Разработка средств лечения при отравлении животных фосфорорганическими пестицидами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат биологических наук Давлетханова, Эльмира Мирзабековна

• Давлетханова, Эльмира Мирзабековна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Давлетханова, Эльмира Мирзабековна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Общая характеристика фосфорорганических соединений.

2.2. Механизм действия фосфорорганических пестицидов на организм.

2.3. Диагностика и средства лечения при отравлении фосфорорганическими пестицидами.

2.4. Альтернативные модели в токсикологических исследованиях.

2.4.1. Применение культур клеток в токсикологических исследованиях.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы и методы исследований.

3.2. Результаты собственных исследований.

3.2.1. Исследование цитотоксичности карбофоса и хлорофоса на перевиваемых культурах клеток.

3.2.1.1. Изучение воздействия хлорофоса на перевиваемые культуры клеток МОВК и ВНК - 21/13-02.

3.2.1.2. Изучение воздействия карбофоса на перевиваемые культуры клеток МОВК и ВНК-21/13-02.

3.2.2. Использование культур клеток МОВК и ВНК - 21/13-02 для скрининга холинолитиков.

3.2.2.1. Цитотоксичность хлорофоса на фоне воздействия различных холинолитиков.

3.2.2.2. Цитотоксичность карбофоса на фоне воздействия различных фармакологических средств.

3.3. Изучение влияния ФОП и холинолитиков на гладкомышечные органы кролика.

3.3.1. Воздействие хлорофоса на моторику изолированного отрезка тощей кишки кролика.

3.3.2. Воздействие холинолитиков на моторику изолированного отрезка тощей кишки кролика.

3.3.3. Действие холинолитика А-7 на гладкомышечный препарат подвергнутый воздействию хлорофоса.

3.4. Определение острой токсичности новых холинолитиков.

3.5. Разработка антидотной рецептуры AJI-7.

3.6. Влияние антидотной рецептуры AJI-7 на динамику показателей крови животных.

3.6.1. Биохимические и гематологические показатели крови животных при введении антидотной рецептуры AJI-7.

3.6.2. Терапевтическая эффективность антидота AJI-7 при отравлении белых крыс хлорофосом.

3.6.3. Терапевтическая эффективность применения антидотной рецептуры AJI-7 при экспериментальной затравке кроликов фосфорорганическими пестицидами.

3.7. Исследование сердечной деятельности кроликов, отравленных хлорофосом и леченных антидотной рецептурой AJI-7.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка средств лечения при отравлении животных фосфорорганическими пестицидами»

Вопрос внедрения альтернативных методов, в том числе культуральных, для изучения токсичности и безопасности лекарств в систему доклинических исследований в России остается незавершенным. Между тем, в Европе оценка токсичности препаратов in vitro активно используется во многих сферах биотехнологии наравне с клиническими испытаниями. Основными мотивами для внедрения альтернативных методов являются этические соображения, исключающие эксперименты на животных и экономические, предусматривающие снижение материальных затрат на оценку безопасности потенциальных лекарственных препаратов (А.И. Марченко и др., 2000; Л.П. Михайлов, 2002; Г.Т. Айтдинов и др., 2008; Л.В. Коломбет и др., 2008). Интеграция России в европейские экономические структуры, в частности, предполагаемое вступление в ВТО, потребует принятия аналогичных европейским законодательных актов, ограничивающих использование животных для токсикологических испытаний (М.В. Тертичная, 2005; А.П. Еськов и др., 2003; Т.П. Денисова, Е.В. Симонова, 2008).

Одной из причин высокой заболеваемости и падежа животных является экологическая обстановка и несоблюдение санитарно-гигиенических требований. По данным Всемирной организации здравоохранения, значительную долю токсических экологических факторов составляют пестициды. Среди них одно из лидирующих мест занимают фосфорорганические пестициды (ФОП). В этой связи разработка средств для лечения животных при отравлениях данными соединениями остается актуальной задачей ветеринарной фармакологии и токсикологии (Д.П. Елизаров и др., 2001; А.В.Иванов, 2007, 2009; C.B. Шабунин, 2009;).

Несмотря на большое количество препаратов, предназначенных для лечения острых интоксикаций ФОП, остается необходимым дальнейшее изыскание новых антидотных средств в связи с дороговизной и недостаточной эффективностью существующих препаратов (К.Х. Папуниди, М.Я. Тремасов, P.M. Асланов, 2009).

В ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» синтезирован ряд новых холинолитиков, эффективность которых предстояло установить. Кроме того было важно проследить особенности фармакологических и токсикологических эффектов химических препаратов на биообъектах разного уровня организации, начиная от клеточного (культура клеток) и органно-тканевого (изолированный отрезок тощей кишки кролика) до организменного (животные).

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ отдела токсикологии ФГУ «Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных» по заданию «Токсикологическая безопасность» (№ гос. регистрации 01200202603).

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение фармако-токсикологических свойств новых холинолитиков и возможности использования клеточных культур, органно-тканевого комплекса для первоначального скрининга холинолитиков и разработать антидотную рецептуру для защиты животных от отравлений ФОП.

Исходя из поставленной цели, решались следующие задачи:

1. Определить токсические дозы хлорофоса и карбофоса на перевиваемых культурах клеток почек крупного рогатого скота (MDBK), сирийского хомячка (ВЕК - 21/13-02) и провести сравнительную оценку вновь синтезированных холинолитиков при совместном культивировании с ФОП на перевиваемых культурах клеток.

2. Определить влияние ФОП совместно с холинолитиками на изолированный отрезок тощей кишки кролика.

3. Определить параметры острой токсичности синтезированных холинолитиков и разработать антидотную рецептуру для лечения животных при отравлении ФОП.

4. Изучить гематологические, биохимические и электрокардиографические показатели при экспериментальной затравке лабораторных животных ФОП и лечении антидотной рецептурой.

Научная новизна работы. Впервые в сравнительном плане изучены токсические эффекты ФОП с использованием биообъектов разного уровня организации (культура клеток — изолированный нервно-мышечный препарат — организм).

На основе нового холинолитика разработана антидотная рецептура АЛ-7, показана ее терапевтическая эффективность. Исследованы гематологические, биохимические и электрокардиографические показатели лабораторных животных при экспериментальной затравке и лечении разработанным антидотом.

