Разработка состава и технологии мази и геля ципрофлоксацина для применения в офтальмологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Ахметова, Татьяна Александровна

• Ахметова, Татьяна Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ахметова, Татьяна Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы применения ципрофлоксацина в офтальмологии.И

1.1. Распространенность воспалительных заболеваний в офтальмологии.

1.2. Фторхинолоны.

1.3. Ципрофлоксацин.

1.3.1. Спектр антимикробной активности.

1.3.2. Фармакокинетика ципрофлоксацина.

1.3.3. Лекарственные формы ципрофлоксацина.

1.3.4. Применение ципрофлоксацина в офтальмологии.

1.3.5. Преимущества ципрофлоксацина перед другими антимикробными средствами.

1.4. Состояние патентной защиты лекарственных форм ципрофлоксацина.

1.5. Состояние патентной защиты глазных мягких лекарственных форм.

Глава 2. Объекты и методики исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методики исследования.

2.2.1. Методики изучения свойств ципрофлоксацина-субстанции.

2.2.2. Методики контроля качества глазной мази ципрофлоксацина.

2.2.3. Контроль качества глазного геля ципрофлоксацина.

2.2.4. Изучение высвобождения ципрофлоксацина.

2.2.5. Изучение фунгистатической активности.

2.2.6. Изучение безопасности глазной мази ципрофлоксацина.

2.2.7. Изучение стабильности.

2.2.8. Установление сроков годности.

2.2.9. Изучение структурно-механических свойств.

2.2.10. Метод экспертных оценок.

2.3. Обработка результатов исследований.

Глава 3. Комплексная оценка целесообразности и возможности производства глазных мягких лекарственных форм ципрофлоксацина на ОАО «Татхимфармпрепараты».

3.1. Современное состояние ассортимента глазных лекарственных средств для местного применения на российском фармацевтическом рынке.

3.2. Обоснование выбора объекта исследования.

3.3. Сравнение образцов субстанции ципрофлоксацина.

3.3.1. Сравнение образцов ципрофлоксацина по количественным характеристикам.

3.3.2. Микроскопическое изучение кристаллов ципрофлоксацина.

3.3.3. Изучение термической стабильности субстанции.

Глава 4. Разработка состава н технологии глазной мази ципрофлоксацина 0,3%.

4.1. Обоснование состава глазной мази ципрофлоксацина.

4.2. Разработка технологии получения глазной мази ципрофлоксацина в лабораторных условиях.

4.3. Биофармацевтическое исследование по сравнению с Циплокс и мазью на вазелине.

4.4. Определение фунгистатической активности.

4.5. Изучение безопасности глазной мази ципрофлоксацина.

4.6. Разработка промышленной технологии производства глазной мази ципрофлоксацина.

4.7. Изучение стабильности.

Глава 5. Разработка состава и технологии глазного геля ципрофлоксацина 0,3%.

5.1. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей.

5.1.1. Выявление методом экспертных оценок гелей, оптимальных по консистенции для применения в офтальмологии.

5.1.2. Изучение реологических свойств гелей.

5.2. Экспериментальное обоснование состава и технологии глазного геля ципрофлоксацина.

5.2.1. Изучение совместимости ципрофлоксацина гидрохлорида с полимерами-гелеобразователями.

5.2.2. Разработка технологической схемы производства глазного геля ципрофлоксацина.

5.2.3. Изучение реологических свойств гелей.

5.2.4. Оценка антимикробной активности глазного геля ципрофлоксацина 0,3% в сравнении с мазью ципрофлоксацина

0,3%.

5.2.5. Изучение стабильности при хранении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии мази и геля ципрофлоксацина для применения в офтальмологии»

Актуальность темы. Заболевания переднего отрезка глаза, вызываемые микробными возбудителями, занимают важное место в офтальмологии (Майчук Ю.Ф., 2000). Распространенность глазных заболеваний, вызываемых микроорганизмами, обусловливает необходимость разработки современных антибактериальных препаратов местного действия. Данной проблеме посвящены работы отечественных ученых (Майчук Ю.Ф., 1957-2008, Коно-ненко Л.А., 2003, Поздняков В.И., Щипанова А.И., 2003-2008 и др.).

Одной из рациональных для глазной практики лекарственных форм являются мази вследствие удобства применения, транспортировки и хранения. Однако на современном отечественном фармацевтическом рынке ассортимент антибактериальных глазных мягких лекарственных форм недостаточен.

