Разработка способа получения субстанции антимикробного действия на основе ройлеанонов из корней шалфея лекарственного тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Булушева Мария Константиновна

• Булушева Мария Константиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Булушева Мария Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОГО, ФИТОХИМИЧЕСКОГО И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО, РОЙЛЕАНОНЫ. ТРИТЕРПЕНОИДЫ

1.1. Ботаническая характеристика

1.2. Местообитание

1.3. Химический состав шалфея лекарственного

1.3.1. Надземная часть

1.3.2. Корни

1.4. Ройлеаноны

1.4.1. Распространение в растительном мире

1.4.2. Биогенез

1.4.3. Методы выделения из растительного сырья

1.4.4. Химические свойства ройлеанонов

1.4.5. Установление структуры ройлеанонов

1.4.6. Биологическая активность ройлеанонов

1.5. Тритерпеноиды олеанолового и урсанового ряда

1.5.1. Методы установления строения тритерпеноидов

1.5.2. Биологическая активность тритерпеноидов

Часть II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава II. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. ИЗУЧЕНИЕ МОРФОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК И ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА КОРНЕЙ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО (SALVIA OFFICINALIS L.)

3.1. Ройлеаноны

3.1.1. Изучение морфолого-анатомического строения

корней шалфея лекарственного

3.1.2. Микроскопический анализ сырья

3.1.3. Экстракция сырья. Выделение ройлеанонов методом колоночной хроматографии

3.1.4. Идентификация ройлеанонов. Сопоставление антимикробной активности выделенных ройлеанонов

3.1.5 .Масс-спектрометрическоеизучение

ройлеанонов

3.2. Пентациклические тритерпеноиды

3.2.1. Выделение тритерпеноидов методом колоночной хроматографии

3.2.2.Идентифтикация пентациклических тритерпеноидов. Установление строения нового вещества

3.2.3. Биологическая активность пентациклических тритерпеноидов

Выводы к Главе III

Глава IV. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИ

АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ РОЙЛЕВИН

Выводы к Главе IV

Глава V. РАЗРАБОТКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА СУБСТАНЦИИ

РОЙЛЕВИН

5.1. Разработка методов установления подлинночти

5.2. Разработка методик количественного определения 7-гидроксиройлеанона (горминона) в Ройлевине для постадийного контроля при получении субстанции

5.2.1. Разработка методики количесвтенного определения 7-гидроксиройлеанона (горминона) в Ройлевине

5.2.1.1. Разработка метода получения горминона СО и оценка его качества

5.2.1.2. Методика количественного определения горминона в Ройлевине

5.2.2. Разработка методик количественного определения 7-гидроксиройлеанона (горминона) в постадийном контроле при получении Ройлевина

5.2.2.1. Разработка методик определения горминона в сырье и шроте

5.2.2.2. Разработка методики анализа 1го и 2го спиртового экстракта сырья

5.2.2.3. Разработка методики анализа хлороформного извлечения из сырья

Выводы к Главе V

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка способа получения субстанции антимикробного действия на основе ройлеанонов из корней шалфея лекарственного»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования Препараты антибактериального действия в настоящее время занимают большой удельный вес среди всех медикаментозных средств и потребность в них не только не уменьшается, а с течением времени растет. Инфекционные болезни на протяжении всей истории были огромной проблемой для человечества. После того, как было установлено, что инфекции вызываются болезнетворными микроорганизмами, вектор борьбы с такими болезнями переместился в направлении создания антибактериальных средств. Однако, в течение почти 100 последних лет эффективных в этом направлении средств практически не было. Положение изменилось в 30-х годах прошлого столетия с созданием сульфаниламидов, а десятилетие спустя антибиотиков. Была получена возможность направленного и эффективного лечения. Однако, антибиотики, принеся избавление от одних проблем, вызвали новые, одна из них - самая труднопреодолимая и глобально масштабная -антибиотикорезистентность. В настоящее время существует уже несколько поколений антибиотиков, и к большинству из них появляются новые резистентные штаммы микроорганизмов. Меры преодоления, предлагаемые в нашей стране и за рубежом - комбинации антибиотиков, замена на отдельных этапах лечения одних антибиотиков другими, ограничение применения антибиотиков в тех случаях, когда без них можно обойтись. Другой путь решения проблемы - обращение к препаратам растительного происхождения. Антимикробные препараты из лекарственного растительного сырья (ЛРС), такие как Эвкалимин (из листьев эвкалипта), Сангвиритрин (из травы маклеи), разработанные в ВИЛАР как аналоги антибиотиков, имеют широкий спектр действия, практически не имеют побочных эффектов и, что самое главное, к ним не вырабатывается устойчивость микроорганизмов. Одним из перспективных растений для создания препарата антимикробного действия является шалфей лекарственный.

Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.) является официнальным растением и часто применяется в медицинской практике разных стран мира. Он включен в фармакопеи Англии, США, Германии, Франции, Польши, Австрии и Китая. Экстракты шалфея обладают противовоспалительным, антимикробным, желчегонным, тонизирующим и целым рядом других действий. Традиционно считалось, что биологическая активность растения связана с наличием эфирного масла. В последнее время интерес для исследователей представляют нелетучие компоненты. Одной из основных групп действующих веществ являются дитерпеноиды абиетанового ряда с ароматическим кольцом С, содержащиеся в траве шалфея - корназоловая кислота и ее производные, проявляющие сильное антимикробное действие. В корнях также найдены абиетановые дитерпеноиды, где кольцо С имеет строение хинона: ройлеанон, 7-гидроксиройлеанон (горминон) и 7-ацетоксиройлеанон. Эти соединения обладают высокой антимикробной активностью. В настоящее время создание субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного является актуальным.

• Потребность в препарате антимикробного действия растительного происхождения сохраняется.

• Возможно комплексное использование растения без дополнительных экономических затрат, т.к. корни шалфея лекарственного являются отходами после использования растений для заготовки листьев в течение нескольких вегетационных периодов.

• Помимо антимикробной активности в последнее время у ройлеанонов обнаружено цитотоксическое действие на клетки опухоли кишечника и печени (Мастерова с соавт., 2004 г.).

Степень разработки темы исследования В лаборатории антимикробных исследований ВИЛР (Вичканова С.А. с сотр., 1969 г.) впервые показано наличие у ройлеанонов антимикробного действия и на основе этих данных (Романова А.С. с соавт.) была разработана субстанция под рабочим названием «Донелвин» как полуфабрикат для получения лекарственных форм. Действующими

веществами субстанции являлась сумма горминона и 7-ацетосигорминона. Балластными веществами были неполярные компоненты липофильного характера, стерины, линейные углеводороды типа козана. Состав субстанции отличался нестабильностью: доля горминона и 7-ацетоксигорминона колеблется от 20 до 80 % в зависимости от сырья. Другими недостатками технологии являются необходимость нагрева пожароопасных растворителей (петройленый эфир), а также трудновоспроизводимый и длительный процесс кристаллизации целевого продукта с возможностью образования смолистой субстанции, поэтому работа были приостановлена, а субстанция не зарегистрирована.

В связи с вышеизложенным разработка субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного по новой технологии является актуальной.

Цель исследования - разработать способ получения субстанции антимикробного действия на основе углубленного изучения химического состава корней шалфея лекарственного и метод стандартизации субстанции.

Задачи:

1. Изучитьморфолого-анатомическое строение корней шалфея лекарственного, установить локализацию ройлеанонов в корнях, диагностические признаки сырья.

2. Определить количественное содержание и химический состав ройлеанонов в корнях шалфея лекарственного, включая минорные компоненты.

3. Разработать новый способ получения субстанции антимикробного действия, основанный на преобразовании суммы ройлеанонов в наиболее активный горминон.

4. Изучить химический состав веществ, сопутствующих горминону в субстанции антимикробного действия.

5. Установить числовые значения параметров контроля подлинности и качества субстанции антимикробного действия, оформить нормативную документацию на субстанцию антимикробного действия и на стандартный

образец горминона для количественного определения (проект ФС, методики количественного определения, лабораторный регламент).

Научная новизна

1. Впервые выделены биологически активные вещества: 7-оксоройлеанон, таксохинон и 6,7-дегидроройлеанон в дополнение к ранее известным горминону, 7-ацетоксигорминону и ройлеанону в ходе углубленного изучения содержания ройлеанонов в корнях шалфея лекарственного.

2. Установлена связь строения молекул и биологической активности ройлеанонов, содержащихся в корнях шалфея. Наиболее активный горминон предложен в качестве основы для субстанции антимикробного действия.

3. Изучена стабильность горминона в щелочной среде и реакция гидролиза ацетоксигорминона как обоснование нового способа получения субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного.

4. Оптимизированы параметры экстракции сырья на головной стадии и на стадии жидкофазных экстракций в ходе технологического процесса.

5. Впервые выделены из корней шалфея лекарственного пентациклические тритерпены: эускафиковая, 19-дезоксиэускафиковая кислоты и новое соединение 2а, 21р, 22а-тригидроксиолеаноловая кислота и установлено ее строение.

