Разработка микрогранул витамина А методом вынужденного капиллярного распада струй тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Максимова, Татьяна Владимировна

• Максимова, Татьяна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Максимова, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Лекарственные формы и препараты группы витамина А

1.2 Методы микрогранулирования жирорастворимых витаминов.

1 .ЗТеоретические основы монодиспергирования лекарственных веществ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.1.1 Лекарственное вещество.

2.1.2 Вспомогательные вещества.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Лабораторная установка для получения микрогранул витамина А.

2.2.2 Методы определения физико-химических и технологических свойств микрогранул витамина А.

2.2.3 Методика изучения процесса высвобождения ретинола ацетата из микрогранул.

2.2.4 Микробиологическое исследование микрогранул с витамином А.

2.2.5 Изучение фармакологической активности микрогранул витамина А.62 Заключение к главе 2.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МИКРОГРАНУЛИРОВАНИЯ ВИТАМИНА А.

3.1 Разработка состава микрогранул витамина А.

3.1.1 Обоснование выбора структурообразователя и его концентрации.

3.1.2 Модификация структурообразователя.

3.1.3 Изучение влияния наполнителей на свойства технологической смеси и качественные показатели микрогранул.

3.1.4 Изучение влияния пластификаторов на формирование микрогранул.

3.1.5 Влияние антиоксидантов на стабильность витамина А в микрогранулах.

3.2 Разработка технологии микрогранулирования витамина А.

3.2.1 Выбор температурного режима процесса микрогранулирования.

3.2.2 Изучение влияния вязкости витаминной эмульсии на основе модифицированного и не модифицированного желатина на поверхностное натяжение.

3.2.3 Экспериментальное исследование распада жидкой струи рабочего раствора, содержащего витамин А.

3.2.4 Изучение влияния инертной атмосферы на стабильность микрогранул.

3.2.5 Технологическая схема процесса получения микрогранул витамина А.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка микрогранул витамина А методом вынужденного капиллярного распада струй»

Актуальность проблемы

На сегодняшний день витаминные препараты составляют один из наиболее динамично развивающихся сегментов фармацевтического рынка. Доля витаминных препаратов в номенклатуре лекарств отечественного производства занимает третье место после лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и антибиотиков. Это неудивительно, поскольку почти все население России в той или иной мере испытывает дефицит витаминов и микроэлементов. Результаты исследований, проведенных Институтом питания РАМН, говорят о весьма тревожной ситуации, сложившейся в последние годы в России. Отмечается ярко выраженное недостаточное потребление витамина А, а также витаминов группы В, С, Е. Дефицит витамина А выявляется у 40% обследуемых, витаминов группы В - у 30-40%, витамина С - у 70%. При этом ученые обращают внимание на то, что витаминный дефицит носит сочетанный характер и обнаруживается у россиян не только в зимне-весенний период, как это принято считать, но и в летне-осенний [33, 41, 56, 58, 71].

К сожалению, доля отечественных витаминных препаратов снижается - примерно на 1,0-1,5% в год, что объясняется постепенным вытеснением с фармацевтического рынка отечественных производителей иностранными компаниями. Тем не менее, более половины населения России, по данным Минздравсоцразвития РФ, предпочитает использовать отечественную витаминную продукцию, как более доступную по цене [74, 88].

Известно, что витаминные препараты наиболее часто представлены поливитаминными комплексами, в состав которых входят и жирорастворимые витамины, такие как витамины А и Е. Трудности в создании таких стабильных многокомпонентных лекарственных форм, содержащих жирорастворимые витамины, объясняются высокой способностью последних к окислению, которое в конечном итоге приводит к разрушению витаминов и потере их биологической активности. В связи с этим одной из главных задач отечественной фармацевтической промышленности является разработка технологий, обеспечивающих высокую стабильность и увеличение сроков годности препаратов, содержащих жирорастворимые витамины.

Одним из способов, позволяющих обеспечить сохранность легко окисляемых субстанций и, таким образом, увеличить сроки годности содержащих их лекарственных препаратов, является микрогранулирование. Скорость, с которой действующее вещество высвобождается из микрогранул, во многом определяется их величиной. Регулирование технологического процесса с целью получения определенного, возможно узкого, распределения микрогранул по размерам позволяет получать лекарственные средства с требуемыми свойствами. Требование монодисперсности или определенного размера микрогранул обусловлено их дальнейшим применением для процессов таблетирования и капсулирования. Микрогранулы с диаметром частиц 0,2-0,5 мм имеют оптимальные технологические характеристики: сыпучесть, точность дозирования, и равномерно распределяются в таблеточной массе. Из литературных данных известно, что микрогранулы, имеющие размер меньше 0,2 мм, не обладают достаточной стабильностью по сравнению с частицами большего размера. Микрогранулы с диаметром частиц более 0,5 мм часто имеют непрочную оболочку [75, 95, 113].