Практическая значимость. На основании полученных данных ^ рекомендовано использование перевиваемых культур клеток и изолированного нервно-мышечного препарата для определения токсичности пестицидов и для первоначального скрининга веществ с потенциально антидотными свойствами. Разработаны антидотная рецептура АЛ-7, предназначенная для лечения острых отравлений фосфорорганическими пестицидами, а также инструкция по применению антидота АЛ-7 для лечения животных при отравлении фосфорорганическими пестицидами, утвержденная начальником Главного Управления ветеринарии Кабинета Министров РТ от 12.11. 2009г.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены, обсуждены и одобрены на научных сессиях ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» по итогам НИР за 2006-2009 гг.; научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Достижение молодых ученых - в производство» -(Казань, 2008), пятом съезде общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученных «Актуальные проблемы сельскохозяйственной науки и практики в современных условиях и пути их решения» (Казань, 2009), Втором съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России (Казань, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе одна статья - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- Обоснование возможности использования клеточных культур и изолированного нервно-мышечного препарата для оценки токсического действия фосфорорганических пестицидов и скрининга препаратов с потенциально антидотными свойствами.

- Разработка антидотной рецептуры (АЛ-7) с изучением влияния на организм животных и оценка её терапевтической эффективности.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста и включает: общую характеристику, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов собственных исследований, выводы, практические предложения, список использованной литературы и приложение. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 16 рисунками. Список литературы включает 235 источников, в том числе 44 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Давлетханова, Эльмира Мирзабековна

1. Экспериментально показана возможность использования перевиваемых культур клеток MDBK, ВНК - 21/13-02 и изолированного нервно-мышечного препарата для скрининга холинолитиков. По активности индекса пролиферации клеток (83-88%) и нервно-мышечного препарата (91%) отобран холинолитик А-7.2. Холинолитик А-7 (3x10"4 г/мл) способствует восстановлению функционального состояния работы моторики кишечника при воздействии на него хлорофоса в дозе 5x10"4 г/мл.3. Среднесмертельная и абсолютно-смертельная дозы холинолитиков для мышей составляют: А7 - 430 и 550 мг/кг, А-3 - 275 и 400, А-4 - 275 и 500; ГС-2 - 205 и 400, ГС-3 - 215 и 400 мг/кг, соответственно.4. На основе холинолитика А-7 в дозе 25 мг/кг, реактиватора холинэстеразы -дипироксима - 10 мг/кг, седативного средства -бромистого натрия — 10 мг/кг и общеукрепляющего средства -глюкозы — 10 мг/кг, разработана антидотная рецептура АЛ-7, которая защищает от гибели 90-

100% животных, отравленных абсолютно-смертельными дозами хлорофоса.5. Введение антидотной рецептуры АЛ-7 в терапевтической дозе не вызывает изменения гематологических (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин, СОЭ) и биохимических (активность АХЭ, количество общего белка и его

фракций) показателей у животных.6. Лечение антидотом АЛ-7 лабораторных животных при отравлениях хлорофосом ускоряет восстановление активности ацетилхолинэстеразы крови, нормализует сердечную деятельность и положительно влияет на гематологические и биохимические показатели.ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Показана возможность использования культур клеток и изолированного нервно-мышечного препарата для определения токсичности фосфороганических пестицидов, а также для скрининга веществ обладающих потенциально антидотными свойствами.2. Для лечения острых отравлений фосфорорганическими пестицидами разработана антидотная рецептура АЛ-7, состоящая из холинолитика А-7 в количестве 25 мг/кг, дипироксима - 10 мг/кг, бромистого натрия - 10 мг/кг, глюкозы — 10 мг/кг

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Давлетханова, Эльмира Мирзабековна, 2010 год

1. Абженов, В.К. Защита растений в Казахстане / В.К. Абженов // Защита и карантин растений. - 2006. - № 10. - С. 10-12.

2. Адаме, Р. Методы культуры клеток для биохимиков / Р. Адаме. М.: Мир, 1983.-264 с.

3. Айдинов, Г.Т. Альтернативные методы исследования при экспертизе товаров детского ассортимента / Г.Т. Айтдинов, Э.М. Гайсинская, И.П. Кульцев и др.// Тезисы докладов 3-его съезда токсикологов России, -М.: 2008.-С. 131-133.

4. Аймалетдинов, A.M. Изучение терапевтической эффективности антидота АЛ-5 при отравлении животных хлорофосом / A.M. Аймалетдинов// Материалы научно-практ. конф. молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы ветеринарии». Казань, 2007. -С. 7-9.

5. Аймалетдинов, A.M. Эффективность антидота АЛ-5 при отравлениях / A.M. Аймалетдинов, P.P. Гайзатуллин // Ветеринарный врач. — 2008. -№4.-С. 8-10.

6. Акимов, Г.А. Изменения нервной системы при острой интоксикации карбофосом / Г.А. Акимов, И.П. Колесниченко, Н.В. Владеева // Сов. медицина. 1997. - №9. - С. 21-24.

7. Алтаева, A.A. Микроядерный тест на клетках щитовидной железы как скрининговый метод в токсикологических исследованиях / A.A.Алтаева, JI.П. Сычева, H.H. Беляева // Тезисы докладов 3-его съезда токсикологов России-М.: 2008. 137 с.

8. Аничков, C.B. Избирательное действие медиаторных средств. /Л.Н. Аничков. Л.: Медицина, 1974. - 295 с.

9. Антонов Б.И., Яковлев Т.Ф., Дерябина В.И. и др. Лабораторные исследования в ветеринарии: биохимические и микологические: Справочник. / Антонова Б.И., Т.Ф. Яковлев М.: Агропромиздат, 1991 - 287с.

10. Асланов, P.M. Новые антидоты при отравлении животных фосфорорганическими и карбаматными пестицидами / P.M. Асланов, И.Г. Хайрутдинов, H.H. Жестков и др. // Ветеринарный врач. 2005. -№2. С. 7-9.

11. Багданов, Н.Р. Механизм действия нейротоксичных инсектицидов / Н.Р. Багданов, М.Г. Мигранов // Агрохимия. 1996. - №12. - С. 110121.

12. Бадюгин И.С. Экстремальная токсикология: руководство для врачей / И.С. Бадюгин, Ш.С. Каратай, Т.К. Константинова // Под ред. Е.А. Лужникова. ГЭОТАР - Медицина. 2006. - 416 с.

