Разработка научно-прикладных направлений совершенствования иммунобиологических препаратов для профилактики холеры и бешенства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Никифоров, Алексей Константинович

• Никифоров, Алексей Константинович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Никифоров, Алексей Константинович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЙ, 23 ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ПРОИЗВОДСТВЕ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (МИПБ)

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Питательные среды для культивирования микроорганизмов

1.2. Варианты глубинного культивирования, применяемые при производстве иммунобиологических препаратов

1.3. Ферментационное оборудование для культивирования микроорганизмов

1.4. Фильтрационные технологии в производстве МИБП

1.5. Современные направления усовершенствования противовирусных препарг тов на примере средств для постэкспозиционной профилактики бешенства

1.6. Иммуноглобулиновые профилактические препараты: классификация и тех

нологии получения

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Штаммы микроорганизмов

2.1.2. Питательные среды, используемые в экспериментах

2.1.3. Экспериментальные животные

2.1.4. Реактивы

2.1.5. Приборы и оборудование

2.2. Методы

2.2.1. Микробиологические методы

2.2.2. Биологические методы

2.2.3. Биохимические методы

2.2.4. Химические методы

2.2.5. Физические методы

2.2.6. Физико-химические методы

2.2.7. Методы выделения гамма-глобулина

2.2.8. Методы контроля гетерологичного антирабического иммуноглобулина

2.2.9. Методы математической и статистической обработки материалов

ГЛАВА 3. КОНСТРУИРОВАНИЕ ПИТАТЕЛЬНЫХ СРЕД НА ОСНОВЕ СУХОГО АВТОЛИЗАТА ПЕКАРСКИХ ДРОЖЖЕЙ ДЛЯ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ШТАММОВ ХОЛЕРНОГО ВИБРИОНА

3.1. Конструирование питательных сред на основе дрожжевого автолизата для 93 культивирования производственных штаммов V. cholerae

3.2. Применение питательных сред на основе дрожжевого автолизата для культивирования производственных штаммов V. cholerae

3.3. Экономическая эффективность питательной среды - автолизата пекарских

дрожжей

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПИТАТЕЛЬНЫХ СРЕД ДЛЯ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ШТАММОВ

V. CHOLERAE НА ОСНОВЕ ГИДРОЛИЗ ATA ФИБРИНА

4.1. Получение ферментативного гидролизата фибрина

4.2. Конструирование питательных сред на основе ферментативного гидролизе

та фибрина для культивирования штаммов V. cholerae

4.3. Сравнительный анализ питательных сред, полученных на основе гидролизата фибрина и традиционных сред в условиях глубинного культивирования

4.4. Исследования морфометрических показателей холерного вибриона, культивируемого на экспериментальных питательных средах

4.5. Экономическая эффективность питательной среды на основе гидролизата

фибрина

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА БИОРЕАКТОРА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ГЛУБИННОГО КУЛЬТИВИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ШТАММОВ ХОЛЕРНОГО ВИБРИОНА

5.1. Технические и конструкторские решения при создании экспериментального ферментера на базе реактора РЗРЯ-6/0,63

5.2. Определение массообменных характеристик аппарата для ферментации

5.3. Исследование процессов культивирования штаммов холерного вибриона-продуцентов протективных антигенов вакцины холерной бивалентной химической таблетированной

5.4. Сравнительный анализ препаратов протективных антигенов V. cholerae и таблетированной холерной вакцины, полученных с помощью экспериментального и производственного биореакторов

5.5. Изучение физико-химических и иммунобиологических свойств холерной вакцины, произведенной по экспериментальной и традиционной технологиям

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА РИСКОВ ПРИ РАБОТЕ С ПРОИЗВОДСТВЕННЫМ]

ШТАММАМИ «ФИКСИРОВАННОГО» ВИРУСА БЕШЕНСТВА

ГЛАВА 7. ПРИМЕНЕНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ФИЛЬТРАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ПРОИЗВОДСТВЕ АНТИРАБИЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА И РАЗРАБОТКА ПРИНЦИПИАЛЬНОЙ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ СХЕМЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЙ КАЧЕСТВО ПРЕПАРАТА ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ КОММЕРЧЕСКИХ СЕРИЙ

7.1. Разработка биотехнологической системы предварительной осветляющей фильтрация антирабического иммуноглобулина

7.2. Разработка технологического модуля для проведения ультрафильтрации антирабического иммуноглобулина

7.3. Конструирование фильтрационной системы для эффективного удаления гемпигмента и пирогенов из полуфабриката антирабического иммуноглобулина

7.4. Разработка системы стерилизующей фильтрации антирабического иммуноглобулина

ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ

Е(аЬ')2-ФРАГМЕНТОВ АНТИРАБИЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА. 195 8.1. Выбор оптимальных параметров ферментативного гидролиза антирабического иммуноглобулина

8.1.1.Определение оптимальной температуры проведения ферментативного

гидролиза антирабического иммуноглобулина

8.1.2. Определение оптимальной pH реакционной смеси при проведении фер-

ментативного гидролиза антирабического иммуноглобулина

8.1.3.Определение условий хроматографического фракционирования антираби

ческого иммуноглобулина

8.1.4. Концентрирование Р(аЬ2')-фрагментов антирабического иммуноглобули на

8.2. Определение физико-химических показателей антирабического иммуноглобулина, полученного на основе Р(аЬ')2-фрагментов

8.3. Исследование иммунобиологических свойств F(ab'^-фрагментов антирабического иммуноглобулина

8.3.1. Определение специфической активности, полученных препаратов

8.3.2. Определение токсигенных и анафилактогенных свойств разработанных

иммуноглобулинов

ГЛАВА 9. ИЗУЧЕНИЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ ДЛЯ IN VITRO ДИАГНОСТИКИ УРОВНЯ АНТИРАБИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ НА ОСНОВЕ ДОТ-ИММУНОАНАЛИЗА

9.1. Изучение использования нитроцеллюлозных мембран для конструирования диагностической тест-системы на основе дот-иммуноанализа

9.2. Детекция уровня вируснейтрализующих антител в коммерческом антира-бическом иммуноглобулине и гипериммунных сыворотках в дот-иммупоанализе с использованием разработанного диагиостикума

9.3. Определение специфичности тест-систем на основе дот-иммуноанализа дл детекции антирабических антител

9.4. Изучение стабильности диагностикума в процессе хранения

9.5. Экономическая эффективность применения гест-системы на основе дот-иммуноанализа в процессе производства гетерологичного антирабического им

муноглобулина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка научно-прикладных направлений совершенствования иммунобиологических препаратов для профилактики холеры и бешенства»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В мире в последнее время возрастает понимание чрезвычайной социально-экономической значимости глобального распространения опасных инфекционных заболеваний. По оценке ряда экспертов, до 2 млрд. человек в мире, страдают от инфекционных болезней, до 3 млрд. проживают в условиях кризисов природного или антропогенного характера (Воробьев A.A., 1987; Покровский В.И., 2002; Онищенко Г.Г., 2007).

В современных социально-экономических, миграционных и эпидемиологических условиях при перманентной регистрации новых инфекционных болезней, возвращении «старых» нозологий и угрозе их глобального распространения, необходимость разработки средств специфической профилактики особо опасных инфекционных болезней приобретает особую актуальность.

Необходима разработка новой стратегии борьбы с чрезвычайными эпидемическими ситуациями, которая должна вобрать в себя основные достижения теории и практики управления инфекционными болезнями и обогатить их новыми технологиями индикации, дифференцирования и профилактики (Онищенко Г.Г., 2006, Кутырев В.В., 2006, Щуковская Т.Н., 2009, 2011, www.who.int/tdr/documehts/TDR-10-year-vision-rus.pdr).

Основные мероприятия по повышению уровня биологической безопасности биотехнологических объектов нашли свое отражение в Федеральной целевой программе «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009-2014 годы)».

В программе отмечено, что особую актуальность приобретают исследования в области совершенствования вакцинопрофилактики особо опасных инфекционных болезней, возбудители которых отнесены к I-II группам патогенности. Согласно Международным медико-санитарным правилам (2005) легочная чума, холера, желтая лихорадка, гемморагические лихорадки Эбола, Ласса, Марбург и

еще целый ряд инфекционных болезней могут спровоцировать чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения международного значения (Онищенко Г.Г., 2006, 2007, http://www.un.org/ru/documents/decl_conv/ сопуеп1юп5^ЭД1еа1Ш_ге§и1а1юп5^£ Международные медико-санитарные правила ММСП, 2005). Таким примером является масштабная эпидемия холеры на Гаити в 2010-2013 г.г.

В настоящее время в мире остается высокой заболеваемость холерой. Согласно официальным данным, опубликованным ВОЗ, за последние 3 года ежегодно регистрировалось 178000-237000 случаев холеры и 4000-6300 летальных исходов. Однако, с учетом большого числа не представленных сведений, по тем или иным причинам, во Всемирную организацию здравоохранения, реальная заболеваемость холерой по оценке экспертов ВОЗ, составляет 3-5 млн. случаев в год, в результате которой умирает ежегодно более 120000 человек (www.who.int/mediacenter/factsheets/fsl07/ru/index.html). Больные холерой преимущественно регистрировались в странах Африки и Азии, где имеются эндемические очаги холеры. Предпосылками для формирования очагов в данных регионах являются низкий социально-экономический уровень населения, жаркий климат и отсутствие профилактических мероприятий со стороны органов здравоохранения. Однако, в 2010 году была зарегистрирована крупная вспышка холеры в западном полушарии на острове Гаити в результате которой погибло более 8000 человек (www.who.int/csr/don/2010_10_26/ru, www.rg.ru/2011/05/ll/ holera-dok.html). Угроза выноса инфекции из эндемичных стран и реальность возникновения заносных эпидемических очагов остается актуальной (Онищенко Г.Г., 2007, 2011, Щуковская Т.Н., 2009). Данное заключение подтверждается событиями в Мариуполе (Украина) в 2011 году, где была зафиксирована вспышка холеры (www.rospotrebnadzor.com). В Российской Федерации практически ежегодно регистрируются завозные случаи холеры (www.rospotrebnadzor.com).

Одним из эффективных методов борьбы с заболеваемостью холерой, по мнению экспертов ВОЗ (www.who.int/immunization/pp_cholerae_ru.pdr), является вакцинация контингента с повышенным риском инфицирования (граждане, по-

страдавшие от стихийных бедствий, беженцы, лица без определенного места жительства), а также туристов (Weekly Epidemiological Record, 2001 http://www.filariasis.org/pdfs/Press%20Centre/WER/2001_76_389-400.pdf). В Российской Федерации вакцинация против холеры включена в календарь профилактических прививок и проводится по эпидемиологическим показаниям. В качестве средства специфической профилактики применяется вакцина холерная химическая бивалентная производства ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» (Джапаридзе М.Н. и соавт., 1982, Кутырев В.В. и соавт., 2006).

ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» с начала своего образования в 1918 году занимался разработкой и производством профилактических и диагностических препаратов. Особое внимание уделялось исследованиям, направленным на совершенствование препаратов для профилактики холеры.

В 1971-1973 гг. в ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» была разработана и внедрена в практику здравоохранения вакцина холерная сухая и жидкая (холероген-анатоксин), предназначенная для внутрикожного введения (Джапаридзе Н.М., 1976). Основным действующим началом холерной вакцины являлся холероген-анатоксин холерного вибриона (Vibrio cholerae) серовара Инаба. Препарат создавал у привитых антитоксический иммунитет.

В 1974 была освоена производственная линия и налажен серийный выпуск препарата. Разработана поточная аппаратно-технологическая линия изготовления холерогена-анатоксина. В результате дальнейших исследований был усовершенствован препарат холероген-анатоксин. В него был добавлен новый компонент - О-антиген холерного вибриона, что позволило создавать у вакцинированных и антитоксический, и антибактериальный иммунитет.

С 1991г. во исполнение приказа Министерства здравоохранения СССР №28 от 22.05.91г. разрешено применение в практике здравоохранения вакцины холерной бивалентной химической. С 1995г. начато масштабное производство указанного препарата. В состав холерной химической вакцины входят три основных протективных антигена холерного вибриона: 01 антиген серовара Ина-

ба, 01 антиген серовара Огава, а также инактивированный холерный токсин, продуцируемый холерным вибрионом классического биовара.

Исследования по усовершенствованию холерной вакцины в ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» ведутся традиционно с использованием последних достижений современной биотехнологии. В своей работе мы подводим итоги научно-экспериментальной работы за период с 2000 по 2012 г.г. выполненной в экспериментально-производственных подразделениях ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб». В 2000-2001 г.г. технология производства холерной вакцины нуждалась в существенной модернизации. Применяемые для производства холерной вакцины биореакторы не обеспечивали необходимый уровень биологической безопасности, а объем биомассы, получаемый в процессе глубинного культивирования, не соответствовал планам производства данного профилактического препарата.

В производстве холерной вакцины для культивирования штаммов V. chol-erae по существующей технологии в основном применяли питательные среды на основе мясного перевара по Хоттингеру и на основе панкреатического гидроли-зата казеина с пептоном. Нестандартность исходного сырья не позволяет получать биомассу холерного вибриона и протективные антигены в необходимом количестве. В тоже время использование для глубинного культивирования питательных сред импортного производства увеличивает себестоимость холерной вакцины (применение питательных сред на основе автолизата пекарских дрожжей производства «Himedia» увеличит цену препарата в 1,3 раза, производства «Мегск» в 1,8 раза).

Исходя из вышеизложенного, мы определили основные направления усовершенствования данного производства. Во-первых - повышение уровня биологической безопасности при проведении глубинного культивирования производственных штаммов холерного вибриона, за счет использования сконструированного биореактора. Во-вторых - усовершенствование основных этапов технологического процесса, включающих: разработку новых, высокоэффективных, стандартных, недорогих, питательных сред; конструирование аппарата для

культивирования производственных штаммов холерного вибриона, обеспечивающего необходимый объем производства холерной вакцины.

Другим важнейшим направлением деятельности ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» по усовершенствованию профилактических препаратов является разработка и производство гетерологичного антирабического иммуноглобулина из сыворотки крови лошади.

Данные исследования начаты в 1999 году во исполнение решения Межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения (№1 от 24.10.2000 г.) и поручения Главного государственного санитарного врача Российской Федерации за № 2510/12020-99-26 от 09.11.99 г. С 2003 года ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» приступил к масштабному производству антирабического иммуноглобулина.

Указанные поручения были неслучайны - в Российской Федерации на протяжении десятилетий эпизоотолого-эпидемиологическая обстановка по бешенству остается напряженной. На фоне масштабной эпизоотии бешенства отмечается чрезвычайно высокий показатель обращаемости за антирабической помощью. В стране ежегодно регистрируются летальные исходы от гидрофобии (доклады Главного государственного санитарного врача 2007-2011г.г.). В 2007 году зарегистрировано восемь случаев бешенства среди людей; в 2008 - семнадцать, в 2009 - двенадцать, в 2010 - шестнадцать; 2011 - тринадцать, в 2012 - пять.

Отмечается неблагополучная эпизоотическая ситуация по бешенству среди диких, домашних и сельскохозяйственных животных. Бешенство среди животных регистрируется на территории 70 субъектов Российской Федерации, во всех климато-географических зонах (Хадарцев О.С., 2006).