Таким образом, создание конкурентоспособных стабильных микрогранул жирорастворимых витаминов, в частности, витамина А, имеющих однородный гранулометрический состав, для получения традиционных лекарственных форм с использованием современных технологий является весьма актуальной.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка технологии конкурентоспособных монодисперсных микрогранул витамина А и методов их стандартизации.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Обосновать выбор вспомогательных веществ с учетом их технологических характеристик и разработать оптимальный состав композиции для микрогранулирования витамина А методом вынужденного капиллярного распада струй (ВКРС);

• Исследовать физико-химические закономерности и определить технологические параметры процесса микрогранулирования с использованием (ВКРС);

• Изучить влияние параметров вынужденного капиллярного распада струй, инертного газа, способов отверждения, сушки на процесс получения монодисперсных микрогранул витамина А;

• Разработать технологию микрогранулирования жирорастворимых витаминов;

• Изучить физико-химические и технологические характеристики полученных микрогранул с витамином А и исследовать их стабильность в процессе хранения;

• Изучить фармакологическое действие полученных микрогранул витамина А в испытаниях на крысах, находящихся на безвитаминной диете;

• Разработать научно-техническую документацию на микрогранулы витамина А (ФСП и опытно-промышленный регламент).

Научная новизна исследований:

• Впервые в отечественной технологии разработан способ микрогранулирования жирорастворимого витамина А методом вынужденного капиллярного распада струй (ВКРС), не имеющий аналогов в мировой практике (поданы заявки на изобретение).

• Установлены физико-химические закономерности, технологические параметры и обоснованы все стадии процесса микрогранулирования витамина А методом ВКРС.

• Изучено влияние реологических свойств разработанной композиции лекарственных и вспомогательных веществ на параметры процесса ВКРС: скорость истечения струи, амплитуду колебаний, диаметр образующихся микрогранул.

• Проведено сравнительное исследование физико-химических показателей качества микрогранул и микрокапсул витамина А, полученных разными методами.

• Впервые разработана методика определения размера микрогранул витамина А с помощью лазерной дифракции.

• Изучена стабильность микрогранул витамина А в естественных условиях хранения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальная композиция лекарственного и вспомогательных веществ для микрогранулирования витамина А методом ВКРС и технологическая схема получения микрогранул витамина А медицинского назначения (проект ФСП);

• Технологические параметры работы установки для получения микрогранул витамина А методом вынужденного капиллярного распада струй (ВКРС);

• Проект опытно-промышленного регламента на производство микрогранул витамина А;

• В эксперименте на животных показана безвредность и хорошая переносимость полученных микрогранул.

Апробация работы. Основные положения работы и ее результаты доложены на IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2002 г.); XXI научной конференции стран СНГ «Дисперсные системы» (Украина, Одесса, сентябрь, 2004 г.); П-ой Всероссийской научной конференции "Биомедицинские технологии" (г. Москва, 2004 г.), симпозиуме по проблемам спортивной медицины (г. Москва, апрель 2005 г.) и обсуждены на заседании лаборатории микрокапсулирования и микрогранулирования ФГУП "ГНИИ витаминов", а также на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (г. Москва, 2005 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе по теме диссертации 5.

Положения, выдвигаемые на защиту. Результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава композиции и технологии микрогранулирования, витамина А; методы анализа и результаты определения показателей качества микрогранул витамина А, полученных по разработанной технологии методом вынужденного капиллярного распада струй; результаты исследования стабильности и установления условий хранения и сроков годности разработанных микрогранул; результаты изучения процесса высвобождения ретинола ацетата из микрогранул; результаты изучения токсического действия микрогранул, полученных по разработанной технологии.

Связь темы диссертации с проблемным планом научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по теме: «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработка технологии их получения» (№ гос. регистрации 01.200.110544) является частью комплексной проблемы РАМН № 48 «Фармация», частной проблемы 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела».

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы — объекты и методы исследования, глав экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Максимова, Татьяна Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан состав импортозамещающих микрогранул ретинола ацетата. Показано влияние вспомогательных веществ на качество микрогранул. Проведена модификация структурообразователя в соответствии с требованиями технологического процесса.

2. Впервые исследованы закономерности процесса микрогранулирования жирорастворимых витаминов с использованием установки вынужденного капиллярного распада струй (ВКРС). Подобраны оптимальные параметры распада струи витаминсодержащей технологической смеси:

Амплитуда колебаний - более 100 В; Частота сигнала - 3-5 кГц;

Скорость истечения струи через отверстие фильеры — 1-3 м/с.

3. Разработана технология микрогранулирования ретинола ацетата. Определены технологические режимы процесса получения микрогранул на всех стадиях производства: Температура процесса микрогранулирования -+63±2°С;

Вязкость структурообразователя - 200±50 мПа-с;

Вязкость гомогенизированного раствора для микрогранулирования - 400±50 мПа-с.