В настоящее время в офтальмологии широкое распространение получили антимикробные препараты из группы фторхинолонов (Бердникова Н.Г., Кац Д.В., 2007, Астахов С.Ю, 2008), в особенности, ципрофлоксацин (Кац Д.В., 2007), высокоактивные в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Преимущественно это зарубежные лекарственные препараты в форме глазных капель. В связи с вышеуказанным является актуальным проведение исследований по разработке и внедрению в производство препаратов ципрофлоксацина для офтальмологии в мягких лекарственных формах.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования являлась разработка состава и технологии мягких лекарственных форм ципрофлоксацина для применения в офтальмологии.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить ассортимент офтальмологических лекарственных форм и обосновать целесообразность разработки мягких глазных лекарственных форм ци-профлоксацина.

2. Разработать состав и технологию глазной мази ципрофлоксацина.

3. Теоретически и экспериментально обосновать оптимальные реологические характеристики для глазных гелей.

4. Разработать состав и технологию глазного геля ципрофлоксацина.

Научная новизна.

• Биофармацевтическими, морфологическими, микробиологическими исследованиями выявлена роль фармацевтических факторов при создании глазной мази ципрофлоксацина. Установлено, что введение в состав вазелиновой основы ланолина безводного и замена консерванта бензалкония хлорида на нипагин приводит к повышению антимикробной активности мази ципрофлоксацина в отношении стандартных штаммов микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) и к уменьшению раздражающего действия разработанного состава мази на глаз кроликов по сравнению с импортным аналогом - глазной мазью Цип-локс (Cipla, Индия).

• Методами изучения структурно-механических свойств гелей и экспертных оценок потребительских характеристик гелей врачами-офтальмологами установлены значения реологического оптимума консистенции для глазных гелей.

• В результате изучения совместимости ципрофлоксацина гидрохлорида с полимерами-гелеобразователями установлена возможность использования водных растворов производных целлюлозы (ГПМЦ и МЦ) в качестве основы глазного геля ципрофлоксацина и выпадение осадков в гелях на основе производных полиакриловой кислоты и альгината натрия.

• Микробиологическим методом показано повышение антимикробной активности ципрофлоксацина в геле на основе ГПМЦ по сравнению с мазью ципрофлоксацина на фармакопейной абсорбционной ланолино-вазелиновой основе для глазных мазей в отношении Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

• Методом термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии установлена термостабильность субстанции ципрофлоксацина при температуре 200 °С.

Практическая значимость н внедрение результатов исследования.

По результатам исследования разработаны:

• Состав, технология и критерии стандартизации глазной мази ципрофлоксацина 0,3% (проект ФСП, опытно-промышленный регламент ОАО «Тат-химфармпрепараты» ОПР 00480750 - 110 - 2008; акт внедрения технологии производства ОАО «Татхимфармпрепараты» от 30.09.2008 г.).

• Состав, технология и критерии стандартизации глазного геля ципрофлоксацина 0,3% (проект ФСП, JIP 00480750 - 131 - 2008; акт апробации технологии производства ОАО «Татхимфармпрепараты» от 30.09.2008 г.).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс в Казанском государственном медицинском университете, акт внедрения от 10.09.2008 г.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами разработки и освоения новых препаратов на ОАО «Татхимфармпрепараты» 2004-2008 г.г. и планом научно-исследовательской работы Казанского государственного медицинского университета (№ государственной регистрации темы 0120.0 802870).

Апробация работы. Основные положения и результаты работы были доложены на заседаниях Проблемно-предметной комиссии по фармакологии и фармации (Казань, 2005-2008 г.г.), конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007-2008 г.г.), заседаниях научно-технического совета, производственных совещаниях ОАО «Татхимфармпрепараты» (2004-2008 г.г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в т.ч. одна в издании, рекомендованном ВАК, и патент 1Ш2317810 «Состав и способ получения глазной мази ципрофлоксацина» от 27.07.2006 г.

Положения, выносимые на защиту.

1. Состав и технология глазной мази ципрофлоксацина.

2. Реологический оптимум консистенции глазных гелей.

3. Состав и технология глазного геля ципрофлоксацина.

