,57, 115, 124].

ИЛП можно классифицировать по составу, способу введения, специфичности, методу получения и форме выпуска. Подавляющее большинство коммерческих препараты иммуноглобулинов (ИГ) содержат в своём составе IgG. Разработаны методы получения и исследования комплексных иммуноглобулиновых препаратов, имеющих в своем составе наряду с IgG-антителами М- и А-антитела, необходимые, в первую очередь, для новорожденных и детей первых лет жизни, кровь которых отличается низким содержанием ИГ классов M и А [84, 188]. Разработаны иммуноглобулиновые препараты на основе Fab и Р(аЬ')2-фрагментов и альфа-интерферона [36, 78, 80, 87, 221].

По способу введения ИЛП подразделяются на препараты для внутримышечного (ВМ), внутривенного (ВВ), перорального, интраперитонеального, ректального и местного применения. Разработаны ингаляционные методы введения ИГ для лечения заболеваний дыхательной системы [5].

ИЛП ВМ применяются преимущественно для профилактики бактериальных

и вирусных инфекций, когда защита от заболеваний обеспечивается относительно низкими дозами поливалентных или обогащенных определенными специфическими антителами иммуноглобулиновых препаратов. ИЛП ВВ показаны как для заместительной терапии, так и при лечении тяжелых инфекционных заболеваний и осложнений, сопровождающихся септическим состоянием больных [79, 108, 112, 114, 121, 134, 158, 176, 180, 181, 185,216, 220, 225].

По специфичности действия различают нормальный и специфические препараты ИГ. Нормальный ИГ, полученный из пула сывороток человека, содержит широкий спектр антител и применяется для профилактики и лечения гепатита А и В, дифтерии, коклюша, краснухи, ветряной оспы и др. [92, 104, 126, 231]. Для борьбы с инфекционными заболеваниями с установленной этиологией наиболее эффективно применение ИГ направленного действия с использованием специфических ИГ: антирабического, антистафилококкового, противостолбнячного, про-тивоботулинического, антицитомегаловирусного, против сибирской язвы, клещевого энцефалита, опоясывающего лишая, гепатита А и В, менингоэнцефалита, японского энцефалита [3, 6, 25, 26, 32, 63, 68, 82, 109, 116, 156, 168, 189, 196, 197, 213, 214]. Описаны исследования по получению ИГ против вируса геморраргиче-ской лихорадки [24], ротавирусов [187], паротита [17] и противосинегнойного ИГ [86, 101, 103, 107, 133]. Разработаны специфические ИГ к грамотрицательным микробам и их антигенам [117, 151, 210, 229]. Для повышения неспецифической резистентности организма используют полиантительные ИГ для лечения гипо- и агаммаглобулинемии [20].

Различают гомологичные и гетерологичные специфические иммуноглобули-новые препараты. Гомологичные ИГ выделяют из сывороток человека, гетерологичные - из сывороток животных различных видов.

Гетерологичные ИЛП наряду с гомологичными также широко применимы в практике здравоохранения. С целью получения специфических гетерологичных ИЛП используют, в основном, крупных животных — лошадей, волов, быков, коров, мулов. Использование лошадей предпочтительней ввиду их высокой иммунологической реактивности и возможностью в сравнительно небольшой срок по-

лучить сыворотку, содержащую специфические антитела в достаточно высоком титре [18, 37,47].

Иммуноглобулиновые препараты производят в виде растворов для инъекций, лиофилизатов, а также в суппозиториях, таблетках, капсулах, в виде аэрозолей, что свидетельствует о разнообразии их форм выпуска.

Из лиофилизированных ИЛП иммуноглобулиновой природы можно отметить Габриглобулин, Иммуновенин, Сандоглобулин — иммуноглобулины человека нормальные для ВВ применения [38]; Лактоглобулин - иммуноглобулин коровий против условно патогенных бактерий и сальмонелл, для перорального применения; комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) для энтерального применения; VariZIG (Varicella Zoster Immune Globulin human, США); Carimune (Immune Globulin Intravenous human, Германия). Описаны исследования по разработке сухой формы сибиреязвенного гетерологичного иммуноглобулина [67].

В РосНИПЧИ «Микроб» с 2001 г. выпускается антирабический иммуноглобулин (АИГ) из сыворотки крови лошади, который применяют для постэкспозиционной профилактики бешенства в комбинации с антирабической вакциной [81]. Для улучшения свойств гетерологичного АИГ в РосНИПЧИ «Микроб» разработан высокоочищенный иммуноглобулиновый препарат на основе Р(аЬ')2-фрагментов АИГ, полученный с помощью ферментолиза молекулы гамма-глобулина. Доказано, что Р(аЬ')2-фрагменты обладают меньшей реактогенностыо по сравнению с цельным АИГ [36, 78, 80,221].

Антирабический иммуноглобулин, производимый РосНИПЧИ «Микроб», выпускается в виде раствора для инъекций; срок годности данного ИЛП составляет 1,5 года.

Необходимо отметить, что в последнее время в мировой биотехнологической практике прослеживается тенденция в сторону увеличения выпуска ИЛП иммуноглобулиновой природы в сухой форме, применяемых для лечебных целей. Так, в США ведущим контрольным органом — FDA за последнее десятилетие зарегистрировано шесть лиофилизированных внутривенных препаратов против двух ИЛП в жидкой форме [91].

Для Российской Федерации с ее значительной протяженностью транспортных путей от производителя до потребителя лиофилизированные ИЛП, помимо обеспечения стабильности молекулярных параметров и специфической активности, позволяют создать наиболее оптимальные условия для предотвращения агрегации и фрагментации белков в процессе хранения, мало зависящих от способов транспортировки. Европейская Фармакопея допускает хранение лиофилизи-рованной формы ИГ при более высокой температуре - до 25 °С, в отличие от жидких препаратов [33].

1.2. Лиофилизация как метод стабилизации иммунобиологических

лекарственных препаратов

Считается, что жидкая форма ИЛП наиболее экономична и удобна для использования потребителем, однако жидким формам лечебных иммуноглобулинов присущи существенные недостатки: меньшая стабильность и возможное снижение титров специфических антител во время длительного хранения, опасность образования фрагментов и агрегатов. Агрегация способствует образованию труднорастворимых высокомолекулярных комплексов, вызывающих активацию системы комплемента [90, 94, 226]. Известно, что именно агрегаты в препаратах ИГ жидких форм способствуют проявлению побочных анафилактоидных реакций [8].

По мнению ряда авторов, одной из причин агрегации молекул ИГ в процессе хранения является перекисное окисление липидов, обусловленное присутствием в лекарственной форме лабильных липопротеинов и прооксидантов (гемопротеи-нов, металлов переменной валентности) [46, 94]. Продукты окисления липидов вступают во взаимодействие с молекулами ИГ, вызывая агрегацию белков. За счет образования дисульфидных связей между белковыми молекулами и липида-ми снижается устойчивость белковых растворов. Причиной агрегации, снижающей эффективность иммунологических реакций, может служить высокая концентрация белков в жидких формах ИГ [125, 157, 184, 198, 201]. Агрегации молекул иммуноглобулина в жидкой форме может способствовать наличие остаточного

спирта, используемого для осаждения специфической фракции [34, 35], а также высокий негативный заряд стекла первичной упаковки [44].

Фрагментация, являющаяся следствием нестабильности жидких форм ИГ, приводит к снижению нейтрализующей активности антител и повышенному клиренсу ИГ из организма [85]. При фракционировании иммунных сывороток спиртом жидкие формы ИГ, в отличие от лиофилизированных, содержат в своем составе небольшое количество сывороточных протеаз типа фибринолизина и тканевых катепсинов, которые в процессе хранения способны вызывать расщепление иммуноглобулина с образованием низкомолекулярных фрагментов [41, 50, 96].

