Разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы для наружного применения с резвератролом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Полухина, Татьяна Сергеевна

• Полухина, Татьяна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Полухина, Татьяна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. АНАЛИТИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗВЕРАТРОЛА (3,5,4'-ТРИГИДРОКСИ-ГЛ4ЯС-СТИЛЬБЕНА)

1.1. Методы выделения и анализ! 3,5,4'-тригидрокси-га/?£Шс-стильбена (резвератрола).

1.2. Применение резвератрола в медицине.

1.3. Перспективность резвератрола как компонента дерматологических лекарственных форм.

1 Л. Анализ номенклатуры отечественного рынка существующих антисеборейных препаратов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Действующее вещество и его характеристика.

2.1.2. Вспомогательные вещества и их характеристика.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Физические и физико-химические методы анализа:.

2.2.1.1. Растворимость (ОФС 42-0049-07).

2.2.1.2. Ионометрия (ОФС 42-0048-07).

2.2.1.3. Плотность (ОФС 42-0037-07).

2.2.1.4. Вязкость (ОФС 42-0038-07).

2.2.1.5. Прозрачность и степень мутности жидкостей

ОФС 42-0051-07).

2.2.1.6. Биофармацевтические методы анализа скорости высвобождения резвератрола из лекарственной формы по методике Крувчинского.

2.2.1.7. Тонкослойная хроматография (ОФС 42-0094-09).

2.2.1.8. Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях (ОФС 42-0042-07).

2.2.1.9. Высокоэффективная жидкостная хроматография

ОФС 42-0096-09).

2.2.1.10. Газовая хроматография.

2.2.1.11. Электронное микроскопирование.

2.2.2. Химические методы анализа:.

2.2.2.1 Общие реакции на подлинность резвератрола и аскорбиновой кислоты.

2.2.2.2 Косвенная нейтрализация ацетилированного резвератрола

3,5,4'-тригидрокси-/ядо«с-стильбена).

2.2.2.3 Количественное определение кислоты аскорбиновой 52 методом окислительно-восстановительного титрования.

2.2.3. Биологические методы контроля.

2.2.3.1 Микробиологические исследования.

2.2.4. Статистическая обработка результатов химического эксперимента (ОФС 42-0111-09).

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 2.".ТЛ.

Глава 3. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И РАЗРАБОТКА

ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С

РЕЗВЕРАТРОЛОМ АНТИСЕБОРЕЙНОГО ДЕЙСТВИЯ

3.1. Выбор действующего вещества и вида лекарственной формы

3.2. Изучение растворимости резвератрола в различных растворителях. V. 1.

3.3. Выбор вспомогательных'веществ:.

3.3.1. Выбор дисперсионной среды.

3.3.2. Выбор консерванта.

3.3.3. Выбор стабилизатора.

3.4. Изучение величины рН модельных смесей.

3.5. Определение скорости высвобождения резвератрола из жидкой лекарственной формы по методике Крувчинского.

3.6. Разработка технологической схемы производства жидкой лекарственной формы с резвератролом.

3.6.1. Технология приготовления жидкой лекарственной формы с резвератролом.

3.6.2: Технологическая схема получения жидкой лекарственной формы с резвератролом:. лл.

3:7. Изучение биоциднойактивности жидкой лекарственной формы с 3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбеном 78 (резвератролом).—.••■•■•.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3.:.

Глава 4. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА РАЗРАБОТАННОЙ ЖИДКОЙ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И ИЗУЧЕНИЕ ЕЕ СРОКОВ ГОДНОСТИ

4.1. Использование цветных реакций для идентификации 3,5,4'-тригидрокси-^янс-стильб^на.

4.1.1. Количественное определение 3,5,4'-тригидрокси-т/?<янсстильбена методом фотометрии в видимой области спектра.

4.2. Использование метода хроматографии в тонком слое сорбента для идентификации 3,5,4'-тригидрокси-тр£шс-стильбена (резвератрола). ^

4.3. Использование УФ-спектрофотометрии для идентификации (резвератрола).

4.3.1. Изучение возможности количественного определения 3,5,4'-тригидрокси-/ттранс-стильбена в жидкой лекарственной форме методом УФ-спектрофотометрии.

4.3.2. Валидация УФ-спектрофотометрической методики количественного определения 3,5,4-тригидрокси-трансстильбена в жидкой лекарственной форме.

4.4. Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для идентификации резвератрола.

4.4.1. Изучение возможности количественного определения Чг о резвератрола методом ВЭЖХ.

4.4.2. Валидация ВЭЖХ-методики количественного определения резвератрола в жидкой лекарственной форме.

4.5. Изучение возможности количественного определения ацетилированного резвератрола в разработанной лекарственной форме методом косвенной нейтрализации.

