РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ОСНОВ РЕГУЛИРОВАНИЯ КАЧЕСТВА КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Тулина Мария Александровна

• Тулина Мария Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Тулина Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Регенеративная медицина - будущее здравоохранения

1.2. Федеральное законодательство в сфере обращения биомедицинских клеточных продуктов

1.3. Международные подходы к регулированию препаратов клеточной терапии

1.4 Специфика разработки биомедицинских клеточных продуктов

1.5. Состояние разработки препаратов клеточной терапии в мире

ГЛАВА 2. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ БМКП И ОСОБЕННОСТИ ПРОИЗВОДСТВА

2.1. Клетки человека, как исходный материал для производства БМКП

2.2. Подготовка исходных материалов

2.3. Процессинг

2.4. Культивирование клеток

2.5. Формирование готового продукта

2.6. Контроль качества

2.7. Криоконсервация

2.8. Маркировка

2.9. Подготовка и клиническое использование БМКП на месте

2.10. Пример производственного процесса БМКП

2.11. Специфические трудности выпуска БМКП

2.12. БМКП, предназначенные для доклинических исследований

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ ПРОИЗВОДСТВА БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

3.1. Общие положения

3.2. Лицензирование и инспектирование учреждений и деятельности, связанной с производством БМКП

3.2.1. Лицензирование

3.2.2. Инспектирование

3.3. Оценка пригодности доноров клеток и тканей

3.3.1. Общие требования

3.3.2. С опутствую щая документация

3.3.3. Информированное согласие донора

3.3.4. Конфиденциальность данных и защита информации

3.3.5. Медицинское обследование донора и лабораторные тесты

3.4. Забор биоматериала и его транспортировка на производство

3.4.1. Общие требования

3.5. Система качества производства БМКП

3.5.1. Общие требования

3.5.2. Контроль в процессе производства

3.5.3. Критерии к выпуску готового БМКП

3.5.4. Валидация

3.5.5. Анализ рисков

3.6. Персонал

3.6.1. Общие требования

3.6.2. Ответственный персонал

3.6.3. Гигиена персонала

3.6.4. Специальные требования к персоналу, работающему в чистых помещениях

3.7. Помещения

3.7.1. Принцип

3.7.2. Производственная зона

3.7.3. Иные помещения

3.8. Оборудование

3.8.1. Общие требования

3.8.2. Очистка и техническое обслуживание

3.9. Охрана окружающей среды

3.9.1. Общие требования

3.10. Требования к качеству исходных материалов

3.10.1. Общие требования

3.10.2. Клеточные и тканевые материалы

3.10.3. Другие материалы, реагенты и вспомогательные вещества

3.11. Процессинг

3.11.1. Принцип

3.11.2. Общие требования

3.12. Документация

3.12.1. Общие требования

3.12.2. Технологический регламент

3.12.3. Процедуры

3.12.4. Документация по медицинскому обследованию донора биоматериала

3.12.5. Протокол по забору биоматериала

3.12.6. Протокол процессинга

3.12.7. Протокол по транспортировке и клиническому использованию

3.12.8. Характеристика клеточной линии и готового БМКП

3.12.9. Прослеживаемость

3.13. Хранение и выпуск продукции

3.13.1. Хранение клеток, тканей и готовых БМКП

3.13.2. Выпуск готовой продукции в обращение

3.14. Распределение и отзыв

3.14.1. Общие требования

3.15. Упаковка и маркировка

3.15.1. Упаковка

3.15.2. Маркировка

3.16. Мониторинг серьезных нежелательных реакций и событий

3.16.1. Общие требования

3.16.2. Отчетность по серьезным нежелательным реакциям и событиям

3.16.3. Расследование по серьезным нежелательным реакциям и событиям

3.17. Производство БМКП, предназначенных для клинических исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ОСНОВ РЕГУЛИРОВАНИЯ КАЧЕСТВА КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ»

Актуальность темы исследования

Клеточные технологии представляют новый раздел медицины, основанный на использовании различных типов стволовых и иммунокомпетентных клеток в лечении заболеваний и повреждений органов и тканей [54, 139]. Данное направление особенно интенсивно развивается в последние 20 лет и, по мнению отечественных и зарубежных ученых, способно привести к «прорыву» в терапии многих заболеваний, не имеющих на сегодняшний день эффективных методов лечения. В частности, с клеточными технологиями связывают перспективы развития регенеративной медицины, трансплантологии, а также технологий иммуномодуляции, направленных либо на стимуляцию противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответа, либо на индукцию иммунологической толерантности (для подавления трансплантационных и аутоиммунных реакций) [54].

В настоящий момент данное инновационное направление проходит стадию бурного развития [57]. Поэтому деятельность в области клеточных технологий, а также обращение инновационных клеточных препаратов (биомедицинских клеточных продуктов, БМКП, продуктов этих технологий) должны соответствовать определенным требованиям, которые обеспечили бы эффективность и безопасность их применения в клинических исследованиях и в медицинской практике [54].

Отсутствие четкого правового регулирования с одной стороны не позволяет обеспечить безопасность пациентов при применении БМКП, с другой стороны - тормозит развитие самих биомедицинских технологий, поскольку для добросовестных исследователей не понятен механизм перехода от лабораторного эксперимента к применению клеточных продуктов у человека [54].

Способность государства развивать собственную научную базу в области регенеративной медицины и возможность обеспечить граждан инновационными, эффективными БМКП, являются первостепенными задачами здравоохранения Российской Федерации на ближайшие годы.

БМКП являются сложными продуктами, процесс создания которых состоит в последовательном включении в них различных компонентов и с неизбежным привлечением дополнительных фундаментальных исследований [2]. Производство БМКП является многоэтапным технологическим циклом с осуществлением контроля качества и безопасности на разных стадиях их создания и с обеспечением условий хранения и транспортировки. Исходя из этого, каждый этап жизненного цикла БМКП в отечественной фармацевтической

промышленности требует четких методологических основ и нормативов системы обеспечения качества.

За последние годы в Российской Федерации наблюдается увеличение числа исследований и разработок в области регенеративной медицины. Возрастает количество клинических исследований, при попытке получения разрешения на проведение которых разработчики сталкивались с проблемой отсутствия в Российской Федерации законодательной и нормативной базы, регламентирующей надлежащее производство БМКП и контроль их качества. Все клинические исследования должны проводиться в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации (ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств», Приказ Минздрава РФ от 1 апреля 2016 г. № 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики") и специальными требованиями, учитывающими биологическую природу продуктов.

Федеральный закон № 180-ФЗ "О биомедицинских клеточных продуктах" подготовлен с учетом анализа международного опыта, зарубежной правоприменительной практики и направлен на регулирование отношений, возникающих «в связи с разработкой, доклиническими и клиническими исследованиями, экспертизой, государственной регистрацией, производством, контролем качества, реализацией, применением, хранением, транспортировкой, ввозом в Российскую Федерацию, вывозом из Российской Федерации, уничтожением БМКП, предназначенных для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента» [28].

Законом предусмотрено лицензирование производства БМКП, в связи с чем необходимо создание сложных GMP и GTP ориентированных производств, которые позволят получать максимально эффективные и безопасные клеточные продукты. Вступать в силу Закон будет поэтапно, в 2017 и 2018 годах.