В изученной литературе практически нет современных работ, касающихся исследований молекулярно-массового состава гетерологичного антирабического иммуноглобулина. Исследования по определению молекулярных параметров АИГ из сыворотки крови лошади проводились в 70-х годах прошлого столетия в Томском НИИ вакцин и сывороток, о чем свидетельствуют единичные работы [72, 74]. Авторы указывают, что в результате гель-фильтрации образцов антирабического иммуноглобулина на хроматограммах наблюдали 2—4 пика: один или два первых пика меньшего размера соответствовали агрегатам, затем следовал основной пик мономерной фракции. В процессе хранения иммуноглобулина появлялся дополнительный пик после мономерной фракции, соответствующий фракции фрагментов. В препарате антирабического иммуноглобулина производства Томского НИИ ВС на момент выпуска содержание агрегатов — наиболее реактогенной молекулярной фракции, составляло 3,8 %; после двух лет хранения эта величина возросла до 27,9 %. Фракция фрагментов соответственно составила 0,9 % и 14,8 %. Столь значительное содержание нежелательных для иммуноглобулина фракций, безусловно, объясняется несовершенными методами очистки, применяемыми в 70-е г.г. XX века при выпуске препарата специалистами Томского НИИ ВС.

Повысить стабильность иммуноглобулиновых препаратов возможно при снижении концентрации липопротеидов и применении антиоксидантов, ингибирующих свободные радикалы [19, 41], но лучшим способом достижения

стабильности всех качественных показателей ИГ в процессе длительного хранения является лиофилизация [16, 31, 38, 154, 170, 204].

Под лиофилизацией понимают процесс удаления воды из замороженного материала [15, 45, 51, 60, 143, 177, 191]. Данный процесс протекает в вакуумной среде в условиях заморозки препарата от минус 10 до минус 70 °С. Благодаря низким температурам, при которых осуществляется процесс, лиофилизации могут быть подвергнуты продукты, теряющие свои свойства при высоких температурах -ферменты, белки, витамины [30, 137, 138].

В технологии лиофилизации ИЛП применяют сублимационные установки как камерного, так и диффузаторного типа. Конструкция установки предусматривает наличие камеры сублиматора, снабженного полками, на которые помещают препарат в первичной упаковке (ампулы, флаконы). Полки сублиматоров камерного типа, в отличие от диффузаторного, снабжены охлаждающими элементами, с помощью которых можно осуществлять предварительное замораживание ИЛП. Нагрев полок сублиматоров обоих типов осуществляется нагревательными элементами. Установки снабжены вакуумным насосом, который создает разрежение внутри камеры сублиматора и конденсатора. Компрессор обеспечивает охлаждение конденсатора и полок сублиматора. При этом температура в конденсаторе поддерживается на протяжении всего цикла лиофилизации в пределах от минус 50 до минус 80 °С.

Энергия, требуемая для испарения влаги из высушиваемых препаратов, передается от нагревательных элементов полки. Испарившаяся из препарата влага в виде пара под действием разности парциальных давлений пара перемещается и осаждается на поверхности конденсатора.

При лиофильном высушивании объект претерпевает незначительные химические видоизменения благодаря низкой температуре, благоприятной газовой среде с минимальной концентрацией кислорода, а также отсутствию жидкой фазы растворителя [49, 88, 106]. Качественно лиофилизированный продукт должен обладать хорошей растворимостью в воде и при растворении сохранять все свойства исходного вещества без потерь качественной и количественной целостности.

Разнообразие свойств иммунобиологических препаратов диктует необходимость индивидуального подхода к разработке рациональных биотехнологических приемов по их высушиванию с учетом спецификационных требований к качеству готового продукта.

Лиофилизация состоит из трех основных этапов: замораживание, первичная сублимация и десорбция (досушивание) [45, 59].

Замораживание является первой и важнейшей стадией лиофилизации, при которой формируется окончательная структура продукта, влияющая на качество лиофилизированного материала.

Замораживание может проходить по двум механизмам затвердевания: кристаллизации, при котором молекулы упорядочены; аморфизации - процесса с неупорядоченным расположением молекул и атомов. Однако деление это носит условный характер, поскольку часто кристаллизационные и аморфные фазы имеют комбинированный характер. Предварительное замораживание протекает в две стадии: кристаллизация воды в препарате или первичная кристаллизация, далее кристаллизация растворенного вещества или вторичная кристаллизация [169, 174]. На качество процесса замораживания в значительной степени влияет состав продукта. Если в состав замораживаемого объекта входят соли или способные к кристаллизации вещества, такие как глицин или маннит, то замораживание раствора происходит по механизму эвтектики - выделения смеси кристаллов растворенных веществ и льда. Если основным компонентом являются вещества, не склонные к кристаллизации (желатин, полиглюкин) или углеводы, кристаллизация которых требует длительного времени и положительных температур (сорбит, сахароза, лактоза), то отверждение маточного раствора при замораживании происходит по механизму стеклования [71, 203].

При замораживании необходимо учитывать значение эвтектической температуры (Тэвт) подлежащего высушиванию ИЛП. Температурой эвтектики считается температура полного отвердевания (кристаллизации) замораживаемого объекта [58]. Определение значений Тэвт позволяет определить допустимый уровень нагревания при лиофилизации. Так как биологические растворы содержат

различные минеральные и органические вещества, которые имеют разные эвтектические температуры, принято определять эвтектические зоны, или верхнюю эвтектическую (Тв.э.) и нижнюю эвтектическую. температуры (Т//.э.) [106]. В этом эвтектическом диапазоне и происходит кристаллизация гипертонических растворов солей.

Наиболее распространенным в практике исследования эвтектических температур является метод определения удельного электрического сопротивления, разработанный L. Rey [205, 206, 208]. Метод основан на параллельном замере температуры материала и величины удельного электрического сопротивления исследуемого объекта при его замораживании и последующем оттаивании.

Наилучшими условиями лиофилизации некоторых ИЛП считается отсутствие промежуточных эвтектических смесей, так как любое плавление связано с денатурацией белковых веществ. Авторы [55] высказывают мнение, что выше температуры отверждения препарата лежит температурная зона, в которой он устойчив к лиофилизации, так называемая «эвтектическая зона».

В настоящее время широкое распространение обрел метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) [1, 93, 127, 142, 163, 178], основанный на установлении различий температур эталонного раствора, не имеющего эвтектической точки, и охлаждаемого (нагреваемого) объекта путем регистрации пиков в каждой эвтектической зоне. При использовании ДСК-метода можно также уловить стеклование образца, происходящее из-за того, что часть воды остается связанной с веществом, присутствуя в стекловидной фазе, замедляя лиофилизацию [95].

Непосредственно наблюдать замораживание или нагрев образца в процессе лиофилизации в целом позволяет микроскопия [40, 209].

В технологии замораживания используют быстрое и медленное замораживания. В зависимости от скорости замораживания определяют структуру и размер образующихся кристаллов льда [29, 128, 129, 222]. При быстром замораживании (от 2 с до 5 мин при температуре от 0 до минус 79 °С) образуются мелкие кристаллы льда, обладающие высокой специфической поверхностью контакта,

что приводит к адсорбции белка на поверхности и увеличивает риск денатурации; при сверхбыстром охлаждении (менее 2 с при температуре от 0 до минус 190 °С) вода замерзает, превращаясь в стекловидное состояние, минуя стадию кристаллизации. Последнее явление принято называть витрификацией [62, 139]. При сверхбыстром замораживании, считающимся наиболее щадящим для сохранения структуры клетки, вещество погружается в жидкую охлаждающую смесь или сжиженные газы и чаще всего применяется для замораживания клеточных структур, эмбрионов, микроорганизмов, форменных элементов крови и т.д. [14, 27, 77, 100,183].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочкалова, Наталия Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акифьев, О.Н. Применение дифференциального термического анализа при создании инъекционных лекарственных форм препаратов / О.Н. Акифьев, Ю.Ш. Гольдберг, М.В. Шиманская // Применение лиофилизации в фармации : материалы семинара. — 1986. — С. 14—15.

2. Алсынбаев, М.М. Стабилизаторы и осмолярность препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Необходимость оценки конечной лекарственной формы при назначении внутривенного иммуноглобулина / М.М. Алсынбаев, А.Г. Исрафилов, Е.В. Мостовская // Иммунология. - 2004. - № 3. - С. 177-182.

