Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм производных нитрофурана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Кашликова Ирина Михайловна

• Кашликова Ирина Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кашликова Ирина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика производных нитрофурана как действующих веществ при разработке мягких лекарственных форм

1.2. Приём образования твёрдых дисперсий как способ повышения растворимости действующих веществ

1.3. Гели, как мягкая лекарственная форма для наружного применения

1.4. Показатели качества гелей и методы их анализа

1.5. Характеристика гидрофильных основ в технологии мягких лекарственных форм

1.6. Редкосшитые полимеры акриловой кислоты

1.7. Мягкие лекарственные формы на основе полимеров акриловой

кислоты

Выводы к главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Лекарственные вещества

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.1.2.1. Полимеры

2.1.2.2. Гелеобразователи

2.2. Методы исследования

2.2.1. УФ-спектрофотометрия

2.2.2. Изучение показателей качества разработанных мягких

лекарственных форм

2.2.2.1.Оценка органолептических свойств гелей

2.2.2.2. Микроскопическое исследование

2.2.2.3. Определение рН

2.2.2.4. Подлинность действующих веществ

2.2.2.5. Определение содержания действующих веществ в разработанных гелях

2.2.2.5.1. Определение содержания нитрофурала

2.2.2.5.2. Определение содержания фуразолидона

2.2.2.6. Изучение высвобождения действующих веществ из образцов гелей методом равновесного диализа

2.2.2.7. Исследование реологических свойств

2.2.2.8. Исследование агрегативной устойчивости

2.2.2.9. Определение герметичности упаковки

2.2.2.10. Определение микробиологической чистоты

2.2.2.11. Определение массы содержимого упаковки

2.2.2.12. Исследование стабильности и определение сроков годности разработанных составов

2.2.2.13. Сравнение антимикробной активности действующих веществ в различных лекарственных формах

2.2.2.14. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ

НИТРОФУРАЛА

3.1. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с концентрацией 0,02%

3.1.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2. Оценка показателей качества разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала

0,02%

3.1.2.4. Определение подлинности действующего вещества в разработанных составах гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.6. Изучение реологических свойств разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%

3.1.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала 0,02%, определение срока годности и условий хранения

3.1.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей нитрофурала 0,02% методом ускоренных испытаний

3.1.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей нитрофурала 0,02% методом долгосрочных испытаний

3.1.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,02%

3.2. Разработка состава и технологии гелей нитрофурала с концентрацией 0,04%

3.2.1. Разработка технологии изготовления гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.1. Оценка органолептических показателей качества разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.3. Определение рН разработанных составов гелей нитрофурала

0,04%

3.2.2.4. Определение подлинности действующего вещества в разработанных составах гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.5. Оценка высвобождения действующего вещества из основы разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.6. Исследование реологических характеристик разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.2.7. Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%

3.2.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей нитрофурала 0,04%, определение срока годности и условий хранения

3.2.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей нитрофурала 0,04% методом ускоренных испытаний

3.2.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей нитрофурала 0,04% методом долгосрочных испытаний

3.1.5. Технологическая схема производства гелей нитрофурала 0,04%

3.3. Исследование антимикробной активности разработанных составов

гелей нитрофурала с концентрацией 0,02 и 0,04%

Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЕЙ ФУРАЗОЛИДОНА

4.1. Разработка технологии изготовления гелей фуразолидона

4.2. Изучение показателей качества гелей фуразолидона

4.2.1. Изучение показателей качества разработанных составов гелей фуразолидона в момент изготовления

4.2.1.1. Оценка органолептических показателей разработанных составов гелей фуразолидона

4.2.1.2. Микроскопическое исследование разработанных составов гелей фуразолидона

4.2.1.3. Определение рН разработанных составов гелей фуразолидона

4.2.1.4. Определение подлинности и количественного содержания действующего вещества в разработанных составах гелей фуразолидона

4.2.2. Изучение показателей качества разработанных составов гелей фуразолидона через 2 недели хранения

4.2.3. Оценка высвобождения действующего вещества из разработанных составов гелей фуразолидона

4.2.4. Изучение реологических свойств разработанных составов гелей фуразолидона

4.2.5.Исследование агрегативной устойчивости разработанных составов

гелей фуразолидона

4.3. Изучение показателей качества разработанных составов гелей фуразолидона

4.4. Изучение стабильности разработанных составов гелей фуразолидона, определение срока годности и условий хранения

4.4.1. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей фуразолидона методом ускоренных испытаний

4.4.2. Исследование стабильности при хранении разработанных составов гелей фуразолидона методом долгосрочных испытаний

4.5. Технологическая схема производства гелей фуразолидона

Выводы к главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм производных нитрофурана»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Одним из ключевых направлений фармацевтической разработки является расширение ассортимента лекарственных форм (ЛФ) уже используемых действующих веществ (ДВ), нацеленное на сокращение побочных эффектов ДВ и повышение удобства их применения. При этом лекарственные препараты (ЛП) должны обеспечивать наиболее быстрое и полное высвобождение ДВ из ЛФ и проникновение ДВ в орган-мишень, в том числе, при местном применении.

При разработке ЛП с антибактериальным действием большое внимание уделяется спектру антимикробной активности и уровню резистентности у патогенных бактерий к ДВ. Высокий уровень антибиотикорезистентности современных штаммов микроорганизмов ограничивает применение многих давно известных ДВ. В связи с этим, актуальной задачей является разработка противомикробных ЛП с механизмом действия, отличным от такового у антибиотиков, с доказанной эффективностью и удобных к применению. К таким препаратам относятся ЛП на основе производных нитрофурана

Данный класс соединений широко используется как для приёма внутрь, так и в качестве наружных антисептических средств в стационарных, амбулаторных и домашних условиях. Для местного применения широко используются представители химической группы нитрофуранов - нитрофурал (НФ) и фуразолидон (ФЗ), являющиеся антибактериальными средствами широкого спектра действия, эффективными в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

В связи с этим, ЛП на основе НФ и ФЗ имеют широкий спектр показаний к применению: от обработки мелких повреждений кожи - ссадин, царапин, трещин, до ожогов II и III степени, крупных гнойных ран и послеоперационных шрамов. При этом устойчивость микроорганизмов к нитрофурановым соединениям развивается значительно медленнее, чем к другим антибактериальным препаратам, используемым в медицинской практике.

Однако, существенным недостатком, затрудняющим и ограничивающим их использование и снижающим терапевтическую эффективность, является то, что НФ очень мало, а ФЗ практически нерастворим в воде.

В последнее время с целью повышения растворимости ДВ и совершенствования технологии ЛФ, особое внимание уделяется получению и изучению свойств твердых дисперсий (ТД). ТД - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ДВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ДВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве носителя используют различные полимеры. Целью получения ТД может быть оптимизация высвобождения ДВ из ЛФ, а также улучшение растворимости малорастворимых ДВ. Повышение растворимости производных нитрофурана позволит вводить их в мягкие водорастворимые ЛФ - гели.

Основными преимуществами гелей является более высокая эффективность в применении из-за повышенной биодоступности (БД) относительно водонерастворимых мягких ЛФ. В отличии от мазей, они характеризуются лучшим проникновением ДВ через кожный барьер. Важной характеристикой является значение рН, близкое к значению рН поверхности кожных покровов человека, что позволяет избежать раздражающего и токсического действия и не нарушать физиологические функции кожи. При нанесении на поверхность гели образуют тончайшую равномерную пленку, которая не закупоривает поры и равномерно и полно высвобождает ДВ. Водорастворимые мягкие ЛФ удобны в использовании, так как имеют приятный внешний вид и консистенцию и не оставляют следов на одежде, стабильны при хранении. Одной из наиболее часто используемых групп вспомогательных веществ (ВВ) в технологии гелей являются редкосшитые полимеры акриловой кислоты (РАП).

Таким образом, разработка состава и технологии гелей производных нитрофурана на основе РАП с применением ТД с целью повышения растворимости ДВ является актуальной.

Степень разработанности темы исследования

Объекты диссертационного исследования - ТД НФ с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП), с полиэтиленгликолями (ПЭГ)-400 и -1500, а также ТД ФЗ с ПВП-24000. Найдены отдельные публикации иностранных и отечественных авторов относительно получения и применения ТД производных нитрофурана. Ряд работ посвящен разработке составов мягких ЛФ, где в качестве основного или одного из основных компонентов используется НФ. Однако, они не решили проблему разработки состава и технологии получения мягких гидрофильных ЛФ с ТД производных нитрофурана - НФ и ФЗ. Согласно проведенным исследованиям, ДВ вводили в мягкие ЛФ по «типу суспензии» в виде порошков исходных субстанций.

Цель и задачи исследования

С учетом действующей ГФ РФ XIV издания, современной технологии лекарственных форм и факторов, влияющих на терапевтическую активность лекарственных препаратов, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию гелей с производными нитрофурана на основе редкосшитых полимеров акриловой кислоты.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие основные задачи:

1. Провести анализ производных нитрофурана, используемых в качестве действующих веществ для разработки мягких гидрофильных лекарственных форм (гелей).

2. Теоретически и экспериментально обосновать оптимальные по специфической активности и показателям качества составы гелей нитрофурала с концентрацией действующего вещества 0,02 и 0,04% и предложить технологию их получения.

3. Оценить качество разработанных мягких лекарственных форм нитрофурала в соответствии с требованиями нормативной документации и исследовать их стабильность в процессе длительного хранения.

4. Теоретически и экспериментально обосновать оптимальные по специфической активности и показателям качества составы гелей фуразолидона с

концентрацией действующего вещества 0,004 и 0,006% и предложить технологию их получения.

5. Оценить качество разработанных мягких лекарственных форм фуразолидона в соответствии с требованиями нормативной документации и исследовать их стабильность в процессе длительного хранения.

Научная новизна работы

В изученной научно-медицинской и патентной документации отсутствует упоминание об использовании производных нитрофурана - НФ и ФЗ в качестве ДВ в технологии мягких ЛФ на основе РАП.