13. Байматов, В.Н. Морфологические и биохимические изменения в организме животных и человека при патологии печени / В.Н. Байматов, Э.Г. Давлетов. M., 1999. - 187 с.

14. Баженов C.B. Ветеринарная токсикология. Ленинград.: Колос, 1970 — 320с.

15. Балан Г.М. Проблема острых отравлений пестицидами в сельском хозяйстве. /Г.М. Балан, Г.С. Иванов, В.А. Бабич //Сельское хозяйство во втором тысячелетии. — Украина, Киев, 1998. — 39 с.

16. Батищев, И.С. К оценке биологического действия нового антидота производственного назначения /И.С. Батищев// Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России. М.: 2008. — 55 с.

17. Березовская И.В. Альтернативные методы в лекарственной токсикологии в настоящем и будущем /И.В.Березовская, В.М. Иванова, Ю.А. Спасский // Тезисы докладов 1-го съезда токсикологов России. М., 1998. 269 с.

18. Бойко, O.B. Влияние токсических веществ на условно-патогенные микроорганизмы / О.В. Бойко, В.Н. Салько, A.B. Бойко и др. // Гигиена и санитария. 2002. - №1. - С. 54-56.

19. Бойко, Т.В. Использование культуры тканей в токсикологической оценке гербицида Хармони / Т.В. Бойко // Ветеринария. 1999. - №7. -С. 48-49.

20. Болдырева, В.В. Альтернативные методы в практике работы токсикологической лаборатории тульской области / В.В.Болдырева, С.Н. Петрова, В.А. Щеглова, Г.Е. Савушкина //Тезисы докладов 3-й съезд токсикологов России. М., 2008. С. 64-65.

21. Василос, А.Ф. Действие пестицидов на эксплантированные клетки / А.Ф. Василос, И.Г. Шройт, В.Д. Дмитриенко, Е.А. Тодорова // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. - №6. - С. 21-24. .

22. Василос, А.Ф. Цитотоксическое и цитогенетическое свойства пестицидов / А.Ф. Василос. — Кишинев: Наука, 1980. 120 с.

23. Васильева, Е.А. Краткий справочник ветеринарного лаборанта-химика / Е.А. Васильева. -М.: Россельхозиздат, 1980. 148 с.

24. Аргунова, М.Н. Ветеринарная токсикология с основами экологии: учебное пособие / Под. ред. М.Н. Аргунова. СПб.: Лань, 2007. С. 177193.

25. Куценко С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: учеб. пособие для студентов мед. вузов / Воен. мед. акад. им . С.М. Кирова: под ред. С.А.Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. 527 с.

26. Войтович, A.M. Цитотоксическое действие полисахаридного комплекса Горца Вейриха / A.M. Войтович, Е.С. Дружинина, A.M. Бондарчук, Л.Н. Журихина // Материалы третьего съезда токсикологов России, 2008. С 73-74.

27. Ганиев, М.М. Химические средства защиты растений: учеб. пособие для вузов / М.М. Ганиев, В.Д. Недорезков. М.: Колос. - 2006. - 248 с.

28. Гембицкий, E.B. Антидотная терапия отравлений хлорофосом / Е.В. Гембицкий, Е.А. Мошкин, Г.В. Максимов // Военно- мед. журнал. — 1970.-№Ю.-С. 49-53.

29. Гембицкий, Е.В. Патогенез, диагностика и лечение острой дыхательной недостаточности при интоксикации фосфорорганическими инсектицидами / Е.В. Гембицкий, В.А. Гайдук, В.В. Закурдаев // Сов. Медицина. 1978. - №10. - С. 93-99.

30. Гильмутдинов, Р.Я. Физиология крови / Р.Я. Гильмутдинов, Р.З. Курбанов // Казань: Изд-во ТГТИ. 1999. - 184 с.

31. Годиков, H.H. Антихолинэстеразные свойства некоторых фосфорорганических соединений / H.H. Годиков. М.: Наука, 1972. -С. 423-431.

32. Голиков, С.Н. Профилактика и терапия отравления отравлений фосфорорганическими инсектицидами / С.Н. Голиков. М.: Медицина, 1968.- 168 с.

33. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, Н.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. М.: Медицина, 1986. - 280 с.

34. Голиков, С.Н. Современные представления о природе холинорецептера / С.Н. Голиков, С.Г. Кузнецов // Вестник АМН СССР. 1970. - №2. - С. 67-85.

35. ГОСТ Р ИСО 10993.5-99. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro. М., ИПК Издательство стандартов, 2000.

36. Гусейнова, Н.М. Изучение активности некоторых ферментов печени при воздействии пестицидов /Н.М. Гусейнова// Актуальные вопросыклинической и теоретической медицины: Сб. научн. ст. Кишинев, -1991.-С. 33-35.

37. Гущин, JI.A. Отравления животных средствами защиты растений // 1-й съезд вет. врачей Респулики Татарстан. Казань, 18-20 мая, 1996. С. 253-256.

38. Дагаев, В.Н. Клинико-морфологическая токсикодинамика отравлений фосфорорганическими инсектицидами / В.Н. Дагаев, А.И. Искандеров, K.M. Самибаев // Суд. мед. экспертиза. 1991. - №2. - С. 34-37.

39. Данилова, JT.A. Анализы крови и мочи / JI.A. Данилова СПб.: Деан, 1999.- 128 с.

40. Денисова, Т.П. Дафнии как тест-объект в токсикогенетических исследованиях / Т.П. Денисова, Е.В. Симонова // Тезисы докладов 3-го съезд токсикологов России, СПб.,2008. С. 93-95.

41. Дуева, JI.A. Реакция специфической дегрануляции культур клеток брыжейки крыс и морских свинок как новый тест для оценки аллергенной активности химических веществ / JI.A. Дуева, A.B. Карамышева // Токсикологический вестник. 2001. - №4. - С. 19-23.

42. Дьяконов, Л.П. Животная клетка в культуре / Л.П. Дьяконов, В.И. Ситьков М.: 2000. - С. 148-159.

43. Дядищев Н.Р., Рыбалкин С.П., Марченко А.И. Биологические модели in vitro в токсикологии /Н.Р. Дядищев, С.П. Рыбалкин, А.И. Марченко// Тезисы докладов 1 съезда токсикологов России. М., 1998. 276 с.

44. Елизаров, Д.П. Оценка эффективности распространенных энтеросорбентов при интоксикации хлорированными углеводородами // Д.П. Елизаров, А.И. Елькин, Г.А. Терехин и др. / Токсикологический вестник. 2001. — №5. - 21 с.