Личное участие автора. Все приведенные в диссертации данные получены при личном участии автора как на этапе постановки задач и разработки методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных, статистической обработке и анализе полученных результатов, написании и оформлении публикаций. Выводы диссертации сформулированы автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей, 34 рисунками. Библиографический список включает 136 источников, из них 54 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Ахметова, Татьяна Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате анализа ассортимента лекарственных препаратов местного действия для применения в офтальмологии на российском фармацевтическом рынке обоснована целесообразность разработки мягких глазных лекарственных форм ципрофлоксацина.

2. Изучены технологические свойства субстанции ципрофлоксацина. На основании комплекса критериев обоснован выбор поставщика субстанции ципрофлоксацина с оптимальными свойствами (Ibérica, Испания), характеризующейся меньшим содержанием примесей по сравнению с образцами производства Aurobindo, Индия и Zhejiang Guoband, Китай и обладающей меньшим размером кристаллов.

3. Разработаны состав и технология ципрофлоксацина мази глазной 0,3%. Установлено, что мазь ципрофлоксацина 0,3% на основе для глазных мазей (вазелин: ланолин безводный 9:1) с консервантом нипагин 0,2% имеет преимущества по сравнению с импортным аналогом - глазной мазью Циплокс (Ципла, Индия), заключающиеся в повышении антимикробной активности отношении S. aureus, Е. coli, Р. aeruginosa, Р. vulgaris и уменьшении раздражающего действия на глаз кроликов. Мазь, полученная на ОАО «Татхим-фармпрепараты» по технологическому регламенту ОПР 00480750-110-2008, соответствует требованиям проекта ФСП и стабильна при хранении в тубах алюминиевых в течение 2 лет.

4. В результате изучения структурно-механических свойств гелей и экспертных оценок потребительских свойств гелей врачами-офтальмологами установлен реологический оптимум консистенции для глазных гелей, характеризующийся пределом текучести 112 - 179 Па и эффективной вязкостью 1,52 -59,73 Па-с.

5. Разработаны состав и технология глазного геля ципрофлоксацина 0,3% на основе 0,75% ГПМЦ К15М. Гель, полученный по лабораторному регламенту ЛР 00480750 — 131 - 2008, соответствует реологическому оптимуму консистенции, требованиям проекта ФСП, превосходит по антимикробной активности в отношении S. aureus и Р. aeruginosa глазную мазь ципрофлоксацина 0,3% на фармакопейной основе для глазных мазей и стабилен при хранении в полиэтиленовых флаконах-капельницах в течение 1 года (срок наблюдения).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ахметова, Татьяна Александровна, 2009 год

1. Антибиотики в клинической практике / Под ред. A.A. Визеля. — Казань, ГП ВЭО «Саламат», 1997. - 304 с.

2. Аркуша A.A. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: дисс. .канд. фарм. наук / A.A. Аркуша. Харьков, 1982.- 192 с.

3. Аркуша A.A. Оценка консистенции липофильных мазей / А.А Аркуша., И.М. Перцев, В.Д. Безуглый // Химико-фармацевтический журнал. 1981.-№10.-С. 95-99.

4. Астахов С.Ю. Офтальмологические фторхинолоны в лечении и профилактике глазных инфекций / С.Ю. Астахов, A.B. Вохмяков // Клиническая офтальмология. 2008. - №1. - С. 14-17.

5. Ахметова Т.А. Современное состояние отечественного рынка глазных мазей / Т.А. Ахметова, С.Н. Егорова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сборник науч. трудов.- Пятигорск, 2006.- Вып. 61. С. 422-424.

6. Ахметова Т.А. Экспериментальное обоснование оптимума реологических параметров для глазных гелей / Т.А. Ахметова, С.Н. Егорова // Фармация. -Москва. 2008.- №5. - С. 43-45.

7. Бейли Н. Статистические методы в биологии / Н. Бейли. М.: Мир, 1963. -271 с.

8. Бердникова Н.Г. Значимость применения ципрофлоксацина в клинической пратике // Русский медицинский журнал. 2007. - №5. - С. 351-356.

9. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2-х т. Пер. с англ. / Г. Катцунг Бертрам. М. - СПб.: Бином - Невский диалект, 1998.

10. Веб-сайт Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Электронный ресурс. Режим" доступа http://regmed.ru, свободный.

11. Вольфсон С.И. Теоретические основы реологии эластомеров: Учебное пособие / КХТИ. Казань, 1984. - 23 с.

12. Гендролис A.A. Глазные лекарственные формы в фармации // М.: Медицина, 1988.-254 с.