В настоящее время разработан и внесен в Правительство РФ проект ФЗ «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации» который, для достижения большей прозрачности всего процесса трансплантологии, предусматривает ведение регистра доноров органов, реципиентов и донорских органов. По словам главы Минздрава России, ведется разработка проекта ФЗ «Об обращении тканей и клеток человека», подвергающимся минимальным манипуляциям после изъятия, не нарушающим их функции.

Основной проблемой является то, что пока не существует подзаконных актов, стандартов и регламента проведения доклинических исследований и процедур регистрации БМКП, которые обеспечат надлежащее качество конечного продукта.

Соответственно, является актуальной задача разработки Правил надлежащей практики производства БМКП.

Степень разработанности темы исследования

В Евросоюзе и США имеется многоступенчатая система контроля, гарантирующая качество и безопасность применения клеточного продукта, получаемого в условиях соблюдения надлежащих практик (Good Practices). Государственные регуляторные органы предъявляют жесткие требования не только к безопасности самой продукции, но и к стандартам осуществления надлежащей лабораторной, производственной, клинической, тканевой практики [54].

Разработка национальных Правил надлежащей практики по работе с БМКП должна основываться на использовании международных стандартов и директив и учитывать российское законодательство. Данные Правила внесут свой вклад и будут являться основным документом, регулирующим их качество с момента забора биоматериала и до получения конечного продукта, предназначенного для клинического применения, либо до получения сырья для масштабированного производства. Серийное же производство также должно контролироваться соответствующими разделами Правил Надлежащей производственной практики.

Цель исследования

Разработать методологические основы обеспечения качества БМКП.

Задачи исследования:

1. Провести анализ нормативных документов Российской Федерации, официальных документов ВОЗ, ICH, EMA, FDA, ЕС и международных публикаций, касающихся вопросов обеспечения качества продуктов на основе человеческих клеток и тканей;

2. Обосновать специфические особенности получения БМКП с учётом особенностей производства, связанных с клеточной природой продуктов;

3. Разработать гармонизированный с международными требованиями проект Правил надлежащей практики (Правил GMP/GTP) производства БМКП;

4. Предложить требования к отбору донора и основные критерии оценки его пригодности для получения биоматериала.

Научная новизна

Основываясь на проведенном анализе международных стандартов и руководств, федерального законодательства и нормативных актов Российской Федерации в сфере обращения БМКП, обоснованы специфические особенности получения БМКП, разработан гармонизированный с международными требованиями проект Правил надлежащей практики (Правил GMP/GTP) производства БМКП. Предложены требования к отбору донора и основные критерии его пригодности для получения биоматериала. Предложены требования к процедуре получения биоматериала и его транспортировки на производство. Впервые охарактеризовано понятие минимально манипулированных БМКП, проанализировано понятие «процессинга»

применительно к БМКП и изложена его суть в производственном цикле. Указаны основные требования к содержанию документации и отчетности на различных этапах получения БМКП. Впервые описана система качества при производстве с учетом специфических особенностей БМКП.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Разработанный с учетом мирового опыта проект Правил надлежащей практики производства БМКП содержит основные требования обеспечения качества и безопасности данных продуктов при их клиническом применении. Утверждение данных Правил в качестве нормативного правового акта или национального стандарта позволит систематизировать процедуру регистрации БМКП.

Правила разрабатываются в рамках Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года для реализации Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Ожидается, что Данный свод правил будет принят во внимание федеральными органами государственной власти (законодательной и исполнительной) для усовершенствования системы нормативного и правового регулирования данной области. Отдельные положения предложенных в диссертации Правил могут быть использованы как основа для разработки технологических регламентов производства БМКП. Основные положения, выносимые на защиту

1. Гармонизированный с международными требованиями проект Правил надлежащей практики (Правил GMP/GTP) производства БМКП;

2. Оценка пригодности доноров для получения биоматериала;

3. Требования к процедуре получения биоматериала и его транспортировки на производство;

4. Специфические особенности производства БМКП и системы качества при производстве, учитывающие клеточную природу продуктов;

5. Обоснование понятия «процессинг» применительно к БМКП и его суть в производственном цикле; характеристика минимально манипулированных БМКП. Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили международные законодательные и нормативные документы по обеспечению качества продуктов на основе человеческих клеток и тканей, отечественные подходы к формированию нормативных актов в сфере фармацевтической промышленности. Большое значение в теоретическом и практическом аспекте имели научные исследования и концепции, обобщающие принципы и механизмы организации производственного процесса клеточных продуктов.

Основными объектами исследования являются законодательные и нормативные акты Российской Федерации, официальные документы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), нормативных правовых документов регулирования качества продуктов на основе человеческих клеток и тканей ряда ведущих стран мира (Канада, Япония, Сингапур, Южная Корея); публикации по системам обеспечения качества клеточных продуктов, организации производства и валидации.

Основными методами исследования, которые использованы в работе, являются: литературный поиск, контент-анализ, методы менеджмента качества; статистические методы, методы анализа рисков, метод «Бережливое производство», метод «PDPC» (Блок-схема процесса принятия решений), методы планирования и проведения валидации.

Достоверность научных положений и выводов

Диссертационная работа выполнена на современном научно-методическом уровне. В ней использованы методики исследования, адекватные целям и задачам. Должный уровень достоверности полученных результатов подтверждается всесторонним анализом стандартов и руководств по работе с человеческими клетками, тканями и продуктами на их основе ряда ведущих стран мира, достаточного количества международных публикаций и выполненных ранее научно-исследовательских работ по предмету исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и логично вытекают из полученных автором данных. Первичная документация проверена и полностью соответствует материалам, содержащимся в работе.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы и результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования - форсайт - технологии» (Москва, 2013), IX Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2013), научной конференции «Достижения и перспективы молодых ученых НИИ фармации» (Москва, 2015), международной конференции "StemCellBio 2016: фундаментальная наука как основа клеточных технологий" (Санкт-Петербург, 2016). Апробация работы проведена на конференции ученых Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (13 декабря 2016 г.).

Личный вклад автора

Автором лично проведен поиск и анализ международных законодательных и нормативных актов, публикаций по системам обеспечения качества клеточных продуктов, проблемам организации производства и валидации. Автору принадлежит ведущая роль в разработке положений проекта Правил надлежащей практики производства БМКП, обосновании специфических особенностей получения БМКП и особенностей производства, учитывающих клеточную природу данных продуктов. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре промышленной фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (акт внедрения от 10.04.2017) и в практическую деятельность Лаборатории биомедицинских клеточных продуктов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (акт внедрения от 11.05.2017).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01 -«Технология получения лекарств». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2, 4 и 7 паспорта «Технология получения лекарств».

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и является фрагментом исследования по теме «Развитие научных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении и применении лекарственных средств» (номер государственной регистрации 01201261653).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 147 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, приложений, списка сокращений и списка литературы. Работа сопровождается 1 рисунком и 16 таблицами. Список литературы включает 149 источников, из которых 62 - отечественных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Регенеративная медицина - будущее здравоохранения

Формирующаяся область регенеративной медицины является уникальной в своей цели восстанавливать органы и ткани, которые были повреждены заболеваниями, травмами или естественным процессом старения. Эта быстроразвивающаяся междисциплинарная область отличается от классической медицины тем, что она использует врожденную способность организма к исцелению [117].