Изучены процессы отверждения и сушки микрогранул витамина А. На основании изученных данных смонтирована лабораторная установка для получения микрогранул и получены опытные образцы микрогранул ретинола ацетата.

4. Изучены физико-химические и технологические свойства полученных микрогранул. Показано защитное влияние оболочки микрогранул на сохранность витамина при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. Даны рекомендации по хранению микрогранул.

5. Фармакологические испытания показали, что микрогранулы ретинола ацетата нетоксичны, биологически активны и могут использоваться в медицине, а также в пищевой промышленности и в животноводстве.

6. Разработана аппаратурно-технологическая схема микрогранулирования ретинола ацетата.

7. На основании полученных данных разработана нормативная документация на микрогранулы витамина А, 500000 МЕ/г (проект ФСП, опытно-промышленный регламент и поданы заявки на изобретение).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Трудности при создании стабильных лекарственных форм на основе жирорастворимых витаминов объясняются их высокой способностью к окислению, которое приводит к разрушению витаминов и потере биологической активности. Микрогранулирование витаминов позволяет защитить их от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и увеличить стабильность витаминсодержащих препаратов. Кроме того, степень всасывания жирорастворимых витаминов, смешанных с водой выше чем при их применении в масляных растворах. Введение жирорастворимых витаминов в виде микрогранул обеспечивает их высокодиспергированное состояние, облегчая, таким образом, кишечный гидролиз. При применении поливитаминных таблеток или капсул на основе микрогранул, жирорастворимые витамины выделяются в ЖКТ в виде эмульсии масло/вода.

Микрогранулирование витаминов методом вынужденного капиллярного распада струй позволяет получать микрогранулы с однородными показателями качества, в том числе, и однородным гранулометрическим составом. Проведенные исследования (с использованием лазерной дифракции) показали, что микрогранулы витамина А, полученные методом ВКРС кроме однородного гранулометрического состава имеют идентичную округлую форму. Это свойство микрогранул позволяет отказаться от стадии просеивания перед использованием их для получения традиционных лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы.

Таким образом, считаем, что в результате проведенного исследования были решены поставленные задачи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Максимова, Татьяна Владимировна, 2006 год

1. Алексеев К.В. Современные тенденции в создании, исследовании и применении вспомогательных веществ в фармацевтической технологии // Тенденции развития фармации за рубежом. М.: ВНИИМИ, 1985. - С. 4957.

2. Аметистов Е.В., Блаженков В.В., Гордов А.К. Монодиспергирование вещества: принципы и применение. М.: Энергоатомиздат, 1991 331 с.

3. Аметистов Е.В., Дмитриев А.С. Монодисперсные системы (физико-технические основы генерации и распространения монодисперсных микросфер: исследования и технологии на их основе) / Препринт МЭИ, № 14-17. М.: Издательство МЭИ, 2000 С. 1-59.

4. Аметистов Е.В., Гиневский А.Ф., Дмитриев А.С., Юфон Чэнь. Некоторые задачи исследования монодисперсных микросфер и их потоков при генерации в сложных условиях / Препринт МЭИ, № 14-18. М., 2001.

5. Аметистов Е.В., Дмитриев А.С. Новая отрасль науки и практики — монодисперсные технологии // Вестник РАН, 2001. Т. 71, № 9. С. 818-825.

6. Аметистов Е.В., Дмитриев А.С. Монодисперсные системы и технологии — М.: Издательство МЭИ, 2002 392 с.

7. Андреева А.Н. Сравнительное изучение вязкости и структуры желатина в водных и мицеллярных растворах в системе изооктан-вода. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. Спб., 1998 20 с.

8. Антонов С.Ф. Технология получения биосовместимых полимерных материалов на основе природных белков и полисахаридов. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. Спб., 1999 20 с.

9. Анушевская Э.Л. Новый взгляд на витамины группы D // Новости фармации и медицины, 1997. №5-6. - С.84-87.

10. Ю.Архапчев Ю.П. Способ определения БОТ и БОА в мази с ретинола пальмитатом методом ВЭЖХ // Фармацевтическая наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. М., 1998. - №2. - С.86-89.

11. П.Афанасьев В.Н. О некоторых особенностях капельных потоков // Теплофизика высоких температур. 1998. Т. 36, № 1. С.94-101.

12. Бабак В.Г. Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. -Свердловск: Уральский университет, 1991, 171 с.

13. Бабенко С.А. Способ получения монодисперсных капель. Патент РФ № 02179882,2002.

14. Бекетов Б.Н. Методологические аспекты и биофармацевтические исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. Пермь, 2001 -46 с.

15. Бернштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. JL: Химия, 1986. - С. 383.

16. Берсенева Е.А. Изучение свойств микрокапсул жирорастворимых витаминов // Хим.-фарм. журнал, 1977, № Ц5 с. 131-134.