13. Глазные лекарственные формы (технология изготовления и контроль качества // С.Н. Егорова, С.А. Сидуллина, Т.А. Ахметова.- Казань: КГМУ, 2007.- 106 с.

14. ГОСТ Р ИСО 11137-2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация. Москва: ИПК Издательство стандартов, 2002. 46 с.

15. ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Москва: ИПК Издательство стандартов, 2004. 113 с.

16. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

17. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

18. Государственный Реестр лекарственных средств. Том 1.- Москва: Медицина, 2004. 1406 с.

19. Дорофеев B.J1. Номенклатура и фармакопейный анализ лекарственных средств группы фторхинолонов / B.J1. Дорофеев // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2001. - №4. - С. 5.

20. Егоров Е.А. Рациональная терапия в офтальмологии / Е.А. Егоров.-Москва: Литтерра, 2004. 954 с.

21. Кац Д.В. Ципромед в лечении иифекцинных заболеваний глаз // Клиническая офтальмология. 2007. - том 8, №3. - С. 68-79.

22. Лакин Г.Ф. Биометрия. Москва: «Высшая школа», 1980. 293 с.

23. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1979.-480 с.

24. Ляпунов H.A. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Собщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / H.A. Ляпунов, Н.В. Воловик // Фармаком. — 2001. — №2.-с. 52-61.

25. Майорова А.Ф. Термоаналитические методы исследования / А.Ф.Майорова // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №10. - С. 50-54.

26. Майчук Ю.Ф. Глазные инфекции // Русский Медицинский Журнал. -1999 Т.7, № 1.-С. 16-19.

27. Майчук Ю.В. Колбиоцин, глазные капли и мазь. 15 лет в офтальмологической практике в России // Клиническая офтальмология. — 2006. — том 7, №1. — С. 19-22.

28. Майчук Ю.Ф. Новое в эпидемиологии и фармакотерапии глазных инфекций // Клиническая офтальмология- 2000 Т.1, № 2 - С. 48-51.

29. Майчук Ю.Ф. Успехи и проблемы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз // Русский офтальмологический журнал. — 2000.-№ 1.-С. 13-17.

30. Майчук Ю.Ф. Терапия инфекционных заболеваний глаз // Офтальмологический журнал. 1996. - №4. - С. 193-199.

31. Майчук Ю.Ф. Терапевтические алгоритмы при инфекционных язвах роговицы // Вестник офтальмологии. 2000. - №3. - С. 67-71.

32. Майчук Ю.Ф. Язва роговицы // Окулист. 1999. - № 4. - С. 11-14.

33. Малкин А.Я. Реология в технологии полимеров (Основные закономерности течения полимеров) / А.Я. Малкин М.: Знание, 1985. - 32 с.

34. Математические методы обработки экспертной информации. Пособие по специальности 080116 (061800) «Математические методы в экономике» / В.И. Тинякова. Воронеж, 2006. - 168 с.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Изд. 15-е.-М.:"Новая волна", 2005г. С. 803-804, 807-808, 847-848.

36. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков — М., 1983.- 16 с.

37. Морозов В.И. Фармакотерапия глазных болезней / В.И. Морозов, A.A. Яковлев. М.: Медицина, 2004. - 544 с.

38. Мошетова Л.К. Флоксал в терапии воспалительных заболеваний переднего отдела глаза / Л.К. Мошетова, Г.М. Чернакова // Клиническая офтальмология. 2002. - №3. - С. 23-24.

39. Музыра Ю.А. Офтальмологические лекарственные средства в аптеке: оцениваем ассортимент / Ю.А. Музыра, И.В. Осадчая, И.В. Белова // Новая аптека. 2006. - №10 (1). - С. 54-59.

40. НД 42-3463-00 Циплокс- мазь глазная 0,3%, Cipla, Индия.

41. OCT 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности.

42. ОСТ 64-492-85 Средства лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование.

43. ОСТ 64-02-003-2002 Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Москва, 2002. — с. 83.

44. Патент RU № 2317810 Состав и способ получения глазной мази ципроф-локсацина / Н.Х. Амиров, С.Н. Егорова, Т.А. Ахметова и др. -2006127385/15; заявл. 27.07.2006 г.; опубл. 27.02.2008; приор, от 27.07.2006г. бюл. №6 - 7 с.