3. Альбицкая, Н.Б. Материалы по изучению различных схем направленной иммунизации доноров вакциной клещевого энцефалита производства НПО «Вирион» с целью получения специального иммуноглобулина / Н.Б. Альбицкая, Л.Г. Щипкова, Т.Н. Полторацкая // Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита : материалы науч.-практ. конф. - Иркутск, 1990. - С. 62-63.

4. Анастасиев, В.В. Применение иммуноглобулинов : обзор / В.В. Анастасиев. - Нижний Новгород : Изд-во НГМИ, 1993. - 27 с.

5. Анохин, В.А. Эндотоксемия и другие токсические осложнения при острых респираторных заболеваниях у детей раннего возраста / В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, P.A. Уразаев // Педиатрия. - 1993. - № 6. - С. 8-10.

6. Антитела к антигенам вирусов гепатита А и В в коммерческих препаратах гамма-глобулина / С.О. Вязов [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1983. - № 5. - С. 542-545.

7. Аршинова, О.Ю. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов [Электронный ресурс] / О.Ю. Аршинова, H.A. Обо-ротова, Е.В. Санарова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 1 (2). - Режим доступа: http://www.pharmjournal.ru /articles/stati/.

8. Атангулова, Р. Г. Определение молекулярно-массового состава препаратов внутривенного иммуноглобулина разных производителей методом HPLC / Р.Г. Атангулова, А.Г. Исрафилов, С.С. Воронин // Chemistry, Chemical Engineeringand Biotechnology : материалы междунар. науч. конф. - Томск, 2006. - С. 331-332.

9. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, А.А. Воробьев. - Л.: Медгиз, 1962. - 180 с.

10. Бахтин, И.А. Технологические аспекты оптимизации процесса лиофилизации в производстве лекарственных препаратов / И.А. Бахтин, Е.В. Орлова, В.А. Несчисляев // Технологии лекарственных препаратов и БАД : поиски и решения. Науч.-практ. конф. в Пятигорской фарм. акад. - 2010. - С. 170-171.

11. Бахтин, И.А. Совершенствование процесса сублимационного высушивания лекарственных препаратов : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.01 / Бахтин Илья Александрович. - Пермь, 2012. - 25 с.

12. Безопасность работы с микроорганизмами III и IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней. Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.2322-2008. - М.: 2008. - 20 с.

13. Безопасность работы с производственными штаммами фиксированного вируса бешенства. Методические указания МУ 3.3.1.1099-2002.-М.: 2002.-28 с.

14. Беккер, М. Е. Введение в биотехнологию / М.Е. Беккер. - Рига : Звайгэне, 1978.-231 с.

15. Биотехнология: учебное пособие / И.В. Тихонов [и др.]; под ред. Е.С. Воронина. - СПб.: ГИОРД, 2005. - 792 с.

16. Бланков, Б.И. Применение лиофилизации в микробиологии / Б.И. Бланков, Д.Л. Клебанов. - М.: Медгиз, 1961. - 263 с.

17. Богдашина, Е.В. Разработка и получение донорского противопаротитного иммуноглобулина : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.06 / Богдашина Елена Васильевна. - Томск, 1991. - 19 с.

18. Бургасов, П.Н. Руководство по вакцинному и сывороточному делу / под ред. П.Н. Бургасова. - М.: Медицина, 1978. - 440 с.

19. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических

мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 70 с.

20. Влияние иммуноглобулинов человека на микрофлору толстого кишечника при неспецифическом язвенном колите / И.А. Гладько [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологиии и иммунобиологии. - 1986.-№ 3.-С. 92-95.

21. Влияние криопротекторов на биологические системы / Т.Н. Юрченко [и др.]. - Киев : Наукова думка, 1989. - 239 с.

22. Влияние стабилизирующих добавок на антикомплементарную активность иммуноглобулина / H.A. Доронина [и др.] // Иммуноглобулины : сб. науч. трудов. - Изд-во Нижегородского медицинского института. - 1993. - С. 6874.

23. Влияние эвтектических явлений на сохраняемость препаратов при высушивании / В.М. Кравченко [и др.] // Актуальные проблемы ветеринарной вирусологии. - 1977. - С. 107-110.

24. Гавриловская, И.Н. Получение препарата человеческого иммуноглобулина против вируса геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И.Н. Гавриловская, С.Б. Богданова, Е.А. Горбачкова // Казан, мед. журн. - 1988. - № 1. - С. 22-23.

25. Галактионов, В.Г. Происхождение специфических иммуноглобулинов / В.Г. Галактионов // Природа. - 2004. - № 7. - С. 40-46.

26. Гамма-глобулин антистафилококковый плацентарный / Т.В. Голосова [и др.] // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1969. - № 3. - С. 60-62.

27. Голубев, Л.Г. Сушка в химико-фармацевтической промышленности / Л.Г. Голубев, Б.С. Сажин, Е.Р. Валашек. - М.: Медицина, 1978. - 272 с.

28. Государственная Фармакопея Российской Федерации, 12 изд. — Ч. I. - М. : Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

29. Гуйго, Э.И. Влияние условий предварительного замораживания на проницаемость сухого слоя продуктов в процессе вакуумной сублимационной сушки / Э.И. Гуйго, Ц.Д. Цветков // Холодильная техника. - 1972. - № 6. - С. 34— 35.

30. Гусаров, Д.А. Лиофилизация биофармацевтических белков (миниобзор) /

Д.А. Гусаров // Биофармацевтический журнал. - 2010. - Т. 2. - № 5. - С. 3-7.

31. Долинов, К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов / К.Е. Долинов. -М. : Медицина, 1969.-231 с.

32. Дуглас, X. Специфичные в отношении вируса бешенства нейтрализующие моноклональные антитела человека и нуклеиновые кислоты и связанные с ними способы / X. Дуглас, Д. Бернхард // Патент 2272809, РФ, МПКС07К 16/08, C12N 15/13, C12N 15/63, А61К 39/42, А61Р 31/12; 29.08.2007.

33. Европейская Фармакопея. Изд. III-2000. - V.2.6.20, монография № 0918.

34. Змачинская, Т.Б. Оптимизация технологической схемы получения препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения / Т.Б. Змачинская, В.В. Анастасиев // Вестник Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского. - 2001.

- №1.-С. 70-73.

35. Змачинская, Т.Б. Разработка комплексной технологии получения высокоочищенных иммуноглобулинов из плазмы крови человека : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.04, 14.00.36 / Змачинская Татьяна Брониславовна. - М., 2003.-24 с.

36. Изучение анафилактогенных свойств Р(аЬ')2-фрагментов гетерологичного антирабического иммуноглобулина / C.B. Генералов [и др.] // Проблемы ООИ. - 2009. - Вып. 2. - С. 65-67.

37. Иммунобиологические препараты для профилактики, лечения и диагностики инфекционных заболеваний / Е.П. Красноженов [и др.]. - Томск, 2007.-292 с.

38. Иммуновенин - первая отечественная стабильная лиофилизированная форма внутривенного иммуноглобулина в Российской Федерации / А.Г. Исрафилов [и др.] // Медицинские иммунобиол. препараты в XXI веке : разработка, производство и применение : матер. Всерос. конф. - Уфа. - 2005. - Ч. 2.-С. 5-12.

39. Иммунологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Под ред. Г.Г. Онищенко [и др.]. - М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.

- 608 с.

40. Исследование факторов, влияющих на порообразование в коллагенсодержащих материалах при лиофилизации / А.Д. Газаева [и др.] // Семинар «Применение лиофилизации в фармации». - Рига, 16-17 декабря 1986. -С. 45-46.

41. Исследование фрагментации препаратов гамма-глобулинов, выпускаемых в СССР / В.Д. Никитина [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1975. — № 1. - С. 44—48.

42. Карпов, A.M. Сушка продуктов микробиологического синтеза / A.M. Карпов, A.A. Улумиев. -М.: Легкая и пищевая пром-сть, 1982.-216 с.

43. Клочкова, Т.И. Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств : дис. ... докт. фарм. наук : 15.00.01 / Клочкова Татьяна Ивановна. - М, 2005. - 200 с.