Ежегодно в стране фиксируется около полумиллиона случаев укусов, оца-рапания и ослюнения людей животными. Учитывая, что бешенство является абсолютно летальным инфекционным заболеванием и требует проведения напряженного курса лечебно-профилактических прививок по жизненным показаниям, каждый год в стране антирабическую помощь получают от 400 до 450 тыс. человек. Одним из препаратов для постэкспозиционной профилактики бешенства

является гетерологичный антирабический иммуноглобулин из сыворотки крови лошади.

В период организации производства гетерологичного антирабического иммуноглобулина на базе ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» (1999 г.) была использована технология фракционирования, разработанная М.А. Селимовым (1957). Однако, применяемые в данной технологии баромембранные процессы не соответствовали требованиям GMP и не могли гарантировать получение стандартного высококачественного препарата.

Апробированные в традиционной технологии методы работы с фиксированным вирусом бешенства (Rabies virus) не обеспечивали в полной мере требований Санитарных правил 1.3.1285-03. IIa момент начала наших исследований в Российской Федерации не существовало нормативных документов, детально описывающих операционные процедуры при масштабной, производственной работе с фиксированным вирусом бешенства.

В процессе производства антирабического иммуноглобулина на этапах контроля сывороток и готового препарата безальтернативно использовали реакцию нейтрализации на белых мышах, что существенно увеличивало время регламентных процедур и повышало себестоимость конечного продукта.

Исходя из этого, мы сформулировали стратегические направления модернизации данного производства. Во-первых - повышение уровня биологической безопасности при работе с фиксированным вирусом бешенства при проведении масштабных работ на этапах получения рабического антигена. Во-вторых - усовершенствование основных этапов технологического процесса, включающих: разработку новой, высокоэффективной системы каскадной фильтрации; конструирование тест-системы, для определения уровня вируснейтрализующих антител на этапах контроля полуфабриката и конечного продукта.

Таким образом, холерная вакцина и антирабический иммуноглобулин производились до начала наших разработок с использованием методических подходов, технологий и оборудования, относящихся к 70-м годам прошлого столетия. Традиционные технологии выпуска холерной вакцины и антирабического им-

муноглобулина не удовлетворяли современным требованиям, предъявляемым к производству медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). Поэтому разработка направлений усовершенствования производства данных профилактических препаратов является чрезвычайно важной научно-практической задачей, и необходимо проведение научно-экспериментальных исследований, направленных на совершенствование технологии производства медицинских иммунобиологических препаратов против особо опасных инфекционных болезней на модели холерной вакцины и антирабического иммуноглобулина. Исследования можно условно разделить на два взаимодополняющих направления: укрепление биологической безопасности при проведении манипуляций с патогенными биологическими агентами 1-Й групп патогенности с одной стороны, с другой - поиск современных технологий, снижающих себестоимость продукта, повышающие качество препарата и стандартизирующих основные производственные манипуляции.

На основании вышеизложенного, определяющего актуальность выбранного исследования, были сформулированы его цель и задачи.

ЦЕЛЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы: разработка научно-прикладных направлений совершенствования производства медицинских иммунобиологических препаратов для профилактики особо опасных инфекционных болезней бактериальной и вирусной природы на примерах вакцины холерной бивалентной химической и гетероло-гичного антирабического иммуноглобулина.

Основные задачи исследования:

1. Сконструировать и апробировать в полупромышленных условиях питательные среды на основе автолизата пекарских дрожжей и гидролизата фибрина для экспериментального культивирования вакцинных вариантов возбудите-

лей особо опасных инфекций бактериальной природы на модели производственных штаммов V. ско1егае.

2. Определить условия культивирования и биологические свойства производственных штаммов V. ско1егае, а также провести сравнительный анализ уровня продукции протективных антигенов, полученных в условиях глубинного культивирования на сконструированных питательных средах.

3. Спроектировать и сконструировать биореактор с высоким уровнем биологической защиты персонала и окружающей среды при глубинном культивировании производственных штаммов возбудителей особо опасных инфекционных заболеваний на примере вакцинных вариантов холерного вибриона.

4. Провести сравнительную оценку биологических свойств производственных штаммов V. ско1егае, полученных в условиях глубинного культивирования на экспериментальном биореакторе, а также изучить иммунохимические, физические и биохимические свойства протективных антигенов полученных с помощью разработанного ферментационного оборудования.

5. Разработать комплекс мер, направленных на обеспечение безопасности экспериментатора и окружающей среды при производстве противовирусных препаратов на модели антирабического иммуноглобулина при работе с фиксированным вирусом бешенства.

6. Сконструировать и апробировать в промышленном производстве эффективную фильтрационную технологическую линию для получения стандартных и качественных коммерческих серий противовирусных медицинских иммунобиологических препаратов на примере гетерологичного антирабического иммуноглобулина.

7. Разработать на базе коммерческого антирабического иммуноглобулина малореактогенный препарат на основе Р(аЬ')2-фрагментов, создать эффективную технологию получения Р(аЬ')2-фрагментов, провести сравнительную оценку физико-химических и биологических свойств разработанного иммуноглобулина и экспериментально обосновать перспективу его применения для кон-

струирования профилактического иммунобиологического противовирусного лекарственного средства.

8. Изучить возможность применения тест-систем на основе дот-иммуноанализа в производстве противовирусных препаратов для определения уровня вируснейтрализующих антител у животных-продуцентов на модели ге-терологичного антирабического иммуноглобулина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

На основе изучения культурально-морфологических свойств производственных штаммов холерного вибриона впервые разработана технология культивирования возбудителей особо опасных инфекционных болезней на модели эталонных штаммов холерного вибриона, обеспечивающая получение качественных протективных антигенов. Технология базируется на применении при глубинном культивировании оригинальных питательных сред на основе дрожжевого автолизата (оптимальное содержание аминного азота в питательной среде 0,03-0,05%) и гидролизата фибрина (оптимальное содержание аминного азота в среде 0,1-0,12%). Приоритетность выполненных исследований по разработке новых питательных сред подтверждена патентом № 2425866 РФ, приоритет от 27.05.2010 г.

Впервые спроектирован и разработан биореактор с верхним магнитным приводом и системой постоянного мониторинга для глубинного культивирования промышленных штаммов холерного вибриона. На основе изучения биологических свойств холерного вибриона и специфической активности протективных антигенов, полученных в результате выращивания штаммов V. ско1егае, разработана методика глубинного культивирования (на модели холерного вибриона) промышленных штаммов возбудителей особо опасных инфекционных болезней (патент на полезную модель № 86184 РФ) приоритет от 4.05.2009 г.

Впервые на модели коммерческого противовирусного препарата (антирабического иммуноглобулина) разработана научно-методическая основа для

проектирования и создания универсальной системы каскадной фильтрации. Система включает в себя предварительную, глубинную, депирогенизирующую фильтрации с ультрафильтрационным модулем. С использованием данной технологии противовирусный препарат получается более высокого качества со стандартными спецификационными характеристиками.

Впервые научно обоснован и экспериментально подтвержден комплекс мер, направленных на обеспечение безопасности экспериментатора и окружающей среды при масштабных манипуляциях с фиксированным вирусом бешенства. Дана детальная характеристика фиксированного вируса бешенства, определены наиболее опасные лабораторные манипуляции при выполнении регламентных работ с рабическим антигеном, разработаны стандартные операционные процедуры. Результаты данной работы явились научным обоснованием для разработки методических указаний «Безопасность работы с производственными штаммами фиксированного вируса бешенства» МУ № 3.3.1.1099.

Впервые разработана и предложена на основе дот-иммуноанализа оригинальная методика оценки уровня вируснейтрализующих антител в сыворотках крови животных-продуцентов, вакцинированных пациентов, а также коммерческом препарате гетерологичного антирабического иммуноглобулина (патент на изобретение №2360252 РФ) приоритет изобретения от 09.04.2008 г. На основе сравнительного анализа впервые определена корреляционная зависимость между результатами традиционной реакции нейтрализации вируса бешенства в тесте in vivo и данными, полученными с помощью сконструированной тест-системы на основе дот-иммуноанализа для применения in vitro. Коэффициент корреляции между тест-системой на основе дот-иммуноанализа и реакцией нейтрализации составил 0,9.

Разработана оригинальная, экспериментально-обоснованная, эффективная технология получения ареактогенных противовирусных профилактических препаратов (на модели гетерологичного антирабического иммуноглобулина) на основе Р(аЬ')2-фрагментов, включающая ферментативный гидролиз коммерческого препарата, отделение Р(аЬ')2-фрагментов от константной части молекулы

иммуноглобулина с использованием хроматографии, и финишное лиофильное высушивание.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа имеет прикладную ориентацию и посвящена совершенствованию действующих производств иммунобиологических препаратов для профилактики холеры и бешенства. Предложены оригинальные технологические и микробиологические решения, внедрение которых в производство МИБП вносит значительный вклад в развитие здравоохранения и укрепления санитарно-эпидемиологического благополучия Российской Федерации. В результате инновационных технологических решений снизилась зависимость Российской Федерации в препаратах импортного происхождения, а следовательно повысилась лекарственная и экономическая безопасность страны.

Во исполнение решения Межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения (№1 от 24.10.2000 г.) и поручения Главного государственного санитарного врача Российской Федерации за № 2510/12020-99-26 от 09.11.99 г. разработана технологическая линия по производству антирабического иммуноглобулина из сыворотки крови лошади, обеспечивающая выпуск качественного препарата. На данный препарат составлена и утверждена нормативно-техническая документация (регламент производства ПР № 01898109-26-10, фармакопейная статья предприятия ФСП 002639/01-250210). Антирабический иммуноглобулин зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (регистрационный № 002639/01) и внедрен в практику здравоохранения Российской Федерации. Препарат внесен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации от 11 ноября 2010 г. №1938-р.

С 2003 по 2013 г.г. произведено 138 производственных серий препарата в полном соответствии с нормативно-технической документацией. Все серии со-

ответствуют спецификационным свойствам, изложенным в фармакопейной статье (ФСП 002639/01-250210). С 2003 по 2013 г.г. выпущено и реализовано в лечебно-профилактические учреждения Российской Федерации более 1900 литров гетерологичного антирабического иммуноглобулина. В результате реализации препарата в федеральный бюджет перечислено более 200 млн. рублей. Препарат применяется с 2003г. по настоящее время для постэкспозиционной профилактики бешенства у людей во всех субъектах Российской Федерации.

В рамках направления по повышению биологической безопасности при работе с производственными штаммами разработаны методические указания по обеспечению безопасности работы с производственными штаммами фиксированного вируса бешенства «Москва» и «CVS», используемыми в процессе изготовления и контроля «Иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади жидкого», «Вакцины антирабической культуральной из штамма Внуково-32», «Вакцины концентрированной антирабической очищенной» МУ № 3.3.1.1099.

Сконструирована современная, рентабельная тест-система на основе дот-иммуноанализа для определения уровня вируснейтрализующих антител. Одобрены Учёным советом РосНИПЧИ «Микроб» и утверждены директором РосНИПЧИ «Микроб» методические рекомендации: «Получение F(ab')2-фрагментов антирабического иммуноглобулина в лабораторных условиях» (протокол №2 от 17.04.2007 г.); «Определение активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro в дот-иммуноанализе» (протокол №1 от 09.04.2009 г.) и «Определение уровня антител к вирусу бешенства в сыворотках лошадей-продуцентов и человека в непрямом варианте дот-иммуноанализа с применением неферментного диагностикума» (протокол №3 от 05.05.2011 г.).

Разработаны методические указания федерального уровня МУ 3.3.2.212406 «Контроль диагностических питательных сред по биологическим показателям для возбудителей чумы, холеры, сибирской язвы, туляремии, бруцеллеза, легионеллеза».

Разработана эффективная технология экспериментально-производственного культивирования производственных штаммов холерного вибриона с использованием новых, эффективных питательных сред. Одобрены Учёным советом РосНИПЧИ «Микроб» и утверждены директором РосНИПЧИ «Микроб» методические рекомендации «Приготовление гидролизата фибрина и конструирование на его основе питательных микробиологических сред для культивирования микроорганизмов» (протокол № 2 от 21.04.10 г).

Спроектированный и сконструированный биореактор использован при производстве холерной вакцины. На разработанном аппарате успешно проведено восемь выращиваний производственных штаммов холерного вибриона. Разработанный биореактор, обеспечивает высокую защиту персонала и окружающей среды на этапах глубинного культивирования. Биореактор в соответствии с актом, утвержденным директором института от 28 марта 2008 г., введен в эксплуатацию в лаборатории холерных вакцин ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб».

Результаты проектирования и конструирования биореактора явились научным обоснованием для разработки методических указаний «Биологическая безопасность при глубинном аппаратном культивировании микроорганизмов 1-П групп патогенности» МУ 1.3.2411-08. Одобрены Учёным советом РосНИПЧИ «Микроб» и утверждены директором РосНИПЧИ «Микроб» методические рекомендации: «Оценка эффективности автолиза пекарских дрожжей комплексом физико-химических методов» (протокол № 7 от 27.06.06 г.).

Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций на курсах профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей по особо опасным инфекциям при РосНИПЧИ «Микроб».

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никифоров, Алексей Константинович, 2014 год

Список литературы

1. Абрамова Е.Г., Никифоров А.К.,. Васин Ю.Г., Генералов С.В, Селезнева А.Г., Жулидов И.М., Щербаков Д.А. Производство антирабического иммуноглобулина: современные технологии при проведении баромембранных процессов [Текст] / Матер. IX Межгосуд. науч.-практ. конф. государств-участников СНГ.- Волгоград, 2008.- С. 13-15.

2. Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Шарапова H.A., Киреев М.Н., Савицкая Л.В., Генералов C.B., Михеева Т.А., Минаева Л.Н., Галкина М.В. Дот-иммуноанализ при определении активности антирабических сывороток и иммуноглобулиновых препаратов [Текст] //Вакцинология-2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней: тез. Всерос. науч.-практ. конф. Москва, 1112 ноября 2008 г. - М., 2008.- С. 13.

3. Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Васин Ю.Г., Генералов C.B., Селезнева А.Г., Жулидов И.М. Современные фильтрационные технологии в производстве гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Вакцинология-2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней: тез. Всерос. науч.-практ. конф., Москва, 11-12 ноября 2008 г. - М., 2008.- С. 12.

4. Абрамова Е.Г., Шарапова H.A., Никифоров А.К., Киреев М.Н., Савицкая Л.В., Генералов C.B., Михеева Т.А., Минаева Л.Н., Галкина М.В. Результаты использования дот-иммуноанализа для оценки специфической активности антирабических сывороток и иммуноглобулина [Текст]// Биотехнология: состояние и перспективы развития: матер, пятого Московского междунар. Конгресса, (Москва, 16-20 марта 2009г.) - М., 2009. -С. 104.

5. Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Лобовикова O.A., Ерёмин С.А.,Васин Ю.Г., Михеева Т.А., Жулидов И.М., Минаева Л.Н., Галкина М.В., Савицкая Л.В., Селезнева А.Г., Свинцов P.A., Генералов C.B., Шульгина И.В. Производство гетерологичного антирабического иммуноглобулина - итоги

первых пяти лет [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.-2010. - Вып.З (105)- С.58 - 62.

6. Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Киреев М.Н. Определение молекулярных параметров препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина методом гель-фильтрации [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.- 2010.- Вып.4 (106).- С.54-57.