В отобранной для изучения литературе имеются сведения о применении НФ как ДВ в составе мазей. В работах ряда авторов предлагается создание комбинированных составов гелей на основе гидроксиметилцеллюлозы, содержащих в качестве ДВ НФ. Также в работах отечественных авторов предлагается повышать растворимость НФ путем создания ТД субстанции с полимерными носителями, с последующим введением её в состав быстрорастворимых ЛФ на основе данной ТД. Исследований по получению мягких ЛФ НФ на основе его ТД с полимерами не найдено.

Новизна полученных результатов подтверждена патентом РФ на изобретение «Средство для лечения заболеваний кожи и способ его получения (варианты)» РФ №2716158 (приложение Б).

В зарубежной литературе имеются сведения об использовании ФЗ для наружного применения в качестве антимикробного средства в виде порошка. Мягкие ЛФ с ФЗ отсутствуют на отечественном и зарубежном фармацевтических рынках. В работах ряда авторов предлагается способ повышения растворимости ФЗ методом образования ТД. Исследований по введению ФЗ в мягкие ЛФ в виде ТД с полимерами не найдено.

В данной работе впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны составы и технология гелей с ТД НФ и ФЗ с оптимальными биофармацевтическими и технологическими характеристиками, а также проведен комплекс исследований, посвященных стандартизации полученных составов.

Теоретическая значимость исследования

Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД НФ и ФЗ в виде раствора в мягкие водорастворимые ЛФ - гели. Обоснована возможность создания мягких ЛФ с ТД данных ДВ. Разработанная технология введения раствора компонентов ТД (ДВ:ПЭГ) или (ДВ:ПВП) в гелевую основу в виде раствора является успешным продолжением перспективного научно-практического направления - ТД в медицине и фармации.

Практическая значимость исследования

Разработаны оптимальные по составу гели с ТД НФ и ФЗ. Доказаны и обоснованы преимущества применения ТД с ПВП и ПЭГ в технологии получения мягких водорастворимых ЛФ НФ и ФЗ - гелей. Разработаны технологические схемы получения гелей НФ с концентрацией 0,02 и 0,04% и гелей ФЗ с концентрацией 0,004 и 0,006%. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на проведении информационно-аналитического поиска данных научной литературы. Методологическую основу исследования составили труды российских и зарубежных ученых в области разработки ЛП на основе ТД ДВ, а также в области разработки мягких ЛФ.

В работе использовался комплекс методов, включающих фармакопейные методы анализа, такие как определение подлинности, оптическая микроскопия, потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, изучение стабильности, и другие валидированные методы анализа мягких ЛФ. Совокупность методов анализа позволяет получить результаты, составляющие основу разрабатываемой НД на полученные мягкие ЛФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

- обоснование выбора в качестве ДВ, вводимых в ТД, производных нитрофурана для дальнейшей разработки мягких гидрофильных ЛФ - гелей;

- результаты разработки и научного обоснования составов и технологии изготовления мягких гидрофильных ЛФ, содержащих в качестве ДВ - твердые дисперсии НФ и ФЗ;

- результаты оценки качества полученных мягких гидрофильных ЛФ НФ и ФЗ;

- результаты исследований, подтверждающих стабильность и эффективность разработанных мягких гидрофильных ЛФ НФ и ФЗ;

- разработанные технологические схемы получения мягких гидрофильных ЛФ НФ и ФЗ.

Степень достоверности результатов

В ходе исследовательской работы использовался ряд современных физико-химических методов исследования; специализированное оборудование. Результаты получены различными независимыми методами. Полученные данные взаимодополняемы и согласуются между собой.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на: XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2019); XXI международной научно-практической конференции «Academic science - problems and achievements XXI» (North Charleston, USA, 2019); международной конференции, посвященной 60-летию фармацевтического факультета Витебского ГМУ «Современные достижения фармацевтической науки и практики» (Витебск, Республика Беларусь, 2019); II Международной научно-практической конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, 2019).

Апробация состоялась на научной межкафедральной конференции кафедр Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автором проанализирована научная литература по теме настоящего исследования, проведен патентный поиск, определены цели и задачи. Автор лично осуществлял реализацию эксперимента путем определения физико-химических,

структурно-механических и технологических характеристик разработанных составов мягких ЛФ.

Диссертантом осуществлена аналитическая и статистическая обработка данных исследований. Проведено научное обоснование и обобщение полученных результатов, осуществлен выбор оптимальных составов и технологии мягких ЛФ с ТД НФ и ФЗ.

Аспирантом разработаны технологические схемы получения гелей, содержащих ТД ДВ.

Полученные результаты изложены автором в виде диссертации, автореферата, публикаций в рецензируемых научных изданиях, а также патента РФ на изобретение.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах: фармацевтической технологии; аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (приложение В).

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют п. 3, 4 паспорта научной специальности: 14.04.01 - технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (государственная регистрация №01.2.006.06352).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, входящих в «Перечень рецензируемых изданий», рекомендуемых ВАК РФ, из которых 2 статьи, рецензируемые базой Scopus, патент РФ на изобретение №2716158.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 176 страницах компьютерного текста, включает 37 рисунков и 32 таблицы. Список литературы включает 175 источников, в том числе 38 зарубежных. В объём диссертации входят: введение, литературный обзор, экспериментальная часть, общие выводы, список сокращений, список литературы, приложения.

В главе 1 представлены литературные данные, включающие характеристику группы нитрофуранов как ДВ в разработке мягких ЛФ. Описаны способы повышения растворимости труднорастворимых веществ, в том числе метод ТД, методы исследования мягких ЛФ. Даны характеристики гидрофильным мягким ЛФ, современным полимерам-гелеобразователям. Обоснован выбор объектов и методов исследования.

В главе 2 описаны материалы и методы. Результаты исследований приведены в главах 3 и 4, которые посвящены описанию исследований по разработке состава и технологии гелей с ТД НФ с концентрацией 0,02 и 0,04%, и гелей с ТД ФЗ с концентрацией 0,004 и 0,006%. Изучены показатели качества разработанных составов и определены условия хранения и сроки годности. Далее следуют общие выводы, список используемых сокращений, библиографические ссылки, приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика производных нитрофурана как действующих веществ при разработке мягких лекарственных форм

Тенденция к разработке и производству ЛП на основе уже используемых ДВ, нацеленная на сокращение их побочных эффектов и повышение удобства применения, прослеживается на фармацевтическом рынке уже длительное время [12, 15, 34, 55, 74, 75, 113, 137]. При этом ЛП должны обеспечивать наиболее быстрое и полное высвобождение ДВ из ЛФ и проникновение ДВ в очаг поражения, в том числе, при местном применении.

При разработке ЛП с антибактериальным действием большое внимание уделяется спектру антимикробной активности и уровню резистентности у патогенных бактерий к ДВ. Высокий уровень антибиотикорезистентности современных штаммов микроорганизмов ограничивает применение многих давно известных ДВ [16, 24, 26, 64, 104, 105, 163, 168, 172].

В связи с этим, актуальной задачей является разработка противомикробных ЛП с механизмом действия, отличным от такового у антибиотиков, с доказанной эффективностью и удобных к применению. К таким препаратам относятся ЛП на основе производных нитрофурана [24, 28, 35, 51, 52, 60, 70, 83, 84, 100].

Производные нитрофурана - известные более 70 лет классические синтетические химиотерапевтические средства. Клиническое применение нитрофуранов начинается с открытия их лечебного эффекта в 1943-1947 гг. (М. Dоdd, W. БШтап) [144]. Исследования по разработке оригинальных препаратов данного класса под руководством академика С.А. Гиллера проводили советские ученые в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР [35]. Из множества нитрофурановых соединений, синтезированных в 50-е гг. ХХ века, в качестве химиотерапевтических средств наиболее широко востребованы на сегодняшний день лишь небольшое количество представителей, такие как НФ (Фурацилин), нитрофурантоин (Фурадонин), ФЗ (Фуразолидон) и фуразидин (Фурагин, Урофурагин, Фурамаг) [24, 28, 35, 38, 51, 52, 60, 70, 115, 171].

Несмотря на длительное использование нитрофуранов в медицинской (с 1950-х) и ветеринарной практике (с 1994 г), сегодня на основе данного ряда ДВ производится множество ЛП для внутреннего и наружного применения (таблица 1.1) [79, 103]. Группа производных 5-нитрофурана является объектом многих российских и иностранных экспериментальных исследований [87 - 99, 139, 142, 143, 145, 158 - 162, 166, 175].

Таблица 1.1 - Применение нитрофуранов, зарегистрированных в России

ЛП для приема внутрь ЛП для наружного применения

Нитрофурантоин (Фурадонин) Нифуроксазид (Эрсефурил, Энтерофурил, Экофурил) Нитрофурал (Фурацилин)

ЛП для приема внутрь и наружного применения

Фуразолидон, Фуразидин (Фурагин, Урофурагин, Фурамаг, Фурасол)

По химическому строению нитрофураны относятся к 5-нитро-2-фурфулиденгидрозонам. В ходе синтеза данных ДВ происходит встраивание нитро-группы в фурановое кольцо с двумя заместителями [52, 79, 85]. Спектр антимикробного действия некоторых производных 5-нитрофурана при этом может отличаться в зависимости от химического строения заместителей [79].

Синтетические производные нитрофурана активны в отношении многих бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ, что является важной отличительной особенностью данного ряда ДВ.

Современные исследования позволяют сделать вывод о росте уровня резистентности некоторых штаммов микроорганизмов ко многим широко применяемым группам антимикробных средств. Однако, штаммы, резистентные к некоторым классам антибиотиков, например, Р-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, тетрациклинам, хлорамфениколу и некоторым сульфаниламидам, остаются чувствительными к производным 5-нитрофурана [51, 84, 100]. Кроме того, устойчивость патогенных микроорганизмов формируется к нитрофуранам крайне медленно и не достигает высокой степени, при этом отсутствует перекрестная резистентность с многими классами антимикробных средств [24, 37, 51, 79, 100, 103, 115, 171].