17. Берсенева Е.А. Исследование процесса и разработка технологии микрокапсулирования жирорастворимых витаминов. — Дисс. на соиск. уч. степ, к.т.н. -М.: 1980, 127 с.

18. Биополимеры / Оон Т., Ицука Э. и др. Пер. с яп. М.: Мир. - 1988. - 154 с.

19. Блаженков В.В. Тепло- и электрофизические основы генерации и транспорта потоков монодисперсных макрочастиц. Автореф. дис. на соиск. уч. степ. д.т.н. М., 1992.-40 с.

20. Богатых Т.А. Номенклатура витаминов и родственных соединений. // Вопросы питания. 1989. - №2. - С.75-78.

21. Бочаров В.В. Способ получения вододисперсных препаратов жирорастворимых витаминов. Патент РФ № 02159765, 2000.

22. Бухаров А.В. Получение потока заряженных монодисперсных капель из проводящих жидкостей. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. М., 1991. -18 с.

23. Бухаров А.В., Семенов А.А. Экспериментальное исследование капиллярных струй в среде низкого давления // Тр. Третьей Российской национальной конференции по теплообмену (октябрь 2002 г.) М., 2002. С. 167-170.

24. Бюлер Ф. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. М., Б. м., 2001.-310 с.

25. Валуев И.П. Макромолекулярные терапевтические системы для направленного транспорта белков и полипептидов. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. М., 1998. 19 с.

26. Волков Ю.Т. Клеточные иммуноморфологические аспекты механизма действия биологически активных форм витамина А. Дис. на соиск. уч. степ, к.м.н. М., 1995.-113 с.

27. Временная технологическая инструкция по производству желатиновых микрогранул (в дополнение к лабораторному регламенту 1964 г.), ВНИВИ, 1969.

28. Гаврилов А.С., Ивакин А.Ф. Масляно-поливитаминные препараты // Химико-фармацевтический журнал, 2002. Т.36. - №9. - С.52-54.

29. Герстенберг М.Р. Микрокапсулы на основе природных полиэлектролитов для включения биологически активных веществ. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. М., 2004. 23 с.

30. Глаксосмиткляйн консьюмер хэлскеэр ГМБХ энд ко кг. Витаминная композиция с длительным высвобождением активного ингредиента. GB 0007419.5,2005.

31. Гололва M.JI. О реакционной способности желатина в процессе дубления защищенными формальдегидными эпоксидными дубителями. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. Спб., 1997 20 с.

32. Голубева Т.С. Полимеры N-винилпирролидона, содержащие гидролизуемые группы. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. М., 1995 18 с.

33. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы. Справочник, Мн.: Книжный дом; Интерпрессервис, 2002. - 544 с.

34. Государственная фармакопея XI изд., вып. 2, ч. 1 и 2. М., 1990.

35. Гузев К.С., Поляченко JI.H. Исследование устойчивости масляного раствора, ретинола пальмитата при высокой температуре // Фармация, 2000. — Т.49. -№5-6. С.21-23.

36. Гузев К.С. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование лекарственных форм, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту и ретинола пальмитата. Дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. М., 1997. -251с.

37. Гуцол В.И. Влияние витамина А на метаболизм, фармакологические эффекты и токсичность лекарственных веществ. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.м.н. М., 1994. 23 с.

38. Демина Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием ВМС. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. М., 2003. 42 с.

39. Дмитриев А.С. Монодисперсные системы и технологии: физико-технические основы генерации и распространения монодисперсных потоков: Дисс.докт. техн. Наук. М., 2000.

40. Донцова Г.И., Воронкова А.И., Берсенева Е.А., Сурикова И.Г., Романенко Н.Д., Членов В.А. Разработка технологии микрокапсулирования масляных растворов жирорастворимых витаминов // Хим.-фарм. журнал, 1977, № 4, с.111-114.

41. Доценко В.А. Лечебно-профилактическое питание / Вопросы питания, 2001, №1.- С. 21-25.

42. Ерофеева Л.Н. Принципы создания лекарственных форм продленного действия на основе полимеров для лечения и диагностики ЛОР заболеваний. Дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. Курск, 2000. 331 с.

43. Иванова Л.А., Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. В 2-х томах. -М.: Медицина, 1991. 543 с.

44. Иванова Р.Л., Пименова Н.С., Козлов Э.И. и др. Исследование механизма ингибирования реакции окисления кумола смесью бутилокситолуола и бутилоксианизола. Кинетика и катализ, 1979. - №6. - С.1423.

45. Иванова Л.А., Сыченников И.А., Шестаков A.M. и др. Биодоступность лекарственных препаратов. В кн.: Актуальные проблемы фармации. М., 1981. -С.18-19.

46. Измайлова В.Н., Ребиндер П.А. Структурообразование в белковых системах. -М.: Химия, 1971.

47. Изменение № 2 к статье Гос. фармакопеи XI издания «методы микробиологического контроля лекарственных средств» (ГФ XI, вып. 2, с. 187) от 01. 01. 2002 г. //М., 2002. 14 с.