4.6. Изучение возможности количественного определения спирта этилового и глицерина в разработанной жидкой лекарственной форме методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ).

4.7. Изучение возможности количественного определения кислоты аскорбиновой в жидкой лекарственной форме методом окислительно-восстановительного титрования.

4.8. Определение срока годности разработанной жидкой лекарственной формы с резвератролом.

4.9. Составление проекта Фармакопейной статьи предприятия для жидкой лекарственной формы с 3,5,4'тригидроксистильбеном (резвератролом).

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы для наружного применения с резвератролом»

Актуальность темы. Одной.из тенденций развития российского фармацевтического рынка является увеличение доли лечебной косметики и лекарственных средств, предназначенных для этих целей. Широко представленные в аптеках средства для волос являются, преимущественно импортными, большинство из них предназначены для лечения различного рода аллопеций и перхоти, и лишь отдельные — для лечения больных сухой и жирной себореей волосистой части головы. Отечественные лекарственные

Ч '» средства этого назначения практически отсутствуют, а имеющиеся на фармацевтическом рынке косметические средства (шампуни, лосьоны, бальзамы) при лечении и профилактике себореи просто не эффективны.

В этой связи, проведение научно-исследовательских работ, направленных на разработку новых составов, технологии и последующего производства лекарственных препаратов антисеборейного действия, является, несомненно, актуальной задачей, требующей всестороннего изучения и поиска новых решений.

Одним из перспективных к применению для профилактики и лечения себореи лекарственных веществ является 3,5,4—тригидрокси-транс-стильбен (резвератрол), достаточно широко применяемый в зарубежной медицинской практике.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы для наружного применения антисеборейного действия на основе полифенольного лекарственного вещества растительного происхождения — резвератрола. В связи с поставленной целью должны быть реализованы следующие задачи:

1. Теоретически обосновать и экспериментально апробировать состав жидкой лекарственной формы с резвератролом.

2. Разработать технологическую схему получения жидкой лекарственной формы для наружного.применения.

3. Провести микробиологические исследования, подтверждающие антисеборейное действие разрабатываемой жидкой лекарственной формы с резвератролом. ( ,

Ч 4

4. Разработать методики идентификации и количественного анализа резвератрола, пригодные для его определения в разрабатываемой жидкой лекарственной форме.

5. Предложить нормы качества для разработанной жидкой лекарственной формы с резвератролом и изучить условия и сроки ее хранения.

6. Разработать проекты НД в виде лабораторного регламента и проекта ФСП.

Научная новизна исследования. ч, *

Впервые проведены "Микробиологические исследования, подтверждающие антисеборейное действие препарата на основе природного лекарственного вещества полифенольной природы - резвератрола.

Разработаны методы количественного и качественного анализа, подтверждающие стабильность жидкой лекарственной формы антисеборейного действия в процессе хранения. Определены основные показатели качества разработанного лекарственного средства и определены условия и сроки ее хранения.

Научная новизна исследования подтверждена патентами РФ: №2391997 «Антисеборейное фармацевтическое средство», №2385457 «Способ идентификации резвератрола» и №2390772 «Способ количественного определения резвератрола».

Практическая значимость и внедрение результатов в практику.

На основании проведенных исследований создан оригинальный отечественный лекарственный препарат для лечения и профилактики себореи волосистой части головы на базе природной субстанции - резвератрола.

Проведена практическая апробация на предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства», акт внедрения предложения (от 22.11.2010 г.), разработан: проект нормативной документации (лабораторный регламент и аналитические методики), принятый к перспективному рассмотрению ОАО «Фармстандарт-Лексредства». Фрагменты технологических и аналитических исследований внедрены в лабораторно-практический курс по? предметам: «Фармацевтическая; технология» и «Фармацевтическая химия» на фармацевтическом: факультете ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет» (№80 от 25.10.2010 г., №81 от 25.10.2010 г.) и ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» (№93 от 15.11.2010 г., №94 от 16.11.2010 г.); \

Основные положения, выносимые на защиту:: обоснование выбора1 состава* действующих и вспомогательных компонентов: при разработке жидкой} лекарственной1 формы для наружного применения антисеборейного действия; технологическая схема производства жидкой? лекарственной формы* с резвератролом;

- микробиологические исследования: разработанного состава жидкой лекарственной формы с резвератролом;

- результаты анализа« полученной:, лекарственной формы с резвератролом и установление условий и сроков ее хранения.

Апробация работы.