45. Ермолаева, Е.Е. Ингибирование эстераз и функциональная активность диизопропилфторфосфата и фосфокола / Е.Е. Ермолаева, Н.В. Гончаров, A.C. Радилов и др./ Токсикологический вестник. 2008. -№2. - С. 2-7.

46. Ермолаева, Е.Е. Оценка влияния фосфорорганических соединений (ФОС) на систему гемостаза / Е.Е. Ермолаева, Н.В. Гончаров, И.В. Миндукшев и др. // Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России, 2008. С. 105-106.

47. Еропкин, М.Ю. Модели, альтернативные использованию лабораторных животных в токсикологии. Достижения и проблемы / М.Ю. Еропкин // Токсикологический вестник. 1999. -№5. - С. 7-13.

48. Еропкин, М.Ю. Ферментативные методы оценки цитотоксичности на модели клеток человека в культуре: динамика лактатдегидрогеназы поддействием различных концентраций ДДС / М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина // Токсикологический вестник. 1997. - №5. — С. 26-31.

49. Еропкин, М.Ю. Культура клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов / М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина // СПб.: Морсар АВ. - 2003. - 240 с.

50. Есартия, Г.В. Вопросы токсического действия пестицидов / Г.В. Есартия // Изд. АН Грузии. Т., 2005. -31. - №5. - С. 647-650.

51. Еськов, А.П. Токсикологические испытания. Альтернативные методы / А.П. Еськов, Р.И. Каюмов, А.Е. Соколов // Токсикологический вестник. -2003.-№5.-С. 25-29.

52. Еськов, А.П. Альтернативные методы на основе оценки цитотоксичности на кратковременной суспензионной культуре клеток-сперматозоидах быка / А.П. Еськов, Р.И. Каюмов, А.Е. Соколов // Материалы восьмого съезда токсикологов России. 2008. - С. 107-108.

53. Еськов, А.П. Метод оценки цитотоксичности на кратковременной суспензионной культуре клеток / А.П. Еськов, Р.И. Каюмов, А.Е. Соколов // Материалы восьмого съезда токсикологов России. — 2008. -С. 109-111.

54. Жуленко, В.Н. Ветеринарная токсикология / В.Н.Жуленко, М.И. Рабинович, Г.А. Таланов. М.: КолосС, 2004. - 384 с.

55. Завьялов Н.В., Червонская Г.П., Панкратова Г.П и др. Ускоренное изучение цитотоксического действия в экспресс-тестах in vitro/H.B. Завьялов, Г.П. Червонская, Г.П. Панкратова и др.// Тезисы докладов 1 съезда токсикологов России. М.: 1998. 279 с.

56. Завьялова, Е.А. Культура клеток гуппи и ее применение в вирусологических исследованиях / Е.А. Завьялова, Т.Д. Пичугина, Л.П. Дьяконов, М.Н. Борисова // Ветеринарная патология. — 2003. №5. — С. 50-52.

57. Захаренко, В.А. Пестициды в современном мире / В.А. Захаренко, H.H. Мельников // Агрохимия. 1996. - №1. - С. 100-108.

58. Зимаков, Ю.А. Видовые различия чувствительных животных к пестицидами /Ю.А.Зимаков // Тез. докл. конференции «Экологические проблемы фармакологии и токсикологии». Казань. 1990. - С. 38-39.

59. Зорнин, М.Г. Антитоксическая активность природных сорбентов при отравлении фосфорорганическими соединениями / М.Г. Зорин, Г.А.Терехин // Материалы научной сессии Пермской и Ижевской медицинских академий. Пермь; Ижевск. - 2005. - С. 21-23.

60. Иванов, A.B. Разработка специфических средств лечения отравлений животных ФОП / A.B. Иванов, P.M. Асланов, М.Я. Тремасов и др. // Материалы 1-го съезда ветеринарных фармакологов России. — Воронеж. 2007. - С. 35-39.

61. Иванов, A.B. Актуальные проблемы ветеринарной токсикологии / A.B. Иванов // Ветеринарный врач. — 2005. №1. - С. 19-22.

62. Иванов, A.B. Биологическая и химическая безопасность животноводства в современных условиях / Ветеринарный врач. 2007. - №1. — С. 2-4.

63. Иванов, A.B. Влияние антидота AJI-5 на биохимические и гематологические показатели животных отравленных ФОП / А.В.Иванов, A.M. Аймалетдинов, P.M. Асланов // Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России. М.:2008. — 133 с.

64. Иванов, A.B. Случаи отравления крупного рогатого скота пестицидами на пастбище / A.B. Иванов, Г.Г. Галяутдинова, В.И. Егоров и др.// Ветеринария, М., 2006. №8. - С. 13-14.

65. Иванов, A.B. Токсикологическая безопасность проблемы и пути их решения. /A.B. Иванов, М.Я. Тремасов, К.Х. Папуниди// Материалы 2-го съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. Казань, 2009. - 620 с.

66. Ильницкая, A.B. Влияние холинолитических препаратов на нервную систему // A.B. Ильницкая, Л.И. Липкина, И.В. Березняк, С.Г. ФедороваМатериалы 19-го Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. М., 2001. - Т. 2. - С. 91 -94.

67. Информационный бюллетень ассоциации клеточных культур, СПб., 1997. -№12.

68. Исидоров, В.А. Введение в химическую экотоксикологию: Учеб. пособие / В.А. Исидоров. СПб.: Химиздат. 1999. - 144 с.

69. Кабачник, М.И. Влияние фосфорорганических веществ на передачу невно-мышечного возбуждения/М.И. Кабачник// Вестник АН СССР. -1968.-№5.-С. 86-94.

70. Каган, Ю.С. Токсикологический вестник фосфорорганических пестицидов. М.: Медицина. 1977. - 298 с.

71. Каган, Ю.С. Общая токсикология пестицидов / Ю.С. Каган // Киев: Здоровье, 1981.- 174 с.

72. Каган, Ю.С. Токсикологические аспекты исследования новых пестицидов / Ю.С. Каган // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1988. - Т.ЗЗ. - №6. - С. 624-631.

73. Калайда, M.JI. Основы токсикологии: Учебное пособие / M.JI. Калайда. Казань: Мин. образования РФ; КГЭУ, 2004. - 160 с.