45. Патент RU №2258515 Лекарственное средство ранозаживляющего действия / И.Г. Гитлин, Д.В. Сомов, A.A. Миронов 2003132119/15; заявл. 2003.11.04; опубл. 2005.08.20; приор. 2003.11.04. - 6 с.

46. Патент RU №2234915 Твердая фармацевтическая композиция для перо-рального введения и способ ее получения / Б. Мехта, М. Доши, М. Джоши -2002114600/15; заявл. 2002.06.04; опубл. 2004.08.27; приор. 2002.06.04. - 1 с.

47. Патент RU №97107154 Водные композиции, содержащие ципрофлокса-цин и способ их получения / К. Педро, Д. Хоакин, М. Хуан Вита-Инвест. — 97107154/14; заявл. 1997.05.05; опубл. 1999.05.20; приор. 1997.05.05. - 6 с.

48. Патент RU №2332204 Композиции на основе антибиотика хинолона пролонгированного действия и способ их получения / В. Каниканти, Р. Рупп, В. Вебер и др. Байер ХельсКер.-2003102365/15; заявл. 2001.06.13; опубл. 2008.08.27; приор. 2001.06.13. - 11 с.

49. Патент RU №2295346 Способ лечения инфекций среднего уха. / М. Уолл, П. Конрой Алкон. - 2004111984/14; заявл. 2002.09.13; опубл. 2007.03.20; приор. 2002.09.13.- 19 с.

50. Патент RU №2251420 Фармацевтическая композиция, содержащая ци-профлоксацин, и способ ее получения / П. Фекете, Д. Фельнер, Л. Гора и др.- Эгис. 2002106727/15; заявл. 2000.08.11; опубл. 2005.05.10; приор. 2000.08.11.-9 с.

51. Патент RU №94044743 Глазная мазь / A.B. Браженко, В.К. Суркова, E.H. Семенова Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней -94044743/14; заявл. 1994.12.19; опубл. 1996.12.27; приор. 1994.12.19.- 1 с.

52. Патент RU №94009811 Глазная мазь / A.B. Браженко, В.К. Суркова, E.H. Семенова Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней- 98109031/14; заявл. 1998.05.08; опубл. 2000.02.10; приор. 1994.03.22.- 1 с.

53. Патент RU №2340327 Офтальмологический гель и способ его приготовления / Л.Д. Раснецов, Я.Ю. Шварцман, O.K. Яшнова и др. 2007116779/15; заявл. 2007.05.01; опубл. 2008.12.10; приор. 2007.05.03. - 12 с.

54. Патент RU №2331408 Глазная мазь / В.А. Лиходед, А.Ф. Габдрахманова, A.B. Браженко и др ГОУ ВПО БГМУ Росздрава. - 2007121477/15; заявл. 2007.05.31; опубл. 2008.08.20; приор. 2007.05.31. - 7 с.

55. Патент RU №2257210 Средство для лечения воспалительных заболеваний конъюнктивы, бактериальных поражений роговой оболочки / А.Ж. Фурсова, Н.В. Чубарь, Н.В. Позднякова и др. 2003117568/15; заявл. 2003.06.11; опубл. 2005.07.27; прпор. 2003.06.11. - 5 с.

56. Патент RU №92006715 Местноанестезирующее средство для глаз / Н.Б. Леонидов, С.И. Успенская, В.А. Княжев, Г.С. Полунин 92006715/14; заявл. 1992.11.16; опубл. 1996.04.20; приор. 1992.11.16.- 1 с.

57. Патент RU №2282436 Состав и способ получения глазной мазп гидрокортизона / Р.Х. Гумеров, Т.Н. Галиуллина, С.Н.Егорова и др. ОАО «Татхим-фармпрепараты». - 2003134824/15; заявл. 2003.12.02; опубл. 2006.08.25; приор. 2003.12.02. -6 с.

58. Патент RU №2168963 Глазная мазь / М.Т. Азнабаев, З.А. Даутова, H.H. Сигаева Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Институт органической химии Уфимского научного центра РАН-; заявл.; опубл.; приор. 1998.05.08. - 1 с.

59. Перцев И.М. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной Фармакопеи Украины / И.М. Перцев, С.А. Гуторов, Г.В. Загорий, Е.Л. Халеева // Провизор.- 2002.- №8. -с. 11-15;

60. Проект ФСП «Ципрофлоксацина мазь глазная 0,3%», ОАО «Татхимфарм-препараты».