Лекарственная устойчивость микроорганизмов к производным нитрофурана связана с несколькими факторами. При воздействии НФ и ФЗ на клетки бактерий, микробные флавопротеины восстанавливают нитрогруппу фуранового цикла с образованием аминопроизводных, которые изменяют конформацию бактериальных РНК. В конечном счете происходит нарушение синтеза необходимых для жизнеобеспечения молекул ДНК и РНК и гибель микроорганизмов.

Существует и альтернативный механизм. Химическая структура производных нитрофурана обладает электроноакцепторными свойствами - соединения являются акцепторами электронов у кислорода. Нитрофураны нарушают цикл Кребса и ингибируют клеточное дыхание микроорганизмов, что связано с влиянием на активность ферментов цепи переноса электронов [24, 103, 171, 174].

Нитрофураны применяют при различных патологиях бактериального генеза, группа ДВ имеет множество показаний к применению (таблица 1.2) [35, 79, 84, 100, 103, 171, 174]. Под действием производных нитрофурана уменьшается выделение микроорганизмами токсических веществ. При приеме внутрь наблюдается улучшение общего состояния пациента еще до проявления выраженного бактерицидного действия. При этом действуют нитрофураны направленно в отношении микробной клетки, не оказывая негативного воздействия на организм человека.

Таким образом, производные нитрофурана являются перспективной группой антибактериальных ЛП для приема внутрь и для наружного применения, с учетом возрастающего уровня резистентности патогенных бактерий. Среди производных нитрофурана ДВ НФ, ФЗ и фуразидин представляют наибольший интерес в разработке ЛП, так как у данных ДВ практически отсутствует проявление побочных реакций, особенно при наружном применении.

Ограничения применения производных нитрофурана в качестве ДВ связаны с их низкой растворимостью в воде. Для практически нерастворимого в воде фуразидина (Фурагина), проблема решена путем синтеза соли фуразидина калия (растворимость солевой формы 1: 100). Большинство ЛП представленных на рынке

содержат в составе растворимую форму этого ДВ (Фурамаг, Фурасол, Урофурагин и др.) [37, 103]. Так, данные исследований Раменской Г.В. и соавт. свидетельствуют об увеличении БД фуразидина в 2,5-3 раза в составе комплексного препарата на основе фуразидина калия и карбоната магния [102].

В то же время низкая растворимость НФ и ФЗ в воде (очень мало растворим и практически не растворим, соответственно) создает ограничения при введении их в ЛФ для наружного применения. При этом, ДВ обладают высокой эффективностью в отношении многих распространенных патогенных микроорганизмов (таблица 1.2).

Таблица 1.2 - Спектр антимикробной активности и показания к применению

производных нитрофурана

ДВ

Спектр активности

Показания к применению

п

а р

-е-

о р

т и

И

Грамположительная и

грамотрицательная флора, в том числе Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Escherichia coli, Clostridium perfringens, Salmonella spp. Подавляет грибковую флору [37, 79, 103, 171].

Для наружного применения: лечение и предупреждение гнойно-воспалительных процессов, в том числе гнойные раны, пролежни, ожоги различной степени, фурункулёз, воспаление века, конъюнктивит; остеомиелит, гнойные скопления в околоносовых пазухах, плевре (промывание полостей); острый отит, ангина, стоматит, гингивит; мелкие повреждения кожи (в том числе порезы, трещины, царапины) [35, 79, 84, 100, 103, 171].

н о

ч и

п

о

з

а р

О

Грамположительные кокки

(Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), грамотрицательные палочки (Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Klebsiella spp., Enterobacter spp.), простейшие (лямблии, трихомонады) [37, 79, 103, 171].

Для наружного применения: инфицированные раны и ожоги различной степени тяжести [37, 79, 103, 171].

Для приема внутрь: дизентерия, паратифы, пищевые токсикоинфекции, трихомониаз (при неэффективности нитроимидазолов),

шигеллез, лямблиоз [35, 37, 79, 103].

Химическое строение молекул производных нитрофурана, применяемых в качестве наружных антисептических средств, несколько различается. Вместе с тем разные ДВ могут в различной степени угнетать жизнедеятельность штаммов микроорганизмов, и механизм их действия при этом будет отличаться. Помимо

эффектов, характерных для всех нитрофуранов, НФ увеличивает поглотительную способность системы макрофагов - усиливает процесс фагоцитоза [174]. ФЗ способствует деструкции цитоплазматической мембраны клеток микроорганизмов за счет угнетения биохимических процессов в микробной клетке. ФЗ ингибирует МАО; повышает фагоцитарную активность лейкоцитов, таким образом, стимулирует иммунитет [103, 171].

ДВ нитрофуранового ряда обладают высокой степенью безопасности и низким уровнем частоты возникновения побочных эффектов, особенно при наружном применении; обладают хорошей переносимостью, за исключением редко проявляющихся аллергических и воспалительных реакций кожи [35, 37, 79, 84]. При приеме внутрь возможно возникновение диспепсии, аллергических реакций, головной боли, головокружений [103].

На сегодняшний день в России, зарегистрированы следующие ЛФ нитрофуранов, используемых для наружного применения (таблица 1.3).

На фармацевтическом рынке РФ представлены комплексные препараты, в состав которых входит НФ. ЛП Альгипор, содержащий НФ, оказывает антимикробное, ранозаживляющее действие. Мазь Фастин, содержащая НФ в концентрации 2%, применяется при лечении ожогов I и III степени и различных гнойных ран.

Губка коллагеновая, в состав которой входит НФ, применяется для остановки кровотечений и профилактики микробной контаминации при раневых повреждениях кожи [71]. Фурацилин спрей (45 мл) и Фурацилин готовое полоскание (200 мл) (ООО «ЭСКО-ФАРМ») используются для профилактики заболеваний ротовой полости.

Ограничения в применении производных нитрофурана в качестве наружных антимикробных средств в первую очередь связано с трудностями введения их в ЛФ для наружного применения из-за очень малой (НФ) или практически не растворимости (ФЗ) в воде. ДВ данной группы плохо растворяются и в жирных маслах, и в универсальном растворителе диметилсульфоксиде.

Таблица 1.3 - Формы выпуска ЛП для наружного применения, содержащих в

качестве ДВ производные нитрофурана

МНН Форма выпуска Торговое наименование, производители

Таблетки для приготовления раствора для наружного применения, 0,02 г Фурацилин: ЗАО "ПФК "Обновление"; ООО "ЮжФарм"; ООО "Квадрат-С"; ЗАО "Филевское оптово-розничное предприятие"; ОАО "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод"; ОАО "Авексима"; АО "Татхимфармпрепараты"; ОАО "Ирбитский химфармзавод"; ОАО "Дальхимфарм", Россия. Фурацилин-ЛекТ: ОАО "Тюменский химико-фармацевтический завод", Россия.

Нитрофурал Раствор для местного и наружного применения 0,02% Фурацилин: ПАО "Биосинтез"; ОАО "Самарамедпром"; ОАО "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод"; ОАО "Авексима"; ООО "Тульская фармацевтическая фабрика"; ОАО "Ивановская фармацевтическая фабрика"; ЗАО "Ярославская фармацевтическая фабрика"; ООО "Акафарм"; ОАО "Дальхимфарм", Россия; СП ООО "Фармлэнд", Республика Беларусь. Фурацилин-СФ: ООО "Сфера-Фарм", Россия. Фурацилин-Алиум: ООО "Производственная фармацевтическая компания "Алиум", Россия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кашликова Ирина Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абизов Е.А. Мягкие лекарственные формы на основе масла семян лоха / Е.А. Абизов, А.И. Бардаков, В.С. Бабаскин // Фармация. - 2012. - №21. - С. 34 - 36.

2. Алеева Е.В. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - №4. - С. 51 - 56.

3. Алексеев К.В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская [и др.] // Российский химический журнал. - 2010. - №6. - С. 87 - 93.

4. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Автореф. дисс. ...докт. фарм. наук. - Москва, 1993. - 59 с.

5. Алексеев К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2012.

- Т. 19. - №4. - С. 43 - 48.

6. Алексеева И.В. Разработка обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, Т.Ф. Одегова / Химико-фармацевтический журнал. -2012. - Т. 46. - №12. - С. 40 - 43.

7. Алюшин М.Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм // Фармация. - 1980.

- Т. 29. - №1. - С. 51 - 52.

8. Анурова М.Н. Мягкие лекарственные формы: типы, характеристики, регламентация / М.Н. Анурова, Н.Б. Демина // Фармация. - 2014. - №8. - С. 44.

9. Анурова М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - №9. - С. 39 - 46.

10. Анурова М.Н. Определение структурно-механических и биофармацевтических свойств гелей на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник тезисов. - Москва, 2016. - С. 186.

11. Анурова М.Н. Разработка состава и технологии дерматологического геля сухого экстракта босвелии пильчатой / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина [и др.] // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2016. - №4. -С. 127 - 132.

12. Анурова М.Н. Разработка состава и технологии перорального пролонгированного геля нимесулида / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Фармация. - 2016. - №6. - С. 30 - 34.

13. Аюпова Г.В. Реологические свойства адсорбционного вагинального геля на основе стиромаля / Г.В. Аюпова, Т.В. Романенко, А.А. Федотова [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15. - №3. - С. 35 - 43.

14. Аюпова Р.Б. Исследование стабильности стоматологического геля с эфирным маслом из Аbiеs siЫriса / Р.Б. Аюпова, З.Б. Сакипова, Э.М. Бисендбаев // Вестник Алматинского технологического университета. - 2014. - №2. - С. 58 - 60.

15. Базаркина О.В. Разработка новой лекарственной формы с ранозаживляющей и противовоспалительной активностью / О.В. Базаркина, О.А. Семкина, Е.И. Грибкова // Российский научный мир. - 2013. - №2. - С. 5 - 16.

16. Бархатова Н.А. Динамика резистентности возбудителей локальных и генерализованных форм инфекций мягких тканей // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90. - №3. - С. 385 - 391.

17. Бахрушина Е.О. Обоснование состава перорального пролонгированного геля ибупрофена на основе отечественного матрицеобразователя композиционного полимерного носителя / Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - №5. - С. 117 - 121.

18. Бахрушина Е.О. Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты: Дисс. ... канд. фарм. наук. - Москва, 2017. - 216 с.