44. Корнилова, И.А. Обеспечение стабильности иммуноглобулинов для внутривенного введения / И.А. Корнилова, А.Г. Исрафилов, В.Г. Кудашева // Медицинские иммунобиол. препараты в XXI веке: разработка, производство и применение : матер. Всерос. конф. - Уфа. - 2005. - Ч. 2. - С. 123-125.

45. Коростелева, Н.И. Биотехнология : учебное пособие / Н.И. Коростелева, Т.В. Громова, И.Г. Жукова. - Барнаул : Изд-во АГАУ, 2006. - 127 с.

46. Короткова, Т.В. Влияние различных факторов на содержание димеров в препарате иммуноглобулинов / Т.В. Короткова, В.В. Анастасиев // Вакцинология : матер. Всероссийской науч.-практ. конф. - М. - 2006. — С. 52.

47. Краснопольский, Ю.М. Биотехнология иммунобиологических препаратов /. Ю.М. Краснопольский, М.И. Борщевская. — Харьков : Изд-во Фармитэк. - 2008. - 312 с.

48. Криопротекторы / Н.С. Пушкарь [и др.]. - Киев : Наукова Думка, 1978. -204 с.

49. Лаковская, И.А. Определение параметров сублимационного консервирования и исследование их влияния на сохранение исходных

биологических свойств объектов : автореф. дис. ... канд. техн. наук : 05.175 / Лаковская Ирина Анатольевна. - М., 1971. - 28 с.

50. Лаптева, Л.К. Сохраняемость специфических антител в иммуноглобулине человека противостолбнячном в зависимости от степени фрагментации IgG / Л.К. Лаптева, Л.В. Минакова, В.Ю. Гавриленкова // Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов. -1987.-№4.-С. 148-153.

51. Лыков, A.B. Теория сушки / A.B. Лыков. - М. : Энергия, 1968. - 472 с.

52. Медуницын, Н.В. Вакцинология. 2-е изд., перераб. и доп. / Н.В. Медуницын. - М.: Триада-Х, 2004. - 445 с.

53. Медуницын, Н.В. Медицинские иммунобиологические препараты, применяемые для специфической профилактики бешенства. [Электронный ресурс] / Н.В. Медуницын. - Режим доступа: URL: http://www.privivka.ru/ ru/expert/bulletin/archi ve/?id=l l&tid=70.

54. Мелихова, A.B. Разработка технологии приготовления сухих дозированных форм комплексного иммуноглобулинового препарата : автореф. ' дис. ... канд. биол. наук : 03.01.06 / Мелихова Александра Вадимовна. - М., 2010. -29 с.

55. Методические рекомендации по разработке режимов замораживания-высушивания биологических препаратов / И.В. Звягин [и др.]. - М. : Профиздат, 1981.-34 с.

56. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям. Методические указания МУК 4.1/4.2.588-96. - М. : Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998. - 128 с.

57. Мигунов, В.Н. Препараты антител для клинического исследования / В.Н. Мигунов, А.Л. Берковский, P.M. Темпер // Новое в трансфузиологии : информ. бюл., 1995. - Вып. 12. - С. 37-45.

58. Нежута, A.A. Научное обоснование и методика разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов : дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.23 / Нежута Александр

Александрович. - Щелково, 2003. - 243 с.

59. Нежута, A.A. Разработка научно-обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов / A.A. Нежута, Е.С. Сербис // Биотехнология. - 2001. - № 6. - С. 59-67.

60. Нежута, A.A. Экспериментальное обоснование и совершенствование промышленных режимов сублимационной сушки биопрепаратов : дис. ... канд. техн. наук : 05.02.04 / Нежута Александр Александрович. - М., 1981. - 256 с.

61. Нечаева, A.C. Практическое руководство по производству у-глобулина / A.C. Нечаева, H.A. Пономарева. - М. : Медицина, 1956. - 114 с.

62. Никитин, Е.Е. Замораживание и высушивание биологических препаратов / Е.Е. Никитин, И.В. Звягин. - М. : Колос, 1971. - 343 с.

63. Никифоров, В.Н. Человеческий противоботулинический иммуноглобулин при ботулизме / В.Н. Никифоров, В.В. Никифоров, Ш.А. Ташпулатов // Сов. медицина. - 1985. - № 2. - С. 63-66.

64. Новикова, JI.C. Эвтектические температуры некоторых растворов термолабильных препаратов / J1.C. Новикова, Ю.Е. Шевченко, Н.Е. Чернов // Хим. фарм.журн.- 1977. -№ 11.-С. 100-102.

65. Опарин, Ю.Г. Повреждение и защита биоматериалов при замораживании и лиофилизации / Ю.Г. Опарин // Биотехнология. - 1996. -№ 7. - С. 3-13.

66. Определение активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro в дот-иммуноанализе / H.A. Шарапова [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2010. - Вып. 1 (103). - С. 63-66.

67. Оптимизация процессов получения и свойства сухой формы иммуноглобулина противосибиреязвенного / C.B. Логвинов [и др.] // Биотехнология. - 2007. - № 6. - С. 42-49.

68. Организация производства ретроплацентарного антистафилококкового гамма-глобулина / А.Я. Киселев [и др.] // Проблемы гематол. и переливания крови. - 1972.- №9.-С. 58-59.

69. О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения в Российской

Федерации в 2012 году. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL:http://36.rospotrebnadzor.ru.

70. Основы аналитической химии / Ю.А. Золотов [и др.]. - М.: Высш. шк. — 1996.-Т. 1.-С. 319-325.

71. Особенности сублимационной сушки лекарственных и диагностических препаратов в ампулах / С.Ф. Антонов [и др.] // Биотехнология. - 1998. - № 5. -С. 48-69.

72. Пилявская, Е.А. Определение фрагментации и агрегации белка в гетерогенном антирабическом иммуноглобулине / Е.А. Пилявская // Научные основы производства гипериммунных сывороток : Сб. статей. - Томск. - 1979. — С. 60-61.

73. Пилявская, Е.А. Получение сухого антирабического иммуноглобулина / Е.А. Пилявская, J1.H. Никитина // В сб. мат. Всесоюзного симпозиума, поев. 90-летию Тбилисского НИИВС. - Тбилиси, 1984. - С. 534-536.

74. Пилявская, Е.А. Характеристика качества гетерологичных антивирусных иммуноглобулинов в процессе хранения / Е.А. Пилявская, З.Ф. Киселева, А.Р. Явья // Вирусные и бактерийные препараты : Сб. статей. - Томск. - 1984. - Т. 33. -С. 82-86.

75. Повреждение препаратов лиофилизированных белков / Г.Р. Константино [и др.] // Биохимия. - 1998. - Т. 68. - Вып. 3. - С. 422-429.

76. Повышение эффективности процесса лиофилизации в технологии пробиотиков / В.А. Несчисляев [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2007. -№ 12.-С. 369-370.

77. Подольский, М.В. Высушивание препаратов крови и кровезаменителей / М.В. Подольский. - М.: Медицина, 1973. - 190 с.

78. Получение и анализ основных свойств препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина, состоящего из Р(аЬ')2-фрагментов антирабического иммуноглобулина / А.К. Никифоров [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2007. - № 2. - С. 75-78.

79. Получение из плазмы крови доноров иммуноглобулина для

внутривенного введения / B.B. Анастасиев [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 1985. - № 10. - С. 46-48.

80. Применение нативного иммобилизованного пепсина для получения Р(аЬ')2-фрагментов антирабического иммуноглобулина / А.К. Никифоров [и др.] // Биопрепараты. - 2007. - № 2. - С. 20-21.

81. Производство гетерологичного антирабического иммуноглобулина -итоги первых пяти лет / Е.Г. Абрамова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций.-2010.-Вып. 3 (105).-С. 58-62.

82. Противодифтерийный иммуноглобулиновый препарат человека в лечении больных дифтерией / В.М. Шебекова [и др.] // Материалы VIII съезда педиатров России. -М., 1998.-С. 176.