В настоящее время подавляющее большинство методов лечения хронических и/или угрожающих жизни заболеваний являются паллиативными [111]. Другие лишь замедляют прогрессирование болезни и снижают риск связанных с ней осложнений. Очень немногие методы лечения, используемые сегодня, способны существенно изменить ход болезни. На регенеративную медицину возлагаются большие надежды, в том числе, по улучшению экономики нашей системы здравоохранения за счет внедрения более эффективных методов лечения наиболее обременительных заболеваний и состояний, как рак, сахарный диабет, нейродегенеративные расстройства, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и прочие.

Хотя большинство людей воспринимает регенеративную медицину как нечто из радужного будущего, на самом деле, на мировом уровне регенеративные продукты активно разрабатываются, а некоторые из них уже прошли государственную регистрацию и клинически успешны [110]. Более чем 60000 трансплантаций стволовыми клетками ежегодно выполняется во всем мире для лечения онкологии крови [120].

Наука о стволовых клетках и клеточная биология также поддерживает развитие данного направления терапии. Некоторые компании осваивают науку перепрограммирования клеток под специализированные функции. Таким образом, ученые могут теперь получать клетки сердца, печени человека, эндотелиальные и нервные клетки, чтобы проверять безопасность и токсичность новых лекарственных препаратов, понять биологические механизмы заболеваний, а также открывать новые молекулы и биопродукты с терапевтическим потенциалом [117].

Выделяют несколько сегментов регенеративной медицины:

а) Клеточная терапия. Лечение живыми клетками с целью замены поврежденных клеток и тканей; чтобы стимулировать эндогенный ответ и запустить собственные силы исцеления организма, такие как иммунный ответ и регенерация; чтобы содействовать генетическим и молекулярным методам лечения;

б) Генная терапия. Подразумевает коррекцию дефектных или мутировавших генов путем включения нормально функционирующих генов в клетки пациента. Наряду

с тем, что самой обширной областью для генной терапии являются злокачественные новообразования, данный подход также изучается для таких заболеваний как кистозный фиброз, гемофилия, мышечная дистрофия, талассемия и серповидно-клеточная анемия. Кроме того, значительные усилия прилагаются для разработки и тестирования генной терапии, нацеленной индуцировать регенерацию клеток и тканей при сердечно-сосудистых, неврологических и глазных заболеваниях [116].

в) Биопрепараты и малые молекулы определяются как использование химических веществ и клеточных компонентов, которые индуцируют «бездействующие» клетки, чтобы восстановить регенеративные свойства.

г) Тканевая инженерия, синтетические материалы, биоматериалы и клеточный каркас - краеугольные камни регенеративной медицины - как правило, имплантируются в организм для реконструктивных целей, например, восстановление костной ткани, введение искусственных связок и сухожилий, стоматологические имплантаты, сердечные клапаны, элементы кожи в ожоговой терапии [127].

д) Стволовые клетки для разработки препаратов, оценки токсичности и моделирования заболевания. Мировые компании все чаще вовлекают использование стволовых клеток и/или тканей для создания in vitro моделей с целью изучения механизмов заболеваний и действия лекарственных препаратов на различные клетки и ткани, такие как сердце, печень, клетки головного мозга. Эти модели, построенные преимущественно из эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, позволяют быстрее и безопаснее разрабатывать новые лекарственные препараты [133].

е) Биобанкинг. Банки клеток и тканей предназначены для забора, хранения и распределения материалов, используемых в регенеративной медицине, таких как жировая ткань, пуповинная кровь, плацентарная ткань, ткани опорно-двигательного аппарата, перикарда, кожная, костная, сосудистая ткани, аутологичных и аллогенных клеток и других биологических образцов [117, 148, 149].

Клеточная терапия

Вероятно, наиболее обширным сегментом в регенеративной медицине является клеточная терапия. В настоящее время проводится более 2000 клинических испытаний в мире в данной области. Более 250 фармацевтических компаний разрабатывают коммерческие продукты и почти каждый из них подразумевает отдельное заболевание или состояние [118]. В дополнение к коммерчески доступной и развивающейся продукции, клетки использовались в качестве

стандарта в течение многих десятилетий в медицинской практике гематологи и онкологии. Трансплантация стволовых клеток была главной в лечении рака с конца 1960-х годов [123].

Стволовые клетки - это первооснова жизни, первые незрелые клетки, способные к самообновлению и развитию в различные ткани организма. Именно стволовые клетки дают начало всему человеческому организму. При их использовании в качестве терапии обеспечивают восстановление поврежденных тканей и заменяют старые и отмирающие клетки. Стволовые клетки перспективны для лечения большинства основных болезней с которыми люди сталкиваются в течении их жизни в том числе рака, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, инсульта, болезни Хантингтона, травмы спинного мозга, и многих других заболеваний [140].

Живые клетки используются для достижения следующих положительных эффектов:

1. для замены поврежденных или больных клеток и/или тканей;

2. чтобы стимулировать эндогенный ответ, который способствует собственному исцелению организма, такой как иммунный ответ или регенерация пораженных тканей;

3. чтобы достичь целей в генетических или молекулярных методах лечения [60].

Более 40 продуктов клеточной терапии коммерчески доступны на мировом рынке, это

препараты для лечения заболеваний и поражений кожи, костей, хряща, ран, рака предстательной железы [67, 110].

Разнообразие типов клеток, включая первичные клетки, клетки-предшественники, тканеспецифические стволовые клетки (взрослые стволовые клетки), эмбриональные стволовые клетки, а теперь и перепрограммированные клетки (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) находится на различных стадиях развития [111]. Они проходят исследования при всевозможных состояниях человека, начиная от крупномасштабных показаний, как хроническая сердечная недостаточность, злокачественные новообразования, диабет, и заканчивая редкими заболеваниями, для которых есть всего лишь несколько доступных методов лечения [115].

По сравнению с первым поколением клеточной терапии, в настоящее время, исследуемая продукция должна быть лучше охарактеризована и понята. Это, в свою очередь, зачастую требует передовых методов культивирования и более целенаправленных и эффективных методов доставки целевых клеток к пораженному участку тела [89]. Кроме того, эти продукты часто требуют значительно более сложных и масштабных производственных технологий, а также являются предметом требования серьезной нормативно-правовой базы, которая значительно эволюционировала с момента утверждения первых продуктов [69, 70].

Используя десятилетия исследований и применяя знания, полученные от трансплантации стволовых клеток о том, как воссоздать иммунную систему, исследователи разрабатывают и тестируют множество способов манипулировать (например, индуцировать, усилить или подавить) клетками иммунной системы для борьбы с заболеванием, то есть имеет место иммунотерапия на основе клеток. Есть целый ряд иммунотерапевтических продуктов. Многие из первого поколения основаны на интерлейкинах, цитокинах, хемокинах и прочих, развивающийся класс - иммунотерапевтические клеточные продукты с использованием лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток, естественных клеток-киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и других. Они могут быть аутологичными, аллогенными и генетически модифицированными. Утверждение FDA препараты клеточной иммунотерапии Provenge для лечения рака простаты в 2012 году вызвало значительный всплеск в области иммунотерапии [88].