48. История возникновения, становления и развития производства отечественных витаминных и лекарственных препаратов. Д.П. Рахманкулов, P.P. Чанышев, Д.Н. Латыпова, Е.А. Удалова. М.: Химия, 2003. 249 с.

49. Клюев С.А. Модифицированное определение витаминов А и Е методом обращенно-фазовой ВЭЖХ // Химико-фармацевтический журнал, 1996. -Т.ЗО. №4. - С.52-53.

50. Коломоец И.И. Разработка состава, технологии и биофармацевтическая оценка масляных эмульсий для парэнтерального применения, содержащих131жирорастворимые витамины. Дис. на соиск. уч. степ, к.ф.н. Львов, 1991— 124с.

51. Конь И.Я. Биохимический механизм действия витамина А. Дис. на соиск. уч. степ, д.м.н. М., 1987. 420 с.

52. Конь И.Я. Методические подходы к витаминной обеспеченности человека. В кн.: Методы оценки и контроля витаминной обеспеченности населения. М., 1984, с.26-36.

53. Конь И .Я. К обоснованию рекомендуемых величин потребления энергии и основных питательных веществ / Вопросы питания, 1990, №6 С. 9-16.

54. Конь И .Я. Дефицит витаминов у детей: основные причины, формы и пути профилактики у детей раннего школьного и дошкольного возраста / Вопросы современной педиатрии, 2002, т. 1, № 2. С. 62-66.

55. Краснокутская Н.С. Исследование окисления и стабилизации полиенов ряда витамина А. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.ф.н. М., 1992. 23 с.

56. Кудрин А.Н. Краткий словарь терминов фармацевтической фармакологии // М., ММА им. И.М. Сеченова.

57. Кутиков Н.Н. Особенности развития производства отечественных витаминных и лекарственных препаратов в годы реформ. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. Уфа, 2002. 24 с.

58. Кутузова И.В. и др. Сравнительное изучение антиоксидантной активности витаминов Е, А и p-каротина // Фармация, 1997. Т.46. - №4. - С.15-18.

59. Лившиц B.C., Зайков Г.Е. Лекарственные формы на основе биодеструктурирующихся полимеров // Химико-фармацевтический журнал, 1991. №1, - С.15-25.

60. Лосев Б.И. Твердый бензин — М.: 1959.

61. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: Пер. с англ. В 2-х томах-М., 1993.

62. Луконькин И.Н. Эффекты синергизма в совместном антиоксидантном действии а-токоферола, с производными пантоевой кислоты и L-карнитином. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. М., 2000. 23 с.

63. Лутцева А.И., Маслов Л.Г., Евтушенко Н.С. и др. Анализ и стандартизация жирорастворимых витаминов.//Фармация, 1999. №6.- С.37-39.

64. Любомирова О.И., Донцова Г.И., Членов В.А. Микрокапсулирование лекарственных препаратов / Хим.-фарм. промышленность. М.: ЦБНТИ Медпром, 1974, №10, - 50 с.

65. Люлевич В.В. Механические свойства полиэлектролитных микрокапсул. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.ф.н. М., 2004. 23 с.

66. Мавров И.И., Гончаренко М.С., Паронич А.В. О роли жирорастворимых витаминов в развитии псориаза // Врачебное дело. 1989.- №2. - с.76-78.

67. Мартинчик А.И., Хотимченко С.А. Оценка обеспеченности организма витаминами А, Е, С, Вь В2 и В6 по исследованию пробы крови, взятой из пальца // Теоретические и клинические аспекты науки о питании: Сб. науч. Тр.-1987.- т.8. -с.38-42.

68. Марченко О.Н. Микроэмульсионное инкапсулирование биологически-активных веществ. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. Белгород, 2004. -16 с.

69. Машковский М.Д. Лекарственные средства // В 2-х томах 14 изд., перераб., испр. и доп. - М., ООО «Издательство «Новая волна»», 2000. - 608 с.

70. Мельников А. Витамины и минералы: маркетинг опережает науку // Российские аптеки, 2004. -№4.-С.10-13.

71. Микрокапсулирование и микрогранулирование. Сб. статей под ред. Членова В .А. М.: НИИ витаминов, 1979. - 153 с.

72. Миронова Г.Е., Ситникова Г.Г. и др. Обеспеченность организма больных злокачественными новообразованиями жирорастворимыми витаминами // Актуальные проблемы современной онкологии: сб. ст., Томск. 1994. -Вып. 11.-С.106-107.

73. Моностори А. Микрокапсулирование и его применение в производстве химических средств защиты растений — М.: НИИ технико-экономических исследований, 1979. 35 с.

74. Морозкина Т.С. и др. Витамины, Минск: «Асор» б 2002 - 111 с.