6. Отмечено наличие антимикробной активности у выделенных тритерпеновых кислот.

7. Впервые в ходе изучения ройлеанонов с помощью масс-спектрометрии установлена закономерность распада молекулы ройлеанона под действием электронного спрея ESI.

Теоретическая и практическая значимость исследования Результаты работы:

1. Разработан лабораторный регламент на производство субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного «Ройлевин» ЛР 04868244-01-2016.

2. Разработаны технические условия на стандартный образец 7-гидроксиройлеанона (горминона) ТУ 9369-188-04868244-2015.

3. Разработан проект фармакопейной статьи (проект ФС) на субстанцию антимикробного действия Ройлевин.

4. Разработаны методики количественного определения 7-гидроксиройлеанона при получении субстанции Ройлевин из корней шалфея лекарственного №М-04868244-52-2016.

5. На основе полученной субстанции антимикробного действия разработана фармацевтическая композиция антимикробного действия. Получен Патент №2596500 от 10 августа 2016 года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты морфолого-анатомического исследования сырья, изучения компонентного состава ройлеанонов в корнях шалфея лекарственного и сравнительной оценки их антимикробной активности.

2. Технологическая схема получения субстанции антимикробного действия Ройлевин из корней шалфея лекарственного на основе наиболее активного ройлеанона - горминона ЛР 04868244-01-2016.

3. Результаты исследования химического состава пентациклических тритерпенов, сопутствующих горминону в субстанции антимикробного действия Ройлевин.

4. Результаты определения параметров стандартизации субстанции антимикробного действия Ройлевин (проект ФС), промежуточных продуктов технологического процесса получения субстанции Ройлевин (№М-04868244-52-2016) и стандартного образца горминона (ТУ 9369-18804868244-2015).

Методология и методы исследования Методология исследования построена наанализе и обобщениилитературных данных по изучению ботанических характеристик корней шалфея лекарственного, химических свойств, медико-биологических характеристик, распространения ройлеанонов в природе и включала изучение химического состава корней шалфея

лекарственного, изучение химического состава субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного, изучение биологической активности субстанции и индивидуальных веществ. При выполнении работы были использованы фармакогностические, химические, инструментальные физико-химические и микробиологические методы исследования.

Достоверность научных положений и выводов Достоверность выполненных исследований подтверждается точностью регистрации данных в первичной документации, получением результатов с использованием современных методов анализа, а также статистической обработкой полученных данных и сопоставлением с данными литературы.

Апробация результатов исследования Основные положения работы доложены на III и IV научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые и фармация XXI века» (г. Москва, 2015, 2016); Международной научно-практической конференции «Биологические особенности лекарственных и ароматических растений и их роль в медицине (г. Москва, 2016). Апробация работы прошла 30 мая 2017 года на заседании секции по разработке и исследованию биологически активных веществ и фитопрепаратов Ученого Совета ФГБНУ ВИЛАР.

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в определении темы, в постановке цели и задач исследования диссертационной работы, анализе и обобщении полученных результатов. Все экспериментальные работы выполнены лично автором. Автором разработана следующая нормативная документация: проект ФС на субстанцию антимикробного действия, методики количественного определения горминона в сырье, промежуточных продуктах технологического процесса и готовой субстанции, ТУ на горминон СО. Вклад автора является определяющий и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и внедрения их в практику.

Внедрение результатов исследования Результаты, полученные диссертантом в процессе исследования, внедрены в учебный процесс для аспирантов ФГБНУ ВИЛАР (Акт внедрения от 02.05.2017 г.), а также использованы отделом фармацевтической технологии ФГБНУ ВИЛАР для разработки лекарственных форм антимикробного действия. Получен патент № 2596500 «Фармацевтическая композиция антимикробного действия». Дата регистрации 10 августа 2016 года.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения, изложенные в данной диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведения исследования соответствуют паспорту специальности конкретно по пунктам 2,3,6.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ФГБНУ ВИЛАР с 2014 по 2017 год (№2 государственной регистрации 0576-2014-0009).

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвящённой методам и объектам исследования, четырех глав экспериментальной части, списка литературы и приложений. В диссертации содержатся 21 таблица, 39 рисунков. 3 схемы. Список литературы включает в себя 134 источника, из которых 78 на иностранных языках.

Публикации Основное содержание диссертации опубликовано в 7 научных работах, из них 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ, и 1 патент РФ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОГО, ФИТОХИМИЧЕСКОГО И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ШАЛФЕЯ

ЛЕКАРСТВЕННОГО. РОЙЛЕАНОНЫ. ТРИТЕРПЕНОИДЫ

1.1. Ботаническая характеристика

Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.) относится к семейству яснотковые (губоцветные) (Labiatae) [8,11,13,20,27,32,35,38,50,51,54,56].

Многолетний полукустарник. Стебель длинный (80-120 см), прямой, ветвистый, короткоопушенный, внизу одревесневший, четырехгранный; при основании с многочисленными густооблиственными вегетативными побегами [8,32,56]. Листья черешковые, длиной 2 - 8 см, шириной 0,8 - 2,5 см, продолговатые, супротивные, морщинистые, по краю мелкогородчатые, на нижней стороне - с сильно выступающими жилками,иногда с одной или двумя лопастями при основании пластинки, опушенные (особенно с нижней стороны), серовато-зеленые, по окончании вегетации - серебристо-серые [11,50,56]. Соцветия колосовидные, рыхлые. Цветки на коротких цветоножках, собранные по 5-10 в расставленные ложные мутовки [8,56]. Чашечка бурая, длиной 10-13 мм, двугубая, мягковолосистая, усеянная желёзками, неопадающая. Венчик двугубый, опадающий, сине-фиолетовый. Тычинок 4, из них развиты 2 передние, а 2 задние редуцированы в стаминодии. Нити нормальных тычинок тонкие, в нижней части приросшие к венчику, вверху - свободные, изогнутые. Пестик с четырехгнездной, четырехлопастной верхней завязью, сидящей в округлом ложе. Столбик нитевидный, изогнутый, немного длиннее верхней губы венчика, с двураздельным неравнолопастным рыльцем. Запах сильно ароматный. Плод сухой, распадающийся на 4 односемянных орешка. Семена почти шаровидные, диаметром 2,4-3,1 мм, гладкие, черные или темно-бурые [8,56]. Время цветения: май - июль [8,13,32,35,50,56].

1.2. Местообитание

Родина шалфея лекарственного - средиземноморские страны Европы [8,55], центр культуры - Далмация (Хорватия, Черногория) и Франция. В небольшом количестве растение культивируют в Северной Америке (США, Канада), в Азии (Сирия, Индия и др.) [8,13,20,27]. В России в диком виде не встречается [8,20,27,35,50,56]. Основной район возделывания Северный Кавказ [8,38,51,54,56]. Ранее возделывался в Крыму [50,56].

1.3. Химический состав шалфея лекарственного 1.3.1. Надземная часть

Химический состав листьев шалфея лекарственного изучен достаточно полно. Хронологически первым объектом изучения был состав эфирного масла, так как с ним связывалась биологическая активность.

Терпеноиды.

В состав эфирного масла входят в основном монотерпеноиды: туйон и изотуйон, камфора, 1,8-цинеол, борнеол. В последнее время наибольший интерес представляют нелетучие компоненты. Одной из основных групп являются дитерпеноиды абиетанового ряда с ароматическим кольцом С -карнозоловая кислота и ее производные [23,28]. Эта группа соединений среди всех других компонентов листьев представляет для нас наибольший интерес, так как генетически связана с действующими веществами разрабатываемого нами препарата. Из тритерпеновых соединений в надземной части шалфея лекарственного обнаружены урсоловая и олеаноловая кислоты [85]. Эта группа веществ также является объектом нашего внимания, так как тритерпеноиды являются сопутствующими веществами, и далеко неиндифферентными, в разрабатываемом нами антимикробном препарате.

Фенольные соединения. Кроме названных соединений в листьях шалфея лекарственного обнаружено большое разнообразие производных

кофейной кислоты [28,131,132]: кофейная, дигидрокофейная (мономеры), розмариновая (димер), сальвиноловая (тример), шалфейная (тетрамер) кислоты, их эфиры и другие олигомеры кофейной кислоты. Поскольку биогенез производных кофейной кислоты связан с аминокислотами[4], последние также были обнаружены в составе надземной части шалфея лекарственного [33]. В результате исследовательских работ Литвиненко и соавторов [36] из травы шалфея лекарственного были выделены флавоноиды: апигенин, лютеолин, сальвигенин. В работе А.М. Першуковой [40] отмечено наличиев надземной части шалфея лекарственного рутина, кемпферола, астрагалина в гликозидной форме, а также фенолкарбоновых кислот: феруловой, п-кумаровой, протокатеховой. Все фенольные соединения присутствуют в растении обычно в гликозидной форме [95,132].