74. Карпенко, В.Н. Роль пестицидов в развитии заболеваний системы крови/В.Н.Карпенко// Пробл. гематологии и перелив, крови. - 1972. -№8. - С. 44-47.

75. Кошкшарев, Н.В. Действие нового реактиватора холинэстеразы диэтиксима на центральную нервную систему/ Н.В. Кокшарев, С.Д. Ковтун, Ю.С. Каган // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1977. — T.LXXXIII, №1. С.29-32.

76. Колбасов, В.В. Поиск новых средств ускоряющих восстановление физической выносливости после тяжелых отравлений антихолинэстеразными ядами /В.В. Колбасов, А.И. Ельнин // Тез докл. Росс. науч. конгресса «Человек и лекарство». М. - 1997. - 267 с.

77. Колесникова, Г.Г. Клеточные культуры как тест-система оценки качества новых фитопрепаратов / Г.Г. Колесникова, A.B. Слободенюк, Н.П. Глинских // Цитология. 1994. - т. 36. - №6. - С. 555.

78. Колонбет Л.В. и др. Новые возможности in vitro в токсикологии. / Коломбет Л.В., Сивогривов Д.Е., Тирас Х.П и др.// Тезисы докладов 3 съезда токсикологов России. М. 2008. - С. 556.

79. Комплексная экологически безопасная система ветеринарной защиты здоровья животных. М.: ФГНУ «Росинформагротех». 2002.

80. Кондрахин, И.П. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии /И.П. Кондрахин, Н.В. Курилов, А.Г. Малахов // М.: Агропромиздат. -1988.-287 с.

81. Кондрахин И.П. Справочник ветеринарного терапевта и токсиколога: справочник /Под ред. проф. И.П. Кондрахина. М.: КолосС, - 2005. -544с.

82. Королев, Б.А. Антидотная терапия при отравлении кроликов циклофосом и циодрином / Б.А. Королев // Сборник научных трудов ВНИИ вет. энтомол. и арахнол. 1996. - №37. - С. 49-57.

83. Красовский, Г.Н. Обоснования использования альтернативных биологических моделей в гигиенической токсикологии // Г.Н. Красовский, Н.А. Егорова, М.Г. Антонова / Тезисы докладов 1-го съезда токсикологов России. М., 1998. С.8.

84. Кудрявцев А.А. Гематология животных и рыб /А.А. Кудрявцев/ М.: Колос, 1969.- 320с.

85. Кулешков, К.В. Разработка новых подходов к определению видовой принадлежности клеточных культур / К.В. Кулешков // Материалы 5-го общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова. М. 2-4 декабря. 2008.

86. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко // СПб.: Фолиант,-2004.-716 с.

87. Кушнева, B.C. Справочник по токсикологии и гигиеническим нормативам (ПДК) потенциально опасных химических веществ / B.C. Кушнева, Р.Б. Гошкова // М.: ИздАТ. 1999. - 72с.

88. Кэрис Дж.-мл. Мифы, затрудняющие использование инфузорий при экотоксикологическом тестировании // Инфузории в биотестировании. Международная заочная научно-практическая конференция. СПб, 1998. -С. 10-19.

89. Леванова, Г.Ф. Оценка качества воды с помощью биотестирования индикаторными штаммами бактерий / Г.Ф. Леванова, Е.Ю. Кашников // Гигиена и санитария. 2002. - №4. - С. 68-70.

90. Лимаренко A.A. Кормовые отравления сельскохозяйственных животных/ A.A. Лиморенко// СПб.: Лань, 2007. - 384 с.

91. Линева, А.К. Справочник: Физиологические показатели нормы животных / А.К. Линева // К.: ФГУИППВ. 2003. - 256 с.

92. Литвинов, H.H. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям / H.H. Литвинов, Ю.Н. Остапенко, В.И. Казачков и др. // Токсикологический вестник. 1997. - №5. - С. 5-12.

93. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология /Е.А. Лужников // М.: Медицина. 1999. - 339 с.

94. Лукьянов A.C. Биоэтика. Альтернативы экспериментам на животных /A.C. Лукьянов, Л.Л. Лукьянова, Н.М. Чернавская, С.Ф. Гилязов// М.: Изд-во МГУ, 1996. 253 с.

95. Любимов Ю.А. Автоматизированный цитотоксический тест для изучения материалов медицинского назначения / Ю.А. Любимов, A.B. Саватеев, К.И. Комяк // Тезисы докладов 1 съезда токсикологов России. М. 1998. -С. 294.

96. Малышева M.B. Клеточные культуры — модельная тест-система в токсикологических исследованиях / М.В. Малышева, P.A. Рязанова// Тезисы докладов 1-го съезда токсикологов России. М., 1998. — 297 с.

97. Маркова, И.В. Клиническая токсикология детей и подростков. Часть 2 /И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькина. СПб.: Интермедика,- 1999. - 400 с.

98. Марченко А.И. Количественная оценка острой токсичности хлоридов металлов на тест-моделях in vitro / А.И. Марченко, С.П. Рыбалкин, A.B. Воробьев и др. // 7-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. М., 2000. — 545 с.

99. Медведь, J1. И. Пестициды и проблема здравоохранения / Л.И.Медведь, Ю.С.Каган, Е.И. Спыну // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1968. - Т 13. - №3. - С. 263-271.

100. Мельников, H.H. Современная ситуация с применением пестицидов / H.H. Мельников / Хим. пром. 1994. - № 2. - С. 14-18.

101. Мельников, H.H. Пестициды: Химия, технология и применение. М.: Химия, 1997.-712 с.

102. Меньшикова, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/В .В. Меньшикова. М.: Медицина, 1997. - 368 с.

103. Михайлов Л.П. Возможность биоиндикации на клеточных культурах человека и животных /Л.П. Михайлов, Н.В. Игнатович, Е.С. Ахраменко// Научный Центр Клинической и Экспериментальной Медицины СО РАМН. 2002.

104. Михельсон, М.Я. Ацетилхолин / М.Я. Михельсон, Э.В. Земаль. -Ленинград.: Наука, 1970. — 280 с.

105. Мозгов, И.Е. /И.Е. Мозгов. Фармакология. М.: Колос, 1979. - 416 с.

106. Монастырский O.A. Полной и достоверной инвентаризации имеющихся в стране пестицидов никогда не проводилось. Всероссийиский НИИ биологической защиты растений. Краснодар.: 2004.