Основные положения: диссертационного исследования обсуждались: на Международной научно-практической* конференции «Лекарственные растения: и: биологически активные вещества: фитотерапия, фармация, фармакология» (Белгород, 2008 г.); на Международной научно-практической конференции «Биологически активные соединения природного происхождения: фитотерапия,''," фармацевтический маркетинг, фармацевтическая ¡технология;; фармакология; ботаника» (Белгород, 2008 г.), на Международной научно-практической конференции «Разработка, исследование: и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010 г.), на научно-практической , конференции «Актуальные проблемы современной фармации и фармацевтического образования» в рамках XIII межрегиональной специализированной выставки Белгородской торгово

1 » промышленной палаты «Медицина. Фармация» (2010г.), на межкафедральном заседании ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет» (2010 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Белгородского государственного национального исследовательского университета в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Излечение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений». Номер государственной регистрации темы диссертационного исследования 01201051313.

Публикации по работе. По материалам диссертационных исследований опубликовано 18 научных работ, 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК, получены 3 патента РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, 21 рисунок, и ^ состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 133 источника, в т.ч. 108 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Полухина, Татьяна Сергеевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан состав жидкой лекарственной формы с резвератролом, включающий в себя:

Резвератрол 3,0

Спирт этиловый 96 % - ный 300,0 Аскорбиновая кислота 2,0 Глицерин 50,0 Пропиленгликоль до 1000,0

2. Составлена технологическая схема получения жидкой лекарственной формы с резвератролом, состоящая из подготовки исходных компонентов, получения раствора действующего компонента, приготовления основы для жидкой лекарственной формы, получения жидкой лекарственной л формы, фасовки и упаковки готовой лекарственной формы.

3. Проведен комплекс микробиологических исследований разработанной жидкой лекарственной формы с резвератролом. Подтверждены преимущественное противогрибковое и антимикробное действия препарата в сравнении и некоторыми существующими антисеборейными средствами.

4. Предложен набор методик идентификации и количественного анализа резвератрола, позволяющий проводить его определение в разработанной жидкой лекарственной форме. При этом использованы методы: ТСХ, ВЭЖХ, СФ, цветные реакции.

5. На основе разработанных методик анализа резвератрола предложены нормы качества для. жидкой лекарственной формы с ним. Нормы качества препарата «Фитоэстрол» включают в себя: описание, подлинность, прозрачность, рН, количественное определение, срок годности. Содержание резвератрола в 1 мл лекарственной формы должно быть от 0,0028 г до 0,0032 г, спирта этилового — от 0,28 г до 0,32 г, глицерина — от 0,048 г до 0,052 г, аскорбиновой кислоты - от 1,8 мг до 2,2 мг.

6. С использованием разработанных методик анализа резвератрола изучены сроки годности жидкой лекарственной формы — препарата «Фитоэстрол». Установлено, что срок годности препарата «Фитоэстрол» составляет не менее 27 месяцев.

7. Разработаны проект Фармакопейной статьи предприятия и лабораторный регламент на производство жидкой лекарственной формы -препарата «Фитоэстрол».

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Полухина, Татьяна Сергеевна, 2011 год

1. Аналитическая хроматография / К. И. Сакодынский и др.. М. :1. Химия, 1993.-464 с. \•

2. Барковский, В. Ф. Физико-химические методы анализа : учеб. / В. Ф. Барковский, С. М. Горелик, Т. Б. Городенцева. М. : Высш. шк., 1972. -343 с.

3. Баффингтон, Р. Детекторы для газовой хроматографии / Р. Баффингтон, М. Уилсон ; пер. с нем. В. В. Соболя ; под ред. В. Г. Березкина. М. : Мир, 1993.-80 с.

4. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия : учеб. : в 2 ч. / В. Г. Беликов. — 3-е изд., перераб. и доп. Пятигорск : Изд-во Пятигор. гос. фармац. акад., 2003. — Ч. 2 : Специальная фармацевтическая химия. — 545 с.

5. Биохимия фенольных соединений : пер. с англ. / под ред. Дж. Харборна. М. : Мир, 1968. - 451 с.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации / Федер. гос. учреждение «Науч. центр экспертизы средств мед. применения» Росздравнадзора и др.. 12 изд. - М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2008. - Ч. 1. - 696 с. : ил., табл.

7. Дерффель, К. Статистика в аналитической химии / К. Дерффель ; пер. с нем. Л. Н. Петровой ; под ред. Ю. П. Адлера. М. : Мир, 1994. - 268 с. : ил. ч '

8. Дмитрук, С. И. Фармацевтическая и медицинская косметология : учеб. / С. И. Дмитрук ; Сиб. гос. мед. ун-т. М. : Мед. информ. агентство, 2007.- 178 с.

9. Дроздов, В. А. Введение в физико-химические методы анализа : учеб. пособие / В. А. Дроздов, В. В. Кузнецов. С. Л. Рогатинская ; под общ. ред. О. М. Петрухина. М. : Изд-во Моск. хим.-технол. ин-та, 1980. - 80 с. : ил.