Липиды. В надземной части шалфея лекарственного показано наличие триглицеридов: линолевой, олеиновой и линоленовой кислот [12].

Дитерпеноиды. Корни шалфея как в химическом, так и в фармакологическом аспекте начали изучаться позднее надземной части. В корнях также найдены абиетановые дитерпеноиды, где кольцо С имеет строение хинона: ройлеанон I, горминон II (7-гидроксиройлеанон) и ацетилгорминон III (7-ацетоксиройлеанон) (Рисунок 1) [5,6,23,45].

1.3.2. Корни

он

III R= — ОСОСНз

Рисунок 1. Структурные формулы I-ройлеанона, II-горминона, III-ацетилгорминона.

Ациклические углеводороды. В корнях шалфея лекарственного обнаружены ациклические насыщенные углеводороды типа нонакозана [44].

Более подробно будут рассмотрены ройлеаноны и петнациклические тритерпены, входящие в состав разработанной нами субстанции антимикробного действия из корней шалфея лекарственного.

1.4. Ройлеаноны

Ройлеаноны представляют собой абиетановые дитерпеноиды, в которых кольцо С имеет структуру п-хинона.

1.4.1. Распространение в растительном мире

Ройлеаноны сравнительно немногочисленная группа природных соединений (к настоящему времени известно 30 ройлеанонов (Таблица 1)). Распространены преимущественно среди следующих родов семейства Яснотковых: Salvia, Plectranthus, Coleus. Исключением является Inula royleana D.C. (сем. Астровые), из которого впервые выделены ройлеанон, 6,7-дегидроройлеанон, горминон и ацетоксигорминон. В связи с наличием у ройлеаноновбиологической активности, эти соединения получают не только из растительного сырья, но и синтетическими методами [68,71,100103,113,118].

1.4.2. Биогенез

В работах [44,74] показан путь превращения ройлеанона из феругинола (Рисунок 2) путем окисления последнего в кислой среде перекисью водорода.

Рисунок 2. Схема превращения ройлеанона из феругинола.

Распространение ройлеанонов в растительном мире

Название соедин-я

Структурная соединения

формула

Растительный соединения

источник

УФ:^тахнм, EtOH

Неморон

SalvianemorosaL. (сем. Яснотковые)

266, 310, 410

Т пл.=192-194оС

6,7-дегидро-ройлеанон

Plectranthus spezies (сем. Яснотковые) Inula royleana D.C. (сем. Астровые) Coleus carnosus Hassk. (сем. Яснотковые) Plectranthus lanuginosus Höchst. ex Benth. Agnew. (сем. Яснотковые)

212, 247, 330, 459

Т пл=167оС

[74, 80, 123, 133]

Горминон

Plectranthus spezies (сем. Яснотковые) Coleus carnosus Hassk. (сем. Яснотковые) Salvia nemorosa L. (сем. Яснотковые) Abyssinian Plectranthus Species

(сем. Яснотковые)

273, 408

Тпл.=174оС

[43, 80, 119, 133]

Таксохинон

Plectranthusspezies (сем. Яснотковые) AbyssinianPlectranthusspeci

274, 408

es

(сем. Яснотковые)

Т пл=214оС

[80,1 19]

Ройлеанон

сн3 сн3

Т пл.=180-182°С

Salvia blepharochlaena Hedge and Hub. Mor. (сем. Яснотковые) Inula royleana D.C. (сем. Астровые) Coleus carnosus Hassk. (сем. Яснотковые) Plectranthus spezies. (сем. Яснотковые)

276, 405

[74,8 0, 91, 133]

6p,7a-

дигидрокси-ройлеанон

СНэ СНэ i

он

T пл =203-205°С

ColeuscarnosusHassk. (сем. Яснотковые) Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые) Salvia blepharochlaena Hedge and Hub. Mor. (сем. Яснотковые)

Abyssinian Plectranthus species

(сем. Яснотковые)

242, 277, 340

[25, 80,9 1, 92, 119, 133]

7а-ацетокси-бр-гидрокси-ройлеанон

ColeuscarnosusHassk. (сем. Яснотковые) Plectranthus spezies (сем. Яснотковые) Abyssinian Plectranthus species

(сем. Яснотковые)

218, 271, 410

Т пл=214-217оС

[80, 91, 119, 133]

7-оксо-ройлеанон

но

Plectranthus spezies (сем. Яснотковые) Abyssinian Plectranthus species

(сем. Яснотковые)

232, 277, 420

СН3 CH3

T пл =197-198°С

[80,1 19]

7-а-ацеток-сигорминон

Plectranthus

ОСОСНэ

СНз сн3

Тпл =186,8-188,7°С

Abyssinian species

(сем. Яснотковые) Salvia nemorosa L. (сем. Яснотковые) Inula royleana D.C. (сем. Астровые) Coleus carnosus Hassk. (сем. Яснотковые)

в Et2O

272,

407

[10,

43,

74,

119,

133]

8а,9а-эпокси

7-оксо-

ройлеанон

сн3 сн3

Т пл.=177-178°С

Abyssinian Plectranthus species

(сем. Яснотковые)

в Et2O

273,

317

7,20-эпокси-ройлеанон

Salvia blepharochlaena Hedge and Hub. Mor. (сем. Яснотковые)

216, 270, 400

Фредерикон В

Coleus fredericii G. Tayl. (сем. Яснотковые)

274, 360, 403

17(15—>16),

19(4—>3)-

бис(абео)-

6ß,7a,16^-

тригидроксир

ойлеанон

Coleus coerules Gurke (сем. Яснотковые)

Т пл=191,4-193,1оС

17(15—16), 19(4—3)-бис(абео)-6ß,16£-дигидрокси-7а-метокси-ройлеанон

Coleus coerules Gurke (сем. Яснотковые)

273, 407

17(15—16)-

абео-3а,18-

диацетокси-

6ß,7a,16£,-

тригидроксир

ойлеанон

Coleus coerules Gurke (сем. Яснотковые)

270, 395

Aцетaт[(4bS,8

aS,9S,10S)-

1,4,4b,5,6,8a,9,

10-окта-гидро-

3,10-

дигидрокси-

4Ь,7,8-три-

метил-1,4,6-

триоксо-2-(2-

пропенил)

фенантрен-9-

ил]а_

Plectranthus Andrews

(сем. Яснотковые)

barbatus

в Et2O 247, 269, 404

СН3 OCOCHj

Разложение при 125оС -СНЗСООН

(4bS,8aS)-

4b,5,6,7,8,8a,-

гексагидро-3-

гидрокси-

4Ь,8,8-три-

метил-2-(2-

пропенил)

фенантрен-

1,4-дион

(ланугон А)

Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые) Plectranthus lanuginosus Höchst. ex Benth. Agnew. (сем. Яснотковые)

в Et2O 214, 248, 328

Т пл=105-108оС

[92, 123]

(4bS,7R,8aR)-

7-формил-

окси-

4b,5,6,7,8,8a-

гексагидро-3-

гидрокси-

4Ь,8,8-три-

метил-2-(2-

пропенил)

фенантрен-

1,4-дион_

Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые)

в Et2O 246, 325.5, 449

Т пл.=128,7-1З0,2оС

(4bS,7R,8aR,9

S,10S)-7-

формилокси-

4b,5,6,7,8,8a,9,

10-окта-гидро-

3,9,10-

тригидрокси-

4Ь,8,8-три-

метил-2-(2-

пропенил)

фенантрен-

1,4-дион

Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые)

в Et2O

269,

400

он о f

Т пл.=154-157оС

0S)-

4^5,6,7,8,8^9,10-

окта-гидро-

3,9,10-

тригидрокси-4Ь,7-димстид-8-метилиден-2-(2-пропе-

нил)фенан-трен-1,4-дион_

Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые)

в Et2O 269.5, 400

S,10S)-

4^5,6,7,8,8^9,10-

окта-гидро-

3,9,10-

тригидрокси-2-

(2'-гидрок-

сипропил)-4Ь,7-

диметил-8-

метилиден-

фенантрен-1,4-

дион

Plectranthus edulis Vatke (сем. Яснотковые)

в Et2O 271.5, 400

Ланугон В

Plectranthus lanuginosus Hochst. ex Benth. Agnew. (сем. Яснотковые)

в Et2O

214,

245,

328,

456

Т пл=122-123оС

Ланугон С

Plectranthus lanuginosus Hochst. ex Benth. Agnew. (сем. Яснотковые)

в Et2O

214,

244,

326,

450

Т пл.=67-69оС

Ланугон D

Plectranthus lanuginosus Hochst. ex Benth. Agnew. (сем. Яснотковые)

в Et2O

272,

399

Н2С сн О-С —Н сн!