19. Беляева Г.В. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в технологии мягких лекарственных средств / Г.В. Беляева, Л.С. Новикова, И.Н. Ахметзянова [и др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2010. - №2. - С. 125 - 131.

20. Беляцкая А.В. Изучение влияния твёрдых дисперсий с полиэтиленгликолем на растворимость фуразолидона / А.В. Беляцкая, А.О. Елагина, И.М. Кашликова [и др.] // Сборник материалов XXVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 8-11 апреля 2019 г.

21. Беляцкая А.В. Изучение растворимости фуразолидона из твердых дисперсий с поливинилпирролидоном / А.В. Беляцкая, А.О. Елагина, И.И. Краснюк (мл.) [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 2. «Химия». - 2020. - Т. 61. - №1. - С. 52 - 56.

22. Беляцкая А.В. Использование готовых лекарственных препаратов при экстемпоральном изготовлении мягких лекарственных форм / А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк, И.И. Краснюк (мл.) [и др.] // Фармация. - 2017. - №4. - С. 28 - 32.

23. Беляцкая А.В. Использование метода твердых дисперсий для повышения растворимости производного 5-нитрофурана / А.В. Беляцкая, А.О. Елагина, И.И. Краснюк (мл.) и др. // 21 century: fundamental science and technology XX: Proceedings of the Conference. North Charleston, 2019. - Vol. 2. - P. 67 - 70.

24. Беляцкая А.В. Нитрофураны для наружного применения / А.В. Беляцкая, И.М Кашликова, А.О. Елагина [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019. - Т. 8. - №2. - С. 29 - 38.

25. Беляцкая А.В. Разработка состава мягкой лекарственной формы с использованием твёрдой дисперсии фуразолидона / А.В. Беляцкая, И.М. Кашликова, И.И. Краснюк [и др.] / Материалы международной конференции, посвященной 60-летию фармацевтического факультета Витебского ГМУ

«Современные достижения фармацевтической науки и практики». - Витебск, 31 октября 2019 г.

26. Блатун Л.А. Местное медикаментозное лечение ран // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2011. - №4. - С. 51 - 59.

27. Бойченко Н.Б. Мягкие лекарственные формы. Технология приготовления и особенности прописи рецептов: метод. указания [Электронный ресурс] / Н.Б. Бойченко, В.А. Колесников. - Красноярск, 2016. - 29 с.

28. Бронская Г.М. Нитрофураны в лечении инфекций мочевыводящих путей // Проблемы здоровья и экологии. - 2011. - №2(28). - С. 28 - 33.

29. Бужар Мука. Полимеры Carbopol™ в качестве функциональных гелеобразователей / Бужар Мука (Bujar Muca), А. Зирко, М. Дёмин // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2017. - №2. - С. 30 - 33.

30. Быков В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б. Демина, В.А Кеменова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - №5. - С. 40 - 45.

31. Воробьева В.М. Технология и нормы качества экспериментального стоматологического геля «Эстофит дента» / В.М. Воробьева, Е.В. Алхимова // Фармацевтические науки. Фундаментальные исследования. - 2013. - №10. - С. 1307.

32. Видаль (Vidal). Справочник лекарственных средств 2016. [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://www.vidal.ru.

33. Ганичева Л.М. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - №3. - С. 3 - 9.

34. Головко Ю.С. Современные методы поиска новых лекарственных средств / Ю.С. Головко, О.А. Ивашкевич, А.С. Головко // Вестник БГУ, Серия 2, Химия. Биология. География. - 2012. - №1. - С. 7 - 15.

35. Голуб А.В. Нитрофураны в терапии неосложненных инфекций мочевых путей // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. - 2010. -№3. - С. 25 - 28.

36. Государственная фармакопея российской федерации. XIV-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018.

37. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]

- Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru.

38. Грехнева Е.В. Получение и анализ микрокапсул фурацилина в водорастворимых полимерах / Е.В. Грехнева, О.Ю. Домашева // Всероссийский журнал научных публикаций. - 2013. - №5(20). - С. 5 - 6.

39. Грих В.В. Влияние получения твердых дисперсий с поливинилпирролидоном на оптические свойства растворов нифедипина / В.В. Грих, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая [и др.] // Science: discoveries and progress.

- 2017. - С. 473 - 475.

40. Грих В.В. Перспективы применения лекарственных форм нифедипина в медицине и фармации (обзор) / В.В. Грих, И.И. Краснюк (мл.), О.И. Степанова [и др.] // Биофармацевтический журнал. - 2019. - Т. 11. - №1. - С. 15 - 19.

41. Грих В.В. Разработка мягких лекарственных форм, содержащих твердые дисперсии / В.В. Грих, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №1. - С. 36 - 38.

42. Груздь О.В. Современные подходы к разработке нормативного документа на гели косметические на основе карбопола [Электронный ресурс] / О.В. Гудзь, О.А. Худайкулова, Е. И. Яловенко [и др.] // Провизор. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive.php.

43. Губанов О.Д. Изучение биодоступности кетопрофена в мазях на гидрофильной основе / О.Д. Губанов, Е.Н. Вергейчик, Л.Б. Губанова // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2009. - №2. - С. 161 - 164.

44. Губанов О.Д. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака из мазей // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - №4. - C. 1 - 6.

45. Гулякин И.Д. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13. - №3. - С. 101 - 108.

46. Гурин Н.С. Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтических свойств диазолина / Н.С. Гурин, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - №6. - С. 46 - 48.

47. Дашевская Б.И. Использование полиэтиленоксидов в производстве мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня // Фармация. - 1975. -Т. 24. - №6. - С. 81 - 85.

48. Демишев В.Н. О поверхностной активности растворов редкосшитого сополимера акриловой кислоты и тетраамилпентаэритрина / В.Н. Демишев, Е.А. Кузьмина, В.Ф. Наумов [и др.] // Коллоидный журнал. - 1981. - №1. - С. 148 - 150.

49. Джавахян М.А. Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм гипорамина. Дисс. ...канд. фарм. наук. - Москва, 2006. - 119 с.

50. Душкин А.В. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ / А.В. Душкин, Л.П. Сунцова, С.С. Халиков // Фундаментальные исследования. - 2012. - Т. 2. - №1. - С. 448 - 457.

51. Евдокимова Ф.М. Лечение неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Место препаратов нитрофуранового ряда в современных условиях // Журнал «Лечащий Врач». - 2018. - №3 - С. 84.

52. Закиревский В.В. Загрязненность мясного сырья нитрофуранами один из индикаторов небезопасности пищевой продукции для потребителей / В.В. Закиревский, С.Н. Лелеко // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. -№3(44). - С. 96 - 99.

53. Заливская А.В. Анализ основ стоматологических гелей для лечения гингивита // Сетевой журнал «Научный результат». Серия «Медицина и фармация». - 2016. - Т. 2. - №1(7). - С. 53 - 58.

54. Илиев К.И. Биофармацевтические и фармакологические исследования мази «Лидодиклозоль» // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - Т. 17.

- №2. - С. 127 - 131.

55. Илиев К.И. Исследование новой мягкой лекарственной формы новокаина гидрохлорида на основе геля «Тизоль» / К.И. Илиев, А.И. Сичко, Т.А. Кобелева // Современная фармацевтика: потенциал роста в долгосрочной перспективе, сборник материалов Международной научной конференции. - 2013.

- С. 80 - 83.

56. Кабанова Т.В. Получение и исследование новых полимерных носителей на основе интерполимерных комплексов с участием различных типов карбопола. Дисс. ...канд. фарм. наук. - Москва, 2010. - 210 с.

57. Калмыкова Т.П. Разработка состава и технологии получения линимента алпизарина / Т.П. Калмыкова, Ф. Керманиан, В.Ф. Охотникова // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - №5. - С. 48 - 50.

58. Каримова Р.Д. Получение мягких лекарственных форм на основе ацетата и сукцинамида хитозана / Р.Д. Каримова, Р.Ю. Лаздин, И.Р. Аллаяров // Вестник Башкирского университета. - 2017. - Т. 22. - №1. - С. 65 - 67.

59. Кашликова И.М. Изучение высвобождения действующего вещества из гелей с твердой дисперсией фуразолидона / И.М. Кашликова, А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк (мл.) [и др.] // «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» Сборник тезисов II Международной научно-практической конференции. - Москва, РУДН, 14 ноября 2019 г.

60. Каштанова Е.В. Синтез и антибактериальная активность некоторых комплексов, содержащих производные нитрофурана / Е.В. Каштанова, А.А. Краснов, И.В. Самохвалова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2006.

- №2. - С. 93.

61. Кинев М.Ю. Современное состояние отечественного фармацевтического рынка гелей: анализ и перспективы дальнейшей разработки / М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров, В.А. Зырянов // Научные ведомости БелГУ, Серия Медицина. Фармация. - 2016. - №26(247), вып. 36. - С. 105 - 113.

62. Князькова А.С. Разработка состава и технологии изготовления дентального геля комбинированного действия / А.С. Князькова, О.А. Семкина, Т.В. Фатеева // Фундаментальные исследования. - 2014. - №9. - Т. 1. - С. 110 - 113.

63. Ковальский И.В. Изучение растворимости рутина из твердых дисперсий / И.В. Ковальский, И.И. Краснюк (мл.), И.И. Краснюк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - №11. - С. 42 - 45.

64. Козлов Р.С. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) / Р.С. Козлов, О.В. Сивая, О И Кречикова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т. 12. - №4. - С. 329 - 342.

65. Коростелева Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка: Дисс. .. .канд. фарм. наук. - Москва, 1997. - 127 с.

66. Костина А.А. Определение фармацевтической доступности мази с экстрактом левзеи сафлоровидной (Rhaponticum carthamoides Willd.) / А.А. Костина, А.Г. Курегян // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№4. - С. 551 - 551.

67. Краснюк И.И. (мл.) Изучение растворимости кислотной формы диклофенака из твердых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), Л.В. Овсянникова, А.В. Беляцкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - №11. - С. 23 - 27.

68. Краснюк И.И. (мл.) Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - №4. - С. 48 -50.