83. Разработка инъекционных лекарственных форм цитостатиков с использованием растворимого поливинилпирролидона / H.A. Оборотова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 39-43.

84. Разработка препаратов для профилактики и терапии инфекционных заболеваний / В.А. Алешкин [и др.] // Проблемы медицинской биотехнологии и иммунологии инфекционных болезней : материалы юбил. конф., поев. 100-летию НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. - М., 1996. - Т. 2. - С. 7-21.

85. Разработка производственной технологии получения иммуноглобулина для внутривенного введения нового поколения - имбиоглобулина / В.В. Анастасиев [и др.] // Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний : материалы юбил. конф, поев. 75-летию образования Нижегородского НИИ эпидемиологии им. акад. И.Н. Блохиной МЗ РФ. - Нижний Новгород, 2009. - С. 332-340.

86. Результаты клинических испытаний антитоксического противосинегнойного иммуноглобулина человека. Получение и характеристика антитоксического противосинегнойного иммуно(гамма)-глобулина. Сообщение 1 / Т.Н. Янишевская [и др.] // Препараты крови для лечения и профилактики заболеваний человека. - М., 1989. - С. 171-178.

87. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт. Пер. с англ. - М. : Мир, 1991. -

328 с.

88. Сидоров, М.Н. Совершенствование процесса вакуум-сублимационного обезвоживания жидких термолабильных продуктов: автореф. дис. ... канд. тех. наук : 05.18.12 / Сидоров Михаил Николаевич. - Воронеж, 1997. — 17 с.

89. Ситник, Н.П. Препарат гетерологичного антирабического иммуноглобулина для внутривенного введения и способ его получения. Патент 2339401 РФ, МПК, А 61К39/205, А61К39/395, А61К35/16; 27.11.2008.

90. Ситник, Н.П. Разработка высокоочищенного препарата иммуноглобулина антирабического из плазмы крови лошади : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 14.00.36 / Ситник Наталья Павловна. - Уфа, 2007. - 23 с.

91. Социально-ориентированная система возмещения затрат на препарат внутривенного иммуноглобулина в США [Электронный ресурс] / А.Г. Исрафилов [и др.] // Вестник инфектологии и паразитологии. - 2009. — Режим доступа : http://www.infectology.ru/ public/stat57. aspx.

92. Специфический иммуноглобулин для лечения коклюша, характеристика некоторых иммунобиологических свойств / Н.М. Булатов [и др.] // Специфическая профилактика инфекций у детей. - J1., 1986. - С. 101-104.

93. Способ лиофилыюй сушки биопрепарата / ЕЛО. Шалаев [и др.] // Патент РФ № 2111426, МПК F26B5/06, 20.05.1998.

94. Стабилизация физико-химических свойств препаратов иммуноглобулинов при хранении / С.Г. Благородов [и др.] // Иммунобиологические препараты : сб. науч. трудов. - М., 1989. - С. 38-43.

95. Сухинин, В.Н. Применение метода дифференциальной сканирующей калориметрии для оптимизации процесса сублимационной сушки лекарственных препаратов / В.Н. Сухинин, С.Ю. Видный, Ф.А. Конев // Семинар «Применение лиофилизации в фармации». — Рига, 16-17 декабря 1986. - С. 38-39.

96. Тернова, А.П. Вопросы иммунологии инфекционных и аллергических заболеваний / А.П. Тернова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 1971.-№3.-С. 140-144.

97. Тутова, Э. Г. Сушка продуктов микробиологического производства / Э. Г. Тутова, Э.И. Куц. — М.: Агропромиздат, 1987. - 155 с.

98. Ураков, H.H. Функциональное состояние микроорганизмов в процессе приготовления бактериальных препаратов / H.H. Ураков, В .Я. Волков, Р.В. Боровик // Биотехнология. - 1988. - Т. 4. - С. 420-432.

99. Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1248-03.-М.: Минздрав России.-2003. - 19 с.

100. Усовершенствование процесса лиофилыюго высушивания иммунобиологических препаратов на современном оборудовании / В.Г. Пушкарь [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - Вып. 4 (40). - 2011. - С. 65-68.

101. Федоровская, Е.А. Антисинегнойные антитела в сыворотке крови здоровых людей и в препаратах иммуноглобулинов, полученных из плазмы крови неиммунных доноров / Е.А. Федоровская, А.Р. Назарчук, А.П. Максимец // Иммунология и аллергология. - Киев : Здоровье, 1984. - С. 98-101.

102. Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов. Фармакопейная статья ФС 42-3874-99. - М.: МЗ РФ, 2000. - 77 с.

103. Характеристика иммуноглобулина, полученного из плазмы крови лиц, перенесших заболевание синегнойной этиологии / К.А. Лобунец [и др.] // Гематол. и переливание крови. - 1987.-№22.-С. 103-107.

104. Холчев, Н.В. Препараты нормальных и специфических иммуноглобулинов человека / Н.В. Холчев // Сб. трудов МНИИВС им. И.И. Мечникова «Очистка и стандартизация препаратов крови человека». - М., 1980 -С. 3-14.

105. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический надзор за бешенством в Российской Федерации / Б.Л. Черкасский, О.С. Хадарцев, A.A. Мовсесянц. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: URL:http://medi.ru/Doc/15b3701. htm.

106. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. - Харьков : НФАУ, 2002.-Т. 1.-560 с.

107. Экспериментальное изучение сывороточных препаратов против Pseudomonas aeruginosa / Е.С. Станиславский [и др.] // Специфическая профилактика и лечение заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями. - М., 1983. - С. 12-27.

108. Эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения в терапии новорожденных с гнойной инфекцией / J1.B. Феклисова [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1991. — № 4. - С. 53-55.

109. Эффективность серопрофилактики клещевого энцефалита в зависимости от титра антигемагглютининов гомологичного гамма-глобулина / JI.A. Хлебутина [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1987. - № 7. - С. 32-34.

110. Accelerated extractable studies of borosilicate glass containers / S.J. Borchert [et al.] // J. of Parenteral science and Technology. - 1989. - Vol. 43, № 2. - P. 67-69.

111. Acute renal failare associated with immunoglobulin administration / S. Michail [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 1997. - Vol. 12. - P. 1497-1506.

112. Acute renal failure resulting from intravenous immunoglobulin therapy / E. Tan [et al.] //Arch. Neurol. - 1993. - Vol. 50, № 2. - P. 137-146.

113. Aracawa, T. Protein-solvent interactions in Pharmaceutical formulations / T. Aracawa, Y. Kita, J.F. Carpenter // Pharm. Res. - 1991. - Vol. 8. - P. 285-291.

114. Barandun, S. Development of immunoglobulin preparations for intravenous use / S. Barandun, H. Istiker // Vox Sang. - 1986. - Vol. 51. - P. 157-160.

115. Black, C.A. A brief history of the discovery of the immunoglobulins and the origin of the modern immunoglobulin nomenclature / C. A. Black // Immunol. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 75, № 1. - P. 65-68.

116. Böhm, D. Erfahrungen mit einem Pseudomonas-Immunglobulin bei beatmeten Patienten mit Pseudomonas-Pneumonie au feiner chirurgischen intenstivstation / D. Böhm // Infection. - 1987. - Vol. 15, № 1. - P. 73-75.

117. Bries, V. Immunotherapies met Immunoglobulin / V. Bries, W. Straube // Zbl. Gynakol. - 1984. - Vol. 106, № 24. - P. 1571-1577.

118. Brosteaux, J. Etude sur la dessication des protéines / J. Brosteaux, I.

Eriksson-Quensel //Arch. Phys. Biol. - 1935.-Vol. 12.- P. 209.

119. Carpenter, J.F. Comparison of solute-induced protein stabilization in aqueous solution and in frozen and dried state / J.F. Carpenter, J. Growe, T.W. Arakawa //J. Dairy Sci. - 1990. - Vol. 73. - P. 3627-3636.

120. Carpenter, J.F. Separation of Freezing- and Drying-Induced Denaturation of Lyophilized Proteins using Stress-Spezific Stabilization / J.F. Carpenter, S.J. Prestrelski, T.W. Arakawa //Archives of Biochemistry and Biophysics. — 1993. — Vol. 303, № 2. - P. 456-464.