107. Мурашко, B.B. Электрокардиография / B.B. Мурашко, A.B. Струтынский. М.: Медицина. - 1987. - 256 с.

108. Нагиев, Э.Р. Структурно-функциональное сотояние мембран эритроцитов при остром отравлении метафосом и введение перфторана // Э.Р.Нагиев, М.М. Газимагомедова // Биомед.- химия. 2003. Т. 49.-№2.-С. 138-144.

109. Новиков, В.А. Профилактика и лечение отравлений животных фосфорорганическими пестицидами. — Учен, записки КГВИ. — 1975. т.120. С. 21-26.

110. Нуритдинова, Ф.Н. О токсическом действии фосфорорганических пестицидов на орган зрения /Ф.Н. Нуритдинова// Вестн. офтальмол. -1975. -№1.- С. 75-76.

111. Панченкова, Г.А. Исследование хронической токсичности гербицида «Раундап» в ряду поколений Daphnia magna / Г.А. Панченкова // Токсикологический вестник. 2008. - №4. - С. 27-30.

112. Папуниди, К.Х., Тремасов, М.Я., Асланов, P.M. Обеспечение химической безопасности. Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. Казань.9-12 июня 2009 года. Материалы съезда. Казань, 2009. - 620с.

113. Пестициды в экосистемах: Проблемы и перспективы: Аналитический обзор. Новосибирск: СО РАН, ГПНТБ, 1994. 142 с.

114. Полоз, Д.Д. Токсикологическая характеристика фосфорорганических соединений /Д. Д. Полоз// Тр. MB А. Т.32. М.: 1961. 181 с.

115. Прозоровский, В.Б. Пути химического воздействия на холинэргические нервные окончания /В.Б. Прозоровский // Успехи физиол. науки. -1980. Т.П.-№2.-С. 26-48.

116. Прозоровский, В.Б. Структурные изменения эритроцитов как возможная причина низкой эффективности специфической терапии отравлений карбофосом / В.Б. Прозоровский, В.Г. Скопичев, Т.В. Ардабьева // Морфология. 1997. - №6. - С. 60-64.

117. Прозоровский, В.Б. Лечебно-профилактический антидот ФОВ / В.Б. Прозоровский // Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций: Сборник научных трудов. СПб.: 2005. - С. 9-16.

118. Раздольская, Н.В. Совершенствование метода культивирования / Н.В. Раздольская, A.B., Иванов, A.M., Криворучко, А.Б. Литвинчук // Материалы пятого общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова. Москва. 2-4 декабря. 2008.

119. Ракитский, В.Н. Итоги и задачи развития отечественной токсикологии пестицидов / В.Н. Ракитский //Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России, М.: 2008. С. 24-25.

120. Родионов, Г.А. Влияние хлорофоса на развитие и течение патологии печени в эксперименте / Г.А. Родионов, Л.Я. Воронина // Врачеб. дело. 1991.-№ 11.-С. 54-58.

121. Рожнов, Г.И. Разработка альтернативных методов оценки токсичности химических веществ на основе биотестирования / Г.И. Рожнов, В.А. Пройнова, A.B. Лиманцев и др. // Токсикол. вестн. 1995. - №6. -С.27-29.

122. Розенград, В.И. Избирательная токсичность фосфороганических инсектоакарицидов (сравнительно биохимические аспекты) / В.И. Розенград, O.E. Шерстобитов. - Л.: Наука - 1978. - 103 с.

123. Романов, Е.А. Средства дезинсекции и дератизации в здравоохранении и ветеринарии: Справочник / Е.А. Романов, Э.Д. Хафизов, O.A. Есенина. Казань: Рутен, 2006. - 510 с.

124. Салихов, И.Г. Клинические особенности течения острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами / И.Г. Салихов, Е.С. Марголин, Ф.Я. Халитов // Казан, мед. журн. 1985. - Т.66. - №4. - С. 274-276.

125. Саноцкий, В.И. Патогенетические механизмы острых отравлений нейротропными веществами / В.И. Саноцкий, А.И. Петров, Е.В. Давыдов // Тез.докл 2 съезда токсикологов России. — М.: 2003. — С. 410411.

126. Саноцкая, Н.В. Влияние фосфорорганического пестицида антио на кровоснабжение мозга / Н.В. Саноцкая, Я. К. Рурамбаев, Д. Д. Мециевский // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1995. - Т.119. - №3. - С. 270275.

127. Сидорин Г.И. Об «альтернативных» методах исследования в токсикологии. /Г.И. Сидорин, А.Д. Фролова, Л.В. Луковникова // Тезисы докладов 1 съезда токсикологов России. М., 1998. — 317 с.

128. Скок, В.И. Нейрональные холинорецепторы / В.И. Скок, A.A. Селянка, В.А. Деркач. М.: Наука, 1987. - 344 с.

129. Соколов В.Д. Фармакология /В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, И.Г. Горшков и др.- М.: Колос, 1997.

130. Субботин, В.М. Современные лекарственные средства в ветеринарии/ В.М. Субботин, С.Т. Субботина, И.Д. Александров, Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. -600с.

131. Сухо Дулова, Г.Н. Токсическое поражение сердечно-сосудистой системы у детей / Г.Н. Сухо Дулова, Е.А. Лужников. М.: Медпрактика, 2002. - 132 с.

132. Тараканов И.А. Нарушение дыхания и кровообращения при экспериментальном отравлении пестицидами из группы ФОС (антио) /И.А. Тараканов, Я.К. Курамбае, A.A. Хусинов и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1994. - Т. 117. - №5. - С. 470-475.

133. Таращук, В.В. О морфологических изменениях в нервной системе при остром отравлении хлорофосом. В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. Вып.7. Киев, Изд. ВНИИГИНТОКС, 1967.-С. 316-321.

134. Тертичная, M.B. Возможность использования культур клеток в качестве биопробы при Т-2 токсикозе / М.В. Тертичная// Вет. Врач. — 2005.-№2.-С. 29-31.

135. Тертичная, М.В. Влияние стрегиматоцитстина на передачу возбуждения в нервно-мышечных соединениях поперечно-полосатой мускулатуры теплокровных / М.В. Тертичная, Р.Я. Гильмутдинов, М.Я. Тремасов // Ученые записки КГАВМ, Казань, 2003- т. 175 - с.159.

