Разработка и исследование методов клеточно-автоматного моделирования роста и деления клеток живых организмов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Витвицкий Антон Александрович

• Витвицкий Антон Александрович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Витвицкий Антон Александрович

Оглавление

Введение

1 Обзор инструментов моделирования для задач биологии

1.1 Непрерывные методы моделирования

1.2 Дискретно-непрерывные методы моделирования

1.3 Полностью дискретные методы моделирования

1.4 Выводы к главе

2 Двумерные клеточные автоматы с динамической однородной структурой

2.1 Метод динамических клеточных автоматов

2.1.1 Основные понятия

2.1.2 Именующие функции и шаблоны соседства

2.1.3 Правила переходов и режимы работы ДКА

2.1.4 Оператор однонаправленной вставки в массив ячеек

2.1.5 Оператор однонаправленного разбиения массива ячеек

2.2 ДКА-модель ℵ𝑚 апикальной меристемы побега Arabidopsis Thaliana

2.2.1 Общее описание ДКА-модели ℵ𝑚

2.2.2 Микроуровень модели (ДКА ℵB

𝑚 )

2.2.3 Макроуровень модели (ДКА ℵA𝑚 )

2.2.4 Моделирование роста и деления в ДКА ℵB

𝑚

2.2.5 Результаты моделирования ℵ𝑚

2.3 ДКА-модель ℵ𝑎 роста и деления клеток цианобактерии Anabaena catenula

2.3.1 Общее описание ДКА-модели ℵ𝑎

2.3.2 Микроуровень модели (ДКА ℵB

𝑎 )

2.3.3 Макроуровень модели (ДКА ℵA𝑎 )

2.3.4 Результаты моделирования ℵ𝑎

2.4 Выводы к главе

3 Трехмерные клеточные автоматы с динамической неоднородной структурой

3.1 Организация массива ячеек с неоднородной структурой

3.1.1 Алгоритм построения колец

3.1.2 Алгоритм построения поверхности клетки бактерии

3

3.1.3 Примеры различных вариантов поверхностей

3.2 Быстрый алгоритм определения соседства ячеек

3.3 Моделирование роста и деления

3.4 Выводы к главе

4 КА-моделирование самоорганизации бактериальной системы белков MinCDE

4.1 Система белков MinCDE

4.2 Двумерная КА-модель ℵ2𝑑

𝑚𝑖𝑛 самоорганизации MinCDE (in vitro)

4.2.1 Описание КА-модели ℵ2𝑑

𝑚𝑖𝑛

4.2.2 Результаты моделирования ℵ2𝑑

𝑚𝑖𝑛

4.3 Трехмерная КА-модель ℵ3𝑑

𝑚𝑖𝑛 самоорганизации MinDE на поверхности растущей

и делящейся клетки (in vivo)

4.3.1 Описание ℵ3𝑑

𝑚𝑖𝑛

4.3.2 Результаты моделирования ℵ3𝑑

𝑚𝑖𝑛

4.4 Выводы к главе

5 Программный комплекс

5.1 Архитектура программного комплекса

5.2 Программная реализация

5.2.1 Используемые технологии

5.2.2 Базовые структуры данных

5.2.3 Описание классов ядра

5.2.4 Визуализация

5.2.5 Графический интерфейс пользователя

5.3 Выводы к главе

Заключение

Список литературы

4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование методов клеточно-автоматного моделирования роста и деления клеток живых организмов»

Введение

Изучение процессов развития тканей живых организмов является одной из основных за-

дач современной биологии [1]. Самоорганизационное поведение, порождаемое взаимодействием

различных белков, лежит в основе этих процессов и делает механизмы роста и деления клеток

полностью автоматическими. Такие белковые системы также можно назвать распределенными,

имея в виду то, что в отличие от подавляющего числа современной вычислительной техни-

ки, разработанной человеком, эти системы не имеют какого-либо центрального управляющего

элемента, который бы был ответственен за принятие всех решений к действию. Распределен-

ный характер механизмов самоорганизации делает их особо устойчивыми к различным сбоям

и вмешательству внешних факторов, т.к. не имея уязвимого управляющего звена, не так просто

получить повреждения, которые бы приводило к краху всей системы самоорганизации в целом.

Однако, эти механизмы, управляющие развитием тканей живых организмов, до сих пор мало

изучены [1]. Это изучение затруднено тем, что в лабораторных условиях весьма сложно отсле-

дить динамику отдельных частиц, входящих в состав этих механизмов. Одним из стремительно

развивающихся разделов вычислительной биологии является биологическая кибернетика (или

биомоделирование), задачи которой состоят в разработке математических моделей, помогающих

в изучении различных биологических процессов. Компьютерное моделирование помогает ис-

следователям на практике проверить различные выдвигаемые ими гипотезы и теоретические

предположения, а также обнаружить новые явления в поведении изучаемых систем.