121. Comparison of early IgM-enriched immunoglobulin vs polyvalent IgG administration in score-identified postcardiac surgical patients at high risk for sepsis / G Pilz [et al.] // Chest. - 1997. - Vol. Ill, № 2. - P. 419-426.

122. Constantino, H. Aggregation of a lyophilized pharmaceutical protein, recombinant human albumin : effect of moisture and stabilization by excipients / H. Constantino, R. Langer, A. Klibanov // Biotechnology. - 1995. - Vol. 13, № 5. - P. 493496.

123. Crotts, G. Stability and release of bovine serum albumin encapsulated with poly(D,L-lactice-co-glycolide) microparticles / G Crotts, T. Park // J. Control. Release. -1997.-Vol. 44.-P. 123-134.

124. Delire, M. Immunoglobulins : rationale for the clinical use of polyvalent intravenous immunoglobulins / M. Delire. - Wrightson Biomedical Pub., 1995. - 88 p.

125. Demeule, B. Where disease pathogenesis meets protein formulation : Renal deposition of immunoglobulin aggregates / B. Demeule, R. Gurny, T. Arvinte // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2006. - Vol. 62. - P. 1211-1230.

126. Determination of antibody titers in subjects passively immunized with specific anti-hepatitis B gammaglobulins / S. Corridori [et al.] // Boll. Ins. Sieroter. Milan. - 1984. - Vol. 63, № 6. - P. 529-533.

127. Differential scanning calorimetric (DSC) an essential and critical instrument in optimizing liophilization process / M. Patra [et al.] // Pharmaceutical Science. —2013. -Vol.3.-P. 11-19.

128. Drying-induced variations in physico-chemical properties of amorphous

pharmaceuticals and their impact on stability (I) : stability of a monoclonal antibody / A.M. Abdul-Fattah [et al.] // J. Pharm Sei. - 2007. - Vol. 96 (8). - P. 1983-2008.

129. Drying-induced variations in physico-chemical properties of amorphous pharmaceuticals and their impact on stability (II) : stability of a vaccine / A.M. Abdul-Fattah [et al.] // Pharm Res. - 2007. -Vol. 24 (4). - P. 715-727.

130. Effects of additives on the stability of recombinant human factor XIII during freeze-drying and storage in the dried solid / L. Kreilgaard [et al.] //Arch. Biochem. Biophys.- 1998.-Vol. 360, № l.-P. 121-134.

131. Effects of buffer composition and processing conditions on aggregation of bovine IgG during freeze-drying / J.M. Sarciaux [et al.] // J. Pharm. Sei. - 1999. — Vol. 88.-P. 1354-1361.

132. Effects of reducing sugars on the chemical stability of human relaxin in the lyophilized state / S. Li [et al.] // J. Pharm. Sei. - 1996. - Vol. 85. - P. 873-877.

133. Einfluss von Pseudomonas-Immunoglobulin auf die antibacterial Aktivität menschlicher Phagozyten / H. Just [et al.] // Infection. - 1987. - Vol. 15. - Suppl. 2. - P. 424-426.

134. Elans, T. Immunotherapy of sepsis / T.I. Elans, I. Cohen // J. Med. Microbiol. - 1993. - Vol. 38, № 4. - P. 237-239.

135. Enokibori, M. Anaphylactoid reaction to maltose 5 % solution during spinal anaesthesia / M. Enokibori, M. Kuge, K. Mori // Can. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 45, № l.-P. 52-55.

136. Factors affecting short-term and long-term stabilities of proteins / T. Aracawa [et al.] //Adv. Drug Delivery Rev. - 1993. - Vol. 10. - P. 1-28.

137. Formulations of obesity protein / J.M. Beals [et al.] // Eur. Pat. Appl. (Eli Lilly and Co., USA). - № 0797999EP, A61P3/04, C07K14/47, C12N15/09, A61K31 /00, A61K3 8/22, C12N15/16, A61P3/00, A61K38/00. -01.10.1997.

138. Franks, F. Freeze drying, from empiricism to predictability / F. Franks // Cryo-Letters. - 1990. - Vol. 11. - P. 93-110.

139. Franks, F. Freeze-drying of bioproducts: putting principles in to practice / F. Franks // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1998. - Vol. 45. - P. 221-229.

140. Franks, F. Freeze-Drying of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals : Principles and Practice / F. Franks. - Royal Society of Chemistry, 2007. - 1 edition. -218 p.

141. Franks, F. Scientific and technological aspects of aqueous glasses / F. Franks // Biophys. Chem. - 2003. - Vol. 105, № 2-3. - P. 251-261.

142. Giron, D. Contribution of thermal methods and related techniques to the rational development of pharmaceuticals. Part 1 / D. Giron // Pharm. Sci. techn. today. -August 1998.-Vol. 1, № 5. - P. 191-199.

143. Greiff, D. The effects on biological materials of freezing and drying by vacuum sublimation. 1. Development and testing of apparatus / D. Greiff, H. Pinkerton // J. Exp. Med. - 1954. - № 100 (1). - P. 81-88.

144. Griebenov, K. Lyophilization - induced reversibly changes in the secondary structure of proteins / K. Griebenov, A. Klibanov // Pros. Natl. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, №24.-P. 10969-10976.

145. Hageman, M.J. The role of moisture in protein stability / M.J. Hageman // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1988. - Vol. 14. - P. 2047-2070.

146. Hageman, M. Water sorption and solid state stability of proteins. In : Stability of protein pharmaceuticals. Part A. Chemical and Physical Pathways of Protein Degradation / M. Hageman, edit, by T. Ahern, M.C. Manning. - New York : Plenum Press.-1992.-P. 273-309.

147. Hahn, R.G. Intravenous infusion of irrigating fluids containing glycine or mannitol with and without ethanol / R.G Hahn, H.P. Stalberg, S.A. Gustafsson // J. Urol.-1989.-Vol. 142.-P. 1102-1105.

148. Hansen-Schmidt, S. Osmotic, nephrosis due to high-dose immunoglobulin therapy containing sucrose (but not with glycine) in a patient with immunoglobulin A nephritis / S. Hansen-Schmidt, J. Silomon, F. Keller//Am. J. Kidney. Dis. - 1996. -Vol. 28, №3.-P. 451-453.

149. Haskin, J.A. Acute renal failure after large doses of intravenous immune globulin / J.A. Haskin, D.J. Warner, D.U. Blank // Ann. Pharmacother. - 1999. - Vol. 33,№7-8.-P. 800-803.

150. Hellman, K. The effect of freeze-drying on the quaternary structure of L-asparaginase from Ervinia carotovora / K. Hellman, D. Miller, K.A. Cammack // Biochim. Biophys. Acta. - 1983. - Vol. 749. - P. 133-142.

151. Hess, G. Bedeutung spezifischer Immunoglobulin fur die passive Immunisie rung / G Hess // Sozialpudiat. - 1987. - Vol. 9, № 3. - P. 187-198.

152. Heterogeneity of serum albumin samples with respect to solid-state aggregation via thiol-disulfide interchange-implications for sustained release from polymers / H. Constantino [et al.] // J. Control. Release. - 1997. - Vol. 44. - P. 255-261.

153. Hillgren, A. The influence of surfactants on the freeze-thawing process of LDH / A. Hillgren, H. Evertsson, M. Alden // Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6. - April, 2000. - P. 293-294.

154. Hua, T.-C. Freeze-Drying of Pharmaceutical and Food Products / T.-C. Hua, B.-L. Liu, H. Zhang. - Science Press, 2010. - 250 p.

155. In controlled drug delivery / S.P. Schwendeman [et al.] //American Chemical Society. - Washington. - 1997. - P. 229-267.

156. In vitro behavior of gamma globulin preparations / A. Morell [et al.] // Vox Sang. - 1980. - Vol. 38, № 5. - P. 272-276.

157. Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases / M. Bucciantini [et al.] // Nature.-2002. - Vol. 416. - P. 507-511.