10. Ежова, М. А. К вопросу об этиологии, клинике и лечении себорийного дерматита / М. А. Ежова // Косметика и медицина. 2001. - № 5.-С. 16-21.

11. Львов, А. Н. Опыт лечения десквамативных дерматозов волосистой части головы шампунем «Келюаль 08» / А. Н. Львов, Т. Б. Косцова / Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. - № 1.-С. 76-78.к

12. Новоселов, В. С. Современные противогрибковые средства / В. С. Новоселов // Фармацевтический вестник. 2002. - 13 авг.

13. Новые физические и физико-химические методы исследования органических соединений / Б. В. Иоффе и др. ; под общ. ред. Б. В. Иоффе. -Л. : Изд-во Ленингр. ун-та, 1984. 240 с.

14. Румшиский, Л. 3. Математическая обработка результатов эксперимента : справ, руководство / Л. 3. Румшиский. М. : Наука, 1971. -192 с.

15. Сергеев, Ю. В. «Кето Плюс» шампунь: новый подход к лечению перхоти и себорейного дерматита / Ю. В. Сергеев, Е. В. Кудрявцева, Е. Л. Сергеева // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - № 4. -С. 21-22.

16. Сергеев, Ю. В. Шампунь Низорал: соврем, подход к лечению Ма1а88ег1а инфекции кожи / Ю. В. Сергеев, А. Ю. Сергеев // Вестник дерматологии и венерологии. - 1997. — № 3. - С. 60-62.

17. Суколин, Г. И. Себорейный дерматит: новое в этиологии и лечении / Г. И. Суколин // Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 382-384.- I

18. Технология лекарственных форм : в 2 т. / под ред. Т. С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. - Т. 1. - 496 с. ; Т. 2. - 544 с.

19. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / Э. Н. Аксенова и др. ; под ред. А. П. Арзамасцева. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

20. Физико-химические методы анализа : учеб. пособие / А. К. Бабко и др.. М. : Высш. шк., 1968. - 334 с.

21. Чеботарев, В. К. Прогнозирование в титриметрических методах анализа с использованием реакций комплексообразования и осаждения / В. К. Чеботарев ; Алтайский, гос. ун-т.- Барнаул : Изд-во Алтайского гос. унта, 1999.- 110 с.

22. Шатц, В. Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография : основы теории. Методология. Применение в лекарств, химии / В. Д. Шатц ; АН ЛатвССР, Ин-т орган, синтеза. Рига : Зинатне, 1988. - 390 с.

23. Энциклопедия лекарств. : ежегод. сб. / под ред. Г. Л. Вышковского. М. : РЛС-2007. — 1488 с. — (Регистр лекарственных средств России; вып. 15).

24. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа / Г. Юинг ; пер. с англ. Е. Н. Дороховой, Г. В. Прохоровой. М. : Мир, 1989. -608 с. : ил.

25. A global survey of trans-resveratrol concentrations in commercial wines / D. M. Goldberg et al. // Am: j. Enol. Vitic. 1995. - Vol. 46, № 2. - P. 159-165.

26. Alcohol and mortality in middle-aged men from eastern France / S. C. Renaud et al. // Epidemiology 1998. - Vol. 9, № 2. - P. 184-188.

27. Alteration in phase I and II enzyme activities and polycyclic aromatic hydrocarbons-DNA adduct formation by plant phenolics in mouse epidermis / H. Szaefer et al. // Nutr. Cancer. 2004. - Vol. 48, is. 1. - P. 70-77.

28. Analysis of wines for resveratrol using direct injection high-pressure liquid chromatography with electrochemical detection / K. D. McMurtrey et al. // J. Agric. Food Chem. 1994. - Vol. 42, is. 10. - P. 2077-2080.

29. Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells:i

30. Antiplatelet activity of synthetic and natural resveratrol in red wine / A. A. Bertelli et al. // Int. J. Tissue React. 1995. - Vol. 17, № 1. - P. 1-3.

31. Babu, S. K. Estimation of trans-resveratrol in herbal extracts and dosage forms by high-performance thin-layer chromatography / S. K. Babu, K. V. Kumar, G. V. Subbaraju // Chem. Pharm. Bull. 2005. - Vol. 53, № 6. - P. 691693.

32. Bhat, K. P. Cancer chemopreventive activity of resveratrol / K. P. Bhat, J. M. Pezzuto // Arm. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 957 : Alcohol and wine in health and disease. — P. 210-229.