Т пл=145,5-146,5оС

Ланугон Е

ОСН-СН,

Т пл=152-154оС

Plectranthus lanuginosus ЫооЬ81. ех БепШ. Agnew. (сем. Яснотковые)

в Б120

272,

404

бр-гидрокси-ройлеанон

ColeuscarnosusHassk. (сем. Яснотковые)

Т пл=170,5-172,5оС

7а-ацетил-окси-6Р,20-

дигидрокси-ройлеанон

ColeuscamosusHassk. (сем. Яснотковые)

в Б120 269.5, 407-410

н,с * ' сн, Д

Т пл =219,4-220,7 °С с разложением_

17(15—16),

19а(4—3)-

бис(абео)-

бр,7а,16^-

тригидроксирой

леанон

^Ыш somaliensis 8.Мооге (сем. Яснотковые)

273, 420-425

Т пл=196,5-197оС

Аллил-ройлеанон

Coleus somaliensis 8.Мооге (сем. Яснотковые)

270, 400

7а-формилокси-6Р-

гидроксиройлеа нон

PlectranthusmyrianthusБnq (сем. Яснотковые)

272, 405

Тпл.=147-150оСс разложением

В растениях подобные превращения осуществляются под действием ферментов фенолоксидаз. Вначале бензольное кольцо феругинола окисляется по положению С-11 с образованием фрагмента а (Рисунок 3а),что подтверждается наличием в шалфее производных карнозоловой кислоты [28,44]. Дальнейшее окисление затрагивает положение С-14 с последующим переходом к хиноидной системе. Углерод при С-7 также легко окисляется (как бензильный), давая начало гидроксиройлеанонам и их производным.

1.4.3. Методы выделения из растительного сырья

Следует различать способы выделения ройлеанонов из растений: 1) с целью идентификации, 2) с целью получения лекарственного препарата. В первом случае полнота извлечения не главная задача, поэтому экстрагенты и технологии могут быть неоптимальными для промышленного производства. Для решения первой задачи известны способы: экстракция диэтиловым эфиром, упаривание растворителя и хроматоргафия на сефадексе [120]. Также экстракция последовательно гексаном и диэтиловым эфиром, упаривание растворителя и хроматография на сефадексе [90], экстракция метанолом, сгущение экстракта, кристаллизация производных ройлеанона [74].Экстракция диэтиловым эфиром с последующей колоночной хроматографией [134], экстракция диэтиловым эфиром с последующим фракционированием в системе растворителей диэтиловый эфир - ацетон 1: 1 и петролейный эфир (30 - 60о) - метанол 1:9и колоночной хроматографией на силикагеле [78], экстракция ультразвуком [122]. Получение суммарного экстракта из шалфея лекарственного проводилось с использованием в качестве экстрагента углекислого газа [1].

Для получения лекарственного препарата на основе ройлеанонов, где имеет значение полнота их извлечения, в ВИЛАР был предложен способ экстракции этанолом с последующим упариванием растворителя, обработки кубового остатка смесью вода-хлороформ, экстракцией ройлеанонов из

хлороформа водным раствором гидроксида натрия, осаждением целевого продукта соляной или серной кислотой [47]. Перевод ройлеанонов в щелочной раствор освобождает сумму ройлеанонов от балластных веществ липидного характера, а также превращает 7-ацетоксиройлеанон в более активный 7-гидроксиройлеанон (горминон).

1.4.4. Химические свойства ройлеанонов

Реакционная способность ройлеанонов обусловлена свойствами п-хинонового кольца и функциональных групп, например кислородных функций в цикле В.

Реакции обусловленные наличием хинонового кольца.

Кислотные свойства. Ройлеаноны обладают кислотными свойствами за счет диссоциации енольного гидроксила в а-положении к карбонилу. Со щелочами образуют еноляты, растворы которых окрашены в сиреневато-фиолетовый цвет[119]. Реакция имеет диагностическое значение, а также представляет интерес в технологическом аспекте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булушева Мария Константиновна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, А.М. Анализ экстрактов шалфея, полученных сверхкритической углекислотной экстракцией. / А.М. Алиев, И.Н. Зилфикаров, Г.В. Степанов, З.А. Гусейнова // Химия растительного сырья. - 2009. - №1. - С. 97-101.

2. Анисимова, О.С. Масс-спектрометрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов. / О.С. Анисимова, Л.Ф. Линберг, Ю.Н. Шейнкер. - М. : Медицина, 1978. - С. 52.

3. Асанов, Э.Б. Спектрофотометрический метод анализа суммы ройлеанонов в масляном экстракте корней шалфея лекарственного. / Э.Б. Асанов, А.В. Раевский, Н.В. Тареева, В.И. Глызин // Химия природных соединений. - 1994. - № 2. - С. 32-33.

4. Блажей, А. Фенольные соединения растительного происхождения. / А. Блажей, Л. Шутый. - М. : Изд-во «Мир», 1977. - С. 23.

5. Булушева, М.К. Изучение химического состава корней шалфея лекарственного. Терпеноиды. / М.К. Булушева, А.А. Савина, В.И. Шейченко, С.В. Горяинов, Т.А. Сокольская, О.Ф. Ласская, Н.С. Тропина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - № 12. - С. 3-7.

6. Булушева, М.К. Изучение химического состава корней шалфея лекарственного; терпеноиды II: 2а, 21р, 22а-тригидроксиолеаноловая кислота. / М.К. Булушева, А.А. Савина, В.И. Шейченко, С.В. Горяинов, О.Ф. Ласская, Н.С. Тропина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - № 6. - С. 16-19.

7. Бхакка, Н. Применение ЯМР с органической химии. / Н. Бхакка, Д. Уильямс, под ред. Ю.Н. Шейнкера. - М. : Изд-во «МИР», 1966. - С.117.

8. Быков, В.А. Атлас лекарственных растений России. / В.А. Быков, Л.Н. Зайко, Н.Т. Конон, О.Л. Митволь, Т.А. Сокольская, А.И. Шретер; под общ. ред. В.А. Быкова. - М. : Всероссийский научно-

исследовательский институт лекарственных и ароматических растений, 2006. - С. 325-327.

9. Вичканова, С.А. Хиноны видов рода SalviaL. и изучение их антимикробной активности. / С.А. Вичканова,А.В. Патудин, А.С. Романова, С.Б. Изосимова // Изучение препаратов растительного и синтетического происхождения: тез. докл. межобл. конф., Томск. -1978.

10. Власова, Г.Ф. Выделение 7-ацетоксиройлеанона из SalvianemorosaL. / Г.Ф. Власова, А.С. Романова, М.Е. Перельсон, А.И. Баньковский // ХПС - 1969. - №4. - С. 317.

11. Волынский, Б.Г. Лекарственные растения в научной и народной медицине. / Б.Г. Волынский, К.И. Бендер, С.Л. Фрейдман, С.И. Богословская, К.В. Воронина, Г.А. Глазырина, Т.С. Капрелова, И.Г. Колоскова, С.Г. Кузнецова, Л.А. Мартынов. - 2-е изд., перераб., доп. -Саратов : Издательство саратовского Университета, 1967. - С. 162-164.

12.Галеева, Р.Р. Лечебные свойства шалфея лекарственного и пчелиного воска, направленные на профилактику и лечение стоматологических заболеваний у детей с ДЦП. / Р.Р. Галеева, Е.Г. Егорова, Р.В. Галеев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 6. - С. 227235.

13. Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения (Растения-целители). / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, М.Д. Шупинская, А.А. Яценко-Хмелевский. -2-е изд., перераб. и доп. - М. : «Высшая школа», 1979. - С. 382-383.

14. Головкин, Б.Н. Биологически активные вещества растительного происхождения: в 3 т. / Б.Н. Головкин, Р.Н. Руденская, И.А. Трофимова, А.И. Шретер. - М.: Наука, 2001. - Т.2. - С.595.

15. Гордон, А. Спутник химика. / А. Гордон, Р. Форд. - М. : Мир, 1976. -С. 451.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХШиздание [Электронный ресурс]. - М., 2015. - Т. 1. - 1470 с. - Режим доступа : http: //www.femb.ru/feml.

17. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХШиздание [Электронный ресурс]. - М., 2015. - Т. 2. - 1004 с. - Режим доступа : http: //www.femb.ru/feml.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХШиздание [Электронный ресурс]. - М., 2015. - Т. 3. - 1294 с. - Режим доступа : http: //www.femb.ru/feml.

19. Гребенникова, О.А. Биологически активные вещества SalviaofficinalisL. / О.А. Гребенникова, А.Е. Палий, В.Д. Работягов // Бюллетень ГНБС. - 2014. - Вып. 111. - С. 39-46.

20. Гринкевич, Н.И. Лекарственные растения. / Н.И. Гринкевич, И.А. Баландина, В.А. Ермакова, Е.Б. Зорин, Е.Я. Ладыгина, И.А. Самылина, И.Н. Сокольский. - М. : «Высшая школа», 1991. - С. 370-372.

21. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР. / Х. Гюнтер. - М. : «МИР», 1984. - С. 133.

22. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР. / Х. Гюнтер. - М. : «МИР», 1984. - С. 406.