7. Абрамова Е.Г., Шарапова H.A., Никифоров А.К., Киреев М.Н., Савицкая JI.B., Генералов C.B., Михеева Т.А., Минаева JI.H, Галкина М.В., Бутырский А.Ю. Оценка активности ангирабических сывороток и иммуноглобулиновых препаратов in vitro [Текст]// ЕвразияБио-2010: сб. тез. Второго междунар. конгресса по биотехнологии и биоэнергетике, Москва, 1315 апр. 2010 г. /Под ред. Р.Г. Василова .-М., 2010.- С.5-6.

8. Авдеева Н.Г., Дятлов H.A., Ерёмин С.А. Разработка технологии производства дрожжевых аутолизатов как основы конструирования питательных сред для чумного микроба и холерного вибриона [Текст] / ФКУЗ РосНИПЧИ "Микроб" Роспотребнадзора. - Саратов, 2000.- 17 с. - Библиогр.: 45 назв. - Реф. ст.: РЖБ Вирусол. Микробиол. -01.06-04Б4. 255 ДЕП.

9. Аджиева A.A. Сухая питательная среда для выделения Vibrio cholera [Текст]// ЖМЭИ. -2000.-№ 2.-С. 29-31.

10. Азевич З.Ф., Громов А.И., Галич А.А, Орехова H.A., Пермякова B.C., Зенина Г.А., Своднова U.C. Руководство к практическим занятиям по методам санитарно-гигиенических исследованийХ [Текст]: учеб. пособие /Под ред. Л.Г. Подуновой. - М.: Медицина, 1990. - 304 с.

11. Акиньшина Т.В. Разработка набора реагентов для оценки эффективности поствакцинального иммунитета к вирусу бешенства в серологических реакциях [Текст]: дис. ... канд. биол. наук. - Щёлково, 2005. — 133 с.

12. Алавердян Ж.Р., Акопян Л.Г., Чаряп Л.М., Айрапетян С. Н. Влияние магнитных полей на фазы роста и кислотообразующую способность молочнокислых бактерий [Текст] // Микробиология - 1996.- Т. 65, № 2. - С. 241-244.

13. Алексеева JT.П., Крутиков В.Д., Ломов Ю.М., Храмов М.В., Агафонова В.В., Телесманич Н.Р., Фатеева О.Ф., Керманов A.B. Сравнительная оценка методов дот-иммуноанализа и иммунохромагографии при выявлении холерных вибрионов 01 серогрупп [Текст]// ЖМЭИ- 2010.-N 6.-С.88-93.

14. Алексеева Л.П., Телесманич Н.Р., Маркина О.В., Чемисова О.С., Акулова М.В., Маркин Н.В. GMI-дот-ифа для выявления токсинпродуцирующих штаммов Vibrio cholerae [Текст]// Клиническая лабораторная диагностика-201 l.-N 5.-С.49-52.

15. Пат. 2122864 РФ, МПК А61К39/395, С07К1/34 Препарат иммуноглобулина для внутривенного введения и способ его получения / Алешкин В. А., Лютов А. Г. - Опубл. 10.12.1998, Бюл. №34.

16. Алсынбаев М.М., Исрафилов А.Г., Минакова Л.В., Р1игматуллин Т.Г., Кудашева Г.Б., Корнилова H.A., Евченко Т.А. Методологические основы вирусологической безопасности препарата внутривенного иммуноглобулина [Текст]//Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : матер, конф.- Уфа, 2000. -Ч.1.- С. 108-116.

17. Алсынбаев М.М., Исрафилов А.Г., Баталова Т.А. и др. Избранные вопросы сывороточного производства [Текст]// Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : матер, конф.- Уфа, 2000. -Ч.1.-С. 108-116.

18. Алсынбаев М.М., Исрафилов А.Г., Баталова Т.А., Евченко Т.А., Загидуллин Н.В., Байрушин Ф.Т., Ситник H.H. Избранные вопросы сывороточного производства [Текст] //Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: матер, конф.- Уфа, 2000. - Ч.1.- С. 140-150.

19. Пат. 2238106 РФ, МПК А61К39/395, А61К35/16. Препарат внутривенного противоаллергического иммуноглобулина и способ его

получения/ Алсынбаев М. М., Исрафилов А. Г., Еникеева С. А.- Опубл. 20.10.2004, Бюл. №29.

20. Пат. 2155069 РФ, МПК А61К39/395. Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения и его варианты /Алсынбаев М.М., Лютов А.Г., Корнилова И.А., Исрафилов А.Г., Кудашева Г.Б., Евченко Т.А.- Опубл. 27.08.2000, Бюл. №24.

21. Пат. 96118916 РФ, МПК С07К16/06, А61К39/40. Способ получения иммуноглобулинов из фракций, которые образуются при фракционировании человеческой плазмы крови /Амштутц X., Лерх П.Г., Моргенталер Ж. - Опубл. 20.02.1999, Бюл. №5.

22. Анастасиев В.В., Киселева И.А., Савкина М.А., Немов В.В. Разработка технологий получения очищенных препаратов иммуноглобулина [Текст]// Актуальные вопросы биотехнологии : матер. Всесоюз. научн. конф. (14- 16 янв.1987 г, Ленинград). - М., 1987. - С.130 -131.

23. Анастасиев В.В. Разработка технологии получения нового поколения иммуноглобулинов для терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний человека [Текст]: автореф. дис.....докт. биол. наук. - М., 1997. -45 с.

24. Анастасиев В.В., Короткова Т.В., Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. Разработка производственной технологии получения иммуноглобулина для внутривенного введения нового поколения-имбиоглобулина [Текст]//Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний : матер, науч. конф., поев. 75-летию Нижегородского НИИЭМ - Нижний Новгород, 2004.- С.332-340

25. Пат. 2080121 РФ, МПК А61К39/00. Способ производства вакцины для профилактики холеры /Анисимов П.И., Адамов А.К., Джапаридзе М.Н., Наумов A.B., Никитина Г.П. - Опубл. 27.05.1997, Бюл. №15.

26. Антонов С.Ф., Сигаев Г.И., Никонов Б.А., Кобатов А.И. Особенности сублимационной сушки лекарственных и диагностических препаратов в ампулах [Текст]// Биотехнология. - 1998-№ 5. - С. 48-69.

27. Антонычева М.В., Шульгина И.В., Никифоров А.К., Кузьмиченко И.А., Нижегородцев С.А. Безотходные технологии в производстве медицинских иммунологических препаратов [Текст]// Проблемы обращения с отходами лечебнопрофилактических учреждений: сб. матер. V междунар. конф. / Под ред. Н.В. Русакова, - М., 2009.- С. 34-35.

28. Антонычева М.В., Кузьмиченко И.А., Никифоров А.К. и др. Эффективность автолиза пекарских дрожжей, индуцированного ферментными препаратами [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. -2009.- Вып. 2(101).- С.62-65.

29. Антонычева М.В. Питательный среды для культивирования чумного микроба на основе сухого автолизата пекарских дрожжей, полученного по

усовершенствованной технологии [Текст]: дис..... канд. мед. наук. - Саратов,

2012. - 154 с.

30. Аронова Н.В. Липополисахариды бактерий рода Francisella как иммунодоминантные антигены и их фазовые вариации в условиях in vivo [Текст] : дис ... канд. биол. наук- Ростов-на-Дону, 2005.- 112 с.

31. Атангулова Р.Г., Исрафилов А.Г., Воронин С.С. Определение молеку-лярно-массового состава препаратов внутривенного иммуноглобулина разных производителей методом HPLC [TCKCT]//Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology: матер. Междунар. науч. конф. - Томск., 2006. - С. 331-332.

32. Ашмарин И.П., Воробьёв А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях [Текст]. - Л.: Медгиз., 1962 - 180 с.

33. Пат. 19403. А61К 39/205 Способ получения гипериммунной антирабической сыворотки / Бабкин М.В., Стегний Б.Т.,Ничик С. А Прохорятова Е.В., Кучерявенко Р.А., Годовский А. В. - Опубл. 15.12.2006, Бюл. №12.

34. Базлов Г.В., Авдеева Н.Г., Никифоров А.К., Еремин С.А.. Волох О.А., Самохвалова Ю.И., Антонычева М.В., Белоусов А.Д., Комиссаров А.В., Сергеева И.В. Конструирование питательных сред на основе дрожжевого

автолизата пекарских дрожжей для культивирования холерного вибриона в производстве вакцины холерной бивалентной химической таблетированной [Текст]//Вестник Саратовского Госагроуниверситета. - 2012. -№3. -С. 7-11.

35. Барбан П.С., Пантюхина A.M. Fab-фрагменты иммуноглобулинов: изучение специфической активности и реактогенности. Сравнительное изучение анафилактогенных свойств противоэнцефалитного гамма-глобулина и выделенных из него Fab-фрагментов [Текст]// ЖМЭИ- 1976 - № 8 - С. 73 -78.

36. Барбан П.С., Пантюхина А.Н. Fab-фрагменты антител как основа малореактогенных иммуноглобулиновых препаратов антимикробного спектра действия [Текст]// Материалы Всесоюзного симпозиума, посвященного 60-летию Тбилисского Р1ИИВС.-Тбилиси, 1984.- С. 491 - 495.

37. Баснакьян И.А. Культивирование микроорганизмов с заданными свойствами [Текст]. — М.: Медицина, 1992. -192 с.

38. Баснакьян И.А., Мирясова Л.В., Соколова Т.В. Оптимизация технологии культивирования вакцинных штаммов Shigella flexneri [Текст] // ЖМЭИ-1993. -№ 5. - С.6-10.

39. Бендас Л.Г. Ферментативные гидролизаты кормовых дрожжей -основа бактериологических питательных сред [Текст]: автореф. дис.... канд. биол. наук.- M., 1971. - 21 с.

40. Бендас Л.Г., Сидорчук Н.В. Кормовые дрожжи как исходное сырье питательных сред для культивирования микробов [Текст] // Лаб. дело.-1970-№1.- С. 43-45.

41. Пат. 2440412 РФ, МПК C12N1/00. Гуманизированные антигенсвязывающие фрагменты (Fab) против вируса бешенства, изолированный фрагмент ДНК, кодирующий Fab против вируса бешенства, клетка дрожжей, трансформированная фрагментом ДНК, и способ получения Fab против вируса бешенства с использованием дрожжей /Беневоленский C.B., Зацепин С.С., Клячко Е.В. и др. - Опубл. 20.01.2012, Бюл. №2.

42. Самыгин В. М. Биотехнологические аспекты культивирования Burholderiapseiidomallei [Текст]// Биотехнология. - 2000. - № 3. - С. 53-58.

43. Биологическая безопасность в микробиологических и биомедицинских лабораториях.[Текст] /Министерство здравоохранения и социального обеспечения США.- 5-е. изд. - [б. м.] : [б. и.], 2007.- 360 с.

44. Биотехнология [Текст] /Под ред. Е.С. Воронина. - СПб.: ГИОРД , 2005. - 792 с.

45. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования./ Под ред. М.О. Биргера - 3-е. изд. перераб., и доп.[Текст]-М.: Медицина, 1982- 464 с.

46. Бирюков В.В. Основы промышленной биотехнологии [Текст] -М.: Колосс, 2004. - 296 с.

47. Блохина H.H., Киселёва H.A., Анастасиев В.В., Савкина М.А. Удаление биологически активных примесей из препаратов иммуноглобулинов [Текст]// ЖМЭИ. - 1985. - №2.- С.65 - 68.

48. Богатырев В.А., Дыкман Л.А. Применение дот-анализа и иммунозо-лотых маркеров для экспесс-диагностики острых кишечных инфекций [Текст]// ЖМЭИ-1999.-Ы 4.-С.93-94.

49. Ботвинкин А.Д., Наволокин О.Ц. Обнаружение антител к вирусу бешенства с помощью ELISA в пробах крови, собранных на бумажные диски [Текст]// Лаб. дело. - 1988. -№ З.-С. 73-74.

50. Ботвинкин А.Д., Кузьмин Н.В. Вопросы биобезопасности и биоэтики, связанные с вирусом бешенства и другими лиссавирусами.[Текст]// Биотехнология : состояние и перспективы развития : тез. докл. на III Московском международ. Конгрессе, 14-18 марта 2005 г., Москва. [Электронный ресурс] http://www.bio.su/dig_009.php

51. Бортников Н.И., Босснко A.M. Машины и аппараты микробиологических производств [Текст]. - Минск, Вышейшая школа, 1982. - 288 с.

52. Будницкий Г. А. Полимерные волокна третьего поколения: разработки, свойства, применение[Текст] // Технический текстиль. -2004.- №10. [Электронный ресурс]: http://www.nocpic.ru/files/mgl.pdf.

53. Валишина Т.В. Совершенствование средств и методов лабораторной диагностики бешенства [Текст]: автореф. дис... канд. биол. наук. - Покров, 1992.-25 с.

54. Васильченко A.C. Исследование морфо-функциональной реакции бактерий на различные воздействия с использованием атомно-силовой микроскопии [Текст] :автореф. дис.... канд. биол. наук.- Пермь, 2012. - 22 с.

55. Васин Ю.Г. и др. Конструктивные особенности ферментатора для глубинного выращивания вирулентных штаммов холерного вибриона [Текст]// Генетика и микробиол. природноочаговых инфекций - Саратов, 1984. - С. 7481.

56. Васин Ю.Г. Аппаратное обеспечение и оптимизация процессов получения биомассы и прогективных антигенов холерного вибриона [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук - Саратов., 1993. - 22 с.

57. Василенко Н.Ф. Теоретические и прикладные аспекты конструирования магнитоуправляемых твердофазных иммунохимических тетс-систем для экспрсс-диагностики вирусного гепатита А, Крымской

геморрагической лихорадки и детекции их возбудителей [Текст]: дис.....докт.

биол. наук - Ставрополь, 2004. - 288 с.

58. Васильченко A.C. Исследование морфо-функциональной реакции бактерий на различные воздействия с использованием атомно-силовой микроскопии [Текст] : автореф. дис... канд. биол. наук. -Пермь, 2012. - 22 с.

59. Вашков В.И., Трутнева В.И. Выращивание культуры БЦЖ на среде из отходов сывороточного производства [Текст]// Проблемы туберкулеза. - 1944. -№ 1.-С. 62.

60. Ведерникова Н.В., Николаева A.M., Ефимова Н.П. Препарат «Антидиф»: характеристика аллергенного действия и протективных свойств

[Текст]// Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: матер. конф.-Уфа, 2000.-4.1С. 155-157.

61. Ведерникова Н. В. Антитоксический противодифтерийный препарат «Антидиф»: технология получения, иммунобиологическая характеристика [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук - Пермь.- 2000. - 19 с.

62. Виестур У.Э. Системы фермента [Текст].- Рига: Зинатне, 1986. - 304 с.

63. Виестур У.Э. Биотехнология. Биологические агенты, технология, аппаратура [Текст].-Рига: Зинатне, 1987. - 263 с.

64. Винаров А.Ю., Гордеев Л.С., Кухаренко A.A., Панфилов В.И. Ферментационные аппараты для процессов микробиологического синтеза [Текст]. - М.: Дели принт, 2005. - 278 с.

65. Пат. 2130187 РФ, G01 N33/569, А61 КЗ9/205. Способ определения антирабических вируснейтрализующих антител /Вишняков И.Ф., Недосеков В.В., Груздев К.H Балышев В.М., Жестерев В.И., Горшкова Т.Ф. -Опубл. 10.05.99, Бюл. №11.

66. Волох O.A., Никифоров А.К., Генералов C.B., Киреев М.Н., Абрамова Е.Г. Использование ферментативного катализа для получения препарата антирабического иммуноглобулина с улучшенными свойствами на основе (РаЬ')2-фрагментов [Текст]// Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов.-М.: Санэпидмедиа, 2007-Т. 1. - С. 86-87.