33. Bhat, K. P. Resveratrol exhibits cytostatic and antiestrogenic properties with human endometrial adenocarcinoma (Ishikawa) cells / K. P. Bhat, J. M. Pezzuto // Cancer. Res. -2001. Vol. 61, № 16. - P. 6137-6144.

34. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes / M. B. Jang et al. // Science. 1997. - Vol. 275, № 5297. -P. 218-220.

35. Chemo-enzymatic synthesis and cell-growth inhibition activity of resveratrol analogues / V. Cardile et al. // Bioorg. Chem. 2005. - Vol. 33, № 1. -P. 22-33. >

36. Contents of resveratrol, piceid, and their isomers in commercially available wines made from grapes cultivated in Japan / M. Sato et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997. - Vol. 61, № 11. - P. 1800-1805.

37. Cowley, N. C. The permissive effect of sebum in seborrhoeic dermatitis: an explanation of the rash in neurological disorders / N. C. Cowley, P. M. Farr, S. A. Shuster // Br. J. Dermatol. 1990. - Vol. 122, № 1. - P. 71-76.

38. Determination of trans-resveratrol in plasma by HPLC / M. E. Juan et al. // Anal. Chem. 1999. - Vol. 71, № 3. - P. 747-750.

39. Development of a reversed-phase high-performance liquidchromatography method for analyzing raras-resveratrol in peanutkernels / J. J. L. Rudolf .et al.] // Food Chem. 2005. - Vol. 89, № 4. - P. 623-638.

40. Direct HPLC analysis of cis and trans resveratrol and piceid isomers in Spanish red Vitis vinifera wines / R. M. Lamuela-Raventos et al. // J. Agric. Food Chem. 1995. - Vol. 43, is. 2. - P. 281-283.

41. Effect of enological practices on the resveratrol isomer content of wine / P. Jeandet et al. // J. Agric. Food Chem. 1995. - Vol. 43, is. 2. - P. 316319.

42. Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription / K. A. O'Leary et al. // Mutat. Res. 2004. - Vol. 551, is. 1-2. - P. 245-254.

43. Effects of maternal xenoestrogen exposure on development of the reproductive tract and mammary gland in female CD-I mouse offspring / Y. Nikaido et al. // Reprod. Toxicol. 2004. - Vol. 18, is. 6. - P. 803-811.

44. Effects of meteorological factors and mineral elements on the content of resveratrol in Polygonum cuspidatum rootstalk / Y. Cao et al. // Ying Yong Sheng Tai Xue Bao. 2004. - Vol. 15, №7.-P. 1143-1147.

45. Effect of resveratrol alone and its combination with cyclosporin A on the immune function of human peripheral blood T lymphocytes. / L. Yu [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2003. - Vol. 19, is. 6. - P. 549-551.

46. Effects of resveratrol on gene expression in renal cell carcinoma / T. Shi et al. // Cancer Biol. Ther. 2004. - Vol. 3, is. 9. - P. 882-888.

47. Enhancement of tyrosinase inhibition of the extract of Veratrum patulum using cellulase / D. H. Kim et al. // Biotechnology and Bioengineering. -2004. Vol. 87, is. 7. - P. 849-854.

48. Expression of the grapevine stilbene synthase gene VST1 in papaya provides increased resistance against diseases caused by Phytophthora palmivora / Y. J. Zhu et al. // Planta. 2004. - Vol. 220, is. 2. - P. 241-250.

49. Expression of the stilbene synthase (StSy) gene from grapevine in transgenic white poplar results in high accumulation of the antioxidant resveratrol glucosides / A. Giorcelli et al. // Transgenic Res. 2004. - Vol. 13 № 3. - P. 203-214.

50. Facial seborrheic dermatitis treated with fluconazole 2% shampoo / D. Rigopoulos et al. // Int. J. Dermatol. L994. - Vol. 33, № 2. - P. 136-137.

51. FADD-dependent apoptosis induction in Jurkat leukemia T-cells by the resveratrol analogue, 3,4,5-trihydroxy-trans-stilbene / Y. Wang et al. // Biochem. Pharmacol. 2005. - Vol. 69; is. 2. - P. 249-254.

52. Flavones and polyphenols inhibit the NO pathway during apoptosis of leukemia B-cells / C. Quiney et al. // Leuk Res. 2004. - Vol. 28, is. 8. - P. 851861.

53. Fremont, L. C. Biological effects of resveratrol / L. C. Fremont // LifeSci. 2000. - Vol. 66, is. 8. - P. 663-673.

54. Fulda, S. Sensitization for anticancer drug-induced apoptosis by the chemopreventive agent resveratrol / S. Fulda , K. M. Debatin // Oncogene. 2004. -Vol. 23, is. 40.-P. 6702-6711.