69. Краснюк И.И. (мл.) Применение твердых дисперсий с нестероидными противовоспалительными средствами в фармации / И.И. Краснюк (мл.), Л.В. Овсянникова, А.В. Беляцкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - №2. - С. 40 - 44.

70. Краснюк И.И. (мл.) Перспективы получения лекарственных форм на основе твёрдых дисперсий фурацилина / И.И. Краснюк (мл), О.И. Степанова, А.В. Беляцкая [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. -№2(11). - С. 72 - 78.

71. Кухтенко Г.П. Разработка состава и технологии противогрибковой мягкой лекарственной формы / Г.П. Кухтенко, А.С. Кухтенко, Э.Н. Капсалямова [и др.] // Медицина. - 2014. - №1. - C. 6 - 9.

72. Кухтенко Г.П. Реологические исследования мягких лекарственных средств / Г.П. Кухтенко, А.С. Кухтенко, Э.Н. Капсалямова [и др.] // Медицина. -2014. - №1. - С. 6 - 9.

73. Лагвилава Т.О. Ранозаживляющие средства на основе карбополов / Т.О. Лагвилава, Е.В. Зиновьев, Г.К. Ивахнюк [и др.] // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2013. - №18(44). - С. 47 - 52.

74. Лазар С. Разработка состава и технологии аппликационных лекарственных форм для лечения анальных трещин: Дисс. .канд. фарм. наук. -Москва, 2017. - 133 с.

75. Лапик И. В. Разработка методик определения показателей качества офтальмологического геля эмоксипина / И.В. Лапик, М.Н. Анурова, С.П. Кречетов // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18. - №5. - С. 121 - 124.

76. Лежнева Л.П. Мази - достижения и перспективы развития / Л.П. Лежнева, Н.В. Никитина // Пятигорск: РИА-КМВ. - 2012. - 188 с.

77. Лиходед В.А. Исследования по разработке состава и технологии получения геля с растительным масляным экстрактом / В.А. Лиходед, К.А. Пупыкина, М.В. Мельников [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3. - №4. - С. 75-79.

78. Макиева М.С. Фармакотехнологические исследования дерматологических композиций с использованием лимонника китайского семян СО2 экстракта: Дисс. .канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2016. - 120 с.

79. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2016. - 1216 с.

80. Молчанова Ю.Н. Реологические свойства гидрофильных основ мягких лекарственных форм / Ю.Н. Молчанова, А.А. Трубников // Фармация. - 2015. - № 7. - С. 39 - 41.

81. Мусаева С.Э. Логарифм получения интим-геля с густым экстрактом солодки голой // Вестник науки и образования. - 2019. - №10-1(64). - С. 7 - 15.

82. Мустафин Р.А. Исследование реологических свойств лекарственных форм мелоксикама для наружного применения / Р.А. Мустафин, Н.М. Насыбуллина, Л.А. Поцелуева // Успехи современного естествознания. - 2010. -№1. - С. 11 - 14.

83. Никулина О.И. Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий / О.И. Никулина, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - №46(12). - С. 49 - 52.

84. Новиков О.О. Формирование новых подходов к анализу и дальнейшему использованию лекарственных средств группы 5-нитрофурана. Дис. ... докт. фарм. наук: Москва, 2002. - 354 с.

85. Образцова Е.В. Применение Виферон-геля при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Педиатр. - 2011. - Т. 2. - №2. - С. 53 - 61.

86. Пантелеева Г.А. Гель скинорен в терапии акне // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - №1. - С. 62 - 63.

87. Патент RU 115663. Биоразлагаемый шовный хирургический материал с покрытием / С.В. Шкуренко, Е.В. Монахова, В.Е. Рыкалина [и др.]; патентообладатель Минпром торг России. - Заявл. 01.11.2011; опубл. 10.05.2012.

88. Патент RU 2275179. Повязка для закрытия и лечения ожогов / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников, Т.С. Васильева [и др.]. - Заявл. 22.07.2004; опубл. 27.04.2006.

89. Патент RU 2467767. Композиция для лечения ран и изделия на ее основе / Л.И. Аванесова, В.В. Бояринцев, С.В. Добыш [и др.]; патентообладатель Э.В. Фрончек. - Заявл. 10.05.2011; опубл. 27.11.2012.

90. Патент RU 2483755. Салфетка для лечения ран / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, М.И. Валуева [и др.]; патентообладатель ООО"КОЛЕТЕКС". -Заявл. 26.04.2012; опубл. 10.06.2013.

91. Патент RU 2626671. Лекарственное средство для лечения поражений мягких тканей организма / Н.Б. Мельникова, В.М. Коробко; патентообладатель ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России. - Заявл. 05.08.2015; опубл. 31.07.2017.

92. Патент RU 2667974. Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина / Е.В. Межбурд, Л.А. Блатун, М.У. Аринбасаров [и др.]; патентообладатель ЗАО «БИС». - Заявл. 11.10.2016; опубл. 25.09.2018.

93. Патент RU2151593. Способ лечения заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта / Т.Ф. Маринина, Л.А. Логвинова, Л.Н. Савченко [и др.]; патентообладатель Пятигорская государственная фармацевтическая академия. - Заявл. 25.06.1999; опублик. 27.06.2000.

94. Патент RU2218167. Способ получения композиционного средства -мази «СВФ» / В.Ф. Старцев, Н.И. Старцева, В.В. Старцев; патентообладатель Старцева Н.И. - Заявл. 03.09.2001; опублик. 10.12.2003.

95. Патент RU2445075. Способ комплексного лечения абсцессов и флегмон челюстно-лицевой области у детей мазью с фурацилином, лидокаином и дибунолом / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, С.В. Чуйкин [и др.]; патентообладатель Хасанов Т.А. - Заявл. 10.02.2011; опублик. 20.03.2012.

96. Патент RU2473335. Способ консервативного лечения дакриостеноза / Е.Л. Атькова, М.В. Сидорова; патентообладатель ФГБУ «НИИГБ «РАМНО». -Заявл. 22.02.2012; опублик. 27.01.2013.

97. Патент RU2481834. Антимикробная композиция для лечения ожогов и ран / Л.П. Лазурина, А.А. Краснов, А.С. Самофалов [и др.]; патентообладатель Лазурина Л.П. - Заявл. 31.08.2011; опублик. 20.05.2013.

98. Патент RU2578456. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина (варианты) / И.И. Краснюк (мл.), О.И. Степанова,

A.В. Беляцкая [и др.]; патентообладатель ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. - Заявл. 29.12.2014; опублик. 27.03.2016.

99. Патент RU2618087. Противоожоговое средство на основе настоя листьев осины обыкновенной, цветков календулы лекарственной, ромашки лекарственной / Д.А. Арешидзе, М.А. Козлова, И.А. Сёмин; патентообладатель ГОУ ВПО Московский государственный областной университет. - Заявл. 12.02.2016; опублик.02.05.2017.

100. Перепанова Т.С. Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей / Т.С. Перепанова, П.Л. Хазан // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. - 2007. - №4. - С. 20 - 29.

101. Пожарицкая О.Н. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 / О.Н. Пожарицкая,

B.А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова [и др.] // Фармация. - 1999. - №2. - С. 18 - 20.

102. Раменская Г.В. Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов Фурамаг и Фурагин // Инфекции и антимикробная терапия. - 2004. - №6. - С. 34.

103. Регистр лекарственных средств России: РЛС. [Электронный ресурс] -Режим доступа: https://www.rlsnet.ru.

104. Решедько Г.К. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России / Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, О.И. Кречикова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10. - №2. - С. 96 - 112.

105. Рябкова Е.Л. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России / Е.Л. Рябкова, Н.В. Иванчик, М.В. Сухорукова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11. - №2. - С. 161 - 169.

106. Сапожкова М.Б. Разработка комплексных лекарственных препаратов для лечения хронической венозной недостаточности. Дисс. ...канд. фарм. наук. -Москва, 2012. - 197 с.

107. Сапожкова М.Б. Разработка технологии получения противоварикозного геля / М.Б. Сапожкова, Т.П. Калмыкова, С.Н. Суслина // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - №5. - С. 35 - 38.

108. Селезнев Н.Г. Применение полиэтиленоксидов для повышения биологической доступности и пролонгирования сульфаниламидных препаратов / Н.Г. Селезнев, И.Ф. Тишина, И.П. Павлова // Синтетические и биологические полимеры в фармации: научн. тр. - Москва, 1990. - С. 119 - 123.

109. Сёмкина О.А. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие фитопрепараты (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - №27.

- С. 30 - 36.

110. Сёмкина О.А. Обоснование состава геля эвкалимина на основе сравнительного изучения реологических параметров редкосшитых акриловых полимеров / О.А. Сёмкина, С.Н. Суслина, И.И. Краснюк // Вестник РУДН. - 2004.

- №4. - С. 216 - 222.

111. Семкина О.А. Разработка состава и технологии геля ранозаживляющего действия / О.А. Семкина, И.П. Смирнова, М.А. Джавахян [и др.] // Вестник РУДН. - 2013. - №4. - С. 79 - 87.

112. Семкина О.А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм эвкалимина: Дисс. .канд. фарм. наук. - Москва, 2005. - 192 с.

113. Синопальников А.И. Новая лекарственная форма азитромицина при лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. -2006. - Т.8. - №4. - С. 350.

114. Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты / О.И. Слюсар, Т.П. Калмыкова, Ф. Керманиан // Ветеринарная патология. - 2003. - №1. - С. 154 - 159.

115. Смирнов А.В. Место нитрофуранов в современной терапии инфекций мочевых путей / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков // Нефрология. - 2006. - Т. 10. - №24. -С. 103 - 114.

116. Спрингфелтер М. Мягкие лекарственные формы для наружного применения // Фармацевтическая отрасль. - 2015. - №5(52). - С. 16 - 21.

117. Степанова О.И. Разработка быстрорастворимых противомикобных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии. Дисс. .канд. фарм. наук. - Москва, 2015. -189 с.

118. Степанова О.И. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина / О.И. Степанова, А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк (мл.) [и др.] // Фармация. - 2015. - №64(3). - С. 36 - 39.