136. Тертичная, М.В. Воздействие Т-2 токсина на культуру клеток различных видов животных / М.В. Тертичная // Материалы Всероссийской научно-практ. конф. по актуальным проблемам Агропромышленного комплекса. Казань. 2004. - С. 56-57.

137. Тихонов, И.В. Биотехнология / И.В. Тихонов, Е.А. Рубан, Т.Н. Грязнева и др. СПб.: ГИОРД, 2008. - 704 с.

138. Тремасов, М.Я. Состояние сердечно-сосудистой системы у овец при отравлении фосфаколом / В кн: Болезни овец и меры борьбы с ними. -Чита, 1980.

139. Успенская С.И., Серегина О.Б., Нестерова Г.А. Экспресс-метод оценки биологической активности полиморфных модификаций лекарственных веществ на простейших // 6-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 1999. - С. 482

140. Фаерман, И.С. О функциональном состоянии печени и желудка у лиц, занятых производством фосфорорганических инсектицидов/И. С. Фаерман// Тер. арх. 1965. - т.37. - №5. - С. 51-54.

141. Федоров JI.A., Яблоков A.B. Пестициды токсикологический удар по биосфере и человеку. - М.: Наука, 1999. - 461 с.

142. Федоров, В.А. Клеточные технологии в современной медицине / В.А. Федоров // Материалы пятого общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова. Москва. 2-4 декабря. 2008.

143. Федоров, В.А. Современные технологии в культивировании клеток / В.А. Федоров // Материалы пятого общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова. 2-4 декабря. 2008. — Сб. статей. Москва. 2008. - С. 253-255.

144. Федорова А.И. Практикум по экологии и охране окружающей среды: Учеб. пособие для студ. высш. учеб. Заведений/ А.И. Федорова, А.И. Никольская// М.: ВЛАДОС, 2003 - 235с.

145. Фрадкин, В.А. Аллергодиагностика in vitro /В.А. Фрадкин.- М.-.1995. -216 с.

146. Фролова А.Д. Изучение биологического окисления in vitro для ускоренного прогнозирования метаболической активности промышленных ядов / А. Д. Фролова, Л.В. Луковникова // Токсикологический вестник, 1995. - №4. — С. 9-12.

147. Хайрутдинов, И.Г. О результатах применения атропина при отравлении ТМТД / И.Г. Хайрутдинов, H.H. Жестков // Материалы научной конференции, поев. 125-летию академии. 4.2. 1998. - 128 с.

148. Червонская, Г.П. Этика медико-биологического эксперимента в доклинических испытаниях // Г.П. Червонская, Г.П. Панкратова, Л.Л. Мироноваи др./ Токсикологический вестник, 1998. №3. - С. 2-8.

149. Черных, A.M. Гигиеническая оценка применения пестицидов в районах курской области // A.M. Черных / Гигиена и санитария. 2006. - №2. -С. 15-16.

150. Чиркин, A.A. Клинический анализ лабораторных данных / A.A. Чиркин. М.: Медлит., 2007. - 384 с.

151. Шабунин C.B. Современные принципы и походы к созданию лечебно-профилактических средств в ветеринарии/ C.B. Шабунин//Второй съезд ветеринарных фармакологов и токсикологов России. 9-12 июня 2009 года. Материалы съезда. Казань. 2009. — 19-24 с.

152. Шамсиев, Б.Н. Химико-гематологичекие и биохимические изменения в организме кроликов при хроническом отравлении их хлорофосом. — Научн. труды. Самарск. СХИ. 1998. т.41. - С. 53-55.

153. Шахназаров, М.А. Морфологические и гистохимические изменения печени при ацетатной язве желудка и хроническом воздействии пестицида хлорофоса / М.А. Шахназаров, М.Г. Расулов // Токсикологический вестник. - 2008. - №2. - С. 29-32.

154. Ашихмина Т.Я. Экологический мониторинг: Учебн. методическое пособие /Т.Я. Ашихминой - М.: Академический проект, 2005- с.315.

155. Экология: Учебник для технических вузов / Под ред. Л.И. Цветковой — М.: АСВ, СПб.: Химиздат, 2001- с.286.

156. Этический кодекс СММНО по проведению экспериментов с использованием животных. Хроника ВОЗ. Т.39. - №3.

157. Эфендиев, Т.М. К клинике отравлений меркаптофосом /Т.М. Эфендеев//Клин. Мед.- 1961. т.З9. - №1. - С. 126-130.

158. Юданова, Л.А. Пестициды в окружающей среде. Аналитический обзор./Л.А.Юданова//- Новосибирск.: Изд.ГПНТБ CO.- 1999.-47 с.

159. Annet, В. The und for the replacement of animals in medical experiments (FRAME): the first 25 years/B. Annet// ATLA. 1995. - V.23. - P. 19-32.

160. Balls, M., Clothier R. Comments on the scientific validation and reglatori acceptance о in vitro toxicity test // Toxicol, in vitro. 1991.-V.5.- №. 5-6. — P. 535-538

161. Blasiak, J et. al. In vitro studies on the genotoxiciti of the organophosphorus insecticide malation and its two analogues/ J. Blasiak et. al// Mutat Res -2002.-V.445 №2- P. 275-283.

162. Blogard В., Clausen J. An in vitro system for evalution of oxidative stress and the effects /В. Blogaard, J. Clausen// ATLA. 2000. - V. 24. - №3. - P. 279-287.

163. Blauboer, B. Recent development in vitro toxicology /В. Blauboer// Hum. And Exp. Toxicol. 1996. - V. 15. - № 11. - P. 928.

164. Bruck H.E. A histo-chemical stay of changes observed in the mouse diaphragm, after organophosphate poisoning /Н.Е. Bruck, R.H. Inns, N.S. Tackwell// Hum. and Exp. Toxicol. 2001. - V. 10. N1. - P. 9-14.

165. Chlopkicz, B. Influence of metabolic activation of the induction of micronuclei by antihypertensive drugs in L 929 cells / B. Chlopkicz // Arch. Toxicol. 2001. - V. 74. - №4. - P. 794-798.

166. Cigliano S. Analysis of metal-regulated metallothionein and hat shock gene expression in Hella derived cadmium-resistant cells/ S. Cigliano, P. Remondelli, L. Minichiello et al// Exp. Cell. Res. - 1996. - V. 228. - №2. -P. 173-178.

167. Clemendson C. MEIC evaluation of acute systemic toxicity/ C. Clemendson, E E. Mc Farlane-Abdulla, M. Anderson et al// ATLA. 2002. - V.24. -Suppl.-P. 251-311.