23. Добрынин, В.Н. Антимикробные вещества Salviaofficinalis. / В.Н. Добрынин, М.Н. Колосов, Б.К. Чернов, Н.А. Дербенцева // Химия природных соединений. - 1976. - №5. - С. 685-687.

24. Жилин, А.В. Обоснование технологии фитопрепаратов при комплексной промышленной переработке листьев шалфея лекарственного. / А.В. Жилин, И.Н. Зилфикаров, В.А. Челомбитько, И.А. Самылина, Д.М. Попов // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2006. - №2. - 140. - С. 43-45.

25. Залетова, Н.И. Получение и фармакологические свойства некоторых окисленных производных урсоловой кислоты. / Н.И. Залетова, О.Н. Толкачев, Н.Г. Глазова, Т.Е. Лескова // Химия, технология, медицина:

Материалы международной конференции, посвященной 75-летию образования Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений, М. - 2006. - Т. XVII. - С. 123-126.

26. Залетова, Н.И. Получение некоторых производных урсоловой кислоты и их противомикробная активность. / Н.И. Залетова, А.Н. Щавлинский, О.Н. Толкачев, С.А. Вичканова, Т.В. Фатеева, Н.М. Крутикова, И.В. Ярцева, Н.А. Клюев // Хим.-фарм. журнал. - 1986. - № 5. - С. 568-571.

27. Землинский, С.Е. Лекарственные растения СССР. / С.Е. Землинский. -Третье изд., испр. и доп. - М. : Медгиз, 1958. - С. 319-321.

28. Зилфикаров, И.Н. Дитерпены и полифенолы шалфея лекарственного: перспективы медицинского применения (обзор литературы). / И.Н. Зилфикаров // Вестник Санкт-Петербургского Университета -2007. -вып.3. - С. 149-158.

29. Изосимова, С.Б. Химиотерапевтическое изучение Донелвина и некоторых других растительных хинонов при экспериментальных бактериальных инфекциях : дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук : 14.00.31 / Светлана Борисовна Изосимова. - М. - 1982. - 151 с.

30. Илиел, Э. Конформационный анализ. / Э. Илиел, Н. Аллинжер, С. Энжиал, Г. Моррисон, под ред. А. А. Ахрема. - М. : Изд-во «МИР», 1969. - С. 200.

31. Ингольд, К.К. Механизм реакций и строение органических соединений. / К.К. Ингольд. - М. : Изд-во иностранной литературы, 1959. - 673 с.

32. Конопля, Е.Ф. Целебно-пищевые растения. Применение в народной медицине, использование в питании, против радиации. / Е.Ф. Конопля, Л.В. Николайчук, Л.А. Баженова. - Минск : «Полымя», 2000. - С. 606608.

33.Копытько, Я.Ф. Исследование аминокислотного состава настоек гомеопатических матричных мяты перечной, мелиссы лекарственной,

душицы обыкновенной, шалфея лекарственного. / Я.Ф. Копытько, З.П. Костенникова, Е.А. Тимохина // Фармация. - 1997. - №6. - С. 31-34.

34. Кривут, Б.А. Метод количественного определения производных ройлеанона (окси- и ацетоксиройлеанонов) в корнях шалфея лекарственного. / Б.А. Кривут, Л.П. Тостых, Н.А. Федюнина // Хим.-фарм. журнал. - 1980. - № 12. - С. 66-68.

35. Кьосев, П.А. Полный справочник лекарственных растений. / П.А. Кьосев. - М. : ЭКСМО-ПРЕСС, 2001. - С. 832-833.

36. Литвиненко, М.М. Поиски БАВ среди растений рода ясменник, карагана, шалфей, лаванда и вика. / М.М. Литвиненко, С.А. Прокопенко, Р.А. Прокопенко М.М. // 3-й Всесоюзный съезд фармацевтов: Тез. Докл., Кишинев: Тимпул. - 1980. - С. 195.

37. Макарова, А.С. Совершенствование методов стандартизации и разработка антимикробных препаратов эвкалипта прутовидного, шалфея лекарственного и зверобоя продырявленного : дисс. на соиск. уч. степени канд. фарм. наук : 14.04.02 / Макарова Алена Сергеевна. -Казань, 2015. - 181 с.

38. Мацку, Я. Атлас лекарственных растений. / Я. Мацку, И. Крейча. -Братислава : Изд. Словацкой Академии Наук, 1972. - С. 292-294.

39. Мироненко, Н.В. УФ-спектрофотометрическое определение тритерпеновых сапонинов - производных олеаноловой кислоты. / Н.В. Мироненко, Т.А. Брежнева, В.Ф. Селеменев // Химия растительного сырья. - 2011. - № 3. - С. 153-157.

40.Першукова, A.M. Флавоноидные соединения шалфея лекарственного и влияние марганца на их накопление. / A.M. Першукова // Актуальные вопросы практической и теоретической медицины: материалы. -Челябинск, 1995. - С. 147.

41. Потапов, В.М. Стереохимия. // В.М. Потапов. 2-е изд., перераб. - М. : Химия, 1988. - С. 45-47.

42. Романова, А.С. О хинонах некоторых видов шалфея. / А.С. Романова, Г.Ф. Прибылова, А.В. Патудин, Е.С. Лескова, Д.А. Пакалн, А.И Баньковский //Химия природных соединений. - 1972. - №. 2. - С. 237.

43. Романова, А.С. О новом хиноне из Salvia nemorosa L. / А.С. Романова, Г.Ф. Прибылова,П.И. Захаров, В.И. Шейченко, А.И. Баньковский // ХПС - 1971. - №2. - С. 199-200.

44. Романова, А.С. Химическое изучение хинонов некоторых видов шалфея. / А.С. Романова, Г.Ф. Прибылова, А.И. Баньковский // Поиски и химическое изучение биологически активных веществ. Сборник научных работ. - 1973. - вып. 6. - С. 14-36.

45. Савина, А.А. Изучение химического состава корней шалфея лекарственного. Ройлеаноны. / А.А. Савина, В.И. Шейченко, Т.А. Сокольская, М.М. Ильин, Т.В. Фатеева, О.Ф. Ласская, М.К. Булушева, И.А. Кирьянова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - № 4. - С. 3-6.

46. Савина, А.А. Маслиновая кислота из листьев Eucalyptusviminalis. / А.А. Савина, Т.А. Сокольская, Д.А. Фесенко // Химия природных соединений. - 1983. - № 113. - С.

47. Савина, А.А. Способ получения 7-гидроксиройлеанона, обладающего антимикробным действием. / А.А. Савина, Т.А. Сокольская, А.Г. Федотов, Л.Д. Шипулина, Т.В. Фатеева,В.И. Шейченко, И.А. Кирьянова, Н.И. Сидельников, А.И. Громакова,О.Ф. Ласская, А.И. Соколова //Патент № 2554501 от 28 мая 2015 г.

48. Савченко, Л.Н. Разработка состава и технологии стоматологической мази с экстрактом шалфея густым. / Л.Н. Савченко, Т.Ф. Маринина, А.С. Саушкина // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2014. - Том 16. - № 1 (3). - С. 817-820.

49. Сайкс, П. Механизмы реакций в органической химии. / П. Сайкс. - М. : Мир, 1973. - С. 58.

50. Сараев, П.И. Культура лекарственных растений. / под общ ред. П.И. Сараева. - М. : Медгиз, 1952. - С. 247-251.

51. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология. Руководство для врачей. / под общ. ред. С.Я. Соколова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2000. - С. 250-251.

52. Сорокин, В.И. Масс-спектрометрия. Методы ионизации и разделения ионов. / В.И. Сорокин, В.А. Озерянский // Методическое пособие к спецкурсу «Спектральная идентификация органических соединений», Ростов-на-Дону. - 2007. - С. 23-27.

53.Тарасова, Е.В. Биотрансформация бетулина актинобактериями рода Rhodococcus : дисс. на соиск. уч. степени канд. б. наук : 03.02.03 / Тарасова Екатерина Владимировна. - Пермь. - 2014. - 136 с.

54. Хотин, А.А. Лекарственные растений СССР. / А.А. Хотин, И.А. Губанов, П.Т. Кондратенко, В.В. Шеберстов. - М. : Изд. «Колос», 1967. - С. 240-245.

55. Шемерянкина, Т.Б. Выделение и разработка показателей качества стандартного образца урсоловой кислоты. / Т.Б. Шемерянкина, А.А. Савина, В.И. Шейченко, Т.Д. Даргаева, Т.А. Сокольская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции.Сб. научн. тр., Пятигорск. - 2008. - выпуск 63. - С. 357.

56. Шретер, А.И. Лекарственная флора Кавказа. / А.И. Шретер, Д.А. Муравьева, Д.А. Пакалн, Ф.В. Ефимова. - М. : «Медицина», 1979. - С. 329-331.

57.Amr, S. The investigation of the quality of sage (Salvia officinalis L.) originating from Jordan. / S. Amr, S. Dordevic // Facta Universitatis. - 2000. Vol. 1. - № 5. - P. 101-103.