75. Мотин А.Н. Формирование потоков заряженных диэлектрических макрочастиц методом ВКРС. Автореф. дис. на соиск. уч. уч. степ, к.т.н. М., 1991-20 с.

76. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС / Русский медицинский журнал, 2001, Т.9, № 18. С.767.

77. Отчет о научно-исследовательской работе по х/д № 311 "Разработка технологии получения микрогранул витамина А для медицины". НПО "Витамины", Москва, 1989 г.

78. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения // Автореф. дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. Москва, 1992. 58 с.

79. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.-294 с.

80. Подколозин А.А., Гуревич К.Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах М., 2002 - 170 с.

81. Регистр лекарственных средств России, 10-е изд. М., 2003.

82. Рекомендуемые величины физиологических потребностей в энергии и основных пищевых веществах М., 1982.

83. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. 400 с.

84. Сакварелидзе М.А. Молекулярно-массовый состав фотографических желатин разных марок и его изменение под влиянием технологических факторов. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. М., 1994-20 с.

85. Сергеев Г.С., Бухаров А.В. и др. Способ гранулирования веществ. Патент РФ №2174867, 2001.

86. Солодкая Т.И., Солодовник В.Д. Оптимизация диспергирования при микрокапсулировании в вязких средах // ВНИИИ мед. техники. Труды института, 1987. С.85-94.

87. Солодова Е.К. Морфологические изменения кожи животных при введении витамина А и цинка. Дис. на соиск. уч. степ, к.м.н. М., 1994.- 131 с.

88. Солодовник В.Д. Микрокапсулирование М.: Химия, 1980. - 216 с.

89. Софронова Н.А. Разработка технологии и стандартизация лекарственных препаратов с регулируемым высвобождением действующих веществ на основе ионитов и ВМС. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, д.ф.н. Пермь, 2001.- 44 с.

90. Спиричев В.Б., Блажеевич Н.В., Исаева В.А. Обеспеченность витамином А и каротиноидами взрослого и детского населения различных регионов СНГ // Вопросы питания. 1995. - №5. - С. 3-8.

91. Спиричев В.Б. Что могут и чего не могут витамины, изд. третье, дополненное М., 2002 - 299 с.

92. Сторожок Н.М., Кутузова И.К. Исследование совместного антиоксидантного действия Р-каротина и витамина А с а-токоферолом // Химико-фармацевтический журнал, 1995. Т.29. - №12. - С.37-41.

93. Сыроешкин А.В., Попов П.И., Балышев А.В. и др. Основы применения лазерного малоуглового измерителя дисперсности для стандартизации и контроля качества лекарственных средств // Хим.-фарм. журнал, 2004. Т. 38, № 11.

94. Таранова А.Г. Каротиноидное состояние сыворотки крови разных групп населения и влияние на него пищевых продуктов, обогащенных р~ каротином. Дис. на соиск. уч. степ, к.м.н. М., 1998. -195 с.

95. Тенцова А.И. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: научн. обзор // обзор информ. ВНИИМИ. Сер.: фармакология и фармация. М., 1981. - 72 с.

96. Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации М., Медицина, 1985.-256 с.

97. Тищенко Л.Д. Витамины и коферменты. Ч. 1 М., 2002 - 218 с.

98. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н. Коррекция микронутриентного дефицита важнейший аспект концепции здорового питания населения России / Вопросы питания, 1999, № 1. - С. 3-11.

99. Тюляев И.И. Основные принципы модификации лекарственных препаратов. Фармакокинетические и фармацевтические исследования: диссертация в виде научного доклада на соиск. уч. степ, д.ф.н. Старая Купавна, 2002. 86 с.

100. Утробин А.Н. Кинетика сушки и микрогранулирования продуктов тонкого органического синтеза при наличии химических превращений. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. Тамбов, М., 2003 — 16 с.

101. Фармация в XXI веке: инновации и традиции. Тезисы докладов. Спб., 1999-284 с.

102. Чернышева Ю.В. Полимерные системы на основе биосовместимых полиэфиров и производных сополи (акрил) метакрилотов длямикрокапсулированных биологически активных соединений. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.х.н. СПб., М., 2003 15 с.

103. Чибилеев Т.Х. Комбинированные антимикробные лекарственные средства с p-каротином. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.ф.н. СПб., 1998. -27 с.

104. Членов В.А., Михайлов Н.В. Виброкипящий слой М.: Наука, 1972. - 325 с.

105. Чуешов В.И., Чернов Н.Е., Хохлова JI.H. и др. Промышленная технология лекарств./ 2002. -Том 2.- С.317-330.

106. Чэнь Юфон. Некоторые задачи исследуемых потоков монодисперсных микросфер при их генерации в осложненных условиях. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. М., 2001. 20 с.

107. Шелестова В.В. Современные подходы к стандартизации лекарственных средств, содержащих каротиноиды: p-каротин и ликопин. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.ф.н. М., 2002. 26 с.