67. Воробьев A.A., Коровкин В.И., Чугасова В.А. Проблемы безопасности биотехнологии. Медицинская биотехнология и безопасность [Текст]// ЖМЭИ. - 1987. -№ 11. -С. 103-1 И.

68. Генералов C.B., Абрамова П.Г., Никифоров А.К., Храмкова Е.М., Шепелев И.А., Савицкая Л.В., Минаева Л.П., Галкина М.В., Кочкалова H.H., Киреев М.Н. Получение препарата Р(аЬ')2-фрагмента антирабического

иммуноглобулина с использованием иммобилизованного пепсина [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.- 2008.- Вып.З (97).- С.53-56.

69. Генералов C.B., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Савицкая J1.B., Галкина М.В., Минаева Л.Н., Михеева Т.А., Селезнева А.Г., Жулидов И.М., Свинцов P.A., Лазаренко Г.П.. Брандзишевский Ю.В. Изучение анафилактогенных свойств Г(аЬ)2-фрагментов гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Тексг]// Проблемы особо опасных инфекций.-2009.- Вып. 2(100).- С.65-67.

70. Методы общей бактериологии [Текст] :[ пер. с англ.]/ Под. ред.Ф. Герхарда.-М.:Мир, 1984.-264 с.

71. Груздев К.Н., Недосеков В.В. Бешенство животных. [Текст]- М.: Аквариум, 2001. - 303 с.

72. Гудимо О.С., Колесникова H.A., Шошиев Л.Н. Культивирование клеток HeLa на питательных средах с гидролизатами сыворотки крови человека и животных [Текст] // Borip. вирусологии - 1961. - № 3. - С. 375-379.

73. Давыдкин В.Ю., Гаврин А.Г., Алешкин В.А. и др. Отработка процесса сублимационного высушивания комплексного иммуноглобулинового препарата [Текст]// Проблемы инфекционных болезней.- М., 2000. -Ч. 2.- С. 6166.

74. Джапаридзе M. Н. Изучение иммунологической эффективности оральной холерной химической вакцины на экспериментальных животных [Текст]// ЖМЭИ.- 1976.- № 11.- С. 115-121.

75. Джапаридзе M. Н., Караева Л. Т., Сумароков А. А. и др. О-антиген V. cholerae серовара Огава, рекомендуемый для создания оральной холерной бивалентной химической вакцин [Текст] // ЖМЭИ. -1981.- №11.- С.75-81.

76. Джапаридзе M. Н. Биологическая и иммунологическая характеристика новой оральной холерной бивалентной вакцины и результаты испытания на добровольцах [Текст] // ЖМЭИ.- 1982,- №11.- С. 29.-32.

77. Джапаридзе М.Н., Никитина Г.П., Попов A.A. К вопросу получения О-

антигена холерного вибриона при производстве холерной химической вакцины холероген-анатоксин [Текст] // Проблемы спец. проф. чумы и холеры. -Саратов, 1985. - С. 66-71.

78. Джапаридзе М.Н. Выделение О-аптигена холерного вибриона методом иммуноаффинной хроматографии [Текст] // Лаб. диагност., биохим. и специфич. профилакт. холеры и чумы. - Саратов, 1986. - С. 61-67.

79. Джапаридзе М.Н., Наумов A.B., Елисеев Ю.Ю. Холерные химические вакцины института «Микроб» (принципы конструирования, подбора штаммов, биотехнологии) [Текст] // Иммунохимия и специфическая профилактика особо опасных инфекций : матер. Рос. науч. конф. - Саратов, 1993.-С. 177-178.

80. Пат. 2076734 РФ, МПК А61К39/00, А61К35/76. Способ получения пероральной химической вакцины /Джапаридзе М.Н. Наумов A.B., Мелещенко М.В., Никитина Г.П. - Опубл. 10.04.1997, Бюл. № 10.

81. Джапаридзе М. Н. Оральная химическая вакцина из гипертоксигенных штаммов холерного вибриона КМ-76 Инаба и КМ-67 Огава [Текст] // ЖМЭИ.-1999.-№4.-С. 31-36.

82. Дыкман Л.А., Богатырев В.А. Применение дот-анализа и иммунозолотых маркеров для экспресс-диагностики острых кишечных инфекций [Текст] // ЖМЭИ - 1999. - № 4. - С. 93-94.

83. Дыкман Л.А., Богатырев В.А., Щеголев С.Ю., Хлебцов Н.Г. Золотые наночастицы : синтез, свойства и биомедицинские применения [Текст]- М.: Наука, 2008.-318 с.

84. Методическое руководство по исследованию процессов экспериментального и производственного культивирования авирулентных штаммов особо опасных микроорганизмов.[Текст] /Дятлов H.A., Филиппов А.Ф., Терентьев С.А., Бондаренко Л.Н., Шульгина И.В.; РосНИПЧИ "Микроб".- Саратов, 1991. -53 с.

85. Дятлов И.А., Космаенко О.М., Авдеева Н.Г. Разработка препарата дрожжевого аутолизата - заменителя мясной питательной основы для

микробиологических сред [Текст] // Проблемы сан.-эпид охраны территорий стран СНГ: тез.докл. Междунар. науч.-практ. копф.- Саратов: Изд.-во Сарат. унта, 1998 .-С. 184-185.

86. Дятлов И.А., Авдеева Н.Г., Космаенко О.М. Разработка технологии производства дрожжевого ауголизата как основы конструирования питательных сред для возбудителей особо опасных инфекций [Текст] // Разработка и производства диагностических сухих питательных сред и микротестсистем : сб. матер. Международ, науч.- иракт. конф. - Махачкала, 1998 .- С.18-19.

87. Запорожцев JI.1-I. К вопросу о классификации процессов культивирования микроорганизмов |Текст] // Новости медицины и мед. техники: экспресс информ. ВНИИЛТИ.- 1980.-№ 8 .- С. 1-39.

88. Збарский Б.И., Збарский И.В., Солнцев А.И. Практикум по биологической химии.[Текст] - М.: Медицинская литература, 1962. - С. 189-191.

89. Змачинская Т.Б., Анастасиев В.В. Оптимизация технологической схемы получения препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения [Текст] //Вестник Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского -2001.-№ 1. - С.70-73.

90. Пат. 2189833 РФ, МПК А61К39/395, А61К35/16. Способ получения иммуноглобулинового препарата /Зорик A.B., Алешкин В.А., Лютов А.Г., Борисова И.В.- Опубл. 27.09.2002, Бюл. №28.

91.Жулидов И.М., Абрамова В.Г., Никифоров А.К. и др. Безотходные технологии в производстве гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.-2011.- Вып. 4 (111).- С.80-84.

92. Жулидов И.М., Никифоров А.К., Абрамова Е.Г., Антонычева М.В., Лобовикова O.A. Получение сухого гидролизата фибрина и применение его в качестве основы для изготовления питательных сред [Текст]// Современные технологиии обеспечения биологической безопасности : матер. III науч.-практ.

школы-конф. молодых ученых и специалистов науч.-исслед. организации Роспотребнадзора -Оболенск., 2011. - С. 261-263.

93. Жулидов И.М., Никифоров Д.К., Абрамова Е.Г., Антонычева М.В., Лобовикова O.A., Шульгина И.В., Аленкина Т.В., Еремин С.А., Киреев М.Н. Биотехнологические аспекты переработки и применения отходов производства гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Инновационные технологии обеспечения противоэпидемической защиты населения : матер, науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора, поев. 90-летию со дня рождения акад. РАМН И.Н. Блохиной, - Нижний Новгород, 2011. - С. 95-98.

94. Жулидов И.М., Никифоров А.К., Абрамова Е.Г., Еремин С.А, Антонычева М.В., Белоусов А.Д., Киреев М.Н., Шульгина И.В., Лобовикова O.A., Аленкина Т.В., Базлов Г.В, Васин Ю.Г. Разработка безотходных технологий в производстве гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Биотехнология: состояние и перспективы развития : матер. VI Междунар. конгресса. - Москва., 2011. -С. 396.

95. Жулидов И.М., Никифоров А.К., Абрамова Е.Г., Антонычева М.В., Лобовикова O.A. Получение сухого гидролизата фибрина и применение его в качестве основы для изготовления питательных сред [Текст]// Инновационные технологии обеспечения противоэпидемической защиты населения : матер, науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора, поев. 90-летию со дня рождения акад. РАМН И.Н. Блохиной, - Нижний Новгород., 2011.-С. 261-263.

96. Жулидов И.М., Абрамова Е.Г., Антонычева М.В., Никифоров А.К., Шульгина И.В., Лобовикова O.A., Вахрушина Н.И, Еремин С.А., Аленкина Т.В. Биотехнологические аспекты переработки фибрина - отхода производства гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текс*г]//Вестник биотехнологии.- 2011.- Т.7, №3.- С. 17-23.

97. Жулидов И.М., Антонычева М.В., Лобовикова O.A., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Шульгина И.В., Л.В. Зайцева, Миронова Н.П., Бахрушина Н.И., Астафьева С.В., Павлова В.И., Бронникова B.C., Волох O.A., Авдеева Н.Г., Базлов Г.В., Комиссаров A.B. Новая питательная среда на основе сухого гидролизата фибрина для культивирования холерных вибрионов [Текст]// Матер, науч. конф. с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты инфекционной патологии», поев. 100-летию Института эпидемиологии и микробиологии НЦ ПЗСРЧ СО РАМН. - Опубл. : Бюл. Вост.-Сиб. науч.центра СО РАН.- 2012-№ 5 (87). - Ч. 1 - С. 220-223.

98. Жулидов И.М. Разработка приемов безотходных технологий в производстве гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]: дис.... канд. биол. наук. - Саратов, 2012.- 140 с.

99. Жулидов И.М., Никифоров А.К., Антонычева М.В., Абрамова Е.Г., Лобовикова O.A., Волох O.A., Киреев M.II. Разработка приемов безотходных технологий в производстве гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Биотехнология : реальность и перспективы в сельском хозяйстве : матер. Междунар. науч.-практ. конф.- Саратов, 2013. - С. 54-56.

100. Загоскина Т.Ю. Теоретические и прикладные аспекты конструирования твердофазных иммунохимических тест-систем для диагностики бруцеллеза [Текст]: дис.... докг. мед. наук. -Иркутск, 2004.- 273 с.

101. Заднова С.П., Еремин С.А., Авдеева Н.Г., Волох O.A. Динамика роста штаммов холерного вибриона-продуцентов протективных антигенов в условиях глубинного культивирования и выделения белка токсин-корегулируемых пилей адгезии [Текст] // Холера: матер. VIII Рос. научн.-практ. конф. по проблеме «Холера» - Ростов на Дону, 2003,- Вып. 16,- С. 236-237.

102. Евстигнеев О.В., Ручко С.В., Степанов H.H. и др. Разработка и экспериментальное изучение иммуноферментных гест-систем для выявления

антигена вируса бешенства и антител к нему [Текст]// Сб. науч. трудов, поев. 75-летию НИИ микробиологии МО РФ. - Киров, 2003. - С. 27-28.

103. Евстигнеев О.В., Ручко C.B., Борисевич C.B. и др. Разработка и экспериментальное изучение иммуиоферментных чсст-систем для выявления антигена вируса бешенства и антител к нему |Текст] // Актуальные проблемы защиты от возбудителей опасных и особо опасных инфекционных заболеваний : матер.науч. конф. - Сергиев Посад, 2004. - С. 128-129.

104. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантисв Б.В., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа состава [Текст]- М.: Высшая школа, 1991.-288 с.

105. Ежов И.Н., Ляпин М.Н., Дроздов И.Г. Нуги совершенствования методологии биобезопасности при работе с патогенными биологическими агентами [Текст] // Медицинская микробиология - XXI век : матер Всерос. науч-практ. конф - Саратов, 2004. - С. 86-88.

106. Ежов И.Н., Яшечкин Ю.И., Ляпин М.Н., Дроздов И.Г. Разработка системы моделирования и оценки опасности работ на объектах медико-биологического профиля [Текст] // Проблемы особо опасных инфекций - 2008. -Вып. 2(96).-С. 15-20.

107. Еремин С. А. и др. Разработка новых технологических схем и масштабирование процессов получения антигенов чумного и туляремийного микробов [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций .- 2006. - Вып. 2(92). -С.133-139.

108. Иванов B.C. Бешенство животных: экспериментально-теоретическое обоснование разработки, производства, применения культуральных инактивированных вакцин и новые подходы к проблеме экстренной защиты ЦНС от возбудителя заболевания [Текст]: автореф. дис.... докг. вег. наук. -Щелково, 2001 - 60 с.

109. Иванова Н.Г., Сухих O.A., Шишкова Э.А., Бравова Г.Б. Осветленный экстракт автолизированных дрожжей - высококачественный препарат для

приготовления питательных сред [Текст] // Актуальные вопросы разработки и производства диагностических питательных сред и тест-систем: сб. матер. 3-й Междунар. науч.- практ. конф.- Махачкала, 2001. - С. 12-13.

110. Комиссаров A.B. и др. Изучение процесса стерилизующей фильтрации жидкого противосибиреязвенного лошадиного глобулина [Текст]// Биотехнология. - 2002 - № 2. - С. 66-74.

111. Исрафилов А.Г., Люто в А.Г., Корнилова И.А., Мостовская Е.В. Предварительная подготовка полуфабрикатов для получения внутривенного иммуноглобулина [Текст]// Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии. - Уфа, 1998. - С. 174 - 181.

112. Исрафилов А.Г., Кулагин 13.Ф., Алсынбаев М.М, Воронин С.С., Бакиева И.Г., Евченко Т.А., Корнилова И.А., Кудашева Г.Б. Применение перекиси водорода для снижения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулина человека [Текст] // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов.: матер, конф. -Уфа, 2000.- Ч.1.- С. 125-127.

113. Калиновский А.И., Голубинский Е.П., Загоскина Т.Ю., Марков Е.Ю. Использование специфических антител, меченных частичками коллоидного золота, для обнаружения антигенов бруцелл методом дот-иммуноанализа [Текст] //ЖМЭИ- 1998.-N 6.-С.64-68.

114. Калунянц К.А., Голгср Л.И., Балашов В.Е. Оборудование микробиологических производств.[Текст] - М.: Агропромиздат, 1987. - 398 с.

115. Пат. 2043773 РФ, МПК А61К39/114. Способ получения вакцины против некробактериоза рогатого скота /Камалов Г.Х., Алексеева И.И., Хузин Д.А. - Опубл. 20.09.1995, Бюл. №26.

116. Каминский Д.И., Мазрухо Д.Б., Ломов 10.М. и др. Оценка жидкой накопительной питательной среды ХДС-Н для культивирования и выделения холерного вибриона [Текст] // Биотехнология.-2003.- №4.- С. 70-74.

117. Карпенко, В.В., Сачков В.И. Обезболивание животных в

эксперименте [Текст] - M., 1985.-53 с.

118. Карпов С.П., Прегср С.М., Синельников Г.Е., Фёдоров Ю.В. Гипериммунные сыворотки [Текст]. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 1976. -378 с.

119. Каталог продукции Российско-германского совместного предприятия «Сартогосм». [Текст] URL://w\vw. sartogosm.ru/biostat_d300_d500. html (дата обращения 20.06.2011).