58.Ballesta-Acosta, M.C.Short communication. The antifeedant activity of natural plant products towards the larvae of Spodoptera littoralis. / M.C. Ballesta-Acosta, M.J. Pascual-Villalobos, B. Rodriquez// Spanish J. of Agricult. Res. - 2008. - Vol. 6. - № 1. - P. 85-91.

59. Bernardes, W.A. Antimicrobial activity of Rosmarinus officinalis against Oral pathogens: relevance of carnosic acid and carnosol. / W.A. Bernardes, R. Lucarini, M.G. Tozatti, M.G.M. Souza, M.L. Andrare Silva, A.A. da Silva Filho, C.H. Gomes Martins, A.E. Miller Crotti, P.M. Pauletti, M. Groppo, W.R. Cunha // Chemistry & Biodiversity. - 2010. - Vol. 7. - № 7. - P. 1835-1840.

60.Bernotienè, G. Essential oil composition variability in sage (Salvia officinalis L.). / G. Bernotienè, O. Nivinskienè, R. Butkienè, D. Mockutè // Chemija. - 2007. - Vol. 18. - № 4. - P. 38-43.

61.Bhadoriya, U. Diuretic activity of extract of Salvia officinalis L. / U. Bhadoriya, S. Tiwari, P. Sharma, S. Bankey, M. Mourya // Asian J. of Pharm. Life Sci. - 2011. - Vol. 1. - № 1. - P. 24-28.

62. Boiteau, P. Les triterpénoïdes en physiologie végétale et animale. / P. Boiteau,B. Pasich, A. Rakoto Ratsimamanga. - Paris : Éditions Gauthier-Villars, 1964. - P. 1108-1111.

63.Boiteau, P. Les triterpénoïdes en physiologie végétale et animale. / P. Boiteau, B. Pasich, A. Rakoto Ratsimamanga. - Paris : Éditions Gauthier-Villars, 1964. - P. 1213-1215.

64.Bôszôrményi, A. Chemical and genetic relationships among sage (Salvia officinalis L.) cultivars and judean sage (Salvia Judaica Boiss.). / A. Bôszôrményi, É. Héthelyi, A. Farkas, G. Horvath, É. Lemberkovics, É. Szoke // J. Agric. Food Chem. - 2009. - Vol. 57. - 11. - P. 4663-4667.

65. Brieskorn, C.H. Carnosolic acid as an antioxidant in rosemary- and sage-leaves. / C.H. Brieskorn, H.J. Doemling // Z. Lebensim.-Unters.-Forsch. -1969. - Vol. 141. - № 1. - P. 10-16.

66. Budzikiewicz, H. Mass spectrometry in structural and stereochemical problems. XXXII. Pentacyclic triterpenes. / H. Budzikiewicz, J.M. Wilson, C. Djerassi // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 85. - P. 3688-3699.

67. Burge, C. Isolierung und struktur von langkettigen Alkyl-phenolen und pyrocateholen aus Plectranthus aibidus L. / C. Burge, P. Rüedi // Helv. Chim. Acta. - 1993. - Vol. 76. - P. 1890-1900.

68.Buss, P. Der sterische Verlauf der nucleophilen cyclopropanöffnung an den vie rim Spiro (methylcyclopropan)-Ring diastereoisomeren Lanugonen J (Spirocoleonen). / P. Buss, R. Prewo, J.H. Bieri, P. Rüedi // Helvetica Chimica Acta. - 1986. - Vol. 69. - P. 456-466.

69. Cerqueira, F. Effect of abietane diterpenes from Plectranthus grandidentatus on T- and B-lymphocyte proliferation. / F. Cerqueira, A. Cordeiro-Da-Silva,

C. Gaspar-Marques, F. Simöes, M.M.M. Pinto, M.S.J. Nascimento // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2004. - № 12. - P. 217-223.

70.Choi, Y.S. Triterpenoids from the roots of Rubus parvifolius. / Y.S. Choi, K.H. Son, J.C. Do // Arch. Pharm. Res. - 1991. - Vol. 14. - № 3. - P. 225230.

71. Danheiser, R.L. Aromatic annulation strategy for the synthesis of angularly-fused diterpenoid quinones. Total synthesis of (+)-neocryptotanshinone, (-)-cryptotanshinone, tanshinone IIA, and (±)-royleanone. / R.L. Danheiser,

D.S. Casebier, F. Firooznia // J. Org. Chem. - 1995. - № 60. - P. 83418350.

72. Debella, A. Triterpenoid saponins and sapogenin lactones from Albizia gummifera. / A. Debella, E. Haslinger, M.G. Schmid, F. Bucar, G. Michl, D. Abebe, O. Kunert // Phytochemistry. - 2000. - № 53. - P. 885-892.

73.Dharmappa, K.K. Anti-inflammatory activity of oleanolic acid by inhibition of secretory phospholipase A2. / K.K. Dharmappa, R.V. Kumar, A. Nataraju,R. Mohamed,H.V. Shivaprasad, B.S. Vishwanath // Planta Medica. - 2009. - Vol. 75. - № 3. - P. 211-215.

74.Edwards, O.E. Diterpenoid quinones of Inula Royleana D.C. / O.E. Edwards, G. Feniak, M. Los //Canadian Journal of Chemistry - 1962. -Vol.40. - P. 1540-1546.

75.Edwards, O.E., Ho P.-T. Photolysis of diterpenoid quinones. / O.E. Edwards, P.-T. Ho // Canadian Journal of Chemistry. - 1978. - Vol. 56. - P. 733-742.

76. Fenn, J.B. Electrospray ionization-principles and practice. / J.B. Fenn, M. Mann, C.K. Meng, S.F. Wong, C.M. Whitehouse // Mass Spectrometry Rewiews. - 1990. - № 9. - P. 37-70.

77. Fontanay, S. Ursolic, oleanolic and betulinic acids: Antibacterial spectra and selectivity indexes. / S. Fontanay, M. Grare, J. Mayer, C. Finance, R.E. Duval // Journal of Ethnopharmacology. - 2008. - № 120. -P. 272-276.

78.Grob, K.Drüsenfarbstoffe aus Labiaten: Strukturen von 16 Diterpenen (Coleone und Royleanone) aus Coleus coerulescens Gürke. / K. Grob,P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1978. - Vol. 61. - P. 871884.

79. Gruza, M.M. Preparation, purification and regioselective functionalization of protoescigenin-the main aglycone of escin complex. / M.M. Gruza, K. Jatczak, B. Zagrodzki, M. Laszcz, K. Koziak, M. Malinska, P. Cmoch, T. Giller, O. Zegrocka-Stendel, K. Wozniak, G. Grynkiewicz // Molecules. -2013. - № 18. - P. 4389-4402.

80.Hensch, M. Horminon, Taxochinon und weitere Royleanone aus 2 abessinischen Plectranthus-spezies (Labiatae). / M. Hensch,P.Rüedi, C.H.Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1975. - Vol. 58. - Fasc. 7. - P. 1921-1934.

81. Hirai, N. Triterpene phytoalexins from Strawberry fruit. / N. Hirai, M. Sugie, M. Wada, E.H. Lahlou, T. Kamo, R. Yoshida, M. Tsuda, H. Ohigashi // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2000. - Vol. 64. - № 8. - P. 1707-1712.

82. Horiuchi, K. Antimicrobial activity of oleanolic acid from Salvia officinalis and related compounds on Vancomycin-resistant Enterococci (VRE). / K. Horiuchi, S. Shiota, T. Natano, T. Yoshida, T. Kuroda, T. Tsuchiya // Biol. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 30. - № 6. - P. 1147-1149.

83.Iwamoto, Y. Entadosides A-D, triterpene saponins and a glucoside of the sulphur-containing amide from the kernel nuts of Entada phaseoloides (L.)

Merrill. / Y. Iwamoto, S. Sugimoto, L. Harinantenaina, K. Matsunami, H. Otsuka // J. Nat. Med. - 2012. - № 66. - P. 321-328.

84. Jung, H.-J. 19a-Hydroxyursane-type triterpenoids: antinociceptive antiinflammatory principles of the roots of Rosa rugosa. / H.-J. Jung, J.-H. Nam, J. Choi, K.-T. Lee, H.-J. Park // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 28. - № 1.

- P. 101-104.

85.Karrer, P. Lehrbuch der organischen chemie. / P. Karrer. - Stuttgart : 13, neubearbeitete und erweiterte auflage, 1959. - 1240 p.

86. Kemp, W. Organic spectroscopy / W. Kemp. - London : Macmillan Press Ltd., 1975. - P. 42.

87. Kemp, W. Organic spectroscopy / W. Kemp. - London : Macmillan Press Ltd., 1975. - P. 99.

88. Klancnik, A. In vitro antimicrobial and antioxidant activity of commercial rosemary extract formulations. / A. Klancnik,B. Guzej, M.H. Kolar, H. Abramovic, S.S. Mozina//Journal of Food Protection. - 2009. - T. 72. - №. 8. - P. 1744-1752.