108. Шишулин Д.В. Информационно-программная среда для разработок новых технологий и схем производства лекарственных форм. Автореф. дис. на соиск. уч. степ, к.т.н. М., 2003. 16 с.

109. Эрл JI. Витамины и минералы М., 1996.

110. Эрнандес Е. Витамин А и кожа человека. 4.1. Тайна ретинола // Косметика и медицина, 2000. - №4. - С.21-33.

111. Aisina R.B. Effect of microencapsulated enzymes. In: "Microencapsulation of drugs", Ed. T.L. Whateley, V.I. Harwood Academic Pubs., Great Britain, 1992, P. 215-232.

112. Aisina R.B., Diomina N.B., Ovchinnicova T.N., Varfolomeyev S.D. Microencapsulation of somatotropic growth hormone S.T.P. Pharma Sciences (France), 1994, V.4, l,P.l-6.

113. Akamatsu T. et al. Microcapsules of the multi-core structure containing natural carotenoid. Patent USA № 5780056, 1998.

114. Ashgriz N., Yao S. Development of a controlled spray generator // Rev. Sci. Instr., 1987-Vol. 58, №7-P. 1291-1296.

115. BASF Corporation. Process for crosslinking gelatin and for incorparation a material therein. EP Patent № 0494417, 2001.

116. Becker E., Hiller W., Kowalewski T.Experimental and theoretical investigation of largeamplitude oscillations of liquid droplets // J. Fluid Mech., 1991 Vol. 231 -P. 189-210.

117. Bidone G. Experiences sur la forme et sur la direction des veines et des courants d'eau lances par diversus outvertures. Turin: Imprimerie Royale, 1829 -P. 1-136.

118. Bodmeier R., Wang H., Dixon D.J. Polymeric microspheres prepared by spraying into compressed carbon dioxide // Pharm. Res., 1995, 12, p. 1211-1217.

119. Cathrein et al. Powdered aqueous carotenoid dispersions. Patent USA № 5364563, 1994.

120. Chang T.M.S. Stabilization of enzyme by microencapsulation with a concentrated protein solution or by microencapsulation followed by crosslinking with glutaraldegide // Biochem., Biophys. Res. Commune, 1971, № 44, p. 1531.

121. Chang T.M.S. Artificial cells Киев: Наукова думка, 1979. - 204c.

122. Chopra M., Fitzsimons P. and al. Dialisis and Gel Filtration of Isolated Low Density Lipoproteins Do Not Cause a Significant Loss of Low Density Lipoprotein Tocopherol and Carotenoid Concentration // Lipids, 2001 Vol. 36, № 2 —P.205-208.

123. Clarke R.C. and Courts A., The chemical reactivity of gelatin, in: A.G. Ward and A. Courts, The Science and Technology of Gelatin, Academic Press, London, 1977, pp. 209-247.

124. Conwey Barbara R. and Alpar Oya H. Double emulsion microencapsulation of proteins as model antigens using polylactide polymers: effect of emulsifier on the microsphere characteristics and release kinetics / EJPB V. 1. - P. 42-48.

125. Cortesi R. Et al. Sugar cross-linked gelatin for controlled release: microspheres and disks // Biomaterials, GB, Elsevier Science. V.19, №18. - 1998. - P.1641-1649.

126. Davis E.J. Microchemical engineering: the physics and chemystry of the microparticle //Adv. Chem. Eng., 1992 Vol. 18 - P. 1-94.

127. Davis S.S., Ilium L., McVie J.G. and Tomlinson E., Microspheres and Drug Therapy, Elsevier, Amsterdam, 1984.

128. Eskins K., Fanta G.F. and al. Ultrastructural studies on microencapsulated oil droplets in aqueous gels and dried films of a new starch-oil composite // Carbohyd. Polim., 1996, № 29 P. 233-239.

129. Evans P.B., Herbst W. Способ микрокапсулирования нерастворимых в воде масел. Patent USA № 3159585, 1964.

130. Farhadieh В., Microencapsuletion, US Patent 3,922,379 (1975)

131. F. Hoffman-La Roche & Co. Process for preparing beadlets containing fatsoluble substances. EP Patent № 1074592, 2002.

132. F. Hoffman-La Roche & Co. Process for the manufacture of vitamin preparations. EP Patent № 0285682,1988.

133. Funk C. J. Stat. Med.,20, 341 (1912)

134. Gellenbeck K.W. Dry carotinoid-oil powder and process for making same. Patent USA № 5827539, 1998.

135. Green. Coacerveation, USPatent 2800467,1957

136. Grevenstuck A.B., Hoogesteger F.J.J. Витамин А в виде свободно сыпучих частиц. Patent USA № 3202731, 1965.

137. Goodman, Gilman's. The pharmacological Basis of Therapeutics, Eight Edition, 2002 1236 p.

138. Haffenberg P. Техника и применение микрокапсулирования по способу NCR.-1973.-153 с.

139. Hodis Н. Et al. Antioxidant vitamin intake reduces progression of carotid artery intiina media thickness. Circulation 1996; 94 Suppl 1:1508.