168. Clothier R. A comparison of three cytotoxicity endpoints in the corneal HCE-T model /R. Clothier, A. Orme, T. Walker et al.// ATLA. 2000. - V. 28, №2.-P. 293-302.

169. Clothier R. Effects of surfactant retreatment in vitro: A method to evaluate changes in cell functions and in cell viability / R. Clothier, R. Sansom// ATLA. 1997.-V. 25. №1.-P. 61-66.

170. Coeke, S. Metabolism: a bottleneck In vitro toxicological test development / S. Coeke, H. Ahr., J. Blaauboer et al. // ATLA. 2006. - V. 34. - №1. - P. 49-84.

171. Cytotoxicity of linden and paraguat to human hepatoma cell lines /B. Descampiaux, N. Cottelle, J. Caeteau et al. //Bull. Environ. Contam. and Toxicol., 1999. V. 62. - №1. - P. 16-24.

172. Doehmer, J. Prediction drug metabolism dependent toxicity for humans with a genetically engineered cell battery / J. Doehmer // ATLA. - 2006. -V.34. - №4. - P. 561-575.

173. Fentem T. In vitro atternatives testing in animals /T. Fentem, M. Balls// Chem. And Ind. 1993. - №6. - P. 207-211.

174. Ferro M. Studies on a-hexachlrocyclohexane cytotoxocoty, genotoxicity and cytochrome P450 induction in primary hepatocytes and hepatoma cell linesfrom rodents and humans /M. Ferro, A. Bassi, D. Adamo et al. // ATLA. -1997.-V.25. №2. - P. 139-152.

175. Gercken G. Influence of heavy metals and mineral dusts on superoxide anion release by alveolar macrophages / G. Gercken, M. Labedzka, R. Geertz, H. Gulyas,// J. Aerosoe Sci. 2008. - V.19. - №7. - P. 1133-1136.

176. H. Bruck, et al. // J. Hypertens. 2001. - V. 19 - №5 - P. 97-110.

177. Horn, T. Acute hepatotoxicant exposure induces TNFR mediated hepatic inuri and cytokine/ apoptic gene expretion / T. Horn, T. Brien, L. Schook, M. Rutherford/ Toxicol. Sci. - 2000. V. 54. - №1. - P. 262-273.

178. Hughes J. Morphology of ricin and abrin exposed endothelial cells in consistent with apoptotic cell death/ J. Hughes, C. Lindsay, G. Griffits // Hum. and Exp. Toxicol. 1996. - V.15. - №5. - P. 443-451.

179. Kannan K. Organochlorine hesticides and oceanic countries/ K.-Kannan, S. Tanabe, J. Guesy et al. // Rev. environ, contam. toxicol. 1997. — V.152. -P. 1-55.

180. Kialy J. et al. Chromosome studies in workers producing organophosphate insecticides // Arch, environ. Comtam. Toxicol. 2008. - V.8. - P. 309-319.

181. Kuchowwicz E., Rydsinski K. Can cytotoxic effects induced by industrial chemicals be time-dependent? // ATLA. 1999. - V.27. - №3. - P. 367-377.

182. Malich G. Humman cell line toxixity of binary and ternary chemical mixtures in comparison to individual toxic effects of their components/ G.Malich M. Markovich, С. Winder // Arch. Environ. Contam. and Toxicol. -1998. V.35. - №9. - P. 588-596.

183. Mead C. Compason of rat primary astrocytes, coglioma and human 1321N1 astrocytoma cell for in vitro indicators of gliotoxicity/ C. Mead, V. Pentreath // Hum. and Exp. Toxicol. 1996. - V.15. - №8. - P.663.

184. Madin S., Dardy N., //Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1985. V.98. - P. 574.

185. Mutch E. Diazinon. Chlorpyrifos and parathion are metabolized by multiple cytochromes P450 in human liver / E. Mutch, W. Faith// M. Toxicology. -2006.-№ 1-2.-P. 22-23.

186. Norman-Horward J. Этический кодекс CMMHO по проведению экспериментов с использованием животных. Хроника ВОЗ. — 2000. -Т.39. №3.

187. Orlans, F. The Three R in research and education: A long road ahead in thee Unated State / F. Orlans// ATLA. 1996. - V.24. - №2. - P. 151-158.

188. Toxicity and cell density monitoring in monolayer and tree-dimensional cultures with the XTT assay /X. Ponsoda, M. Gomes Lechon, J. Castell// ATLA. - 1998. - V.26. - №3. - P. 331-342.

189. Rodiella, V. Bismuth — induced metallothionein in cultured human proximal tubular cells failed to protect against metal-induced toxicity/ V. Rodiella, A. Milles, W Jenner, G. Hawks Worth// Hum. and Exp. Toxicol. 1997. -V.16.-№7.-P.413.

190. Russel W., Birch R. The principles of humane experimental technique. Methuen, London, 1959. 253 P.

191. Suzuki, T. Cytotoxocoty of paraquat and phospholipid peroxidation in rat hepatocytes/ T. Suzuki, M. Komatsu, H. Isono// Jap. J. Toxicol, and Environ Health. 1996. - V.42. - №1. - P. 10.

192. Toxicologi in vitro // An international jornal published in association with TNO BIBRA International LTD. Pergamon. - 2001. - V. 15. № 3. - 95p.

193. J. Warnock. Cell culture processes for the production of viral vectors for gene therapy purposes / J. Warnock, O. Merten, M. Al-Rubeai// Cytotechnology. 2006. - №1-3. - P. 141.-162.

194. Ethionine toxicity in vitro: The correlation of data from rat hepatocyte suspensions and monolayers with in vitro observation /C. Waterfield, C. Westmoreland, D. Asker et. al. // Arch. Toxicol. 1998. - V.72. - №9. - P. 588-596.

195. Yang J. Lead acetate mytegeniciti and mutation spectrum in the hypoxanthine guanine phosporibosyltransferase gene of Chinese hamster ovary K1 cells / J. Yang, S. Yeh, C. Chang // Mol. Carcinogeneses. 1996. -V.17.-№4.-P.181-191.

196. Yu Z. Effects of hupoxia. Soman and their combination on PC12 cells / Z. Yu, T. Cheg, H. Igisu// J. Med. Coll. PLA. 1997. - V.12. - №3. - P. 173176.236. www.cbio.ru