Генная терапия

Генная терапия подразумевает введение правильно функционирующих генов в клетки или ткани пациента с целью лечения заболеваний, которые связаны с дефектными или мутировавшими генами, нуждающимися в коррекции или улучшении регуляции.

Крупнейшим сегментом применения генной терапии являются злокачественные новообразования, следующей категорией идут болезни, обусловленные дефектом одного гена, такие как кистозный фиброз, гемофилия, мышечная дистрофия, талассемия, серповидно-клеточная анемия, а также множество других моногенных заболеваний. Значительное количество исследований генной терапии и клиническая разработка также направлены на лечение сердечнососудистых, неврологических заболеваний и глазных болезней, многие из которых классифицируются как регенеративная генная терапия. Для сердечно сосудистых заболеваний, в частности, ожидается, что генная терапия обеспечит новые возможности для терапевтического ангиогенеза, защиты миокарда и регенерации и восстановления поврежденных тканей сердца

[131].

Есть множество механизмов, чтобы доставить ДНК в клетку пациента и совершать генетические манипуляции. Часть этих векторов вводят в клетки-мишени in vivo, но некоторые предпочитают трансфицировать клетки ex vivo, тем самым имплантируя клетки, как носители новой ДНК.

Широкую известность получила методика модификации основного ко-рецептора (CCR5) на поверхности клеток, которые используются ВИЧ, чтобы поразить клетки иммунной системы. Часть Т-клеток пациента удаляются, генетически модифицируются и вводятся обратно пациентам с ВИЧ [116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тулина Мария Александровна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баклаушев, В.П. 3D-тканеинженерные конструкциина основе двухкомпонентного матрикса и нейральных стволовых клеток / В.П. Баклаушев, П.С. Тимашев, В.А. Кальсин и др. // Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием <^етСе11Вю-2016: фундаментальная наука как основа клеточных технологий». - 2016. - С. 10-11.

2. Брюховецкий, А.С. Мнения специалистов/ А.С. Брюховецкий и др. // Клеточная и тканевая инженерия. - 2010. - 5 (4).- С. 9-15.

3. Велиев, А.М. Правовые основы внедрения биомедицинских клеточных продуктов в практическое здравоохранение / А.М. Велиев и О.О. Салагай //Медицинское право. - 2013. - 4. - С. 24-28.

4. Волков, А.В. Тканевая инженерия: новые перспективы развития медицины / А.В. Волков //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005. - 1(1). - С. 57-63.

5. ГОСТ Р ИСО 14644-1-2002 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха. - М.: Изд-во стандартов, 2003. - 20 с.

6. ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования. - М.: ИПК Издательство стандартов. — 2000. 32 с.

7. ГОСТ Р ИСО 13408-2-2007 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 2. Фильтрация. - М.: ИПК Издательство стандартов. — 2011. 18 с.

8. ГОСТ Р ИСО 13408-3-2011. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 3. Лиофилизация. - М.: Стандартинформ. — 2012. 16 с.

9. ГОСТ Р ИСО 13408-4-2011 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 4. Очистка на месте. - М.: Стандартинформ. — 2012. 16 с.

10. ГОСТ Р ИСО 13408-5-2011. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 5. Стерилизация на месте. - М.: Стандартинформ. — 2012. 20 с.

11. ГОСТ Р ИСО 13408-6-2009 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 6. Изолирующие системы. - М.: Стандартинформ. — 2009. 20 с.

12. ГОСТ Р ИСО 14644-10-2014 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 10. Классификация чистоты поверхностей по концентрации химических загрязнений. - М.: Стандартинформ, 2014. - 32 с.

13. ГОСТ Р ИСО 14644-2-2001. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ГОСТ Р ИСО 14644-1. - М.: Изд-во стандартов, 2002. - 8 с.

14. ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 3. Методы испытаний. - М.: Стандартинформ, 2008. - 49 с.

15. ГОСТ Р ИСО 14644-4-2002. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию. - М.: Изд-во стандартов, 2002. - 40 с.

16. ГОСТ Р ИСО 14644-5-2005 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 5. Эксплуатация. - М.: Стандартинформ, 2005. - 36 с.

17. ГОСТ Р ИСО 14644-6-2010 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 6. Термины. - М.: Стандартинформ, 2011. - 20 с.

18. ГОСТ Р ИСО 14644-7-2007 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 7. Изолирующие устройства (укрытия с чистым воздухом, боксы перчаточные, изоляторы и мини-окружения). - М.: Стандартинформ, 2007. - 36 с.

19. ГОСТ Р ИСО 14644-8-2014 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 8. Классификация чистоты воздуха по концентрации химических загрязнений. - М.: Стандартинформ, 2014. - 31 с.

20. ГОСТ Р ИСО 14644-9-2013 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 9. Классификация чистоты поверхностей по концентрации частиц. - М.: Стандартинформ, 2014. - 20 с.

21. ГОСТ Р ИСО 9001-2011. Система менеджмента качества. Требования. - М.: Стандартинформ, - 2012. - 28 с.

22. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII изд. [Электронный ресурс]. - М.: 2015. - Режим доступа: http://www.femb.ru/feml, свободный. - Загл. с экрана.

23. Егоров В.В. Стволовые клетки человека / В.В. Егоров, А.А. Иванов, М.А. Пальцев // Молекулярная медицина. - 2003. - 2. - С. 3-14.

24. Князев, О.В. Эффективность лечения пациентов с люминальной формой болезни Крона мезенхимальными стромальными клетками / О.В. Князев, Н.А. Фадеева, А.А. Лищинская и др.// Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием «^етСе11Вю-2016: фундаментальная наука как основа клеточных технологий». - 2016. - С. 25-26.

25. Крупнова, И.В. Лицензирование медицинской и фармацевтической деятельности как гарантия прав и законных интересов граждан и государства / И.В. Крупнова // Вестник Росздравнадзора. - 2014. - 5. - С. 36-39.

26. Мелерзанов, А.В. Организационно-правовые аспекты внедрения новых клеточных технологий в здравоохранение РФ: дис. ... канд. мед. наук: 14.02.03 / Мелерзанов Александр Викторович. - М., 2011. - 163 с.

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Методические указания МУК 4.2.734-99. Микробиологический мониторинг производственной среды. - М.: МЗ России. - 1999. - 12 с.

О биомедицинских клеточных продуктах: федеральный закон от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ // Российская газета. - 2016. - (139). // СПС «Консультант Плюс».

О временном запрете на клонирование человека: федеральный закон от 20 мая 2002 г. №54-ФЗ // Собрание законодательства РФ. - 2002. - (21). - Ст. 1917.

О донорстве крови и ее компонентов: федеральный закон от 20 июля 2012 г. №125-ФЗ (в ред. от 4 июня 2014 г.) // Российская газета. - 2012. - (166). // СПС «Консультант Плюс». О лицензировании медицинской деятельности (за исключением указанной деятельности, осуществляемой медицинскими организациями и другими организациями, входящими в частную систему здравоохранения, на территории инновационного центра "Сколково"): постановление Правительства РФ от 16.04.2012 № 291 // Собрание законодательства РФ. -2012. - (17). - Ст. 1965.