140. Joachim U. Schneider, Horst Schumacher et al. Stable vitamin and/or carotenoid products in powder form, and the preparation thereof. Patent USA № 5356636, 1994.

141. Kernan W.M.Mc. Микрокапсулирование в производстве ароматных веществ, ч.1 "The Flavour Industry", 1972.-Т.З. №1. - 595 с.

142. Kernan W.M.Mc. Микрокапсулирование в производстве ароматных веществ, ч.11 "The Flavour Industry", 1973.-Т.4. №2. - 70 с.

143. Kondo A. Microcapsule processing and technology. N-Y; Basel: 1979 IX-181p.

144. Kurt Berness, Peter Schuller. Fat-soluble composition of colloidal fish gelatin. Patent USA № 5478569, 1995.

145. Magarvey В., Taylor В. Apparatus for production of large water drops // Rev. Sci. Instr, 1956 Vol. 27 (11) - P. 944-947.

146. Magnus G. Hydraulische Untersuchungen // Ann. Phys. Chem., 1855 Vol. 95, № 171-P. 1-59.

147. Meyers D., Maloley H., Weeks D. Safety of Antioxidant vitamins. Arch Intern Med. 1996; 156:925-35.

148. McMahon William A., Lew Chel W., Branly Keith L. Controlled release microcapsules. USPatente № 5466460, 1995.

149. Noznick P.P. Сухие микрокапсулированные в пшеничной клейковине дисперсии (масло в воде) жирорастворимых пищевых продуктов, медикаментов и пр. Patent USA № 3351531, 1967.158. Patent USA №2183084.159. Patent USA № 2987444.160. Patent USA № 3143475.

150. Randel E. Dorian, Kent C. Cochrum. Microcapsule generating system containing an air knife and method of encapsulating. Patent USA № 5521079, 1996.

151. Rayleigh Lord. On the capillary phenomena of jets // Proc. Roy. Soc. Lond. -1879-Vol. 29-P. 71-97.

152. Rayleigh Lord. On the instability of a cylinder of viscous fluid under capillary forces // Phil. Mag. 1892 - Vol. 34 - P. 145-154.

153. Rembaum A. and. Tokes Z.A, Microspheres: Medical and Biological Applications, CRC Press, Boca Ration, FL, 1988.

154. Reverchon E. Supercritical antisolvent precipitation of micro- and nanoparticles//J. supercrit. Fluids, 1999, 15, p. 1-21.

155. Rubinstein M., Swan S. and Bloch R., Crosslinking of proteins, German Patent 2,625,257(1976).

156. Stein J.-C. Die wirkung der vitamin A saure auf multizellulare spharoide, 1994.

157. Strieker J., Sofer D. Monosize droplet stream generator // Rev. Sci. Instr., 1991 -Vol. 62 (12)- P. 3047-3050.

158. Sugimoto T. Monodispersed Particles. Elsevier Science, 2001.

159. Takenaka H., Kawashita J., Lin S.-Y. Preparation of enteric-coated microcapsules for tableting by spray-drying technique and in vitro simulation of drug release from the tablet in GJ tract. J. of Pharmaceutical Sciences, 1980, V. 69, № 12 p.1388-1392.

160. The Japanese Pharmacopoeia, 14-th Edition, Society of Japanese Pharmacopoeia, Tokyo (2001).

161. The European Pharmacopoeia 4-th Edition, Council of Europe, Strasbourg (2002).

162. The US Pharmacopeia, USP 24, US Pharmacopeia convenrional, (2000).

163. Tomlinson E., Microsphere delivery systems for drug targeting and controlled release, Int. J. Phsrm. Technol. Prod. Anul., 4 (1983) 49-57.

164. Vandegaer J.E., Microencapsuletion, Processes and applications, Plenum Press, 425 p.

165. Vitamin A supplements: A quite to their use in the treatment and prevention of vitamin A deficiency and xerophthalmia / Prep. By a WHD/UNICEF/IVACG Task Force Geneva. 1997. - C.VI. - 28 p.

166. Warner K., Eskins K. and al. Use of Starch-lipid Composites in Low-Fat Ground Beef Products // Foodtechnology, 2001 Vol. 55, N 2 - P. 36-41.

167. Werkwijze voor het bereiden van dispergeerbare vitaminesamenstalling — Nederland, Oktrooiaanvarage, № 6716196, 1975. Фирма "Ферросан".

168. Willis К., Orme M. Viscous Oil Droplet Collisions in a Vacuum // Experiments in Fluids 2000 - Vol. 29, № 4 - P. 347-358.

169. Zeszczyns-Bakal M., Siedlanowsna-Krowsrynsna H. Cechoslovenska Farmacete XIX, №3, 1970. C. 109-111.