89. Knezevic-Vukcevic, J. Antimutagenic effect of essential oil of sage (salvia officinalis L.) and its fractions against uv-induced mutations in bacterial and yeast cells. / J. Knezevic-Vukcevic, B. VukoviC-Gacic, T. Stevic, J. Stanojevic, B. Nicolic, D. Simic // Arch. Biol. Sci. - 2005. - Vol. 57. - № 3.

- P. 163-172.

90. Kojima, H. Configurational studies on hydroxyl groups at C-2,3 and 23 or 24 of oleanene and ursane-type triterpenes by NMR spectroscopy. / H. Kojima, H. Ogura // Phytochemistry. - 1989. - Vol. 28. - P. 1703-1710.

91.Kolak, U. Top?u G., Birteksöz S., Ötük G., Ulubelen A. Tepenoids and Steroids from roots of Salvia blepharochlaena. / U. Kolak, G. Top?u, S. Birteksöz, G. Ötük , A. Ulubelen // Turk. J. Chem. - 2005. - №29. - P. 177186.

92.Künzle, J.M.Isolierung und Strukturaufklärung von 36 Diterpenoiden aus Trichomen von Plectranthus edulis (Vatke) T.T. Aye. / J.M. Künzle, P.

Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1987. - Vol.70. - P. 19111929.

93.Kusumi, T. A diterpenoid phenalenone from Salvia miltorrhiza. / T. Kusumi, T. Ooi, T. Hayashi, H. Kakisawa // Phytochemistry. - 1985. - Vol. 24. - № 9. - P. 2118-2120.

94.Li, J. Effects of ursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCT15. / J. Li, W.-J. Guo, Q.-Y. Yang // World J. Gastroenterol. -2002. - Vol. 8. - № 3. - P. 493-495.

95. Lu, Y. Polyphenolics of Salvia - a review. / Y. Lu, L.Y. Foo, H. Wong // Phytochemistry. - 2002. - № 59. - P. 117-140.

96. Ma, C.-M. The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives. / C.-M. Ma, S.-Q. Cai, J.-R. Cui, P.-F. Tu, M. Hattori, M. Daneshtalab // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - № 40. - P. 582-589.

97. Martinez, A. Biotransformation of olenolic and maslinic acids by Rhizomucor miehei. / A. Martinez, F. Rivas, A. Perojil, A. Parra, A. GarciaGranados, A. Fernandez-Vivas // Phytochemistry. - 2013. - № 94. - P. 229237.

98.Masterova, I. Royleanones in the roots of Salvia officinalis L. of domestic provenance and their antimicrobial activity. / I. Masterova,E. Misikova, L. Sirotkova, S. Vaverkova, K. Ubik // Ceska Slov. Farm. - 1996. - Vol. 45. -№6. - P.301.

99.Matloubi-Moghadam, F. Neue Coleone und Royleanone aus Coleus somaliensis S. Moore. / F. Matloubi-Moghadam, P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica ChimicaActa. - 1984. - Vol. 67. - P. 201-208.

100. Matsumoto, T. Synthesis of taxodione, royleanone, cryptojaponol and methyl 11-hydroxy-12-methoxy-7-oxoabieta-8,11,13-trien-18-oate. / T. Matsumoto, Y. Ohsuga, S. Harada, K. Fukui // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1977. - Vol. 50. - № 1. - P. 266-272.

101. Matsumoto, T. The synthesis of (±) -Royleanone. / T. Matsumoto, Y. Tachibana, K. Fukui // Chemistry letters. - 1972. - P. 321-324.

102. Matsumoto, T. The total synthesis of (+)-Taxoquinone, (-)-7a-acetoxyroyleanone, (-)-dehydroroyleanone, (-)-horminone, (-)-7-oxoroyleanone, and (+)-inuroyleanone. / T. Matsumoto, S. Harada // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1979. - Vol. 52. - № 5. - P. 1459-1463.

103. Meier, H. Synthese und Charakterisierung der 8 isomeren, im Ring B mono-bzw. dihydroxylieren Royleanone. / H. Meier, P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1981. - Vol. 64. - Fasc. 3. - P. 630-642.

104. Melo, G.A.N. Anti-inflammatory activity of Salvia officinalis L. / G.A.N. Melo, J.P. Fonseca, T.O. Farinha, R.J. Pinho, M.J. Damiao, R. Grespan, E.L. Silva, C.A. Bersani-Amado, R.K.N. Cuman // J. of Med. Plants Res. - 2012. - Vol. 6. - № 35. - P. 4934-4939.

105. Miladinovic, D. Antimicrobial activity of essential oil of sage from Serbia. / D. Miladinovic, Lj. Miladinovic // Facta univer. - 2000. - Vol. 2. - № 2. -P. 97-100.

106. Mitic-Culafic, D. Comparative study on the antibacterial activity of volatiles from sage (Salvi officinalis L.). / D. Mitic-Culafic, B. Vukovic-Gacic, J. Knezevic-Vukcevic, S. Stankovic, D. Simic // Arch. Biol. Sci. -2005. - Vol. 57. - № 3. - P. 173-178.

107. Miyase, T.Diterpenoide Drüsenfarbstoffe aus Labiaten: Coleone U,V,W und 14-O-Formyl-coleon-V sowie 2 Royleanone aus Plectranthus myrianthus Briq.; cis- und trans-A/B-6,7-Dioxoroyleanon. / T. Miyase,P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1977. - Vol.60. - P. 2770-2779.

108. Moran, A.E. Carnosol inhibits beta-catenin tyrosine phosphorylation and prevents adenoma formation in the C57BL/6J/Min/+ (Min/+) mouse. / A.E. Moran, A.M. Carothers, M.J. Weyant, M. Redston, M.M. Bertagnolli // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - № 3. - P. 1097-1104.

109. Neagu, E. Antioxidant copacity of some Salvia officinalis concentrated extracts. / E. Neagu, G.P. Roman, G.L. Radu // Rev. Roum. Chim. - 2011. -Vol. 56. - № 8. - P. 777-782.

110. Ninomiya, K. Carnosic acid, a new class of lipid absorption inhibitor from sage. / K. Ninomiya, H. Matsuda, H. Shimoda, N. Nishida, N. Kasajima, T. Yoshino, T. Morikawa, M. Yoshikawa // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - № 8. - P. 1943-1946.

111. Numata, A. Cytotoxic triterpenes from a Chinese medicine Greishi. / A. Numata, P. Yang, C. Takahashi, R. Fujiki, M. Nabae, E. Fujita // Chem. Pharm. Bull. - 1989. - № 37. - P. 648.

112. Oh, J.-H. Antimicrobial activities against periodontopathic bacteria of Pittosporum tobira and its active compound. / J.-H. Oh, Y. J. Jeong, H.J. Koo, D.W. Park, S.C. Kang, H.V.B. Khoa, L.B. Le, J.H. Cho, J.-Y. Lee // Molecules. - 2014. - № 19. - P. 3607-3616.

113. Ohtsuka, Y. Diterpenoids. XLVI. Syntheses of Taxodione, Royleanone and their analogues. / Y. Ohtsuka, A. Tahara // Chem. Pharm. Bull. - 1978. -

Vol. 26. - № 7. - P. 2007-2013.

1 ^

114. Okada, Y. C NMR spectral studies of entagenic acid to establish its structure. / Y. Okada, S. Shibata, O. Kamo, T. Okuyama // Chem. Pharm. Bull. - 1988. - Vol. 36. - № 12. - P. 5028-5030.

115. Poracova, J. Essential oil from Salvia officinalis L. and its effect on microbial parameters of piglets in a model experiment. / J. Poracova, B. Taylorova, I. Salamon // Herba Polonika. - 2009. - Vol. 55. - № 4. - P. 7885.

116. Potier, P. Structure of tormentic acid, pentacyclic triterpene acid isolated from roots of Potentilla tormentilla Neck. (Rosaceae). / P. Potier, B.C. Das, A.-M. Bui, M.-M. Janot, A. Pourrat, H. Pourrat // Bull. Soc. Chim. Fr. -1966. - Vol. 11. - P. 3458-3465.

117. Reininger, E. Vergleichende phytochemische und pharmakologische Untersuchungenzur Hemmung der Prostaglandin-H-Synthase Isoenzyme mit Arzneidrogenderchinesischen Medizin, insbesondere Platycodi radix und Chaenomelis fructus. / Eveline Reininger // Inaugural-dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen

Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Düsseldorf. - 2001. -P. 156-177.

118. Rüedi, P. 14-hydroxytaxodion: Partialsynthese und reaktionen. / P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1981. - Vol. 64. - Fasc. 7. - P. 2219-2226.

119. Rüedi, P. 8a, 9a-Epoxy-7-oxoroyleanon, ein Diterpen-Epoxychinon aus einer abessinischen Plectranthus-Art (Labiatae). / P. Rüedi // Helvetica Chimica Acta. - 1984. - Vol. 67. - P. 1116-1120.