61. Промышленный регламент ОАО "Татхимфармпрепараты" № 004807550 "Ципрофлоксацина мазь глазная 0,3%".

62. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru, свободный.

63. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств, 12-е изд., М.: ООО «РЛС- 2005», 2004 г., С. 154-155.

64. Синев Д.В. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств / Д.Н. Синев, Л.Г. Марченко, Т.Д. Синева. СПб.: Издательство СПХФА, Невский диалект, 2001. - 316 с.

65. Справочник Видаль специалист 2004. Офтальмология. М.: АстраФарм-Сервис, 2003. - С. 225- 226.

66. Справочник фармацевта М.: Медицина, 1981.

67. Сякина Е.Б. Применение препарата Ципромед в лечении воспалительных заболеваний конъюнктивы у детей // Клиническая офтальмология. -2007. — Т.8, №1. — С. 35.

68. Тенцова А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.: Медицина, 1980.- 192 с.

69. Ткаченко A.M. Изучение структурно-механических свойств гелей «Трок-серутин 2%» и «Эконазол 1%» / A.M. Ткаченко, И.М. Перцев, Е.Л. Халеева // В1сник фармацп. 2002. - №2. - С. 43-45.

70. Уэндландт У. Термические методы анализа, пер. с англ. / У. Уэндландт.-М.: Мир. 1978.- 528 с.

71. Формулярный список www.fonnular.ru Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр). Под ред. А.Г. Чучалина,

72. K).E. BenoycoBa, P.Y. Xa6pneBa, JI.E. 3HraHiiiHHOH, M. 'T30TAP-MeflHa", 2006.

73. Abshire R. Topical antibacterial therapy for mycobacterial keratitis: potential for surgical prophylaxis and treatment / R. Abshire, P. Cockrum, J. Crider, B. Schlech // Clin. Ther. 2004. - Feb;26(2). - P. 191 -196.

74. Adenis J.P. Ciprofloxacin ophthalmic solution versus rifamycin ophthalmic solution for the treatment of conjunctivitis and blepharitis / J.P. Adenis, J. Colin, P. Verin // Eur. J. Ophthalmol. 1995. - Apr-Jun, №5(2). - P. 82-87.

75. Barza M. Quinolone Antimicrobial Agents / M.D. Barza, C. Hooper, J.S. Wolfon, eds. Washington, 1993. - P. 423-434.

76. Bloom P.A. Topical ciprofloxacin in the treatment of blepharitis and blepharoconjunctivitis / P.A. Bloom, J.P. Leeming, W. Power // Eur. J. Ophthalmol. 1994. -Vol. 4.-P. 6.

77. Bower K.S. Fluoroquinolones in the treatment of bacterial keratitis / K.S. Bower, R.P. Kowalski, M.S. Gordon // Am. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 121. -P. 712.

78. Cekic Osman Comparison of aqueous humour and vitreous humour levels of two 0.3% ciprofloxacin eye drops / Osman Cekic, Batman Cosar // Can. J. Op-thalmol. 1998. - № 33. - P. 373-376.

79. Cekic Osman Human aqueous and vitreous humour levels of ciprofloxacin following oral and topical administration / Osman Cekic, Batman Cosar, Yasar Umit et al // Eye. 1999. - №13. -P. 555-558.

80. Chisari G. Ciprofloxacin as treatment for conjunctivitis / G. Chisari, M. Reibaldi // J. Chemother. 2004. - Apr; 16(2). - P. 156-159.

81. Chysky V. Safety of ciprofloxacin in children: worldwide clinical experience based on compassionate use / V. Chysky, K. Kapila, R. Hullmann, G. Arcieri // Infection. 1991. - Jul-Aug;19(4). - P. 289-296.

82. Ciloxan, Alcon Инструкция по медицинскому применению.

83. Dajcs J.J. Effectiveness of ciprofloxacin, levofloxacin, or moxifloxacin for treatment of experimental Staphylococcus aureus keratitis / J.J Dajcs, B.A. Thibodeaux; M.E. Marquart // Antimicrob Agents Chemother. 2004. - Jun. 48(6).-P. 1948-1952.

84. De Saint Jean M. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells / M. De Saint Jean, F. Brignole, A.F. Bringuier // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Mar;40(3). - P. 619-630.