120. Катунина J1.C., Старцсва O.JL, Кирилова A.A., Таран Т.В., Головинская Т.М. Опыт работы органов и учреждений Роспотребнадзора в Ставропольском крае по санэпидблагополучию и защите прав потребителей [Текст] // 10-я Ежегодная Неделя медицины Ставрополья : матер, науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2006. - С. 151 -153.

121. Пат. 2303630 РФ, МПК C12N1/20, C12Q 1/04 Питательная среда (плотная) для культивирования холерного вибриона / Катунина J1. С., Ефременко В. И., Старцсва О. Л., МалецкаяО. В., Курилова A.A., Бабий А. М.-

122. №2006101948; заяв. 24.01.2006; опубл. 27.07.2007, Бюл. № 21.

123. Киреев М.Н., Шарапова H.A., Никифоров А.К. Выявление компонентов холерной химической вакцины анатоксина и О-антигена при ее производстве [Текст]// ЕвразияБио-2010.- сб. тез. Второго междунар. конгресса, Москва, 13-15 апр. 2010г. /Под ред. Р.Г. Василова., 2010 - С.90-91.

124. Киреев М.Н., Подборонова H.A., Абрамова Е.Г., Гусева Н.П., Савицкая Л.В., Багаев A.A., Генералов C.B., Никифоров А.К. Конструирование и изучение потребительских характеристик тест-системы для определения антирабических антител в сыворотках живот пых [Текст] // Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах-участниках СНГ: матер. VLH Межгосуд. науч.-практ. конф. госуд.'-участииков СНГ, 25-26 сент. 2007 г.Саратов: ООО Приволжское изд-во, 2007- С. 219-221.

125. Киселева H.A., Савкина M.А., Апастасиев 13.В. Разработка технологии получения очищенных препаратов иммуноглобулинов [Текст]// Актуальные вопросы биотехнологии : матер.Всесоюз. конференции — М., 1987.-С. 65-67.

126. Ковалев H.A. Вопросы патогенеза и пути усовершенствования лабораторной диагностики и специфической профилактики бешенства [Текст]: автореф. дис. ... докг. вег. наук. - Витебск, 1975. - 32 с.

127. Козлов Ю.А. Питательные среды в медицинской микробиологии [Текст]. -М.: Медгиз, 1950.-251 с.

128. Комиссаров A.B., Белова Р.В., Жучихин Ю.С., Нестеров Ю.Е., Лещенко A.A., Шведов В.В. Оценка качества основных типов микрофильтрационных мембран и экспериментальное обоснование температурных режимов стерилизующей фильтрации глобулина противосибиреязвенного лошадиного жидкого[Текст]// Материалы юбилейной научной конференции, поев. 70-летию НИИ микробиологии МО РФ - Киров, 1998.-С. 73-74.

129. Комиссаров A.B., Жучихин Ю.С., Васильев П.Г., Белова Е.В., Богаче-ва В.В., Савченко О.В. Некоторые аспекты мембранных технологий в промышленном производстве глобулина противосибирсязвеннго лошадиного жидкого [Текст]// Материалы юбилейной научной конференции, поев. 25-летию ГНЦ прикладной микробиологии - Оболснск ,1999. -- С. 55.

130. Комиссаров A.B., Комоско Г.В., Лещенко A.A., Пименов Е.В., Дармов A.B., Климов В.И., Логвинов C.B. Изучение процесса стерилизующей фильтрации жидкого противосибиреязвенного лошадиного глобулина [Текст]// Биотехнология - 2002. - № 2 - С. 66-74.

131. Коновалов С.А. Биохимия дрожжей [Текст]. - М.: Пищевая промышленность, 1980.- 121с.

132. Космаенко О.М. Разработка аппаратного метода культивирования чумного микроба и холерного вибриона на полупроницаемых мембранах [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук -Саратов, 1981. -23 с.

133. Космаенко О.М., Тихонов Н.Г., Никитина Г.П. Массообменные характеристики ферментаторов для выращивания культур холерного вибриона [Текст]// Иммунохимия и лабораторная диагностика особо опасных инфекций.-Саратов, 1985. - С. 65-69.

134. Котова А.Ю., Горобец C.B. Технология осветления труднофильтруемых биологических жидкостей [Текст]// Фармацевтические технологии и упаковка. - 2008 - №3. - С. 38-40.

135. Краснопольский Ю.М., Борщевская М.И. Биотехнология иммунобиологических препаратов [Текст]- Харьков: Фармитэк , 2008. - 312 с.

136. Крушельницкий Р.В., Антонычева М.В. Нижегородцев С.А., Бахрушина Н.И., Шульгина И.В., Белоусов А.Д. Использование отходов производства автолизата пекарских дрожжей для приготовления белковой питательной основы [Текст]// Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах—участниках СНГ: матер. VIII Межгосуд научн.-практ. конф. госуд.- участ. СНГ. - Саратов: ООО Приволжское изд-во, 2007. - С. 236-237.

137. Пат. 2140287 РФ, МПК А61К38/38. Способ получения альбумина /Кудашева Г.Б., Хакимова Ф.З., Исрафилов А.Г., Лютов А.Г., Еникеева С.А. -Опубл. 27.10.1999, Бюл. №30.

138. Кузьмин И.В., Хисматуллина H.A., Колесникова Е.М. Обнаружение антител к вирусу бешенства в крови лисиц методом иммуноферментного анализа с использованием антивидовых реагентов [Текст]// Актуальные аспекты природноочаговых болезней : матер, межрегион, науч.-практ. конф., поев. 80-летию Омского НИИПИ. - Омск, 2001. - С. 140-142.

139. Кузнецов В.И., Татарникова О.Г., Каретникова Э.С., Липаева Л.С., Болдина A.A. О возможности применения иммобилизованного протосубтилина в производстве питательных сред [Текст] // Разработка и производство диагностических сухих питательных сред и микротестсистем : сб. матер. 3-й Междунар. науч.- практ. конф. - Махачкала, 2001.- С.22-23.

140. Кузнецов В.И., Татарникова О.Г., Николаев В.Б. Применение иммобилизованного протосубтилина в производстве питательных сред для возбудителей чумы и холеры [Текст]// Бюл. Вост.-Сиб. науч. Центра, поев. 70-лет. юбилею Иркутского орд. Трудового Красного Знамени науч.-исслед. противочум. Ин-та Сибири и Дальнего Востока. - Иркутск, 2001.- Т2, № 1.- С. 102-107.

141. Кузнецов В.И., Татарникова О.Г., Маевский М.П., Липаева Л.С., Гидролизат речной рыбы как основа сухих питательных сред для диагностики чумы и холеры [Текст]//Современные аспекты эпид. надзора и профилакт. особо опасных болезней : матер. науч..-практ. конф., поев. 75-летнему юбилею ФГУЗ «Иркутский науч..-исслед. противочумн. ин-т Сибири и Дальнего Востока» (Иркутск, 22-24 сентября 2009 г.). - Иркутск, 2009. - С. 138.

142. Кузьмиченко И.А., Громова О.В., Джапаридзе М.Н., Киреев М.Н., Белякова Н.И., Клокова О.Д. Тест-среды для определения активности твиназы, протеазы и фосфолипазы в холерной химической вакцине и ее компонентах [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. -2002. -Вып. 1(83). — С. 148-53.

143. Кузьмиченко И.А. Громова О.В. Нижегородцев С.А., Балашова Е.В., Дятлов И.А., Киреев М.Н. Экзоферменты ультрафильтрата культуральной жидкости вакцинного штамма М-41 холерного вибриона [Текст] // Холера: сб. матер. VIII Рос. науч.-практ. конф. по проблеме "Холера". - Ростов-н/Д, 2003.-Вып. 16.- С.229-30.

144. Кузьмиченко И.А., Громова О.В., Киреев М.Н., Плотников О.П., Грачева И.В., Виноградова H.A., Червякова Н.С., Нижегородцев С.А., Антонычева М.В. Питательные среды для культивирования возбудителей холеры, чумы, псевдотуберкулеза, приготовленные с использованием ферментативного комплекса холерного вибриона - протеовибрина [Текст]// Холера и патогенные для человека вибрионы : матер, совещ. и Проблемной комиссии.-Ростов-н/Д, 2008.- Вып.21.-С. 126-127.

145. Пат. 2360962 РФ, МПК C12N1/20 Способ получения питательной основы и питательная среда для культивирования микроорганизмов рода Yersinia и Vibrio / Кузьмиченко И. А., Громова О. В.,Киреев М. Н., Плотников О. П., Грачева И. В., Виноградова Н. А., Солодовников Н. С., Нижегородцев С. А., Антонычева М. В. - Опубл. 10.07.09, Бюл. № 19.

146. Кузьмиченко И.А., Громова О.В., Киреев М.Н., Ерёмин С.А., Белякова Н.И., Клокова О.Д., Нижегородцев С.А. Мониторинг активности ферментов при производстве вакцины холерной бивалентной таблетированной [Текст]// Биотехнология-2010. -№2.- С. 87-92.

147. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология [Текст]. - М.: Высш. шк., 1985.-287 с.

148. Курилова A.A., Малецкая О.В., Таран Т.В., Катунина JI.C., Старцева O.JI. К вопросу совершенствования и удешевления технологии приготовления питательных сред для диагностики возбудителя холеры [Текст]// Опыт работы органов и учреждений Роспотребнадзора в Ставропольском крае по санэпидблагополучию и защите прав потребителей . 10-я Ежегодная Неделя медицины Ставрополья : матер, науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2006 - С. 153156.

149. Курилова A.A. Разработка питательных сред на основе сырья растительного происхождения для культивирования возбудителей чумы, холеры, сибирской язвы [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук-Ставрополь, 2009.- 24 с.

150. Кускова З.Р. Изучение возможности замены аминопептида на гидролизат ß-глобулина крови человека при репродукции вируса клещевого энцефалита. [Текст] //Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов : тез. конф - М., 1987. -С. 190-192.

151. Курилова A.A., Таран Т.В., Катунина Л.С., Головнева С.И. Разработка питательных сред из растительного сырья для культивирования возбудителей

особо опасных инфекций [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций,- 2009. -Вып. 3(101).-С.66-68.

152. Кутырев В.В., Дятлов И.А., Никифоров А.К. Организация производства антирабического иммуноглобулина и перспективы его совершенствования [Текст]// Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций : тез. первой Всерос. конф. по вакцинологии (Москва, 10-11 ноября 2004 г. ).-М.,2004 -С.23.

153. Кутырев В.В., Девдариани 3.JL, Саяпина Л.В.. Современное состояние научных исследований в области профилактики особо опасных инфекционных бактериальных инфекций [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций - 2006. - Вып. 2 (92). - С. 18-24.

154. Кушманова О.Д., Ивченко Г.М. Руководство к лабораторным занятиям по биологической химии. [Текст]- М.: Медицина, 1983. - С. 175 - 176.

155. Лавровская В.М., Чибрикова Е. В., Караева Л.Т. Культивирование холерных вибрионов в условиях аэрации среды и изучение биологических свойств глубинных культур [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. -1969.-Вып. 3(7).-С. 179-184.

156. Лазыкина A.B., Мальцева О.В., Вальцева Л.Н., Шарыгин С.Л., Матвеев Г.А. Некоторые модификации технологии изготовления иммуноглобулинов для внутривенного введения [Текст]// Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины : матер, науч.-практ. конф. Кировского науч.-исслед. института гематологии и переливания крови по итогам работы в 1994 г.-Киров, 1995. - С. 12-13.

157. Лазыкина A.B., Мальцева О.В., Шарыгин С.Л. Применение ультрафильтрации для удаления этанола из полуфабриката иммуноглобулина [Текст]// Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии : тез. докл .Рос. конф. 6-8 июня 1995 г., С.-Петербург). - Спб., 1995. - С.304-305.

158. Лакин Г.Ф. Биометрия [Текст]- М.: Высш. шк.,1990. - 352 с.

159. Лобовикова O.A. Шульгина И.В., Никифоров А.К., Павлова В.И., Бронникова B.C. Валидация методов контроля иммунобиологических лекарственных средств для профилактики холеры и бешенства [Текст]// Фармацевтические и медицинские биотехнологии : матер. Московской междунар. науч.-практ. конф. (Москва, 20-22 марта 2012 г.).- М.: ЗАО Экспо-биохимтехнологии, РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2012 - С.81.

160. Лобанов В.В., Рожков Е.В. Изучение токсинпродукции при культивировании холерных вибрионов на новых питательных средах [Текст]// Микробиол., лаб. диагн. и специфич. профилакт. карантинных инф.- Саратов, 1989.- С. 117-123.

161. Ломов Ю.М., Шеремет О.В., Харабаджахян Г.Д., Богданова М.И. Элективно-дифференциальная питательная среда для выделения холерного вибриона [Текст] // Холера: матер. Рос. науч. конф. - Ростов-н/Д, 1992. - С. 160163.

162. Пат. 2302427 РФ, МПК С07К16/06, А61К39/395, А61Р37/00. Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат, получаемый этим способом (варианты) /Лютов А.Г. - Опубл. 07.10.2007, Бюл. №19.

163. Мазрухо А.Б., Монахова Е.В., Михась Н.К., Рожков К.К., Мазрухо Б.Л., Сальникова О.И., Овсова Л.М. Получение и изучение свойств препарата-сырца нового холерного токсина [Текст]// Диагностика, лечение и профилакт. инф. забол. Биотехнология. Ветеринария : матер, юбил. науч. конф., поев. 50-лет. Центра воен.-технич. пробл. биол. защиты НИИ микробиол. МО РФ. -Екатеринбург, 1999. - С. 136-138.

164. Мазрухо А.Б., Каминский Д.И., Рожков К.К., Криваченко К.Б., Овсова Л.М., Мазрухо Б.Л., Кругликов В.Д., Шестиалтынова И.С., Цедрова Э.Г., Булахова О.Г., Хвацева С.С. Новая накопительная питательная среда ХДС-Н для культивирования и выделения холерного вибриона [Текст]// Холера: матер.

VIII Рос. науч.-практ. конф. по проблеме «Холера» - Ростов-н/Д, 2003. -Вып. 16.- С. 239-241.

165. Мазрухо А.Б., Шелохович А.И., Харабаджахян Г.Д., Карбышев Г.Л., Терентьев A.PI., Крутиков В.Д.. и др. Оценка биологических показателей новой элективно-дифференциальной среды для выделения холерных вибрионов (СЭДХ-М) по результатам лабораторных испытаний [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. - 2011.- Вып. 2(108).- С.64-67.

166. Пат. 2392310 РФ, МПК C12N1/20, C12Q1/04. Среда обогащения для выделения холерного вибриона /Мазрухо А.Б., Каминский Д.И., Рожков К.К., Алутин И.М.- Опубл. 20.06.2010, Бюл. №17.

167. Матрончик А.Ю. Модель фазовой модуляции высокочастотных колебаний нуклеоида в реакции клеток Е. coli на слабые постоянные и низкочастотные магнитные поля [Текст]// Биофизика. - 1996 - № 3. - С. 642649.

168. Меджидов М.М. Справочник по микробиологическим питательным средам [Текст].- М.: Медицина, 2003.-208 с.

169. Медуницын Н.В. Вакцинология [Текст].- М.: Триада-Х., 2004. - 448 с.

170. Методы контроля бактериологических питательных сред [Текст] : метод, указания МУК 4.2.2316-08.- М., 2008.- 67 с.

171. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям [Текст]: метод, указания МУК 4.1/4.2.588-96; утв. первым заместителем Председателя Гос. комитета сан.-эпид. надзора Р Ф 31.10.96 г. -М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998.-68 с.