120. Rüedi, P. Neue Diterpene aus Blattdrüsen von Plectranthus barbatus (Labiatae). Die absolute Konfiguration der 2-Hydroxypropyl-Seitenkette in Coleon E./ P. Rüedi // Helvetica Chimica Acta. - 1986. - Vol.69. - P. 972984.

1 1 ^

121. Rumampuk, R.J. Complete assignment of the 1H and 13C NMR spectra of the camelliagenin A and A1-Barrigenol from seed of Barringtonia asiatica. / R.J. Rumampuk, E.J. Pongoh, P. Tarigan, A.J. Herlt, L.N. Mander // The Open Natural Products Journal. - 2012. - № 5. - P. 7-12.

122. Salisova, M. Comparison of conventional and ultrasonically assisted extractions of pharmaceutically active compounds from Salvia officinalis. / M. Salisova, S. Toma, T.J. Mason // Ultrasonics Sonochemistry. - 1997. -№ 4. - P. 131-134.

123. Schmid, J.M.Diterpenoide Drüsenfarbstoffe aus Labiaten: 22 neue Coleone und Royleanone aus Plectranthus lanuginosus. / J.M.Schmid, P.Rüedi, C.H.Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1982. - Vol. 65. - P. 2136-2163.

124. Slamenova, D. Cytotoxic and DNA-damaging effects of diterpenoid quinones from the roots of Salvia officinalis L. on colonic and hepatic human cells cultured in vitro. / D. Slamenova,I. Masterova, J. Labaj, E. Horvathova, P. Kubala, J. Jakubikova, L. Wsolova // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol.94. - № 6. - P.282.

125. Spiridonov, N.A., Arkhipov V.V., Foigel A.G., Shipulina L.D., Fomkina M.G. Protonophoric and Uncoupling activity of Royleanones from Salvia

officinalis and Euvimals from Eucalyptus viminalis. / N.A. Spiridonov,V.V Arkhipov, A.G. Foigel, L.D. Shipulina, M.G. Fomkina // Phytother. Res. -2003. - №17. - P. 1228-1230.

126. Stanojevic, D. In vitro synergistic antibacterial activity of Salvia officinalis L. and some preservatives. / D. Stanojevic, L. Comic, O. Stefanovic, S. Solujic-Sukdolak // Arch. Biol. Sci. - 2010. - Vol. 62. - № 1. - P. 175-183.

127. Steiner, M. Carnosic acid inhibits and augments differentiation of human leukemic induced by 1/25-dihydroxyvitamin D3 and retinoic acid. / M. Steiner, I. Priel, J. Giat, J. Levy, Y. Sharoni, M. Danilenko // Nutr. Cancer. -2001. - Vol. 41. - № 1-2. - P. 135-144.

128. Tada, M. Antiviral diterpens from Salvia officinalis. / M. Tada, K. Okuno, K. Chiba, E. Ohnishi, T. Yoshii // Phytochemistry. - 1994. - Vol. 35. - № 2. - P. 539-541.

129. Then, M. Polyphenol-, mineral element content and total antioxidant power of sage (Salvia officinalis L.) extracts. / M. Then, R. Szollosy, K. Vasarhelyi-Peredi, K. Szentmihalyi // Acta Hort. - 2004. - Vol. 629. - P. 123-129.

130. Tursch, B. Terpenoids. LIII. Demonstration of ring conformational changes in triterpenes of the P-Amyrin class isolated from Stryphnodendron coriaceum. / B. Tursch, E. Tursch, I.T. Harrison, G. B. C. T. De Carvalho Brazao Da Silva, H.J. Monteiro, B. Gilbert, W.B. Mors, C. Djerassi // J. Org. Chem. - 1963. - Vol. 28. - P. 2390-2394.

131. Wang, M. Antioxidative phenolic compounds from sage (Salvia officinalis). / M. Wang, J. Li, N. Zhu, M. Rangarajan, Y. Shao E. J. LaVoie, T.-C. Huang, C.-T. Ho // J. Agr. and Food Chem. - 1998. - Vol. 46. - № 12. -P. 4869-4873.

132. Wang, M. Antioxidative phenolic glycosides from sage (Salvia officinalis). / M. Wang, Y. Shao, J. Li, N. Zhu, M. Rangarajan, E. J. LaVoie, C.-T. Ho // J. Agr. and Food Chem. - 1999. - Vol. 62. - № 3. -P. 454-456.

133. Yoshizaki, F.Diterpenoide Drüsenfarbstoffe aus Labiaten: 11 Coleone und Royleanone aus Coleus carnosus Hassk. / F. Yoshizaki, P.Rüedi, C.H.Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1979. - Vol. 62. - P. 2754-2762.

134. Zhu, Z.-Y.Fredericone, neue hochfunktionalisierte Abietanoide aus Blattdrüsen von Coleus fredericii G. Tayl. / Z.-Y.Zhu,H. Nayeshiro, R. Prewo, P. Rüedi, C.H. Eugster // Helvetica Chimica Acta. - 1988. - Vol. 71. - P. 577-587.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ВСЕРОСИЙСКНЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И АРОМАТИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ» (ФГБНУ ВИЛАР)

Отдел стандартизации и сертификации

Методика № М-04868244-52-2016

Количественное определение 7-гидроксиройлеанона при получении субстанции Ройлевин из корней шалфея лекарственного Страница 1 изб

\ «УТВЕРЖДАЮ»

■'■с-

Зам. директора ФГБНУ ВИЛАР П.Г. Мизина

г иШ/УГХС^ 2016 г.

МЕТОДИКИ

количественного определения 7-гидроксиройлеанона при получении субстанции Ройлевин из корней шалфея лекарственного

(постадийный контроль)

Ответственности Должность Ф.И.О. Подпись Дата

Согласовал: Зав. отделом стандартизации и сертификации О.Л. Сайбель <е/ V .ОЛ.2016 г.

С.н.с. В.Н. Дул ЯУ 7 /. ¿?3.2016г.

Выполнил(-и): с7

М.н.с. М.К. Булушева / .£3.2016 г.

г. Москва 2016 г.

ФГБНУ ВИЛАР

СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ройлевин, субстанция ФС 42-

антимикробного действия

Roylevinum (essential action Вводится впервые

antimicrobial)

Настоящая фармакопейная статья распространяется на Ройлевин, субстанцию антимикробного действия, получаемую из корней шалфея лекарственного - Salvia officinalis L. семейства Яснотковые - Labiatae, используемую для лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных грамположительными бактериями.

Описание. Аморфный порошок желто-горчичного или песочного

цвета.

Подлинность. 1.Качественная реакция. Около 0,001 г Ройлевина помещают в коническую колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 10 мл спирта этилового 96%, перемешивают и добавляют 1 каплю 1% водного

11агеп юобладатель(ли): Федеральное государствен не научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательски ¿1 институт лекарственных и

теестжежАж фвдшращшш

НА ИЗОЬРЬЛ ЬНИК

№ 2596500

ФА РМАЦЕВТИ ЧЕСКАЯ КОМ ПОЗИЦИЯ

АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР) (Ли)

Автор(ы): см. на ооороте

Заявка Л» 2015130139

Приоритет изобретения 22 июля 2015 г.

уЗарешстрироваш) в I ос.ударственномрее.стре

изобретений Российской Федерации 10 августа 2016г.

Срок действия патента ист екае т 22 июли 2035 I

Руководитель ФсдкральшП службы

поинтелмктуальиойсооапвепности

1.11. Ивлиев

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

в учебный процесс результатов диссертационной работы

Предмет внедрения: разработка субстанции антимикробного действия на основе ройлеанонов из корней шалфея лекарственного.

Кем разработано: в.н.с отдела фитохимии ФГБНУ ВИЛАР, к. х. н. Савиной Аэллитой Алексеевной и аспирантом ФГБНУ ВИЛАР Булушевой Марией Константиновной

Где и кем внедрено: в учебный процесс для аспирантов ФГБНУ ВИЛАР. обучающихся по направлению подготовки 33.06.01 Фармация, направленность (профиль) 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» на лекционных, семинарских и практических занятиях по темам «Источники получения лекарственных средств», «Химический состав лекарственных растений и классификация лекарственного растительного сырья», «Характеристики природных биологически активных веществ», «Современные методы физического, физико-химического, химического анализа», «Принципы оценки качества лекарственных средств», «Нормативная документация на лекарственные средства», а также в научно-исследовательской практике.

Эффективность и целесообразность внедрения: представленные результаты научной работы позволяют аспирантам приобрести практические навыки по изучению химического состава и классификации лекарственного растительного сырья и биологически активных веществ, оценке качества БАВ с использованием современных методов анализа, в разработке нормативной документации на получение лекарственных субстанций, а также способствуют закреплению знаний, приобретенных в результате обучения по направлению подготовки 33.06.01 Фармация.

Ответственный за внедрение:

Рук. Центра химии и фармацевтической технологии,

к. фарм. н.