О лицензировании отдельных видов деятельности: федеральный закон от 4 мая 2011 г. №99-ФЗ (в ред. от 2 июля 2013 г.) // Собрание законодательства РФ. - 2011. - (19). - Ст. 2716. О персональных данных: федеральный закон Российской Федерации от 27 июля 2006 г. №152-ФЗ // Собрание законодательства РФ. - 2006. - (31). - Ст. 3448.

О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению: приказ Минздрава России от 30.08.2012 №107н // Российская газета, спецвыпуск. - 2013. - (78/1) // СПС «Консультант Плюс».

О трансплантации органов и (или) тканей человека: федеральный закон от 22 декабря 1992 г. №4180-1 (в ред. от 29 ноября 2007 г.) // Ведомости СНД и ВС РФ. - 1993. - (2). - Ст. 62. Об архивном деле в Российской Федерации: федеральный закон от 22 октября 2004 г. №125-ФЗ // Собрание законодательства РФ. - 2004. - (43) - Ст. 4169.

Об обращении лекарственных средств: федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ (ред. от 08.03.2015) // Собрание законодательства РФ. - 2010. - (16) - Ст. 1815. Об организации работы ГУЗ "Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения города Москвы: приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.12.2003 №702 // ИПС Гарант [Электронный ресурс]. - 2014. - Режим доступа: http://base.garant.ru/385265/, свободный. - Загл. с экрана.

Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации: федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ //Собрание законодательства РФ. - 2011. - (48). - Ст. 6724. Об утверждении номенклатуры медицинских услуг: приказ Минздравсоцразвития РФ от 27.12.2011 № 1664н // Сайт Минздрава РФ [Электронный ресурс]. - М.: 2011. - Режим

доступа: https://www.rosminzdrav.rn/documents/6975-prikaz-minzdravsotsrazvitiya-rossii-1664п-о^27^екаЬгуа-2011-^ свободный. - Загл. с экрана.

41. Об утверждении правил надлежащей клинической практики: приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 200н // Российская газета [Электронный ресурс].

- 2016. - Режим доступа: https://rg.ru/2016/09/08/minzdrav-prikaz200-site-dok.html, свободный. - Загл. с экрана.

42. Об утверждении правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами: проект приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации (подготовлен Минздравом России 24.10.2016) // Федеральный портал проектов нормативных правовых актов [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: http://regulation.gov.ru/projects/List/AdvancedSearch#npa=56230, свободный. - Загл. с экрана.

43. Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза: Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 87 // Евразийская экономическая комиссия [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/cncd_21112016_87, свободный. - Загл. с экрана.

44. Об утверждении Правил надлежащей производственной практики: приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. № 916 // Российская газета, спецвыпуск.

- 2013. - (252/1) // СПС «Консультант Плюс».

45. Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.3.2.3332-16 "Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов": Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 17 февраля 2016 г. №19 // ИПС Гарант [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71290168/, свободный. - Загл. с экрана.

46. Об утверждении СанПиН 2.1.3.2630-10 "Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность»: постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 18 мая 2010 г. № 58 // Сайт Роспотребнадзора [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=6066, - свободный. - Загл. с экрана.

47. Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий: приказ Минздрава России от 30.10.2012 № 55 // Российская газета, спецвыпуск. - 2013. - (128/1) // СПС «Консультант Плюс».

48. Об утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года. Распоряжение Правительства РФ № 2580-р от 28 декабря 2012 г. // Собрание законодательства РФ. - 2013. - (2). - Ст. 111.

49. Об утверждении технического регламента о требованиях безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в трансфузионно-инфузионной терапии: Постановление Правительства РФ от 26 января 2010 г. № 29 // Собрание законодательства РФ. - 2010. - (5). - Ст. 536.

50. Орехов, П.Ю. Клинические результаты лечения критической ишемии нижних конечностей аллогенными мезенхимальными стволовыми клетками / П.Ю. Орехов, А.В. Аверьянов, В.П. Баклаушев и др. // Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием <^етСе11Вю-2016: фундаментальная наука как основа клеточных технологий». -2016. - С. 37.

51. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Взамен ОСТ 42-505-96; Введён 15.04.2003. - М.: Изд-во Министерства промышленности, науки и технологии РФ. - 2002. - 84 с.

52. Петровский В. Комиссия Правительства по законопроектной деятельности одобрила внесённый Минздравом законопроект о биомедицинских клеточных продуктах // Сайт Правительства России [Электронный ресурс]. - М.: 2015. - Режим доступа: http://government.ru/activities/16620/, свободный. - Загл. с экрана.

53. Проект Правил надлежащей практики по работе с клетками, тканями человека и продуктами на их основе // [Электронный ресурс]. - М.: 2014. - Режим доступа: http://knigi.konflib.ru/8tehnicheskie/82474-1-poyasnitelnaya-zapiska-neobhodimost-primeneniya-mezhdunarodnoy-praktiki-sistem-menedzhmenta-kachestva-sootvetstviya.php, свободный. - Загл. с экрана.

54. Пятигорская, Н.В. Международные подходы к регулированию препаратов клеточной терапии / Н.В. Пятигорская, М.А. Тулина, Ж.И. Аладышева и др. //Вестник РАМН. - 2013. - 8. - С. 4-8.

55. Романовская, О. В. Правотворческая политика в области биомедицины в Российской Федерации/ О.В. Романовская, О.В. Безрукова // Вектор науки Тольяттинского государственного университета. - 2014. - 3(18). - С. 28-31.

56. Романовская, О.В. Перспективы правового регулирования обращения биомедицинских клеточных продуктов в Российской Федерации/ О.В. Романовская //Гражданин и право. -2014. - (5). - С. 20-30.

57. Скворцова, В.И. Современный этап развития биомедицины/ В.И. Скворцова // Журнал «Медицина». - 2015. - 3(4). - С. 1-7.

58. Супотницкий М.В. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества/ М.В. Супотницкий, А.А. Елапов, И.В. Борисевич и др. // Биопрепараты. - 2015. - (1). - С. 36-44.

59. Супотницкий, М.В. Основные технологические процессы, используемые при производстве биомедицинских клеточных продуктов/ М.В. Супотницкий, А.А. Елапов, В.А. Меркулов и др. // Биопрепараты. - 2015. - (2). - С. 36-45.

60. Тулина, М.А. Разработка правил Надлежащей Практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами/ М.А. Тулина, Н.В. Пятигорская //Международный научно-исследовательский журнал. - 2016. - 4 (46), часть 5. - С.146-148.

61. Тулина, М.А. Состояние разработки препаратов клеточной терапии в мире и регулирование их качества/ М.А. Тулина, Н.В. Пятигорская // Интер-Медикал. - 2014. - (2). - С.117-122.

62. Управление качеством в фармацевтической промышленности / под ред. Член-корр., проф. Береговых В.В. - М.: 2004. - 400 с.

63. Akyurekli, C. A systematic review of preclinical studies on the therapeutic potential of mesenchymal stromal cell-derived microvesicles / C. Akyurekli, Y. Le, R. B. Richardson et al. //Stem Cell Reviews and Reports. - 2015. - 11(1). - P. 150-160.