55. G2/M cell cycle arrest and induction of apoptosis by a stilbenoid, 3,4,5-trimethoxy-4'-bromo-cis-stilbene, in human lung cancer cells / E. J. Lee et al. // Life Sci. 2004. - Vol. 75, is. 23. - P. 2829-2839.

56. Germination of peanut kernels to enhance resveratrol biosynthesis and prepare sprouts as a functional vegetable / K. H. Wang et al. // J. Agric. Food Chem. 2005. - Vol. 53, is. 2. - P. 242-246.

57. Hanel, H. Therapy of seborrhoeic eczema with an antifungal agent with an antiphlogistic effect / H. Hanel, E. Smith-Kurtz, S. Pastowsky // Mycoses. 1991, Vol. 34, suppl. 1. - P. 91-93.

58. Hoing, M. V. Ketoconazole shampoo in the treatment of dandruff and/or seborrhoeic dermatitis / M. V. Hoing, A. M. De Dier, V. K Schuermans // Pharmaceutica. 1997. - № 2. - P. 4-19.

59. In vitro effects of the polyphenols resveratrol, mangiferin and (-)-epigallocatechin-3-gallate on the scuticociliate fish pathogen Philasterides dicentrarchi / J. Leiro et al. // Dis. Aquat. Organ. 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 171-174.

60. Ingham, J. L. 3, 5, 4'-trihydroxstilbene as a phytoalexin form groundnuts (Arachis hypogaea) / J. L. Ingham // Phytochemistry. 1976. - Vol. 15, № 11.-P. 1791-1793.

61. Involvement of cytochrome P450 1A2 in the biotransformation of trans-resveratrol in human liver microsomes / B. Piver et al. // Biochem. Pharmacol. 2004. - Vol. 68, is. 4. - P. 773-782.

62. Is resveratrol an estrogen agonist in growing rats? / R. T. Turner et al. // Endocrinology. 1999. - Vol. 140, № 1. - P. 50-54.

63. Isolation and Identification of stilbenes in two varieties of Polygonum cuspidatum / B. C. Vastano et al. // J.-Agric. Food Chem. 2000. - Vol. 48, is. 2. -P. 253-256.

64. Isorhapontigenin, a new resveratrol analog, attenuates cardiac hypertrophy via blocking signaling transduction pathways / H. L. Li et al. // Free Radic. Biol. Med. 2005. - Vol. 38, is. 2. - P. 243-257.

65. Jang, M. C. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes / M. C. Jang et al. // Science. 1997. - Vol. 275, № 5297.-P. 218-220.

66. Jaworski, A. W. Fractionation and HPLC determination of grape phenolics / A. W. Jaworski, C. Y. Lee // J. Agric. Food Chem. 1987. - Vol. 35, is. 2.-P. 257-259.

67. Jeandet, P. Y. The production of resveratrol (3,5,4'-trihydroxystilbene) by grape berries in different developmental stages / P. Y. Jeandet, R. A. Bessis, B. C. Gautheron // Am. J. Enol. Vitic. 1991. - Vol. 42, № 1. - P. 41-46.

68. Kinetics of trans- and cis-resveratrol (3,4',5-trihydroxystilbene) after red wine oral administration in rats / A. E. Bertelli et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1996. - Vol. 16, № 4-5. - P. 77-81.

69. Kopp, P. Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possible explanation for the conundrum of the «French paradox»? / P. Kopp // Eur. J. Endocrinol. 1998. - Vol. 138, № 6. - P. 619-620.

70. Lamuela-Raventos, R. M. Occurrence of resveratrol in selected California wines by a new HPLC method / R. M. Lamuela-Raventos, A. L. Waterhouse // J. Agrie. Food Chem. 1993. - Vol. 41, is. 4. - P. 521-523.

71. Langcake, P. C. The production of resveratrol and the viniferins by grapevines in response to ultraviolet irradiation / P. C. Langcake, R. J. Pryce // Phytochemistry. 1977. -Vol. 16, №8.-P. 1193-1196.

72. Larrosa, M. The grape and wine polyphenol piceatannol is a potent inducer of apoptosis in human SK-Mel-28 melanoma cells / M. Larrosa, F. A. Tomás-Barberán, J. C. Espin // Eur. J. Nutr. 2004. - Vol. 43, № 5. - P. 275-284.

73. Levels of cis- and /ram1-resveratrol and piceid isomers in rose and white Vitis viniferawines / A. I. Romero-Pérez et al. // J. Agrie. Food Chem. — 1996.-Vol. 44, is. 8.-P. 2124-2128.

74. Lin, J. K. Chemoprevention of cancer and cardiovascular disease by resveratrol / J. K. Lin, S. H. Tsai // Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China. B. -1999.-Vol. 23, №3.-P. 99-106.