172. Методы лабораторных исследований по бешенству [Текст] : [пер. с англ.] / Под ред. М. Каплан., PI. Копровски - Женева: ВОЗ, 1975. - 360 с.

173. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств разрабатываемых фармакологических веществ. [Текст] : метод, указания МУ № 98/300.-М., 2001-20с.

174. Безопасность работы с производственными штаммами фиксированного вируса бешенства [Текст] : метод.указания МУ 3.3.1.1099-02. -М., 2002.-28 с.

175. A.c. 1109170 РФ, МПК А61К39/395. Способ получения иммуноглобулина[Текст] /Мигунов В.Н., Позина И.М., Кутимова Л.Р.- Опубл. 23.08.1984, Бюл. №31.

176. Минстер А.Б., Перельман Е.В., Булк В.Ф., Сусова О.В. Выбор метода получения Р(аЬ)г-фрагментов IgG человека для определения антител к стафилококковому протеину А [Текст] // ЖМЭИ. - 1991. -№11. - С.45 - 47.

177. Миронова A.B., Меньшикова Е.А., Соколенко A.B. Зависимость экспрессии биологических свойств холерных вибрионов от условий их культивирования [Текст] // ЖМЭИ. - 2003. -№. 3. - С.11-19.

178. Международные медико-санитарные правила (2005 г.) [Текст] — Женева: ВОЗ, 2006.-72 с.

179. Москвитина Э.А. Современные тенденции в развитии седьмой пандемии холеры [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. - 2008. - Вып. 1(95).-С. 2-6.

180. Мосолов В.М. Протеолитические ферменты [Текст]. - М.: Наука, 1971.-404 с.

181. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов [Текст] : санитарно-эпидемиологические правила - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003.-80 с.

182. Недосеков В.В. Технология изготовления антирабического антигена [Текст] // Биолого-экологические проблемы заразных болезней диких животных и их роль в паталогии с/х животных и людей : матер, междунар. конф. - Покров, 2002. - С. 225-227.

183. Пат. 2196607 РФ, МПК А61К39/205, А61К39/42, G01N33/569. Способ получения гипериммунной антирабической сыворотки /Недосеков В.В., Сливко

И.А., Куриннов В.В., Луницин A.B., Груздев К.Н.- Опубл. 20.01.2003, Бюл. №2.

184. Неменова Ю.М. Методы лабораторных клинических исследований [Текст] -М.: Медицина, 1972. -424 с.

185. Немирович-Данченко М.М. Диализное культивирование Clostridium botulinum типа Е [Текст]: автореф. дис.... канд. мед. наук—Томск, 1973 — 23 с.

186. Немов В.В. Сравнительное изучение сенсибилизирующей активности гетерологичных сывороточных препаратов [Текст]// ЖМЭИ- 1985. - № 7 - С. 63 - 67.

187. Ненков П.Х., Страшимиров И.И., Поликар А.Ч. Двухциклическое культивирование холерных вибрионов в ферментере [Текст] // ЖМЭИ. - 1986. — №7.-С. 21-24.

188. Неугодова Н.П., Сапожникова Г.А., Шаповалова О.В., Долгова Г.В., Яворская Е.С., Тарасов A.B., Федотов Ю.А. Исследование возможности использования положительно заряженных мембран производства НЛП «Техно-фильтр» для депирогенизации дистиллированной воды [Текст]// Фармацевтические технологии и упаковка. -2009. - № 6. - С. 52-55.

189. Нижегородцев С.А. Разработка новой технологии получения О-антигена холерного вибриона для производства профилактических препаратов [Текст]: автореф. дис.... канд. биол наук- Саратов, 2003. -22 с.

190. Пат. 86184 РФ, МПК С12М1/02, C12R1/01. Ферментационная установка для культивирования микроорганизмов /Никифоров А.К., Васин Ю.Г, Щербаков Д.А.- Опубл. 27.08.2009, Бюл. №24.

191. Никифоров А.К., Дятлов И.А., Еремин С.А. Волох O.A., Ляпин М.Н. Оценка риска как основа обеспечения безопасности работ с производственными штаммами фиксированного вируса бешенства [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.- 2006. - Вып. 2(92).-С 38-40.

192. Никифоров A.K. Волох O.A., Лобовикова O.A., Дятлов H.A., Жулидов И.М. Препарат антирабичеекий на. основе Р(аЬ)2-фрагментов: получение и анализ. [Текст] //ЖМЭИ.-2007.- №1.- С.72-74.

193. Никифоров А.К., Дятлов И.А., Волох O.A., Лобовикова O.A., Киреев М.Н. Получение и анализ основных свойств препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина, состоящего из Р(аЬ)2-фрагментов. [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.-2007.- №2. - С.75-78.

194. Пат. 86184 РФ, МПК С12М1/02, C12R1/01. Ферментационная установка для культивирования микроорганизмов /Никифоров А.К., Васин Ю.Г., Щербаков Д.А.- Опубл. 27.08.2009, Бюл. №24.

195. Никифоров А.К., Комиссаров A.B., Юльянов А.Ю., Еремин С.А., Волох O.A., Белякова Н.И., Алешина Ю.А., Васин Ю.Г. Исследование процессов культивирования штаммов холерного вибриона - продуцентов протективных антигенов вакцины холерной бивалентной химической таблетированоой в сконструированном биореакторе [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. -2012. -Вып.2 (112)- С.85-88.

196. Никифоров А.К., Киреев М.Н., Громова О.В., Комиссаров A.B., Еремин С.А., Волох O.A., Алешина Ю.А., Гаева A.B., Захарова Т.Л., Павлова В.И. Исследование свойств протективных антигенов Vibrio cholera 569В Инаба, полученных на производственных и разработанном биореакторе и по усовершенствованной технологии [Текст]// Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра СО РАМН. -2012.- №4 ,4.1,- С.284-287.

197. Никифоров А.К., Абрамова Е.Г., Еремин С.А., Ляпин М.Н. Оценка эффективности обеспечения биологической безопасности работ со штаммами фиксированнного вируса бешенства при производстве антирабического иммуноглобулина [Текст]// Проблемы особо опасных инфекции. - 2012.-Вып. 4(114). -С.5-12.

198. Николаев Н.И., Чибрикова Е.В., Павлова А.П., Алтухов М.В., Обухова З.А., Бахрах Е.Э., Коробкова Е.И., Лискина И.В., Петрова Б.Ю., Крайнова А.И.,

Филиппов А.Ф., Дрозловская Ф.К. Изучение условий культивирования вакцинного штаммв EV глубинным методом [Текст]// Микробиология и иммунология особо опасных инфекций : сб. науч. трудов противочумн. учрежд. страны- Саратов, 1964. - С. 260-265.

199. Николаева Г.И. Опыт применения гидролизатов форменных элементов крови в вакцинном производстве [Текст]// Ученые записки Казанского вет. института им. Н.Э. Баумана.- 1976. - Т. 123. - С. 64-68.

200. Пат. 2174408 РФ, МПК А61К39/395, А61К35/16. Препарат для профилактики и лечения дифтерии и способ его получения/ Николаева A.M., Ведерникова Н.В., Ефимова Н.П. - Опубл. 10.10.2001, Бюл. №28.

201.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2007 году [Текст]: гос. доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008. - 399 с.

202.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году [Текст]: гос. доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. - 468 с.

203.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году [Текст]: гос. доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010.-456 с.

204.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году [Текст]: гос. доклад - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 432 с.

205.0 состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 году:[Текст] гос. доклад.-М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012.-316 с.

206.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2011 году [Текст]: гос. доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012 .-360 с.

207. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии [Текст]/ Под ред.Г.Г.Опищенко, В. А .Алешкина, С.С. Афанасьева, В.В. Поспеловой.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.- 608 с.

208. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В. и др. Стратегия борьбы с инфекционными болезнями и санитарная охрана территорий в современных условиях [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. - 2006.- Вып. 92.- С.5-9.

209. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Кривуля С.Д. и др. Санитарная охрана территории Российской Федерации: современное нормативно-методическое, организационное и научное обеспечение [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.-2007,- Вып.1(93).-С.5-11.

210. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Щуковская Т.Н., Смирнова Н.И., Никифоров А.К., Еремин С.А., Топорков В.П. Специфическая профилактика холеры в современных условиях [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций. -2011.-Вып. 1(107).-С.5-12.

211. Основы биологической безопасности в лабораториях. [Текст]- 3-е. изд.-Канада, 2004.-108 с.

212. Пригода A.C. Конструирование бессывороточных питательных сред для культивирования клеток млекопитающих. 1. Изучение ростстимулирующей активности ферментативного гидролизата казеина [Текст] // Биотехнология. — 1990.-№ 2.-С. 35-39.

213. Пилявская Е.А., Киселева З.Ф., Явья А.Р. Характеристика качества гетерологичных антивирусных иммуноглобулинов в процессе хранения [Текст] // Вирусные и бактерийные препараты: сб. статей. - Томск., 1984. - Т.ЗЗ. - С. 82-86.

214. Пат. 2152999 РФ, МПК C12Q1/04, C12N1/20, C12R1:63. Среда обогащения для выделения холерных вибрионов /Подплетенная И.М. - Опубл. 20.07.2000, Бюл. №20.

215. Практическое руководство по биологической безопасности в лабораторных условиях.[Текст]- 3-е изд. - Женева: ВОЗ, 2004. -190с.

216. Перт С.Д. Основы культивирования микроорганизмов и клеток [Текст]- М.: Мир, 1978.-331 с.

217. Пат. 2360252 РФ, МПК G01N33/532. Диагностику»« и тест-система для определения активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro методом дот-иммуноанализа /Подборонова H.A., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К. и др. -Опубл. 27.06.2009, Бюл. №18.

218. Петрунькина A.M. Практическая биохимия.[Текст]- М.: Медгиз, 1961.-428 с.

219. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л. Инфекционные болезни в конце XX века и санитарно-эпидемиологическое благополучие в России в XXI веке [Текст]// ЖМЭИ.- 2002.- №3.- С. 16-23.

220. Полтавченко А.Г. Бесприборная иммунодиагностика инфекционных заболеваний на основе высокодисперстных корпускулярных маркеров [Текст]: дис.... докт. биол. наук -Кольцово, 2008.- 311 с.

221. Поляков В.В., Смирнов В.А., Рубашкина М.В. Исследование параметров биологических объектов бесконтактным методом атомно-силовой микроскопии в жидкости [Текст]// Труды международной научно-технической конференции и молодежной школы-семинара «Нанотехнологии - 2010».-[б. м.], 2010.-Ч. 2.-С. 251-253.

222. Попов А.Ю. Одноразовые ферментеры - новый подход к управлению рисками при производстве лекарственных средств //Чистые помещения и технологические среды [Текст], 2007 - № 3. - С. 34-36. URL.V/www. bbifenrienter.ru/fileadmin/user_upload/_teirip_/Odnorazovye_fermenter y_l.pdf (дата обращения 20.05.2011).

223. Правила производства и контроля качества лекарственных средств (Good manufacturing practice for medicinal products (GMP) [Текст]: национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009; Утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и

метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст - М.: Информационно-издательский центр Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии, 2009.

224. Промышленный регламент на производство вакцины холерной бивалентной химической таблетированной № ПР 01898109-05-06 [Текст]/ РосНИПЧИ «Микроб».- Саратов, 2006.- 420 с.

225. Равилов А.З., Гильмутдинов Р.Я., Хусаинов М.Ш. Микробиологические среды [Текст]. - Казань: Фэн, 1999. -398 с.

226. Раевский К.К. Инфекционные прионы и связанные с ними проблемы. [Текст]// Материалы IX съезда Всероссийского науч.-практ. об-ва эпидемиологов, микробиологов и паразитологов /Под ред. А.Л. Гинцбурга- М.: Санэпидмедиа, 2007.- Т.З- С. 132-133.

227. Рахманин П.В. Иммуноферментная тест-система для определения уровня антирабических антител в сыворотках крови привитых против бешенства кошек и собак [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук. -Щелково, 2008. - 29 с.

228. Рогожин С. П. Использование гидролизатов из непищевого сырья при производстве биологических препаратов [Текст]// Бюллетень ВИЭВ. - М., 1983.-Вып. 49.-С. 78-82.

229. Руководство по вакцинному и сывороточному делу [Текст] /Под ред.П.Н. Бургасова -М.: Медицина, 1978.-440 с.

230. Руководство по иммунологии [Текст]/ Под ред. О.Е.Вязова, Ш. X. Ходжаева-М. :Медицина, 1973 .-3 87с.

231. СавкинаМ.А., Анастасиев В.В., Киселева И.А. Усовершенствование технологии получения иммуноглобулинов [Текст]// Научно-производственные проблемы повышения качества вакцинно-сывороточных препаратов - Ташкент, 1987. - С.74-75.

232. Сазанова Э.Я., Кузнецова С.В., Маслов Е.В. Иммуноферментный анализ при индикации вируса бешенства и определении уровня антител [Текст]// Ветеринария. - 1991. - № 8. - С. 63-64.

233.Самуйленко С.А., Сазанова Э.Я., Кузнецова С.В. и др. Гликопротеин вируса бешенства и протеин A {Staphylococcus aureus) в титровании методом ИФА антирабических антител [Текст]// Сб. науч. трудов, поев. 75-летию НИИ Микробиологии МО РФ. - Киров, 2003. - С. 113-114.

234. Самыгин В.М., Пивень Т.А., ГришкинаТ.А. Условия культивирования как лимитирующие факторы в развитии патогенных бактерий (обзор) [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций .- 2003- Вып. 86. - С. 68-79.

235. Свешников П.Г., Ягудин Т.А., Морозкина Е.В., Клячко Е.В., Зацепин С.С., Беневоленский С.В., Шемчукова О.Б., Позднякова Л.П., Солопова О.Н. Получение гуманизированного Fab-фрагмента нейтрализующего антитела против вируса бешенства [Текст]// Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. - 2010.-Т.51, №3. - С. 185- 190.

236. Селимов М.А., Гордиенко Е.В. Производство антирабического иммуноглобулина животного происхождения : метод, используемый в СССР //[Текст]// Методы лабораторных исследований по бешенству : [пер. с англ.] / Под. ред. М. Kaplan, Н. Koprowski. - 3-е изд. - Женева: ВОЗ, 1975.-С. 301-303.

237. Селимов М.А., Морогова В.М. Феноловые лиофилизированные вакцины из мозговой ткани овец. [Текст] //Методы лабораторных исследований по бешенству: [пер. с англ.] / Под. ред. М. Kaplan, Н Koprowski- 3-е изд.-Женева: ВОЗ, 1975. -С.201-203.

238. Селимов М.А. Бешенство [Текст].-М.: Медицина, 1978.-336 с.

239.Сельникова О.П., Моисеева А.В., Антонова Л.А. и др. Изучение реактогенности и серологической активности инактивированной антирабической вакцины Верораб [Текст] [Электронный ресурс]// URL: http://www. privivka.ru/ru/expert/bulletin/archive/id=l l&tid=72 (дата обращения: 15.10.1012).

240. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов P.M. Вакцинопрофилактика в XXI веке: настоящее и будущее [Текст]// Иммунология.-2009.- №6.- С.324-335.

241. Ситник Н.П., Исрафилов А.Г., Баталова Т.А. и др. Получение гетерологичного антирабического иммуноглобулина [Текст]// Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение. — Уфа, 2005.— С.53 - 56.