64. Ali, R. R. Regulating cell-based regenerative medicine: the challenges ahead/ R.R. Ali, A.P. Hollander, P. Kemp et al. //Regenerative medicine. - 2014. - 9(1). - P. 81-87.

65. Ancans, J. Cell therapy medicinal product regulatory framework in Europe and its application for MSC-based therapy development /J. Ancans //Frontiers in immunology. - 2012. - 3. - P. 253.

66. Australian Regulatory Guidelines for Biologicals// Australian Government [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа: https://www.tga.gov.au/sites/default/files/biologicals-argb-p1.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

67. Berger, I. Global distribution of businesses marketing stem cell-based interventions/ I. Berger, A. Ahmad, A. Bansal et al. // Cell stem cell. - 2016. - 19(2). - P.158-162.

68. Blasimme, A. Regulation of cell-based therapies in Europe: current challenges and emerging issues/ A. Blasimme, E. Rial-Sebbag //Stem cells and development. - 2013. - 22(S1). - P. 14-19.

69. Carmen, J. Cell therapy manufacturing: identifying and meeting demand/ J. Carmen, D. A. Brindley, N. L. Davie et al. //Stem Cells in Regenerative Medicine: Science, Regulation and Business Strategies. - 2015. - P. 49-68.

70. Casaroli-Marano, R. P. Regulatory issues in cell-based therapy for clinical purposes/ R. P. Casaroli-Marano, J. Tabera, A. Vilarrodona et al. //Cell-Based Therapy for Retinal Degenerative Disease. - 2014. - 53. - P. 189-200.

71. ClinicalTrials.gov : реестр клинических исследований с участием человека, проводимых по всему миру [Электронный ресурс]. - U.S.: National Library of Medicine, 1993. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/home, свободный. - Загл. с экрана.

72. Commission decision of 3 August 2010 establishing guidelines concerning the conditions of inspections and control measures, and on the training and qualification of officials, in the field of human tissues and cells provided for in Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council // Official Journal of the European Union. - 2010. - L213. - P. 48-50.

73. Commission Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // Official Journal of the European Union. - 2001. - L311. - P. 67-128.

74. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use // Official Journal of the European Union. - 2003. - L262. - P. 22-26.

75. Commission Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells // Official Journal of the European Union. - 2005. - L102. - P. 48-58.

76. Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components // Official Journal of the European Union. - 2004. - L91. - P. 25-39.

77. Commission Directive 2005/61/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements and notification of serious adverse reactions and event // Official Journal of the European Union. - 2005. - L256. -P. 32-40.

78. Commission Directive 2006/17/EC of 8 February 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells // Official Journal of the European Union. -2006. - L38. - P. 40-52.

79. Commission Directive 2006/86/EC of 24 October 2006 implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing preservation, storage and distribution of human tissues and cells // Official Journal of the European Union. - 2006. - L294. - P. 32-50.

80. Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals // Code of Federal Regulations [Электронный ресурс]. - 2014. - Title 21, Vol. 4. - Режим доступа: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=211&showF R=1, свободный. - Загл. с экрана.

81. Cyranoski, D. Canada approves stem cell product/ D. Cyranoski // Nature Biotechnology. - 2012. - 30(7). - P. 571.

82. Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products, CPMP/ICH/294/95. ICH Q5D // International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [Электронный ресурс]. - 1998. - Режим доступа: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5D/Step4/Q 5D_Guideline.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

83. Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products// European Commission [Электронный ресурс]. - 2009. - Режим доступа: http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

84. Dolgin, E. Next-generation stem cell therapy poised to enter EU market/ E. Dolgin //Nature biotechnology. - 2015. - 33(3). - P. 224-225.

85. European Pharmacopoeia 8.0, vol. 1. Council of Europe, Strasbourg, 2014. — 1380 p.

86. Fishman, J. A. Transmission of infection with human allografts: essential considerations in donor screening/ J. A. Fishman, M. A. Greenwald, P. A. Grossi //Clinical infectious diseases. - 2012. -55(5). - P. 720-727.

87. Food and Drug regulations // Government of Canada [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/C.R.C.,_c._870/index.html, свободный. -Загл. с экрана.

88. Galvez, P. Development of a cell-based medicinal product: regulatory structures in the European Union/ P. Galvez, B. Clares, A. Hmadcha et al. //British medical bulletin. - 2013. - 105(1). - P. 85-105.

89. George, B. Regulations and guidelines governing stem cell based products: clinical considerations/ B. George //Perspectives in clinical research. - 2011. - 2(3). - P. 94-99.

90. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance // Food and Drug Administration [Электронный ресурс], 2004. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070305.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

91. Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2015.

- Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM359073.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

92. Guidance for Industry: Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/Tissue/UCM285223.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

93. Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2007. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/Tissue/ucm091345.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

94. Guidance for Industry: Investigating and Reporting Adverse Reactions Related to Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) Regulated Solely under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271 // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform ation/Guidances/Tissue/UCM434834.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

95. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guida nces/CellularandGeneTherapy/ucm376136.htm, свободный. - Загл. с экрана.

96. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice // US Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2004. -Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm070342.pdf, свободный.

- Загл. с экрана.

97. Guide to good manufacturing practice for medicinal products. Part I, Annex 2. Manufacture of biological medicinal substances and products for human use // Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) [Электронный ресурс]. - 2014. - Режим доступа: http:// www.fda.gov.ph/attachments/article/224762/pe-009-11-gmp-guide-xannexes.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

98. Guide to Quality and Safety Assurance for Human Tissues and Cells for Patient Treatment // Human Tissue Authority, UK [Электронный ресурс]. - 2010. - Режим доступа: https://www.hta.gov.uk/sites/default/files/Annex_-

_Guide_to_Quality_and_Safety_Assurance_for_Tissues_and_Cells_for_Patient_Treatment.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

99. Guide to the quality and safety of tissues and cells for human application //European Directorate for the Quality of Medicine & HealthCare, Council of Europe [Электронный ресурс]. - 2015. -Режим доступа: https://www.edqm.eu/sites/default/files/foreword_list_of_contents_tissues_cell_guide_2nd_editi on_2015.pdf , свободный. - Загл. с экрана.

100. Guideline on human cell-based medicinal products // EMEA, Committee for Human Medicinal Products [Электронный ресурс]. - 2008. - Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500 003894.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

101. Guideline on potency testing of cell-based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer// EMEA, Committee for Human Medicinal Products [Электронный ресурс]. - 2008. -Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500 003814.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

102. Guideline on risk management systems for medicinal products for human use// EMEA, Committee for Human Medicinal Products [Электронный ресурс]. - 2005. - Режим доступа: http://www.emwa.org/Documents/Freelancer/riskmanagement/rmp%20guidelines.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

103. Guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use. Annex 2: Manufacture of biological active substances and medicinal products for human use // European Commission [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа:

https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/vol4-an2_2012-06_en.pdf,

свободный. - Загл. с экрана.

104. Günther, Ch. Advances in Pharmaceutical Cell Therapy: Principles of Cell-Based Biopharmaceuticals / Ch. Günther, R. Huss, A. Hauser. - World Scientific, 2016. - P. 524.