119. Степанова Э.Ф. Зависимость терапевтической эффективности суппозиториев с аспирином кардио и курантилом от выбора основы / Э.Ф. Степанова, Т.Н. Глижова // Современные наукоемкие технологии. - 2008. - №9. -С. 6.

120. Степанова Э.Ф. Разработка состава и фармакотехнологические исследования мягких лекарственных форм с экстрактом цветков лабазника вязолистного. Дисс. .канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2016. - 159 с.

121. Сысуев Б. Н. Исследования по выбору композиции вспомогательных веществ. Исследования для мазей, содержащих бишофит // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. - №16(87), вып. 11. - С. 128 - 131.

122. Сысуев Б.Б. Структурно-механические свойства мазевых композиций с минералом бишофит // Вестник ВолгГМУ. - 2006. - №6(20). - С. 46 - 48.

123. Ткаченко А.М. Изучение структурно-механических свойств гелей "Троксерутин 2%" и" Эконазол 1%" / А.М. Ткаченко, И.М. Перцев, Е.Л. Халеева // Вестник фармации. - 2002. - №30 - С. 43 - 45.

124. Тюренков И.Н. Разработка состава и исследование новых лекарственных форм на основе ГАМК / И.Н. Тюренков, Э.Ф. Степанова, В.В. Сепп // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. - №1 - С. 23.

125. Фазлиев С.А. Разработка технологии получения геля «Лагоден» / С.А. Фазлиев, З.Д. Бобоев, С.Н. Аминов // Фармацевтическая наука и практика:

проблемы, достижения, перспективы развития: тезисы докладов Международной научной конференции. - Харьков, 2016. - С. 89 - 90.

126. Фазлиев С.А. Технология получения гемостатического геля «Лагоден» на основе карбопола / С.А. Фазлиев, С.Н. Аминов // Фармация и фармакология. -2016. - Т. 4. - №6. - С. 44 - 54.

127. Федорова А.А. Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом: Дис. .канд. фарм. наук. - Уфа, 2011. - 147 с.

128. Федотова А.А. Исследование технологической совместимости сорбентов и гелеобразователей / А.А. Федотова, Г.В. Аюпова, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - №4. - С. 68 - 72.

129. Хабриев Р.У. Повышение растворимости ангиопротектора методом твердых дисперсий / Р.У. Харбиев, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - №8. - С. 45 - 49.

130. Хаджиева З.Д. Биофармацевтическое изучение мази для лечения атопического дерматита / З.Д. Хаджиева, З.Б. Тигиева // Фармация. - 2010. - №7. -C. 36 - 38.

131. Хаджиева З.Д. Изучение стабильности геля фексофенадина в процессе хранения / З.Д. Хаджиева, В.А Чумакова, Л.Б. Губанова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №2. - С. 51 - 60.

132. Хаджиева З.Д. Исследования по выбору оптимальной мазевой основы наружной лекарственной формы для лечения атопического дерматита / З.Д. Хаджиева, З.Б. Тигеева // Фундаментальные исследования. - 2010. - №11. - С. 155 - 158.

133. Хеттуш И. Биофармацевтические исследования высвобождения ибупрофена из гелей / И. Хеттуш, Т.Н. Зубченко // Инновации в медицине и фармации. - 2016. - С. 832 - 835.

134. Хойеров Я. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей / Я. Хойеров, П. Стерн // SOFW-Journal (русская версия). - 2001. - №2. - С. 45 - 50.

135. Цагарешвили Г.В. Биофармацевтические аспекты создания мягких лекарственных форм / Г.В. Цагарешвили, В.А. Головкин, Г.А. Грошовый. -Тбилиси: Мецниереба. - 1987. - 284 с.

136. Чумакова В.А. Разработка состава, фармако-технологические исследования мягкой лекарственной формы фексофенадина антигистаминного действия. Дисс. .канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2016. - 128 с.

137. Шикова Ю.В. Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм. Дисс. ... доктора фарм. наук. - Москва, 2005. - 395 с.

138. Ahire B.R. Solubility enhancement of poorly water-soluble drug by solid dispersion techniques // Int. J. PharmTech Res. - 2010. - Vol. 2. - №3. - P. 2007 - 2015.

139. Alam M.I. Formulation and advantages of furazolidone in spray dried and liposomal drug delivery systems / M.I. Alam, M. Irfan // Eur. J. Pharm. Sci. - 2016. -Vol. 84. - P. 139 - 145.

140. Almeida H. Pluronic F-127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): main features and their applications in topical and transdermal administration of drugs / H. Almeida, M. H. Amaral, P. Lobao [et al.] // J. Pharm Pharmaceut. - 2012. - Vol. l5(4). -P. 592 - 605.

141. Craig D.Q. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 231. - №2. - P. 131 - 140.

142. Dai C. Involvement of the activation of Nrf2/HO-1, p38 MAPK signaling pathways and endoplasmic reticulum stress in furazolidone induced cytotoxicity and S phase arrest in human hepatocyte L02 cells: modulation of curcumin / C. Dai, L. Lei, B. Li [et al.] // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2015. - Vol. 29(10). -P.245.

143. Dai C. Curcumin ameliorates furazolidone-induced DNA damage and apoptosis in human hepatocyte L02 cells by inhibiting ROS production and mitochondrial pathway / C. Dai, D. Li, L. Gong // Molecules. - 2016. - Vol. 21(8). - P. 1061.

144. Dann O. Bacteriostatcally action nitro compounds of thiophens and furans / O. Dann, E.F. Moller // Chemische Berichte. - 1947. - P. 23 - 36.

145. Deng S. P21 Waf1/Cip1 plays a critical role in furazolidone-induced apoptosis in HepG2 cells through influencing the caspase-3 activation and ROS generation / S. Deng, S. Tang, C. Dai // Food and Chemical Toxicology. - 2016. -Vol. 88. - P. 456 - 460.

146. European Pharmacopoeia. 8 th ed. - Strasbourg: Council of Europe, 2014. -V.2. - 2569 р.

147. Guido R.V.C. Diminui?ao da atividade mutagenica do pro-farmaco NFOH-121 em rela?ao ao nitrofural (nitrofurazona) // Rev. cienc. farm. - 2001. - Vol. 22. - №2. - P. 319 - 333.

148. Henning T. Polyethylene glycols (PEGs) and the pharmaceutical industry // Fine. Spec. Perform. Chem. - 2002. - №6. - P. 57 - 59.

149. Joshi H.N. Bioavailability enhancement of a poorly water-soluble drug by solid dispersion in polyethylene glycol-polysorbate 80 mixture // Int. J. Pharm. - 2004. -Vol. 269. - №1. - P. 251 - 258.

150. Khan G.M. Preparation, characterization, and dissolution studies of ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc as solid dispertion carriers // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. - Vol. 24. - №5. - P. 455 -462.

151. Kolev I.N. The unusual behavior of the Gibbs' reagent versus Nitrofural // Scripta Scientifica Pharmaceutica. - 2018. - Vol. 5. - №1. - P. 14 - 19.

152. Labarre D. Vauthier. Christine biomedical and pharmaceutical polymers / Labarre, Denis // Ponchel, Gilles France. - 2010. - 176 p.

153. Lubrizol. Excipients for liquid and semisolid dosage forms oral and topical applications. [Электронный ресурс]. - 9 p. - Режим доступа: http: //www.pharma.lubrizol .com.

154. Mooter G. Van den. Physico-chemical characterization of solid dispersions of temazepam with polyethylene glycol 6000 and PVP K30 // Int. J. Pharm. - 1998. -Vol. 164. - №1. - P. 67 - 80.

155. Muller R.H. Oral bioavailability of cyclosporine: solid lipid nanoparticles vs. drug nanocristalls / R.H. Muller, S. Runge, W. Mehnert // Int. J. pharm. - 2006. - Vol. 317. - P. 82 - 89.

156. Nagar C. Dissolution profilling of nimesulide solid dispersions with polyethyleneglycol, talc and their combinations as dispersion carriers // International Journal of PharmTech Research. - 2010. - Vol. 2. - №1. - P. 480 - 484.

157. Newa M. Enhanced dissolution of Ibuprofen using solid dispersion with polyethylene glycol 20000 / M. Newa, K. Hari Bhandari, Xun Lee D. [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 1013 - 1021.

158. Patent CN 102302448. Oil-in-water furazolidone nano emulsion antibacterial medicament and preparation method thereof / B. Song, W. Ouyang, S. Ouyang; original assignee NWAFU. - App. 25.08.2011; Pub. 04.01.2012.

159. Patent CN 103271887. Furazolidone tablet preparation method / Y. Mei, J. Li, G. Zhu, F. Chun; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. -App. 07.0.2013; Pub. 05.11.2014.

160. Patent CN 103536592. Metronidazole-furazolidone vaginal expandable suppository and its preparation method and detection method / Qiu Xueliang, Qiu Mingshi; original assignee Harbin Otto Pharmaceutical Co; QIU MINGSHI. - App. 11.10.2013; Pub. 08.04.2015.

161. Patent CN 104352478. A method of preparing formulation furazolidone / Y. Mei, J. Li, J. Zhang, G. Zhu; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. - App. 18.11.2014; Pub. 22.02.2017.

162. Patent CN 104523636. The method of preparing a slow-release tablets and furazolidone / Y. Mei, J. Li; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. - App. 25.12.2014; Pub. 18.07.2017.

163. Poole K. Efflux-mediated antimicrobial resistance //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2005. - Vol. 56. - №1. - P. 20 - 51.

164. Sareen R. Carbopol based gels: characterization and evaluation / R. Sareen, S. Kumar, G.D. Gupta // Curr. Drug. Deliv. - 2011. - Vol. 8. - №4. - P. 407 - 415.

165. Sarportdar P.P. Effect of polyethlenglycol-400 on the penetration of drugs through human cadaver skin in vitro / P.P. Sarportdar, J.L. Gashill, R.P. Giannim // Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 75. - №1. - Р. 26 - 28.

166. Su Z. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance / Z. Su, H. Xu, C. Zhang [et al.] // Croat Med J. - 2006. - Vol. 47(3). - P. 410 - 415.