75. Marks, R. The effects of a shampoo containing zinc pyrithione on the control of dandruff / R. Marks, A. D. Pearse, A. P. Walker // Br. J. Dermatol. -1985. Vol. 112, № 4. - P. 415-422.

76. Method for the quantitative extraction of resveratrol and piceid isomers in grape berry skins. Effect of powdery mildew on the stilbene content / A.

77. Romero-Perez et al. // J. Agric. Food Chem. 2001. - Vol. 49, is. 1. - 210-215.

78. New stilbene derivatives from Calligonum leucocladum / M. Okasaka et al. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. is. 6. - P. 1044-1046.

79. Okuda, T. C. 7rara-Resveratrol concentrations in berry skins and wines from grapes grown in Japan /' T. Okuda, K. Yokotsuka // Am. J. Enol. Vitic. 1996.-Vol. 47, № 1.-P. 93-99.

80. Optimisation of sample preparation for the determination of trans-resveratrol and other polyphenolic compounds in wines by high performance liquid chromatography / S. Malovanab et al. // Anal. Chim. Acta. 2001. - Vol. 428, is.2.-P. 245-253.

81. Orfanos, C. E. Oral retinoids in the treatment of seborrhoea and acne / C. E. Orfanos, C. C. Zouboulis // Dermatology. 1998. - Vol. 196, № 1. - P. 140147.

82. Pharmacokinetics in mice, "and growth-inhibitory properties of theiputative cancer chemopreventive agent resveratrol and the synthetic analogue trans 3,4,5,4' tetramethoxystilbene / S. Sale et al. // Br. J. of Cancer. - 2004. - Vol. 90, №3.-P. 736-744.

83. Phytochemical analysis and anti-allergic study of Agave intermixta Trel. and Cissus sicyoides L / A. M. Quilez et al. // J. Pharm. Pharmacol. 2004. -Vol. 56, is. 9.-P. 1185-1189.

84. Piceid, the major resveratrol derivative in grape juices / A. I. Romero-Pérez et al. // J. Agrie. Food Chem. 1999. - Vol. 47, is. 4. - P. 1533-1536.

85. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) as the causative agent of seborrhoeic dermatitis: new treatment options / J. M. Faergemann et al. // Br. J. Dermatol. 1996.-Vol. 134, suppl. 46.-P. 12-15.

86. Plant foods and herbal sources of resveratrol / J. C. Burns et al. // J. Agrie. Food. Chem. 2002. - Vol. 50, № 11. - P. 3337-3340.

87. Plasma, urine and tissue levels of trans- and cis-resveratrol (3,4',5-trihydroxystilbene) after short-term or prolonged administration of red wine to rats / A. E. Bertelli et al. // Int. J. Tissue. React. 1996. - Vol. 18, № 2-3. - P. 67-71.

88. Renaud, S. A. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease / S. A. Renaud, M. N. De Lorgeril // Lancet. 1992. - Vol. 339, № 8808. - P. 1523-1526.

89. Resveratrol analogues as selective cyclooxygenase-2 inhibitors: synthesis and structure-activity relationship / M. Murías et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - Vol. 12, is. 21. - P. 5571-5578.

90. Resveratrol content of wines of different ages: relationship with fungal disease pressure in the vineyard / P. Jeandet et al. // Amer. J. Enol. Viticult. -1995.-Vol. 46, № 1,-P. 1-4.

91. Resveratrol glucosides are important components of commercial wines / D. M. Goldberg et al.7/ Am.'JVEnol. Vitic. 1996. - Vol. 47, № 4. - P. 415-420.

92. Resveratrol in raw and baked blueberries and bilberries / M. M. Lyons et al.}//J; Agric. Food. Chetn. -2003. Vol. 51, № 20. - P. 5867-5870.

93. Resveratrol induces FasL-related apoptosis through Cdc42 activation of ASKl/JNK-dependent signaling pathway in human leukemia HL-60 cells / J. L. Su et al. // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26, is. 1. - P. 1-10.

94. Resveratrol is absorbed in the small intestine as resveratrol glucuronide / G. Kuhnle et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -Vol. 272, № 1.-P. 212-217.

95. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor / B. D. Gehm et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, № 25.-P. 14138-14143.

96. Resveratrol, a red wine polyphenol, protects spinal cord from ischemia-reperfusion injury / U. Kiziltepe et al. // J. Vase. Surg. 2004. - Vol. 40, is. l.-P. 138-145. \ i.

97. Rice-Evans, C. A. Antioxidant properties of phenolic compounds / C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga // Trends Plant Sci. 1997. - Vol. 2, № 4. -P. 152-159.

98. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies / B. B. Aggarwal et al. // Anticancer. Res. 2004. - Vol. 24, № 5A. - P. 2783-2840.