85. Drlica K. Mechanism of fluoroquinolone action // Curr. Opin. Microbiol. — 1999.-Vol 2.-P. 504-508.

86. Eiferman R.A. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium / R.A. Eiferman, J.P. Snyder, R.E. Nordquist // J. Cataract. Refract. Surg.-2001. 0ct;27(10). - P. 1701-1702.

87. Ennis S.S. Effect of topical dexamethasone and ciprofloxacin on bacterial flora of healthy conjunctiva / S.S. Ermis, O.C. Aktepe, U.U. Inan // Eye. 2004. -Mar; 18(3).-P. 249-252.

88. Filip V. Therapeutical, and evolutive particular aspects in cataract surgery / V. Filip, S. Apóstol, C. Barbu // Oftalmología. 2002. - 53(2). - P. 38-40.

89. Garg P./ P.Garg, S. Sharma, G.N. Rao // Ophtalmology. 1999. - 106 (7). -P. 1319-1320.

90. Ghazi-Nouri S.M. Penetration of oral and topical ciprofloxacin into the aqueous humour / S.M.Ghazi-Nouri, J. Lochhead, A.A.Mearza // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2003. - Feb;31(l). - P. 40-43.

91. Healy D.P. Concentrations of levofloxacin, ofloxacin, and ciprofloxacin in human corneal stromal tissue and aqueous humor after topical administration / D.P. Healy, E.J. Holland, M.L. Nordlund // Cornea. 2004. - Apr;23(3). - P. 255-263;

92. Hui M. An in vitro study on the compatibility and precipitation of a combination of ciprofloxacin and vancomycin in human vitreous / M. Hui, A.K. Kwok,

93. C.P. Pang // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Feb;88(2). - P. 218-222.

94. Hwang D.G. A phase III, placebo controlled clinical trial of 0,5% Levofloxacin Ophthalmic Solution for the treatment of bacterial conjunctivitis / D.G. Hwang,

95. D.J. Schanzlin, M.H. Rotberg// Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 10041009.

96. Hyndiuk Robert Comparison of Ciproiloxacin ophthalmic solution 0.3% to fortified Tobramycin-Cefazolin in treating Bacterial Corneal ulcers / Robert Hyndiuk, Richard Eiferman et al // Opthalmology. 1996. - v. 103. - № 11. -P. 89-98.

97. Leibowitz HM. Clinical evaluation of ciprofloxacin 0.3% ophthalmic solution for treatment of bacterial keratitis // Am. J. Ophthalmol. 1991. - Oct, 112. - P. 34-47.

98. Marangon F.B. Ciprofloxacin and levofloxacin resistance among methicillin-sensitive Staphylococcus aureus isolates from keratitis and conjunctivitis / F.B. Marangon, D. Miller, M.S. Muallem // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Mar; 137(3). -P. 453-458;

99. Miller D. Comparative in vitro activity of levofloxacin, ofloxacin, and ciprofloxacin against ocular streptococcal isolates / D. Miller, E.C. Alfonso // Cornea. —2004. Apr;23(3). - P. 289-293.

100. Neu H.C. Microbiologic aspects of fluoroquinolones // Am. J. Ophthalmol. -1991.-Vol. 112 (4 Suppl.) — P. 15-24.

101. O'Brien T.P. Efficacy of ofloxacin vs cefazolin and tobramycin in the therapy of bacterial keratitis / T.P. O'Brien, M.G. Maguire, N.E. Fink et al. // Arch. Ophthalmol. 1995. - Vol. 113. - P. 1257.

102. Ogawa G.S., Hyndiuk R.A. The fluoroquinolones: New antibiotics in ophthalmology // Int. Ophthalmol. Clin. 1993. - Vol. 33. - P. 59-68.

103. Orden Martinez B. Bacterial conjunctivitis: most prevalent pathogens and their antibiotic sensitivity. / Martinez B. Orden, Ruiz R. Martinez, Perez R. Millan // An. Pediatr. (Bare). 2004. - №61(1). - P. 32-36.

104. Ozturk F. Penetration of topical and oral ciprofloxacin into the aqueous and vitreous humor in inflamed eyes / F. Ozturk, S. Kortunay, E. Kurt // Retina. -1999.- 19(3).-P. 218-222.

105. Ozturk F. The effects of prolonged acute use and inflammation on the ocular penetration of topical ciprofloxacin / F. Ozturk, E. Kurt, U.U. Inan et al // Int. J. Pharm. 2000. - 204(1-2). -P. 97-100.