167. United States Pharmacopeia 40-NF35. - 4346 p.

168. Van De Sande-Bruinsma N. Antimicrobial drug use and resistance in Europe // Emerging infectious diseases. - 2008. - Vol. 14. - №11. - P. 1722.

169. Vass M. Nitrofuran antibiotics: a review on the application, prohibition and residual analysis / M. Vass, K. Hruska, M. Franek // Veterinarni Medicina. - 2008. - Vol. 53. - №9. - P. 469 - 500.

170. Verheyen S. Mechanism of increased dissolution of diazepam and temazepam from polyethylene glycol 6000 solid dispersions // Int. J. Pharm. - 2002. -Vol. 249. - №1. - P. 45 - 58.

171. Volles E. Die Nitrofural-(Furacin®-) polyneuropathie / E. Volles, A. Prill, F. Heckner // DMW-Deutsche Medizinische Wochenschrift. - 1971. - Vol. 96. - №33. -P. 1334 - 1337.

172. World Health Organization et al. Antimicrobial resistance and primary health care: brief. - World Health Organization, 2018. - №. WH0/HIS/SDS/2018.57.

173. Xiandong C. Observe on the effect of sodium thiosuifate on the stability of 0.02% nitrofural solution [J] / C. Xiandong, H. Wen, X. Liying // Guangdong Pharmaceutical Journal. - 2002. - Vol.4. - P. 37 - 45.

174. Zhuang Z. Improvement on Nitrofural Solution Prescription // Pharmacy Today. - 2009. - №6. - С. 16.

175. Zhuge L. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis / L. Zhuge, Y. Wang, S. Wu [et al.] // Helicobacter. - 2014. - №20 (2). - P. 35 - 37.

ускоренных испытаний (при температуре 40=1 °С)

№ состава 5 1=1 щ о £ Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность* Содержание ДВ с=Дс. % п=5 Содержание ДВ с±Лс, г/лх 10"3 п=5 рн хср±дх, 11=5 Масса содержимого упаковки

1 1 3 4 5 6 7 8 9 10

Состав №1.1 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета + Соогв. 100,550±2.387 2,0110±0,0480 б,03±0,14 Соотв.

3 -//- - 100,500±2,836 2,0100=0,0573 6.05±0,18

б -//- + 100.520±2.288 2.0104±0.0462 6.07±0.11

о: 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета + Соогв. 100,400±1,892 2,0080±0,0380 5,97=0,10 Соотв.

3 -н- - -/!- 100,380±2,690 2,0076=0,0541 5,97=0,07 -Ц-

6 -//- + 100,390±1,644 2,0078=0,0331 5,95=0,15 -II-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета + Соогв. 100,425±1,295 2,0085=0,0260 6.03=0,16 Соотв.

3 -//- - -//- 100.370±2.242 2,0074±0,0452 5,96=0,22 -II-

6 -//- + 100,365±2.989 2,0073=0.0600 5,96=0.09 -II-

Состав №1.3 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета + Соогв. 100,240±2,195 2.0048=0.0440 б,0б±0,21 Соотв.

3 -//- + -//- 100,225±1,297 2.0045=0.0261 6.03±0,13 -II-

б + 100,150±1,698 2,0030±0,0343 6.03±0Л 7 -II-

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, - Соотв, 100,475±0,846 2,0095±0,0172 6,01±0,10 Соотв.

светло-желтого цвета

3 У; - -II- 100,455± 1,543 2.0091±0,0310 5,94±0.23 -II-

£ Я 6 II - у / 100,390±2,789 2,0078±0,0561 5,93±0.08 -!!-

Я н о 03 0 Прозрачная желеобразная - Соотв. 100,275±2,144 2,005б±0,0436 6,03±0.12 Соотв.

о и масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета

3 1 / - -//- 100,230±3,742 2,004б±0,0755 6,00±0,17 -II-

6 ! ■ II - 100,200± 1,697 2.0040±0,0341 6,02±0,14 -II-

01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета Соотв, 100,480±3,334 2.0096±0,0672 6,07=0.18 Соотв.

3 п - -II- 100,465±2,638 2.0093±0,0530 6.06±0,25 -II-

6 п - -II- 100,390±2,092 2,0078±0,0421 6.05±0,17 -//-

00 02 0 Прозрачная желеобразная - Соотв, 100,370±4,085 2,0074±0,0821 6,09±0,19 Соотв.

масса, не содержащая

л Я посторонних прнмесеи,

я и светло-желтого цвета

и 0 и 3 // - -II- 100,345±2,144 2.0069±0,0434 6,08±0.22 -II-

6 У; - 1 [ 100,335±2,791 2.0067±0.0561 6,05±0,11 -!!-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета Соотв, 100,415±3,336 2,0083±0,0673 5,94±0.09 Соотв.

3 // // - -II- 100,400±4,432 2,0080±0,0890 5,92±0Д5 -II-

6 и и - -II- 100,370±3,239 2,0074±0,0655 5,93±0.23 -II-

Примечание: * - взаимодействие водной вытяжки из геля с 5% раствором натрия шдроксида; сиектрофотометрия в УФ-области.

долгосрочных испытаний (прп температуре 25-ГС)

№ состава 1 Ь (И и £ Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность* Содержание ДВ с±Дс, % п=5 Содержание ДВ с±Дс? г/лх Ю-3 11=5 рН х^дх, 11=5 Масса содержимого упаковки

1 2 3 4 6 7 8 9 10

Состав №1.1 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета - Соотв. 100,530±1.б9б 2,0Ю6±0,0341 5.93±0,13 Соотв.

3 -//— - 100,435±2,619 2,0087±0,052б 5,95±0,12

6 - 100,370±3,074 2,0074±0,0б17 5,9 7±0,03

9 - 100,335±1Д11 2,0067±0,0223 5,9б±0,18

12 - 100)305±2,099 2,0061±0,0421 5,93±0,18

18 / у - 100,325±2.108 2,0065±0,0423 5.90±0,14

24 / у - 100,235±3.128 2,0047±0,0627 5.89±0,15 -и-

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета - Соотв. 100?555±1,1б4 2,0111±0,0234 5,95±0Д2 Соотв.

3 -//- - —■//■— 100,535±2,253 2,0 Ю7±0,0453 5,96±0,11 -//-

6 - —//- 100,525±2,656 2,0105±0,0534 5,95±0,19

9 - -//- 100,320±3,Ю0 2,0064±0,0б22 5,96±0,16

12 - 100,205±0,459 2,0041±0,0092 5,96±0,06

18 /V - 100,160±1,488 2,0032±0,0298 5,95±0,Ю

24 /V - -//- 100,09 0±3,712 2,0018±0,0743 5,95± 0,09 -//-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета - Соотв. 100,835±2,534 2,0167±0,0511 6,03±0,12 Соотв.

3 -//- - -//- 100,735±1.315 2,0147±0,0265 5,95±0,1б -//-

6 - 100,600±3.782 2,0120*0,0761 5.94±0,10

1 3 4 5 6 7 8 9 10

9 + 100,310±4,107 2,0062±0,0824 5,92±0,17

12 + 100,295±1,820 2,0059±0,0365 5,93±0,04

18 + 100,315=1,650 2,0063±0,0331 5,91±0,11

24 -//- + 100,240±3,352 2,0048±0,0672 5 дао, 13 ■//

0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая + Соотв. 100.185=2,440 2.0037±0,0489 6.08±0,14 Соотв.

01 посторонних примесей, светло-желтого цвета

3 -//— + -//- 100.150=2,361 2,0030±0,0473 6,07±0,10

6 + 100.130=3,775 2,0026±0,0756 6,07±0,16

9 + 100.105±0,390 2,0021=0,0078 6,06±0Л2

12 + 100.045=2,729 2,0009±0,0546 6,05±0,13

18 + 100,030=2,959 2,0006±0,0592 6,05±0,20

24 -//- + -//- 100,005±0,445 2.0001=0.0089 б.03±0,07

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая + Соотв. 100,354=1,360 2.0069=Ь0,0273 5.97±0,23 Соотв.

С1 посторонних примесей.

£ светло-желтого цвета

Я СЯ 3 -//- + -//- 100,320=3,903 2,0064±0,0783 5,96±0,19

И и 6 + 100,220=3,427 2,0044±0,0687 5,96±0,12

и 9 + 100.130=3,056 2,0026±0,0612 5,97±0,18 -//-

12 + 100.115=1,453 2.0023±0.0291 5,95±0,12

18 -//- + 100,055=1,099 2.0011=0,0220 5.95±0,07

24 —//- + -//- 100,030±0,225 2.0006±0.0045 5,95±0.21

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета + Соотв. 100,510±4,099 2,0102±0,0824 6,03±0,04 Соотв.

3 -//- + -//- 100,435=1,882 2,0087±0,0378 6,02±0,11

6 + 100,370=3,173 2,0074±0,0637 6,03±0,19 -//-

9 + 100,330±0,683 2.0066±0.0137 б.02±0Л2

12 + 100,260±0,738 2.0052=Ь0,0148 6,01±0,18

18 + 100,270=1,411 2.0054±0.0283 б.01 ±0,09

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10

24 1 ■■ - -II- 100,215±2,914 2,0043±0,0584 6,00*0.11 -II-

0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая - Соотв. 100,715±1,857 2,0143±0,0374 6,02±0.17 Соотв.

01 посторонних примссеи, светло-желтого цвета

3 -//— - -II- 100,660±2,474 2.0132±0,0498 6,03±0,14 —И—

б -И— - -1.1- 100,555±3,000 2.0131±0.0604 6,03±0.20 —И—

9 -И— - -II- 100,620±4,711 2,0124±0,0948 6,02±0.13 —И—

12 -И— - -1.1- 100,520±2,169 2.0104±0,0436 6,01±0,17 —И—

18 -И— - -II- 100,435±4,167 2.0087±0.0837 6,00±0,10 —И—

24 -И— - -1.1- 100,380± 1,350 2,0076±0.0271 6,00±0,15 —И—

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая - Соотв. 100,460±2,708 2.0092±0.0544 5,92±0,17 Соотв.