158. Intravenous immunoglobulin - induced osmotic nephrosis / N. Ahsan [et al.] //Arch. Intern. Med. -1994.-Vol. 154,№ 17.-P. 1985-1992.

159. Izutsu, K. Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization / K. Izutsu, S. Yoshioka, T. Terao // Pharm. Res. - 1993. - Vol. 10. - P. 1232-1237.

160. Izutsu, K. The effects of additives on the stability of freeze-dried 3-galactosidase stored at elevated temperatures / K. Izutsu, S. Yoshioka, Y. Takeda // Int. J. Pharm. - 1991. - Vol. 71. - P. 137-146.

161. Kaisheva, E.A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies / E.A. Kaisheva, A. Flores-Nate, S. Gupta // Patent №7592004, US,A61K9/19, A61K39/395S, C07K16/28H, A61K9/00M5. - 19.06.2003.

162. Karrenberg, R. The dangers of fructose-sorbitol infusions / R. Karrenberg, H.D. Stober//Anaesthesiol.Reanim.- 1990.-Vol. 15,№3.-P. 181-187.

163. Kofi Bedu-Addo, F. Understanding liophilization formulation development / F. Kofi Bedu-Addo // Pharmaceutical technology. - 2004. - P. 10-18.

164. Lester, L.R. Should adding albumin to parenteral nutrient solutions be considered an unsafe practice / L.R. Lester, C.M. Crill, E.B. Hak // Am. J. Health. Syst. Pharm.- 2006. -Vol. 63, № 17.-P. 1656-1661.

165. Liquid immunoglobulin formulation / R. Bruegger [et al.] // Patent N 5871736 US. - A61K47/18B, A61K39/395S, A61K9/ 00M5, A61K47/22. - 16.02.1999.

166. Liu, W. Moisture-induced aggregation of lyophilized proteins in the solid state / W. Liu, R. Langer, A. Klibanov // Biotech. Bioeng. - 1991. - Vol. 37. - P. 177184.

167. Low temperature freeze drying of aqueous and non-aqueous solutions using liquid nitrogen. In : Freeze Drying and Advance Food Technology / H. Wilemer [et al.] -New York : Academic Press, 1975. - P. 461-^77.

168. Luekrajan, T. Production of antirabies serum of equine origin / T. Luekrajan, J. Wangsai, P. Phanuphak. In : Laboratory techniques in rabies. F.-X. Meslin, M.M. Kaplan, H. Koprowsky, editors. - Geneva : WHO, 1996. - P. 401-404.

169. Luyet, B.J. On the mode of action of rapid cooling in the preservation of erythrocytes in frozen blood / B.J. Luyet, G.L. Rapatz, P.M. Gehenio // Biodynamica-1963.-V. 9, № 178.-P. 95-124.

170. Lyophilization / freeze drying - an review / GR. Nireesha [et al.] // International journal of novel trends in pharmaceutical sci. - 2013. - Vol. 3, № 4. - P. 87-98.

171. Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration / M. Nishida [et al.] // Patent 4168303 US - A61K 37/06. - 1979.

172. Mackenzie, A.P. Basic principles of freeze-drying for pharmaceuticals / A.P. Mackenzie// Bull. Parenter. Drug Assoc. A.P. - 1966. - Vol. 20. - P. 101-130.

173. Mackenzie, A.P. The phisico-chemical basis for the freeze-drying process / A.P. Mackenzie // Develop. Biol. Standard. - 1977. - V. 36. - P. 51-68.

174. Maltesen, M.J. Drying methods for protein pharmaceuticals / M.J. Maltesen, M. van de Weert // Drug Discovery Today : Technologies. - 2008. — V. 5, № 2-3.-P. 81-88.

175. Marjorie, S. Method for stabilizing immunoglobulin compositions / M. Smith, V. Riveros-Rojas // Patent № 5792838 US-A61K39/395S, C07K16/00, C07K16/28 W.-l 1.08.1998.

176. Mateytschuk, P. Factors affecting the production of intravenous immunoglobulin / P. Mateytschuk, J. More // Biochemical Society Transactions. - 1990. -Vol. 18,№2.-P. 309-310.

177. Mazur, P. Cryobiology : The freezing of biological systems / P. Mazur // Science. - 1970. - V. 168, № 393. - P. 939-949.

178. Meredith, P. Freeze-drying : in situ observations using cryoenvironmetal scanning electron microscopy and differential scanning calorimetry / P. Meredith, A.M. Donald, R.S. Payne // J. Pharm. Sci. - 1996. - V. 85. - P. 631-637.

179. Meslin, F.-X. Laboratory techniques in rabies / F.-X. Meslin, M.M. Kaplan, H. Koprowski, edit. - 4th ed. - WHO, Geneva, 1996. - 469 p.

180. Montaro, A. Prolonged interval high-dose intravenous immunoglobulin in patiens with primary immunodeficiency states / A. Montaro, B. Pirovsky // Amer. J. Med. - 1984. - Vol. 76, № 3a. - P. 67-72.

181. Morell, A. Various immunoglobulin preparations for intravenous use / A. Morel 1 // Vox Sang. - 1986. - Vol. 51, Suppl. 2. - P. 44^19.

182. Nail, S.L. Freeze-drying : principles and practice / S.L. Nail, L.A. Gatin // Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications, Marcel Dekker publisher. -New York.-1992.-Vol. 2.-P. 163-233.

183. New technology for vitrification and field (microscope-free) thawing and transfer of the small ruminant embryos. Theriogenology / V. Isachenko [et al.] // Folch. -2003.-Vol. 59.-P. 1209-1218.

184. Nezlin, R. Interactions between immunoglobulin G molecules / R. Nezlin // Immunol. Lett. - 2010. - Vol. 132. - P. 1-5.

185. Normalization of electrophoretic mobility of lymphocytes in patiens with

primary immunoglobulin deficiency treated with intravenous immunoglobulins / C. Ricci [et al.] // Acta Med. Hung. - 1984. - Vol. 41, № 4. - P. 297-302.

186. Optimization of anti-Rh D immunoglobulin stability in the lyophilization processes / A.-R. Varasteh [et al.] // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. - 2008. -Vol. 11,№ 1-P. 55-61.

187. Oral administration of human serum immunoglobulin in immunodeficient patients with viral gastroenteritis / G. Losonsky [et al.] // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76,№6.-P. 2362-2367.

188. Orbach, H. Intravenous immunoglobulin and the kidney - a two-edged sword / H. Orbach, M. Tishler, Y. Shoenfeld // Semin. Arthritis. Rheum. - 2004. - Vol. 34, №3.-P. 593-601.

189. Ovine anti-rabies antibody production and evaluation / E.-R. Redwan [et al.] // Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 32. - P. 9-19.

190. Pikal, M.J. Formulation and stability of freeze-dried proteins : effects of moisture and oxygen on the stability of freeze-dried formulations of human growth hormone / M.J. Pikal, K.M. Dellerman, M.L. Roy // Develop. Bio. Standard. - 1991. -Vol. 74.-P. 21-38.

191. Pikal, M.J. Freeze-drying of proteins. Part I : process design / M.J. Pikal // Bio Pharm.- 1990.-Vol.3.-P. 18-28.

192. Pikal, M.J. Intravial distribution of moisture during the secondary drying stage of freeze drying / M.J. Pikal, S. Shah // PDA J. Pharm. Sci. Technol. - 1997. -Vol. 51 (l).-P. 17-24.

193. Pikal, M.J. Mass and heat transfer in vial freeze-drying of pharmaceuticals : role of the vial / M.J. Pikal, M.L. Roy, S. Shah // J. Pharm. Sci. - 1984. - Vol. 7. - P. 1224-1237.

194. Pikal, M.J. Rubber closures as a source of haze in freeze dried parenterals : test methodology for closure evaluation / M.J. Pikal, J.E. Lang // J. Parenter. Drug Assoc. - 1978. - Vol. 3. - P. 162-173.

195. Preformulation studies oriented toward sustained delivery of recombinant somatotropins / M. Hageman [et al.] // J. Agric. Food. Chem. - 1992. - Vol. 40 - P. 348-

196. Prevention of modification of varicella using zoster immune plasma / H.H. Balfour [et al.] //Amer. J. Dis. Child. - 1977. - Vol. 131. - P. 693-696.