105. Halme, D.G. FDA regulation of stem-cell-based therapies/ D.G. Halme, D.A. Kessler //New England Journal of Medicine. - 2006. - 355 (16). - P. 1730-1735.

106. Health Canada's Guidance document for cell, tissue and organ establishments safety of human cells, tissues and organs for clinical transplantation// Health Canada [Электронный ресурс]. -

2009. - Режим доступа: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/reg-init/cell/cto_gd_ld-eng.php, свободный. - Загл. с экрана.

107. Heathman, T.R.J. The translation of cell-based therapies: clinical landscape and manufacturing challenges/ Th.R.J. Heathman, A.W. Nienow, M.J. McCall et al. //Regenerative medicine. - 2015. - 10(1). - P. 49-64.

108. Herpel, E. Quality management and accreditation of research tissue banks: experience of the National Center for Tumor Diseases (NCT) Heidelberg/ E. Herpel, Ch. Röcken, H. Manke et al. //Virchows Archiv. - 2010. - 457(6). - P. 741-747.

109. Katari, R. Tissue engineering and regenerative medicine: semantic considerations for an evolving paradigm/ R. Katari, A. Peloso, G. Orlando //Frontiers in bioengineering and biotechnology. -2015. - 2. - P. 57.

110. Kazuo, Y. Regulatory approval for autologous human cells and tissue products in the United States, the European Union, and Japan/ Y. Kazuo, W. Natsumi, T. Kenichiro et al. // Regenerative Therapy. - 2015. - 1. - P. 45-56.

111. Kellathur S.N. Cell and tissue therapy regulation: worldwide status and harmonization/ S.N. Kellathur, H.X. Lou //Biologicals - 2012. - 40(3). - P. 222-224.

112. Klug, B. Requirements for long-term follow-up on efficacy and safety of advanced therapy medicinal products. Risk management and traceability/ B. Klug, J. Reinhardt, C. Schröder. //Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. - 2010. - 53(1). - P. 58-62.

113. Kolkundkar, U. Cell Therapy Manufacturing and Quality Control: Current Process and Regulatory Challenges/ U. Kolkundkar, S. Gottipamula, A. Majumdar //Journal of Stem Cell Research & Therapy. - 2014. - 260. - P. 75-82.

114. Labeling of Cellular Therapy Products. ISBT 128 Standard // ICCBBA. - 2013. - ST-004. - P.39.

115. Li, M.D. The global landscape of stem cell clinical trials / M. D. Li, Atkins H., T. Bubela //Regenerative medicine. - 2014. - 9(1). - P. 27-39.

116. Maciulaitis, R. Clinical development of advanced therapy medicinal products in Europe: evidence that regulators must be proactive / R. Maciulaitis, L. D'apote, A. Buchanan et al. //Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2012. - 20(3). - P. 479-482.

117. MacKay, G. Regenerative medicine annual report/ G. MacKay, K. Murphy K., M. McGlynn et al. //Alliance for regenerative medicine. - 2013. - P. 71.

118. Martin, I. Manufacturing challenges in regenerative medicine/ I. Martin, P.J. Simmons, D.F. Williams //Science Translational Medicine. - 2014. - 6(232). - P. 1-3.

119. Martin, P.G. Regulatory considerations in production of a cell therapy medicinal product in Europe to clinical research/ P.G. Martin, A.R. Martinez, V.G. Lara et al. //Clinical and experimental medicine. - 2014. - 14(1). - P. 25-33.

120. Mason, C. Cell therapy industry: billion dollar global business with unlimited potential/ C. Mason, D.A. Brindley, E.J. Culme-Seymour et al. //Regenerative medicine. - 2011. - 6(3). - P. 265-272.

121. McBlane, J. W. Preclinical safety testing for cell-based products using animals/ J.W. McBlane //Biologicals. - 2015. - 43(5). - P. 425-428.

122. Migliaccio, G. Role of the EU framework in regulation of stem cell-based products/ G. Migliaccio, C. Pintus // Springer Berlin Heidelberg. - 2012. - 130. - P. 287-299.

123. Murphy, M.B. Mesenchymal stem cells: environmentally responsive therapeutics for regenerative medicine/ M.B. Murphy, K. Moncivais, A.I. Caplan //Experimental & Molecular Medicine. -2013. - 45(11). - P. 1 - 16.

124. Pharmaceutical Affairs Act // South Korean Food and Drug Administration [Электронный ресурс]. - 2010. - Режим доступа: https://www.google.m/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0ahUKEwjQu9yS 25TSAhXD_ywKHYe_CGIQFggaMAA&url=http%3A%2F%2Fwww.mfds.go.kr%2Feng%2Fe ng%2Fdownload.do%3Bjsessionid%3DxVlWEUzfqWBi7ECHIT715aTUpENxrnwAVHaRSgU ZCoc86a02XtcKFPFJVM6gphue%3FboardCode%3D16771%26boardSeq%3D67028%26fileSe q%3D 1 &usg=AFQj CNFDsCcm9rPDNxXRJQq-

n07XKGtRig&sig2=xL4ifX9YPFHM6FyQGG-yCA&bvm=bv.147134024,d.bGg, свободный. - Загл. с экрана.

125. Private Hospitals and Medical Clinics Regulation: Private Hospitals and Medicinal Clinic Act// Ministry of Health Singapore [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://statutes.agc.gov.sg/aol/search/display/view.w3p;ident=2a19b4d6-f492-4ab4-bdce-e48e42233c7d;page=0;query=CompId%3A2a19b4d6-f492-4ab4-bdce-

e48e4223 3 c7d%20ValidTime%3A20130830000000%20TransactionTime%3A20130830000000 ;rec=0#legis, свободный. - Загл. с экрана.

126. Ram-Liebig, G. Regulatory challenges for autologous tissue engineered products on their way from bench to bedside in Europe/ G. Ram-Liebig, J. Bednarz, B. Stuerzebecher //Advanced drug delivery reviews. - 2015. - 82. - P. 181-191.

127. Renner, M. Regulation for Gene and Cell Therapy Medicinal Products in Europe/ M. Renner, B. Anliker, E. Flory et al. //Gene Therapy and Cell Therapy through the Liver: Current Aspects and Future Prospects. - Springer Japan, 2016. - P. 105-123.

128. Rustichelli D. Validation of analytical methods in compliance with good manufacturing practice: a practical approach/ D. Rustichelli, S. Castiglia, M. Gunetti et al. //Journal of translational medicine. - 2013. - 11(1). - P. 197.

129. Safety of human cells, tissues and organs for transplantation regulations// Food and Drug Act. Government of Canada [Электронный ресурс]. - 2009. - Режим доступа: http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/S0R-2007-118/, свободный. - Загл. с экрана.

130. Summary of the 2015 annual reporting of serious adverse events and reactions for tissues and cells // European Commission Public Health [Электронный ресурс]. - 2015. Режим доступа: http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/blood_tissues_organs/docs/2015_sare_summary_en. pdf, свободный. - Загл. с экрана.

131. Salmikangas, P. Manufacturing, characterization and control of cell-based medicinal products: challenging paradigms toward commercial use/ P. Salmikangas, M. Menezes-Ferreira, I. Reischl et al. //Regenerative medicine. - 2015. - 10(1). - P. 65-78.