00 посторонних примесеи,

светло-желтого цвета

£ т П 3 -II- - -II- 100,380±3,656 2,0076±0,0734 5,90±0.14 —И—

б -II- - 100,365±3,104 2,0073±0.0623 5,90±0,12 —И—

У О и 9 -1.1- - -II- 100,205±4.156 2.0041±0.0833 5,89±0,16 —И—

12 -//- - -II- 100,160±2,446 2,0032±0,0490 5,89±0,05 —И—

18 41- - -Ц- 100,135± 1,493 2,002 7±0,0299 5,88±0,11 —И—

24 -//- - -II- 100,070± 1,944 2.0014±0.0389 5,87±0,13 —И—

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, светло-желтого цвета - Соотв. 100,280± 1,755 2,0056±0,0352 6,04±0.15 Соотв.

3 -И— - -II- 100,160±3,989 2.0032±0.0799 6,05±0,14 —И—

6 - -II- 100,135±4,903 2,0027±0,0982 6,04±0.06 —И—

9 - -II- 100,105±2,887 2,0021±0,0578 6,04±0,02 —И—

12 - -II- 100,045±3,114 2.0009±0.0623 6,03±0,18 —И—

18 - -II- 100,015±4,029 2.0003±0.0806 6,02±0.21 —И—

24 :' / - -II- 100,000±3,085 2,0000±0,0617 6,02±0.13 —И—

Примечание: * — взаимодействие водной вытяжкп из геля с 5% раствором натрня гпдрокспда, спектрофотометр™ в УФ-областп.

ускоренных испытаний (при температуре 40=1°С)

состава В НН р. и и % Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность* Содержание ДВ с=Дс, % п=5 Содержание ДВ с=Лс, г/л......10~3 п=5 рН Хс^ДХ, п=5 Масса содержимого упаковки

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

—1 н А м ей Н о О и 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100,668±2,451 4.0267=0,0987 6.06±0,12 Соо1В.

3 -//- — 100,580±3,082 4.0232=0,1240 6.04±0,13

6 -//- + 100.527±1,686 4.0211=0,0678 6,02±0,09 -//-

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100,490±3,615 4.0196±0,1453 6,06=0,15 Соотв.

3 -а- - -//- 100.432±4.438 4.0173=0.1783 6.05=0.19

6 + 100,370±1,689 4.0148±0,0678 6,06=0,11 -//-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100,5б5±3,83б 4,022б±0,1543 6,04±0,08 Соотв.

3 -И- - -//- 100.518±3,395 4.0207=0,1365 6,05=0.18 -а—

6 + 100,473±3,153 4.0189±0,1267 6,04±0,13 -и—

№ § (4 <Я и У о и 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100.413± 1,964 4,0165=0,0789 5,99±0,05 Соотв.

3 -//- + -//- 100.35 8± 1,412 4.0143=0,0567 5,98±0,14 -//-

6 + 100.290±3.300 4.0116±0.1324 5,96±0,21

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соогв. 100.545±4.172 4.0218=0,1678 5.97=0,18 Соотв,

3 -//- + -//- 100,290*2,336 4.0116±0,0937 5,96±0,10

6 -//- + -//- 100.103±4.408 4.0041=0.1765 5.94±0.16 -//-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соогв. 100,673±4,112 4,0269=0,1656 5,94±0,13 Соотв,

3 -//- + -//- 100,613±3,041 4.0245=0,1224 5,92=0,07 -!!-

6 -//- + -//- 100.508±2.81б 4.0203±0,1132 5.90=0,22 -//-

Состав №2.8 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соогв. 100,717± 1,450 4.0287=0,0584 6,04±0,17 Соотв,

3 -//- + -//- 100,553±2,451 4.0221=0,0986 6,03=0,17 -//-

6 -//- + -//- 100,330±3,677 4.0136±0,1476 6,03=0,11 -//-

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соогв. 100,613±3,148 4,0245=0,1267 6,03±0,19 Соотв,

3 -//- + -//- 100.431±2.763 4.0172=0,1110 5.99=0,13 -//-

6 -//- + -//- 100.280*1,678 4.0112=0.0673 5.98±0.12 -Ц-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соогв. 100,855±4,444 4.0342=0,1793 6.03±0,23 Соотв,

3 -//- + -//- 100,663±3,882 4.0265=0,1563 6,03±0,07 -//-

6 + 100,438±4,585 4,0175=0,1842 6,04±0,10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета - Соотв. 100,788±4,827 4,0315±0.1946 6,05±0,20 Соотв.

3 ■/ / - -II- 100,669±3,363 4,0267±0Л 354 6,03*0,16

6 1 ■■ - -//- 100,508±0,863 4,0203±0,0347 6,02*0,14 -II-

—1 —н § я га н о 02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета - Соотв. 100,825±2,866 4,0330ы=0,1156 6,05*0,22 Соотв.

о и 3 / / - 100,700±2,562 4,0280±0.1032 6,06*0.09 -II-

6 - 100,602±4,182 4,0241±0Л 683 6,05*0,13

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета - Соотв. 100,717±2,624 4,0287±0Л 057 6,05*0,16 Соотв.

3 1 ■■ - _1 !_ 100,638±4,665 4,0255±0Л 878 6,03*0,19 -II-

6 1 ■■ - _1 !_ 100,365±2,508 4,0146±0Л 007 6,04*0,18 -II-

Примечание: * - взаимодействие водной вытяжки из геля с 5% раствором натрия гпдрокспда, спектр о фотометрия в УФ-областн.

долгосрочных испытаний (при температуре 25* ГС}

№ состава В I—1 5 и £ Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность* Содержание ДЕ с*Дс. % п=5 Содержание ДВ с±Лс, г/лхЮ-3 п=5 рН Х^ДХ, п=5 Масса содержимого упаковки

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Состав №2.1 01 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100.543*3,344 4.0217=0,1345 6,02*0,14 Соотв.

3 -//- - 100.500*3,891 4.0200*0,1564 6,00*0,19

6 - 100,445*3,228 4.0178*0,1297 6.00*0,05

9 - 100,383*4,595 4.0153=0,1845 5,99*0,10

12 - 100.310*1,675 4.0124=0,0672 5,98=0,18

18 - 100.280*4,817 4.0112=0.1932 5,98=0,11

24 -//- - 100.200*3,683 4.0080=0.1476 5,96*0,09 -//-

02 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета - Соотв. 100,368*4,120 4,0147=0,1654 5.99*0.19 Соотв.

3 -!!- - -//- 100,330*3,399 4.0132=0,1364 5.99*0.11 -//-

6 - 100,325*0,638 4.0130=0,0256 5,98=0,08

9 - 100.335*1,326 4.0134=0.0532 5,97*0,16

12 -и- - 100.290*4,629 4.0116*0.1857 5,97*0,12

18 -П- - -//- 100.253*3,179 4.0101=0.1275 5,96*0,18

24 -//- - —//- 100,225*2,504 4.0090*0,1004 5.96*0,07 -//-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета - Соотв. 100,475*4,835 4.0190*0,1943 6,03*0,10 Соотв.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3 •V + 41- 100,468±1,550 4.0187*0.0623 6,03*0.15

6 + -//- 100,373±0,827 4.0149=0.0332 6,02±0.17

9 + 44 100,343=3,934 4.0137*0,1579 6,01±0,08

12 -//- + 44 100,285=3,206 4,0114*0,1286 6,00±0,19

18 44 + 44 100,290±4,544 4,0116*0,1823 6,00±0,05

24 -//- + -//- 100,265=3,431 4,0106*0,1376 6,00±0,12 -//-

0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая + Соотв. 100,590±2,438 4,0236*0,0981 6,01±0,16 Соотв.

01 посторонних прпмесеи, желтого цвета

3 -}}— + 41- 100,570*4,131 4,0228*0,1662 6,00±0,И -//-

6 + 100,523=3,395 4,0209±0,1365 5,99±0Л0

9 + 44 100,348=2,760 4,0139±0,1108 5,99*0,06

12 -//- + 100,300*4,738 4,0120*0,1901 5,97*0,19

18 // + 100,250=1,349 4,0100*0,0541 5,96*0.18

24 -//- + —Ц— 100,248=2,057 4.0099*0.0825 5,96±0.11

02 0 Прозрачная желеобразная + Соотв. 100,475=3,038 4,0190*0.1221 6,07±0.12 Соотв.

С5 Н масса, не содержащая

щ посторонних прпмесеп.

М га желтого цвета

н о 3 -//- + 44 100,470±4,474 4,0188*0,1798 6,07±0,13 -//-

и 6 -//- + -//- 100,405=3,590 4,0162*0,1442 6,05*0,09

9 44 + 100.368=1,049 4,0147*0,0421 6,04*0,11

12 44 + 100.363±4,416 4,0145*0,1773 6,04±0,16

18 -//- + 100,300*2,772 4,0120*0,1112 6,04±0Л9

24 —//- + -//- 100,241=3,806 4,0096*0,1526 6,03*0,18 -//-

03 0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая посторонних примесей, желтого цвета + Соотв. 100,535=3,208 4,0214*0,1290 5,99±0,13 Соотв.

3 -//- + 44 100,513=3,706 4,0205*0,1490 5,99*0,12

6 + 100,435=3,057 4,0174*0,1228 5,98*0,07

9 / / + 100,355=1,821 4,0142±0,0731 5,98*0,10

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10

12 -//- - -//- 100,293±4,896 4.0117±0,1964 5,98±0,12 -//-

18 -II- - 100,168±3;424 4,0067±0,1372 5.97=0,15

24 -Ц- - -//- 100,153±2,017 4,0061±0.0808 5.96±0,19 -//-

0 Прозрачная желеобразная масса, не содержащая - Соотв. 100.303±1,615 4,0121±0.0648 5,93=0,08 Соотв.

01 посторонних примесей, желтого цвета

3 -II- - -//- 100,280±3,545 4,0112±0,1422 5,90=0,05 -//-

6 -II- - 100,198±1,070 4,0079±0,0429 5,90=0,10

9 -II- - 100,156±3,425 4,0062±0,1372 5.89=0,13

12 -II- - 100,148±4,576 4,0059±0,1833 5.89=0,17