242. Ситник П.П. Разработка высокоочищенного препарата иммуноглобулина антирабического из плазмы крови лошади [Текст]: автор, дис. ... канд. биол. наук- Уфа, 2007.- 19с.

243. Пат. 2404250 РФ, МПК С12Р21/02, А61К39/00. Препарат иммуноглобулина человека против цитомегаловируса для внутривенного введения и способ его получения /Ситник Н.П., Исрафилов А.Г., Мостовская Е.В., Загидуллин Н.В., Алсынбаев М. М,- Опубл. 20.11.2010, Бюл. №32.

244. Пат. 2339401 РФ, МПК А61К39/205, А61К39/395, А61К35/16. Препарат гетерологичного антирабического иммуноглобулина для внутривенного и внутримышечного введения и способ его получения//Ситник Н.П., Исрафилов А.Г., Загидуллин Н.В., Алсынбаев М.М., Тимербаева Р.Х. -Опубл. 27.11.2008, Бюл. №33.

245. Пат. 2322503 РФ, МПК С12Р21/00, А61К39/42, С07К16/08, А61Р31/12. Способ получения высокоспецифичной гетерологичной антирабической сыворотки /Ситник Н.П., Загидуллин Н.В., Исрафилов А.Г., Еникеева Л.Ф., Мухачева A.B., Шафеева P.C. и др. - Опубл. 20.04.2008, Бюл. №11.

246. Пат. № 2103345 РФ, МПК C12N1/00. Способ получения гидролизатов и использование их при изготовлении питательных сред для культивирования микроорганизмов / Ситьков В.И., Заерко В.И., Сурмейло А.П., Тутов И.К., Колпакова Р.Г. - Опубл. 27.01.1998, Бюл. № 3.

247. Соколов В.Н., Яблокова М.А. Аппаратура микробиологической промышленности [Текст]. - Л.: Машиностроение, 1988. - 278 с.

248. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам

исследования [Текст] / Под ред. М.О Биргера. - М.: Медицина, 1982. - 464 с.

249. Справочник технического директора, главного технолога и службы управления качеством фармацевтического предприятия 2008-2009 [Текст]. -М.: Медицинский бизнес, 2009.-316 с.

250. Степанов В.М., Тельнова М.А., Котова Т.С., Тельбух В.П. Действие растворимых и иммобилизованных карбоксильных протеаз на сывороточные белки [Текст]// Химия природных соединений. - 1978 - № 6 - С. 770 - 776.

251. Степанова J1.A., Менявцева Т.А. Изучение анафилактических свойств ферментированного антирабического иммуноглобулина методами ин виво и ин витро [Текст]//Вирусные и бактериальные препараты - Томск, 1983. -Т.29-С.85-89.

252. Сугобаева Б.П., Дадабаева Ж.С., Сайдулдин Т.С. Выявление рабических антител с помощью РСК [Текст]// Диагностика, лечение и профилактика инфекционных болезней животных Казахстана. - Алма-Ата, 1989.-С. 45-53.

253. Сумароков A.A., Иванов Н.Р., Леликов В.Л. и др. Реактогенность и иммунологическая эффективность оральной холерной химической вакцины в ограниченном контролируемом опыте ревакцинации людей [Текст]// ЖМЭИ.-1978.-№ 12,- С. 87-92.

254. Сумароков A.A., Иванов Н.Р., Джапаридзе М.Н. и др. Определение оптимальной прививочной дозы оральной холерной химической бивалентной вакцины в контролируемом опыте [Текст]//ЖМЭИ.- 1990.-№ 12.- С. 55-60.

255. Тарасова С.А., Федотов Ю.А. Микрофильтрационные полиамидные мембраны и фильтрующие элементы на их основе в процессах осветления и стерилизации жидких лекарственных форм.[Текст] // Производство лекарств по GMP. - М.: Медицинский бизнес, 2005.-С. 153-158.

256. Телишевская Л.Я., Петрова О.Н. Биологическая оценка пептона из коллагеносодержащего сырья [Текст]//Актуальные проблемы производства

кровезаменителей, консервирование крови, гормональных и органотерапевтических препаратов : всесоюз. конф. -М, 1991.- С. 121-134

257. Телишевская Л.Я. Белковые гидролизаты: получение, состав, применение [Текст]. — М., 2000.- 295 с.

258. Терентьев М.А. Фильтры Зета Плюс для фармацевтических и биотехнологических производств. Чем можно заменить асбестовые фильтропластины [Текст].- М.: Медицинский бизнес, 2003. - Вып. 2(103). - С. 30-34.

259. Трифонова A.A. Роль составных частей крови различных видов животных в питании чумного микроба [Текст]: дис. ... канд. мед. наук. -Саратов, 1954. - 183 с.

260. Тулякова Т.В., Пасхин А.В, Седов В.Ю. Дрожжевые экстракты - безопасные источники витаминов, минеральных веществ и аминокислот [Текст].// Пищевая промышленность- 2004.- № 6.- С. 2-4.

261.Тюриков Ю.М. Разработка препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и использования его для терапии иммунодефицитных состояний [Текст]: автореф. дис.....канд. мед. наук. - М, 2008. - 21 с.

262. Ульянов АЛО. Совершенствование производства вакцины холерной бивалентной химической таблетированной [Текст]: дис. ... канд. биол.наук-Саратов, 2011.-140 с.

263. Ульянов А.Ю., Еремин С.А., Васин Ю.Г., Р1икифоров А.К., Щербаков Д.А., Комиссаров A.B. Разработка биореактора и оценка возможности его использования в производстве холерной вакцины [Текст]// Вестник Саратовского Госагроуниверситета им. Н. И. Вавилова.- 2011.- №1.- С. 39-43.

264. Универсальный газо-вихревой безградиентный биореактор [Текст] URL://www.bioreactor.ru/index.php?page=3&lang=ru (дата обращения 20.06.2011).

265. Фердман Д.Л., Сопин Е.Ф. Практикум по биологической химии. [Текст]- М.: Советская наука, 1957. -292 с.

266. Фильтрующие материалы Zeta PlusTM от CUNO Ine.[Текст] // Фармацевтическая отрасль -2010. - № 4 (21). - С. 108-109.

267. Фримель Г. Иммунологические методы [Текст]. - М.: Медицина, 1987.-С. 413-423.

268. Фром A.A., Скобелев Л.И., Русанов В.М., Никитенко A.A. Белки плазмы и их фракционирование в производстве препаратов крови [Текст]. — М.: Медицина, 1974.-252 с.

269. Хабаров А.К. Разработка процесса хемостатного культивирования пастерелл при производстве вакцин [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук -Щелково, 2005.-21 с.

270. Хадарцев О.С., Федоров Ю.М., Жилина Н.Я. и др. Бешенство в Российской Федерации в 2000 - 2005 годах [Текст]: информ. бюллетень. - М., 2006.-21 с.

271. Харабаджахян Г.Д. Разработка и экспериментальное изучение дрожжевой питательной основы сред для диагностики особо опасных инфекций [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Саратов, 1990.- 24 с.

272. Хисматуллина H.A., Юсупов Р.Х., Курбанова И.А. Производство наборов препаратов для лабораторной диагностики бешенства [Текст]// Вирусные болезни с.-х. животных. - Владимир, 1995. - 73 с.

273. Хромецкая Т.М., Тихонова Н.Т., Потемкина Е.Е., Волевач Е.В. О побочном действии препаратов у-глобулина [Текст]// Препараты нормальных и специфических иммуноглобулинов человека.- М., 1976. -Т. 18. -С. 142-147.

274. Чеботарёв Д.А. Агафонова В.В., Телесманич Н.Р. К вопросу о вожможной роли ДОТ-иммуноанализа в схеме лабораторной диагностики холеры [Текст]//Инфекционные болезни : матер. II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. (Москва, 29-31 марта 2010 года)- М., 2010.- Т.8, прилож. 1.- С.359-361.

275. Чуваев П.П. Влияние сверхслабого постоянного магнитного поля на ткани корней проростков и на некоторые микроорганизмы [Текст]// Матер. I

Всесоюз. совещ. по изучению влияния магнитного поля на биологические объекты.-М., 1969.-С.252.

276. Чупалов B.C. Воздушные фильтры [Текст].- СПб.: СПГУТД, 2005. -167 с.

277. Шамсутдинова Б.М. Технология получения экстракта хлебных дрожжей на основе продукции Махачкалинского дрожжевого завода [Текст]// Актуальные вопросы разработки и производства диагностических питательных сред и тест-систем: сб. матер. 3-й Междунар. науч. - практ. конф.- Махачкала, 2001.-С. 24-25.

278. Шарапова H.A., Абрамова Е.Г., Никифоров А..К., Киреев М.Н., Савицкая JI.B., Минаева JI.H., Михеева Т.А., Галкина М.В., Краснов Я.М. Определение активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro в дот-иммуноанализе [Текст]// Проблемы особо опасных инфекций.- 2010.- Вып. 1(103).-С. 63-66.

279. Шарыгин C.J1. Препараты внутривенных иммуноглобулинов из донорской плазмы для терапии бактериальных и вирусных инфекций

(получение и клиническое применение) [Текст]: автореф. дис..... докт. мед.

наук. - С.-Петербург, 1997. - 47 с

280. Шафеева P.C., Шамсувалеева А.К. Использование РНГА для титрования сывороток доноров при получении антирабического иммуноглобулина из крови человека [Текст]// Роль иммунобиологических препаратов в современной медицине - Уфа, 1995. - Ч. 1. - С. 206-208.

281.Шкарлат П.Е. Латексная тест-система для экспресс-диагностики лептоспирозной инфекции у собак [Текст]: дис. ... канд. биол. наук- М., 2003.-127с.

282. Пат. 2348429 РФ, МПК А61К39/4, А61Р31/12. Иммуноглобулин человека противосибиреязвенный для внутривенного введения /Шевцов А.Н.,

Боровской Д.В., Дробкова А.В., Долматов В.Ю., Меновщиков В.А., Хапаев Н.Г. -Опубл. 10.03.2009, Бюл. №7.

283. Шемеровская Т.Г., Софронов Б.Н. Снижение антикомплементарности и придание толерогенных свойств человеческому глобулину путем обработки мочевиной[Текст] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1986. - Т. 102, № 11. - С. 625 - 627.

284. Шепелев И.А. Оптимизация условий масштабируемого культивирования туляремийного микроба в технологиях получения протективных антигенов [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук - Саратов, 2005.-22 с.

285. Шнепф Ф. Использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения в неонатологии и акушерстве [Текст]// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - №1. - С. 12 - 22.

286. Щуковская Т.Н., Саяпина J1.B., Кутырев В.В. Вакцинопрофилактика холеры: современное состояние вопроса [Текст]// Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2009 - Вып. 2(45). - С. 62-67.

287. Щуковская Т.Н., Никифоров А.К., Кутырев В.В. Специфическая профилактика холеры на современном этапе [Текст]// Холера и патогенные для человека вибрионы : матер. Пробл. комиссии 04 Координационного научного совета по сан.-эпид. охране территории Российской Федерации. — Ростов-н/Д, 2011.- Вып. 24. - С. 163-166.

288. Цыганкова С.И. и др. Использование отходов глобулинового производства для изготовления гидролизатов. Контроль, стандартизация и применение химиотерапевтических и биологических активных препаратов кормовых добавок и премиксов [Текст]// Труды ВГНКИ.- М., 1985. - С. 62-66.

289. Amemiya H., Yokoyama T., Torisu M. The réduction of antigenicity of heterologous antilymphocyte sérum with acid Taka-protease [Текст]// Clin. Exp. Immunol. -1972. - Vol. 11. - P. 67-81.

290. Atanasiu P. Immuno-precipitation of various antigen fractions of fixed and street rabies virus maintained on young mouse brain / P. Atanasiu, P.V. Datar, J.H. Lopeg [et al.] //Rev. Immunol. (Paris). - 1971. - Vol. 35 (1). - P. 7-16.

291. Becker G. Magnetfeld-Orientierung von Dipteren [Текст]/ G.Becker // Naturwissenschaften. - 1963. - Bd. 50, № 21. - S.664.

292. Bouvet J., Stahl D., Rose S. et al. Induction of natural autoantibody activity following treatment of human immunoglobulin with dissociating agents [Текст] // Journal of Autoimmunity.-2001.-Vol. 16.-P. 163-172.

293. Callahan L.T., Richardson S.H. Biochemistry of Vibrio cholerae virulence. III. Nutrional reguirements for toxin elaboration in chemically defined media. [Текст] //Infect. Immun. -1973. -Vol. 47. -P.567-572.

294. Cao L., Li X., Zhang S.F., Li L.J., Hu R.L., Tang Q. Preparation and characterization of monoclonal antibodies to rabies virus CVS-11 strain [Текст] // Zhonghua Shi Yan Pie Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.- 2009.- Feb., 23(1).-P. 6870.

295. Chen F.M., Liu C.Z., Gaffar S.A., Epstein A.L. Chromatographic methods for large-scale preparation of immunoglobulin G2a monoclonal antibodies Lym-1 and TNT-1 F(ab')2 fragments [Текст] // J. Chromatogr. -1991. - Vol. 563. - P. 243255.

296. Cholera vaccines: WHO position paper, 2010 [Электронный ресурс] http://www.who.int/wer/2010/wer8513 .pdf

297. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories [Текст]: HHS Publication No. (CDC) 21-1112. December 2009, / Chosewood L. C., Wilson D. E. ; U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service.Centers for Disease Control and Prevention National Institutes of Health.- 5th edition, revised. -[б.м.: б.и.], [2009].- 405 p.

298. Chippaux J.-P. Short report: treatment of snake envenomations by a new polyvalent antivenom composed of highly purified F(ab')2: results of a clinical trial in

Northern Cameroon [Текст] / Chippaux J.-P., Lang J.[et al.] // Am.J.Trop.Med.Hyg. - 1999. - Vol. 61. -P. 1017-1018.

299. Cliquet F. Development of a qualitative indirect ELISA for the measurement of rabies virus-specific antibodies from vaccinated dogs and cats [Текст]/ Cliquet F., McElhinney L.M. [et al.] // J. Virol. Methods. - 2004. - Vol. 117(1).-P. 1-8.

300. Consales C.A. The preparation of cultured rabies virus and the production of antiserum for human use [Текст] / Consales C.A., Valentini E.J.G.[et al.] // Journal of Biological Standartization- 1988. - V. 16. - P. 27 - 32.

301. Dubois M. Colorimetric Method for Determination of Sugars and Related Substances [Текст]/ Dubois M., Gilles K. [et al.] // Analytical chemistry. -1956.-V.3, №28.-P. 350-356.

302. Favreau B. A new method for the large scale preparation of antitoxic antibodies exhibiting high specific protective activities [Текст] / Favreau В., Giurgiu D.[et al.] // Experienta. - 1983. - Vol. 39. - P. 483 - 487.

303. Fernandes I. Isolation of IgGT from hyperimmune horse anti-snake venom serum: its protective ability [Текст] /Fernandes I., Takehara H.A. [et al.] // Toxicol.-1991.-V. 29, № 11.-P. 1373.

304. Fernandes I. Isolation of horse IgG with protein А [Текст] /Fernandes I., Takehara H.A. [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res.- 1991.- V. 24, № 1 l.-P. 1129.

305. Feyssaguet M. Multicenter comparative study of a new ELISA, PLATELIA RABIES II, for the detection and titration of anti-rabies glycoprotein antibodies and comparison with the rapid fluorescent focus inhibition test (RFFIT) on human samples from vaccinated and non-vaccinated people [Текст] /Feyssaguet M. Dacheux L.[et al.] // Vaccine. - 2007. - V. 25, № 12. - P. 2244-2251.