99. Sanders, T. H. Occurrence of resveratrol in edible peanuts / T. H. Sanders, R. W. McMichael, K. W. Hendrix // J. Agric. Food Chem. 2000. - Vol. 48, is. 4.-P. 1243-1246. v v.

100. Siemann, E. H. Concentration of the phytoalexin resveratrol in Wine / E. H. Siemann, L. L. Creasy // Am. J. Enol. Vitic. 1992. - Vol. 43, № 1. - P. 4952.

101. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans / J. G. Wood et al. // Nature. 2004. - Vol. 430, № 7000. - P. 686689.

102. Sobolev, V. S. ¿ram'-Resveratrol content in commercial peanuts and peanut products / V. S. Sobolev, R. J. Cole // J. Agric. Food Chem. 1999. - Vol. 47, is. 4. -P. 1435-1439.

103. Stilbene derivatives from Gnetum cleistostachyum / C. S. Yao et al. // J. Asian Nat. Prod. Res. 2005. - Vol. 7, is. 2. - P. 131-137.

104. Storz, P. Activation loop phosphorylation controls protein kinase D-dependent activation of nuclear factor kappaB / P. Storz, H. Doppler, A. Toker // Mol. Pharmacol. 2004. - Vol. 66, is. 4. - P. 870-879.

105. Synthesis and biological-.properties of new stilbene derivatives of resveratrol as new selective aryl hydrocarbon modulators / P. de Medina et al. // J. Med. Chem. -2005. -Vol. 48, is. 1. P. 287-291.

106. The human sebocyte culture model provides new insights into development and management of seborrhoea and acne / C. Zouboulis et al. //

107. Dermatology. 1998. - Vol. 196, № 1.-;P. 21-31.*

108. The protective effects of resveratrol against changes in blood platelet thiols induced by platinum compounds / B. Olas et al. // J. Physiol. Pharmacol. -2004. Vol. 55, № 2. - P. 467-476. -

109. Treatment of dandruff with a 2% ketoconazole shampoo / T. Piepponen et al. // J. Dermatol. Treatment. 1992. - Vol. 3, № 3. - P. 119-123.

110. Trela, B. C. Resveratrol: isomeric molar absorptivities and stability / B. C. Trela, A. L. Waterhouse // J. Agric. Food Chem. 1996. - Vol. 44, is. 5. - P. 1253-1257.

111. Vasodilator constituents from the roots of Lysidice rhodostega / S.S

112. Gao et al. // Planta Med. 2004. - Vol. 70, is. 12. - P. 1128-1134.

113. Vrhovsek, U. Effects of various vinification techniques on the concentration of cis- and trans-resveratrol and resveratrol glucoside isomers in wine / U. Vrhovsek, S. Wendelin, R. Eder // Am. J. Enol. Vitic. 1997. - Vol. 48, №2.-P. 214-219.

114. Wang, S. G. Two new oligostilbenes from Caragana sinica / S. G. Wang, D. Y. Ma, C. Q. Hu // J. Asian Nat. Prod. Res. 2004. - Vol. 6, is. 4. - P. 241-248.

115. Waterhouse, A. L. The occurrence of piceid, a stilbene glucoside, in grape berries / A. L. Waterhouse, R. M. Lamuela-Raventos // Phytochemistry. -1994. Vol. 37, is. 2. - P. 571-573.

116. Yang, H. Two new hepatoprotective stilbene glycosides from Acer mono leaves / H. Yang, S. H. Sung, Y." C. Kim // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68, is. 1. -P. 101-103.4ИЯ

117. СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЕ!1. РЕЗВЕРАТРОЛА11 а инк и >6 ладател 1»( л и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный университет " (1111)1. Автор(ы): см. на обороте

118. Заявка №2009113845 Приоритет изобретения 13 апреля 2009 г. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретении Российской Федерации 27мая 2010 < Срок действия патента истекает 13 апреля 2029 г

119. Руководитель (Федеральной Счужбы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам2390772•'•' "'у-'*;/". •. . ч ч ' а ■1. БII. Симонов

120. Ш тшштштшш Щ тшшштшшш ш $ Ш ® & ЙЙ^йишйш Ш1*0 (2006.01)

121. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ12> ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

122. Статус по данным на 27 05 2010 действует21., (22) Заявка: 2009113845/28,13.04.2009

123. Дата начала отсчета срока действия патента 13.04.20095. Опубликовано: 27.05.2010

124. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный университет" (Яи)

125. АНТИСЕБОРЕЙ1ЮЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

126. ПаIейIообчад.ие<'п.(:ш) Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный университет " (П V), Общество с ограниченной ответственностью "Аскчепий " (1111)1. Атпор(ы): см. на обороте