197. Prophylaxis of varicella in children with neoplastic diseas : comparative results with zoster plasma and zoster gammaglobulin / C. Geiser [et al.] // Cancer. -1975.-Vol. 35.-P. 1027-1030.

198. Protein aggregates seem to play a key role among the parameters influencing the antigenicity of interferon alpha (IFN-a) in normal and transgenic mice / A. Braun [et al.] // Pharm. Res. - 1997. - Vol. 14, № 10. - P. 1472-1478.

199. Protein denaturation during freezing and thawing in phosphate buffer systems : monomeric and tetrameric ß-galactosidase / K.A. Pical-Cleland [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol. 384. - P. 398-406.

200. Rational design of stable lyophilized protein formulations : some practical advice / J.F. Carpenter [et al.] // Pharm. Res. - 1997. - V. 14. - P. 969-975.

201. Rayn, M. Adverse effects of intravenous immunoglobulin therapy / M.E. Rayn, M.L. Webster, J.D. Statler // Clin. Pediatr. - 1996. - Vol. 35. - P. 23-31.

202. Redwey, R.F. Effects of carbohydrates and related compounds on the long-term preservation of freeze-dried bacteria / R.F. Redwey, S.P. Lapage // Criobiol. -1974.-Vol. 11,№ 1.-P. 73-79.

203. Reid, D.S. Nature of agueous sugar solutions at low temperatures / D.S. Reid, R.B. Hemming // Criobiol. - 1977. - Vol. 14, № 6. - P. 707-716.

204. Rey, L.R. Freezedrying / lyophilization of pharmaceuticals and biological products / L.R. Rey, J.C. May. - New York. - 1999. - 541 p.

205. Rey, L.R. Fundamental aspects of lyophilization. In : Research and Developmentin Freeze-Drying / L.R. Rey. - Hermann, Paris, 1964. - P. 24-47.

206. Rey, L.R. Study of the freezing and drying of tissues at very low temperatures. In : Recent research in freezing and drying / L.R. Rey, edit, by A. Parkers, A. Smith. - Blackwell, Oxford, 1960. - P. 40-62.

207. Rey, L.R. Thermal analysis of eutectics in freezing solutions / L.R. Rey // Ann. N Y Acad. Sei. - 1960. - Vol. 85. - P. 513-534.

208. Rey, L.R. Traité de lyophilisation / L.R. Rey. - Paris, 1960. - 411 p.

209. Roth, C. Novel micro-balance technique for measuring drying-rate during freeze-drying / C. Roth, G Winter, G Lee // Prog. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6 April. - 2000. - P. 19-20.

210. Schumacher, K. Therapie mit immunoglobulinen / K. Schumacher // Deutsche Med. Wochenschrift. - 1986. - Vol. 11, № 14. - P. 550-556.

211. Sedmak, J. Prosedurs for stabilization of interferons / J. Sedmak, P. Gameson, S.E. Grossberg//Meth. Enzym. - 1981.-Vol. 78.-P. 591-595.

212. Sola-Penna, M. Stabilization against thermal inactivation promoted by sugars on enzyme structure and function : why is trehalose more effective than other sugars / M. Sola-Penna, J. Meyer-Fernandes //Arch. Biochem. Biophys. - 1998. - Vol. 360, №1.- P. 10-14.

213. Specific hyperimmune globulin for cytomegalovirus pneumonitis / H.A. Blecklock [et al.] // Lancet. - 1985. - Vol. 8447. - P. 152-153.

214. Specific immunoglobulin for treatment whooping cough / M. Granstrom [et al.]//Lancet. - 1991.-№8777.-P. 1230-1233.

215. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation / R.G. Cllifford [et al.] // Patent № 5945098 US-A61K47/18B, A61K39/395S, A61K47/26, A61K9/00M5.-31.08.1999.

216. Supplement Immunoglobulin (in IgG). Treatment in 163 patients with sepsis and septic shock / G. Pilz [et al.] // European Journal for the Clinical study and Treatment of infection. - 1991. - Vol. 19, № 4. - P. 2-12.

217. Tanaka, R. Cryoprotective effect of saccharides on denaturation of catalase by freest-drying / R. Tanaka, T. Takeda, K. Miyajima // Chem. Pharm. - 1991. - Vol. 399 (5).-P. 1091-1094.

218. Tang, X.C. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals : practical advice / X.C. Tang, M.J. Pikal // Pharm. Res. - 2004. - Vol. 2. - P. 191-200.

219. Tang, X.C. Freeze-drying process design by manometric temperature measurement : design of a smart freeze-dryer / X.C. Tang, S.L. Nail, M.J. Pikal // Pharm. Rez. - 2005. - Vol. 21, № 4. - P. 685-700.

220. Tenold, R.A. Intravenously injectable immune serum globulin / R.A. Tenold // Patent № 4396608USA. - A61K39/395S. - 02.06.1983.

221. The biological properties of immunoglobulin G and its split products [F(ab')2 and Fab] / H.H. Sedlacek [et al.] // Klin. Wochenschr. - 1983. - Vol. 61. - P. 723-736.

222. The effect of annealing on the stability of amorphous solids : Chemical stability of freeze-dried moxalactam / A.M. Abdul-Fattah [et. al.] // J. Pharm. Sci. -2007.-Vol. 96.-P. 1237-1250.

223. The influence of sucrose, dextran and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin as lyoprotectants for a freeze-dried mouse IgG 2a monoclonal antibody (MN12) / M.E. Ressing [et al.] // Pharm. Res. - 1992. - Vol. 9. - P. 266-270.

224. The secondary drying stage of freeze drying : drying kinetics as a function of temperature and chamber pressure / M.J. Pikal [et. al.] // Int. J. Pharm. - 1990. - Vol. 60.-P. 203-217.

225. Theakston, R.D.G. Report of a WHO workshop on the standardization and control of antivenoms / R.D.G Theakston, D.A. Warrell, E. Griffiths // Toxicon. - 2003. -Vol. 41.-P. 541-557.

226. Thermal properties of human IgG / M.A. Stahman [et al.] // Molecul. Immunol. - 1987. - Vol. 24, № 5. -P. 495-501.

227. Tomono, T. A new intact immunoglobulin for intravenous use stabilized by chemically modified derivates / T. Tomono, K. Ikeda, T. Suzuki // Vox Sang. — 1986. -№51.-P. 81-86.

228. Townsend, M.W. Stability of ribonuclease A in solution and the freeze-dried state / M.W. Townsend, P.P. De Luca // J. Pharm. Sci. - 1990. - Vol. 79. - P. 1083-1086.

229. Treatment of gram-negative septic shock with human IgG antibody to Esherichia coli J5 : a prospective, double-blind randomised trial / T. Calandra [et al.] // J. Infec. Disseases. - 1988. - Vol. 158, № 2. - P. 312-319.

230. Trehalose can be used as a parenteral saccharide source in rabbits / S. Sato [et al.] // J.Nutr.- 1999. — Vol. 129.-P. 158-164.

231. Tsang-Ming, K. Reduced doses of hepatitis B immune globulin in the prevention of perinatal transmissic of hepatitis B / K. Tsang-Ming, L. Kai-Hsin, H. Mei-

Mei // J. Med. Virol. - 1987. - Vol. 21, № 4. - P. 301-309.

232. Wang, Y.J. Sterile pharmaceutical packaging : compatibility and stability / Y.J. Wang, Y.W. Chien // Parenteral drug association, Inc., Technical report. - 1984. -№5. -P. 283-320.

233. Wang, W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals / W. Wang // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 203, Issues 1-2. - P. 1-60.

234. Werner, C. Process for preparation of an immunoglobulin which can be administered intravenously and is liquid form / C. Werner, W. Doleschel, W.N. Doleschel//Patent №4880913 US-C07K16/06A. - 14.11.1989.

235. WHO Expert Consultation on Rabies : second report. WHO technical report series 982. — Geneva, 2013. - 139 p.