306. Fooks A.R. Emerging technologies for the detection of rabies virus: challenges and hopes in the 21st century [Текст] / Fooks A.R., Johnson N. [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2009. - V. 3, № 9. - P. 12.

307. Franco M. Polygenic control of antibody production and correlation with vaccine induced resistance to rabies virus in high and low antibody responder mice [Текст] / Franco M., Massa S. [et al.] // Arch. Virol. - 1996. - V. 141, № 8. - P. 1397-1406.

308. Gelosa L. Serological determination of rabies antibodies in vaccinated subjects [Текст] /Gelosa L., Borroni G. // Microbiologica. - 1990. - V. 13, № 3. -P. 257-262.

309. Girard L.S. Expression of a human anti-rabies virus monoclonal antibody in tobacco cell culture [Текст] / Girard L.S., Fabis M.J.[et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2006.- Jun .30, V. 345, №2.-P. 602.

310. Pat. 9213876 WO;Int.cl. C07K3/10., O'Connel E. Method of producing F(ab')2 fragments of immunoglobulins [Текст]/ Glenn S., Smariga P. [et al.], 1992.

311. Gretz M.R. Cellulose biogenesis in bacteria and higher plants is disrupted by magnetic fields [Текст] / M.R. Gretz // Naturwissenschaften. - 1989. - № 8. - P. 380-383.

312. Guidolin R. Effect of (3-Propiolactone treatment on the complement activation mediated by equine antisera [Текст] / Guidolin R., Morais J.[et al.] // Rev. Inst. Med. Trop. S. Paulo. - 1997. - V. 39. - P. 119 - 122.

313. Guo X. Immunization Schedule of Liposomal Rabies Vaccine in Animals [Текст] / Guo X., Yan L.[et al.] // Chem. res. Chines universities. - 2010. - V. 26. -P. 810-815.

314. Goudsmit J. Comparison of an anti-rabies human monoclonal antibody combination with human polyclonal anti-rabies immune globulin [Текст]/ Goudsmit J., Marissen W.E.[et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - V. 193 - P. 796-801.

315. Harding A.L. Epidemiology of Laboratory-Associated Infection. // Fleming D.O., Hunt D.L. Biological Safety: principles and practices[TeKCT]/ Harding A.L., Byers K.B.- 3rd ed.- Washington DC: ASM Press, 2000.- P. 35-54.

316. Hanlon A. The incurable wound revisted: progress in human rabies prevention? [Текст] / Hanlon C.A., Niezgoda M. [et al.] // Vaccine. - 2001. - V. 19. - P. 2273 - 2279.

317. Hong H. Methods for the purification of equine rabies immunoglobulin: effects on yield and biological activity [Текст] / Hong H., Rooijakkers E. [et al.] // Biological.- 1994.- V. 22 - P. 1 - 6.

318. Jiang Y. Characterization of conformation-specific monoclonal antibodies against rabies virus nucleoprotein [Текст] / Jiang Y., Luo Y. [et al.] // Arch. Virol. -2010.-Aug., V. 155, №8.

319. Killion J. Preparation of F(ab')2 fragments of Immunoglobulin G[Tckct] / Killion J., Holtgrewe E // Clin. Chem. - 1983. - V.29. - P. 1982 - 1984.

320. Kruif J. A human monoclonal antibody cocktail as a novel component of rabies postexposure prophylaxis [Текст] / Kruif J., Bakker A.B. [et al.] // Annu. Rev. Med.- 2007,- V. 58.- P. 359-68.

321. Kudo K. Effect of an external magnetic flux on antitumor antibiotic neocarzinostatin yield by Streptomyces carzinostaticus var. F-41 [Текст] / Kudo K., Yoshida Y.[et al.] // Jap.J. Appl. Phys. - 1993. - № 11, pt. 1. - P. 5180-5183.

322. Kukongviriyapan V. Some parameters of affinity chromatography in the purification of antibody against Naja naja siamensis toxin 3 [Текст] / Kukongviriyapan V., Poopyruchpong N. [et al.] // J Immunol. Methods.- 1982.- V. 49,№ l.-V. 97-104.

323. Kumpalume P. Facile F(ab')2 Manufacturing: Strategies for the Production of Snake Antivenoms [Текст] / Kumpalume P., Boushaba R. [et al.] // Food and Bioproducts Processing. - 2002. - V. 80. - P. 88 - 97.

324. Laboratory techniques in rabies [Текст] / ed. F.-X. Meslin, M.M. Kaplan, H. Koprowski. - 4th ed. - Geneva: WHO, 1996. - 469 p.

325. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 [Текст] / Laemmli U.K. // Nature. - 1970. - V.227. - P. 680-685.

326. Lang J. Evaluation of the safety, immunogenicity, and pharmacokinetic profile of a new, highly purified, heat-treated equine rabies immunoglobulin, administered either alone or in association with a purified, Vero-cell rabies vaccine [Текст] / Lang J., Attanath P. [et al.] // Acta Tropica. - 1998. - V. 70 - P. 317 - 333.

327. Liu X. Rabbit anti-rabies immunoglobulins production and evaluation [Текст] / Liu X., Liu Q. [et al.] // Tropical Biomedicine - 2011 - V. 28, № 1 - P. 138-148.

328. Loza-Rubio E. Development of an edible rabies vaccine in maize using the Vnukovo strain [Текст] / Loza-Rubio E., Rojas E [et al.] // Dev. Biol. (Basel).-2008.- V.131.-P. 477-82.

329. Lu J. Preparation and development of equine hyperimmune globulin F(ab')2 against severe acute respiratory syndrome coronavirus [Текст] / Lu J., Guo Z. [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2005. - V. 26. - P. 1479 -1484.

330. Meslin F.-X. Production of antirabies serum of equine origin. Laboratory techniques in rabies[TeKCT] / Luekrajan Т., Wangsai J. [et al.]; ed.: F.-X. Meslin, M.M. Kaplan, H. Koprowsky.- Geneva: WHO, 1996.- P. 401 - 404.

331. Maluchenko, N.V. Detection of immune complexes using atomic force microscopy[TeKCT] / N.V. Maluchenko, I.I. Agapov [et al.] // Biofizika. -2004.-V.49, № 6.-P. 1008-1014.

332. Mariani M. A new enzymatic method to obtain high-yield F(ab)2 suitable for clinical use from mouse IgGl [Текст] / Mariani M., Camagna M. [et al.] // Mol. Immunol.- 1991.- Jan-.Feb., V. 28, №l-2.-P. 69-77.

333. Genetic characteristics of field and attenuated rabies viruses and molecular epidemiology of rabies in Finland and Russia [Текст] / Metlin A. // Evira Research Reports 2/2008. - Helsinki, 2008. - 63 p.

334. Laboratory techniques in rabies[TeKCT ]/ ed.: Meslin F.-X., Kaplan V.V. [et al.] -Geneva: WHO; 1996. 469 p.

335. Morais V. Effect of pepsin digestion on the antivenom activity of equine immunoglobulns [Текст] / Morais V., Massadi H. // Toxicon. - 2005. - V. 46. - P.

876 - 882.

336. Morimoto К. Single-step purification of F(ab')2 fragments of mouse monoclonal antibodies (immunoglobulins Gl) by hydrophobic interaction high performance liquid chromatography using TSKgel Phenyl-5PW [Текст]/ Morimoto K, Inouye K. // J. Biochem. Biophys. Methods.- 1992.- Mar, V. 24, № 1-2.-P. 10717.

337. Motoi Y. Production of rabies neutralizing antibody in hen's eggs using a part of the G protein expressed in Escherichia coli [Текст]/ Motoi Y., Sato K. [et al.] // Vaccine.- 2005 - V.23 - P. 3026 - 3032.

338. Muhamuda K. Use of neutralizing murine monoclonal antibodies to rabies glycoprotein in passive immunotherapy against rabies [Текст] / Muhamuda K., Madhusudana S.N.[et al.] // Hum. Vaccin.- 2007.- Sep.-Oct., V.3, № 5.-P. 192-195.

339. Muller T. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for postexposure rabies prophylaxis in humans [Текст]/ Müller Т., Dietzschold B. [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis.- 2009,- Nov. 3, V. 3, № 11.

340. Nagarajan T. Human monoclonal antibody and vaccine approaches to prevent human rabies [Текст] / Nagarajan Т., Rupprecht C.E.// Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2008.- V. 101 - P.317-367.

341. Pat. № 5328834 US. Int. el. C12P 21/00; 12.07.1994. Ngo T.Method for preparing immunoglobulin fragments [Текст]/Ngo Т., Kumar H.- 1994.

342. Nicholson K. Enzyme-linked immunosorbent assay: a rapid reproducible test for the measurement of rabies antibody [Текст]/ Nicholson K.G., Prestage H.// J. Med. Viol. - 1982.-Vol. 9, № l.-P. 43-49.

343., Ondrejkova A. Comparison of the detection and quantifcation of rabies antibodies in canine sera [Текст] / Ondrejkova A., Suli J. [et al.] // Original Paper Vet. Med. - 2002. - Czech, 47, № 8. - P. 218-221.

344. Otero-Patino R. A randomized, blinded, comparative trial of one pepsin-digested and two whole IgG antivenoms for Bothrops snake bites in Uraba, Colombia

[Текст] / Otero-Patino R., Cardoso J. [et al.] // Am.J.Trop.Med.Hyg. - 1998. - V. 58. -P. 183- 189.

345. Ozkan O. Production of heterolog anti-rabies immune sera [Текст]/ Ozkan O., Aylan O. [et al.] // Etlik Veteriner Mikrobiyoloji Dergisi. - 2004. - V.15. - P.49-54.

346. Pepin-Covatta S. Immunoreactivity of a new generation of horse F(ab')2 preparations against European viper venoms and the tetanus toxin [Текст] / Pepin-Covatta S., Lutsch C. [et al.] // Toxicon. - 1997. - V.35. - P. 411 - 422.

347. Pike R. Continuing importance of laboratory-acquired infections [Текст]/ Pike R.M., Sulkin S.E. [et al.] //. Am.J. Pub. Hlth. -1965.- Vol. 55. -P.190-199.

348. Pike R. M. Laboratory-associated infections: summary and analysis of 3921 cases [Текст] / Pike R.M.// Health. Lab. Sci. -1976.- V.13.-P. 105-114.

349. Pike R.M. Past and present hazards of working with infectious agents [Текст] / Pike R.M. // Arch. Pathol. Lab. Med. -1978.- V.102. -P. 333-336.

350. Pike R.M. Laboratory-associated infections: incidence, fatalities, causes, and prevention [Текст]/ Pike R.M.// Annu. Rev. Microbiol. -1979.- V. 33.- P. 41-66.

351. Piza A.S. An ELISA suitable for the detection of rabies virus antibodies in serum samples from human vaccinated with either cell-culture vaccine or suckling-mouse-brain-vaccine [Текст] / Piza A.S., Santos J.L. [et al.] // Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo.- 1999.-V. 41, № l_ p. 39-43.

352. Rea D. A novel method for controlling the pepsin digestion of antibodies [Текст] / Rea D.W., Ultee M.E.//J. Immunol. Methods - 1993.-Vol. 157.-P. 165173.

353. Biosafety in microbiological and biomedical laboratories [Текст] / Ed. by: Richardson J.H., Barkley W.E. - 1st ed. -Washington, DC., 1984.

354. Rojas G. Caprylic acid fractionation of hyperimmune horse plasma: description of a simple procedure for antivenom production [Текст] / Rojas G, Jimenez J.M. [et al.] // Toxicon. - 1994. - Vol. 32. - P. 351 - 363.

355. Romic M. 10 years of production and use of human rabies immunoglobulin in Yugoslavia / Romic M, Tomovic O. [et al.] // Med Pregl. -2001.- V.54. -P.33-37.

356. Rousseaux J. Proteolysis of rat IgG subclasses by Staphylococcus aureus V8 proteinase [Текст] / Rousseaux J., Rousseaux-Prevost R. [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1983. - Vol. 748. - P. 205 - 212.

357. Redwan el R. M. Ovine anti-rabies antibody production and evaluation [Текст] / Redwan el R.M., Fahmy A. [et al.] // Сотр. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 2009.-V. 32.-P. 9- 19.

358. Pat. US4218481, Int. CI. A23C9/13, A23L1/28, C12N1/06, C12N1/16, A23J1/18. Kwei C. Chao. Yeast autolysis process /Kwei C. Chao Edward F. [et al.].-Published 19.10.1980.

359. Sartang T. Quantitative comparison on the refinement of horse antivenom by salt fractionation and ion-exchange chromatography [Текст] / Saetang Т., Treamwattana N. [et al.] // J. Chromatogr. В Biomed .Sci. Appl.- 1997.- Oct, V. 24, Vr700(l-2).-P. 233-239. ____

360. Schlaegel E. Proteolytic activity in the culture supernatants of mouse hybridoma cells / Schlaeger E.J., Eggiman B. [et al.] // Dev.Biol.Stand. - 1987. - V. 66. -P. 403-408.

361. Sedlacek H.H. The biological properties of immunoglobulin G and its split products [F(ab')2 and Fab] [Текст] / Sedlacek H.H., Gronski P. [et al.] // Klin. Wochenschr. - 1983. - V. 61. - P.723 - 736.

362. Shiota S. Development and evaluation of a rapid neutralizing antibody test for rabies [Текст] / Shiota S., Mannen K. [et al.] // J. Virol. Methods. - 2009. - V. 161, № l.-P. 58-62.

363. Sisti A.M. Preparation of lyophilized and liquid intravenous immunoglobulin G: development and scale-up [Текст] / Sisti A.M., Vitaly M.S. [et al.] // Vox. Sanguinis.-2001.-V. 80.-P. 216-224.

364. Smith J. A rapid fluorescent focus inhibition test (RFFIT) for determining rabies virus-neutralizing antibody [Текст] / Smith J.S., Yager P.A. [et al.] // In: Laboratory techniques in rabies.-4-th ed. - Geneva, 1996.-P. 181-191.

365. Stantic-Pavlinic M. Vaccination against rabies and protective antibodies -comparison of ELISA and fluorescent antibody virus neutralization (FAVN) assays / M. Stantic-Pavlinic, S. Hostnik, [et al.] // Vet. Arhiv. - 2006. - Vol.76, № 4. - P. 281-289.

366. Steele R. Functional capacity of immunoglobulin G preparations and the F(ab')2 split product [Текст] / Steele R., Steele R. // Journal of clinical microbiology. - 1989.-V.27.-P. 640-643.

367. Suwansrinon K. Sex- and age-related differences in rabies immunoglobulin hypersensitivity [Текст] / Suwansrinon K., Jaijaroensup W. [et al.] // Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2007 - V. 101 -P.206-208.

368. Tanaka K. High quality human immunoglobulin G purified from Cohn fractions by liquid chromatography [Текст] / Tanaka K., Savarant E. [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2000. - V. 33. - P. 27 - 30.

369. Tomono T. Cleavage of human serum immunoglobulin G by immobilized pepsin preparation / Tomono Т., Suzuki T. [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta.-1981.-V. 660.-P. 186- 192.

370. Vanlandschoot P. Nanobodies: New ammunition to battle viruses [Текст] / Vanlandschoot P., Stortelers C. [et al.] // Antiviral Research.- 2011.- V. 92 .- P. 389407.