106. Parmar P. Pneumococcal keratitis: a clinical profile / P. Parmar, A. Salman, C.M. Kalavathy // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2003. - Feb;31 (1). - p. 44-47.

107. Patent № WO 2008002117 Ophthalmic solution of ciprofloxacin and dexa-methazone / Quintana Hau, Tornero Montano — Jimenes bayardo Arturo. -2008.01.03.

108. Patent № WO 2008002118 An ophthalmic formulation in suspension of loteprednol etabonate and ciprofloxacin hydrochloride / Jimenes bayardo Arturo, Tornero Montano. 2008.01.03.

109. Patent № CN 101129386 Partial suspended eye drop containing ciprofloxacin and dexamethasone / Xiangil Li Changzhi city sanbao biocemic. - 2008.02.27.

110. Patent № WO 2006003229 The invention relates to a pharmaceutical composition for ototopical use / Borras Schierloch, Reig Lopez. 2006.01.12.

111. Patent US 5,786,363 Aqeus compositions containing ciprofloxacine, and related use / Canovas Soler et al. 07.28.1998.

112. Rabinowitz Y.S. Toxoid protects the cornea against tissue damage / Y.S.Rabinowitz, I.H. Maumenee, M.K. Lundergan // Cornea. 1992. - v. 11, №4. -P. 302-308.

113. Schwab I.R. The Levofloxacin bacterial conjunctivitis active control study group. A phase III clinical trial of 0,5% levofloxacin ophthalmic solution versus0.3% ofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitis /

114. R. Schwab, M. Friedlander, J. McCulley et al. // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110, № 3. - P. 457-465.

115. Smitha S. Susceptibility trends of pseudomonas species from corneal ulcers / S. Smitha; P. Lalitha; V.N. Prajna; M. Srinivasan // Indian J. Med. Microbiol. 2005. -Jul; 23(3).-P. 168-171.

116. Snyder-Perlmutter L.S. Effect of topical ciprofloxacin 0.3% and ofloxacin 0.3% on the reduction of bacterial flora on the human conjunctiva / L.S. Snyder— Perlmutter, H.R. Katz, M. Melia /J. Cataract. Refract. Surg. 2000. - 26(11). - P. 1620-1625.

117. Steinert R.F. Current therapy for bacterial keratitis and bacterial conjunctivitis // Am. J. Ophthalmol. -1991.- Vol. 112. P. 10.

118. Sun X.G. In vitro fluoroquinolone resistance in ocular bacterial isolates / X.G. Sun, Z.Q.Wang, R.Li, Zhonghua // Yan Ke Za Zhi. 2003. - Mar, 39(3). - P. 163166.

119. Taustine L.R. Aqueous and vitreous penetration of topically applied ciprofloxacin and ofloxacin // J. Cataract. Refract. Surg. 2003/ - Mar; 29(3)/ -P. 487-491.

120. Thibodeaux B.A. Quantitative comparison of fluoroquinolone therapies of experimental gram-negative bacterial keratitis / B.A. Thibodeaux, J.J. Dajcs, A.R. Caballero // Curr. Eye Res. 2004. - May;28(5). - P. 337-342.

121. Tsai A.C. Clinical evaluation of ciprofloxacin ophthalmic solution in the treatment of refractory bacterial keratitis / A.C. Tsai, M.C. Tseng, S.W. Chang // J. Formos. Med. Assoc. 1995. - Dec. - 94 (12). - P. 760-764.

122. Von Keyserlingk J. Penetration of ciprofloxacin, norfloxacin and ofloxacin into aqueous humour of patients by different topical application modes / J. Von Keyserlingk, R. Beck, U. Fischer et al // Eur. J. Clin. Pharmacol. (1997). - №53. - P. 251-255.

123. Wilhelmus K.R. Clinical and epidemiological advantages of culturing bacterial keratitis / K.R. Wilhelmus, B.A. Schlech // Cornea. 2004. - Jan;23(l). - p. 38-42.

124. Windt J.H. Argus Penetration of topically applied ciprofloxacin / Ophtalmo-logy.- 1996/-№ 1, P. 16-17.

125. Yalvac I.S. Penetration of topically applied ciprofloxacin and ofloxacin into the aqueous humor and vitreous / l.S. Yalvac, N.E. Basci, A. Bozkurt, S. Duman // J. Cataract Refract Surg. 2003. - Mar; 29(3). - P. 487-491.