132. Seem, D.L. PHS guideline for reducing human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, and hepatitis C virus transmission through organ transplantation/ D.L. Seem, I. Lee, C.A. Umscheid et al. //Public Health Reports. - 2013. - 128(4) - P. 247-344.

133. Sella, S. General requirement for quality and safety in stem cell and cell-based products for translational therapy/ S. Sella, J.C. Francisco, T.M. Madalozzo et al. //Cell Biology: Research & Therapy. - 2014. - 3(1). - P. 2-4.

134. Sensebe, L. Production of mesenchymal stromal/stem cells according to good manufacturing practices: a review/ L. Sensebe, M. Gadelorge, S. Fleury-Cappellesso //Stem Cell Research & Therapy. - 2013. - 3(4). - P. 1-6.

135. Shapiro, J.K. FDA's Regulatory Scheme for Human Tissue/ J.K. Shapiro, B.J. Wesoloski // Human Tissue Regulation. - 2007. - 11(12) - P. 9-12.

136. Sheth-Shah, R. Regulatory requirements in the good manufacturing practice production of an epithelial cell graft for ocular surface reconstruction/ R. Sheth-Shah, A.J. Vernon, S. Seetharaman et al. //Regenerative medicine. - 2016. - 11(3). - P. 307-320.

137. Squillaro, T. Clinical trials with mesenchymal stem cells: an update/ T. Squillaro, G. Peluso, U. Galderisi //Cell transplantation. - 2016. - 25(5). - P. 829-848.

138. Syed, B.A. Stem cell therapy market/ B.A. Syed, J.B. Evans //Nature Reviews Drug Discovery. -2013. - 12(3). - P. 185-186.

139. The Miracle of Stem Cells / R.J. Howe et al. - USA: Stemmedia, 2011. - 248 p.

140. Thirumala, S. Manufacturing and banking of mesenchymal stem cells/ S. Thirumala, W.S. Goebel, E.J. Woods //Expert opinion on biological therapy. - 2013. - 13(5). - P. 673-691.

141. Vigilance and Surveillance of Tissues and Cells in the European Union, Final Recommendations. // European Union Standards and Training for the Inspection of Tissue Establishments [Электронный ресурс]. - 2010. - Режим доступа:

http://www.iss.it/binary/ecet/cont/Deliverable_11_Vigilance_Recommendations_Final_June_20 10.pdf, свободный. - Загл. с экрана.

142. Voelker, R. FDA grants approval for first cord blood product/ R. Voelker // JAMA. - 2011. -306(22). - P. 2442.

143. Waltz, E. Mesoblast acquires Osiris' stem cell business/ E. Waltz //Nature biotechnology. - 2013.

- 31(12). - P. 1061.

144. Weber D.J. Understanding and Implementing GTPs/ D.J. Weber //Regulatory Focus - 2008. - 9.

- P. 19-28.

145. Weber, D.J. Navigating FDA Regulations for Human Cells and Tissues/ D.J. Weber //BioProcessing International - 2004. - 2(8). - P. 22-26.

146. WHO good manufacturing practices for biological products: sixty-sixth report, Annex 2, WHO Technical Report Series №999 // WHO Expert Committee on Biological Standardization. Geneva: World Health Organization [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: http://www.who.int/biologicals/areas/vaccines/Annex_2_WHO_Good_manufacturing_practices _for_biological_products.pdf?ua=1, свободный. - Загл. с экрана.

147. WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products: forty-fifth report, Annex 6, WHO Technical Report Series №961 // WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Geneva: World Health Organization [Электронный ресурс]. -2011. - Режим доступа: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GMPSterilePharmaceutica lProductsTRS961Annex6.pdf?ua=1, свободный. - Загл. с экрана.

148. Womack, C. Human research tissue banks in the UK National Health Service: laws, ethics, controls and constraints/ C. Womack, N.M. Gray //British journal of biomedical science. - 2000.

- 57(3). - P. 250-253.

149. Yong, K. W. Biobanking of Human Mesenchymal Stem Cells: Future Strategy to Facilitate Clinical Applications/ K.W. Yong, J.R. Choi, W.K.Z.W. Safwani // Biobanking and Cryopreservation of Stem Cells. - Springer International Publishing, 2016. - P. 99-110.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1.

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по научной работе и профессиональному образованию ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России

АКТ

внедрения результатов научных достижений

Мы. ниже подписавшиеся, комиссия в составе: Береговых Валерий Васильевич (заведующий кафедрой), Аладышева Жанна Игоревна (доцент), Беляев Василий Викторович (доцепт), составили настоящий акт о том, что наше подразделение: кафедра промышленной фармации Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, использует в учебном процессе с 5 декабря 2016 года результаты диссертационной работы «Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов» в том числе материалы проекта Правил надлежащей практики (Правил ОМР/ОТР) производства биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), включающий специфические требования к процедурам забора биоматериала и его транспортировки на производство, системе управления рисками, системе прослеживаемости, нроцессингу, требованиям по входному контролю биоматериала и вспомогательных веществ, внутрипроизводственному контролю и контролю готового БМКП. Результаты получены в ходе исследований в рамках диссертационной работы «Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов» по теме НИР: Развитие научных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрений и применении лекарственных средств (номер государственной регистрации 01201261653).

Авторы предложения:

Тулина Мария Александровна - бывший аспирант Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Пятигорская Наталья Валерьевна - д.ф.н.. профессор кафедры промышленной фармации, заместитель директора по научной работе Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Заведующий кафедрой промышленной фармации Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России,

академик РАН, профессор

В.В. Береговых

доцент кафедры промышленной фармации Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, к.м.н.

доцент кафедры промышленной фармации Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, к.ф.н.

В.В. Беляев

Приложение 2.

УТВЕРЖДАЮ Генеральный директор ФГБУ <гНаучнь«& центр экспертизы

/1

средств медидинекого применения» Минздрава России

Ю.В. Олефир

2017г.

АКТ

внедрения результатов научных достижений

Мы, ниже подписавшиеся, комиссия в составе:

1. Романов Б.К., заместитель генерального директора по научной работе

2. Яворский А.II., ученый секретарь

3. Кошечкин К.А., начальник управления информатизации составили настоящий акт о том, что наше подразделение:

использует в своей практической деятельности следующее предложение: результаты диссертационной работы «Разработка методологических основ регулирования качества клеточных продуктов», в том числе материалы по организации системы качества при производстве биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), специфические требования к донорам, процедурам забора биоматериала и его транспортировки на производство, системе управления рисками, системе прослеживаемости, процессингу, требованиям по входному контролю биоматериала и вспомогательных веществ, внутрипроизводственному контролю и контролю готового БМКП.

Авторы предложения:

Пятигорская Наталья Валерьевна - д.ф.н., профессор, профессор кафедры промышленной фармации, заместитель директора по научной работе Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Унивеститет);

Тулина Мария Александровна, бывший аспирант Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Заместитель генерального директора

Лаборатория биомедицинских клеточных продуктов

по научной работе

Романов Б.К.

Ученый секретарь

Начальник управления информатизации

Яворский А.Н.

Кошечкин К.А.

/