Математическое моделирование в задачах, изучающих с развитие тканей живых организмов,

особенно сложно, т.к. требует связать различные модели самоорганизационных механизмов с ди-

намикой моделируемого пространства, которая неизбежно возникает во время роста и деления

клеток тканей. Проблема состоит в том, что многие классические инструменты моделирования,

хорошо зарекомендовавшие себя в моделях самоорганизации, обладают слабой эффективностью

в задачах, связанных с динамикой моделируемого пространства, которая может возникать в про-

цессе самоорганизации биологической системы. Поэтому, большинство существующих моделей,

которые применяются для изучения самоорганизационных механизмов, приводящих к развитию

тканей живых систем, отображают процессы, происходящие в статичных структурах, имити-

рующих, например, форму поверхности клетки, не изменяемую во времени [2]. Последнее ис-

ключает прямое изучение обратной связи между этими самоорганизационными механизмами, и,

непосредственно, самими процессами роста и деления.

 5

Клеточные автоматы (КА) показали свою эффективность в задачах моделирования многих

процессов [3–8], что, совместно с такими преимуществами КА, как вычислительная устойчи-

вость, отсутствие ошибок округления, естественный мелкозернистый параллелизм [9, 10] и про-

стота моделирования, делает их весьма перспективным инструментом для задач, связанных с

изучением развития живых систем. Отдельно стоит остановится на простоте составления пра-

вил создаваемой модели, которая присуща КА, т.к. это является крайне важной способностью.

В 2002 году С. Вольфрам в своей работе [11] продемонстрировал, что сложное поведение, при-

сущие различным природным явлениями, может быть следствием взаимодействия простых ме-

ханизмов. Кроме того, асинхронные стохастические КА-модели являются наиболее важными

применительно к задачам моделирования биологических систем, т.к. отражают факт того, что

в природе большинство процессов являются не детерминированными, а стохастическими. Од-

нако, в классическом КА массив ячеек представлен в виде статичной регулярной решетки, что

затрудняет моделирование структур, изменяемых во времени (например, моделирование про-

цессов роста и деления клеток, которые присущи всем живым системам [1]). Поэтому, понятие

КА нуждаются в некотором расширении, которое позволит эффективно применять КА-подход к

задачам, связанным с динамикой структуры моделируемого пространства.

Более ясное понимание механизмов, управляющих развитием тканей биологических систем,

будет способствовать созданию новых эффективных вакцин в борьбе с бактериальными инфек-

циями и другими болезнями, улучшит продуктивность при использовании растений и микроор-

ганизмов в сфере деятельности человека (например, в пищевой и текстильной промышленно-

сти), и, что крайне важно, может дать множество интересных идей и архитектурных решений

в кибернетике и робототехнике. Поэтому, создание инструмента моделирования, который мо-

жет быть эффективно применен к задачам изучения развития тканей биологических систем и

будет совмещать в себе эффективность моделирования самоорганизационных механизмов с воз-

можностью динамики структуры моделируемого пространства, представляет собой актуальную

задачу.

Целью настоящей работы является разработка и исследование методов, которые расши-

ряют аппарат КА на задачи моделирования роста и деления клеток тканей живых организмов,

и позволяют разрабатывать на их основе двумерные и трехмерные КА-модели, обладающие

способностью динамически менять структуру своей решетки непосредственно в процессе моде-

лирования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать новый класс КА – клеточные автоматы с динамической структурой (ДКА),

которые позволяют изменять структуру двумерной однородной решетки КА в процессе

моделирования.

2. Исследовать возможности ДКА путем разработки двухуровневой ДКА-модели развития

апикальной меристемы побега Arabidopsis Thaliana и двухуровневой ДКА-модели роста и

деления клеток цианобактерии Anabaena catenula.

 6

3. Разработать метод организации массива ячеек с неоднородной структурой, позволяющий

эффективно конструировать трехмерные поверхности клеток некоторых форм (которые

могут быть образованы поверхностью вращения), моделировать динамику поверхности

(рост и деление клеток) и быстро вычислять трехмерное соседство ячеек.

4. Разработать двумерную КА-модель самоорганизации системы белков MinDE со статичной

структурой. Исследовать поведение моделируемых белков в двумерном статичном случае

(случай in vitro).

5. Разработать трехмерную КА-модель самоорганизации системы белков MinDE на поверхно-

сти клетки. Исследовать поведение белков MinDE во время роста и деления моделируемой

клетки (случай in vivo).

6. Разработать программный комплекс, позволяющий реализовывать и визуализировать дву-

мерные ДКА-модели с однородной структурой и трехмерные КА-модели с динамической

неоднородной структурой.

Научная новизна:

1. Предложен новый класс КА – клеточные автоматы с динамической структурой (ДКА), поз-

воляющие динамически менять структуру двумерной решетки в процессе моделирования.

2. Разработаны две новых двухуровневых ДКА-модели: модель развития апикальной ме-

ристемы побега Arabidopsis Thaliana, и модель роста и деления клеток цианобактерии

Anabaena catenula.

3. Предложен метод организации трехмерного массива ячеек с неоднородной структурой,

позволяющий эффективно конструировать трехмерные поверхности клеток некоторых

форм, быстро вычислять трехмерное соседство клеток на этих поверхностях, а также из-

менять их структуру в процессе моделирования.

4. Впервые разработана трехмерная модель самоорганизации системы белков MinDE на по-

верхности клетки бактерии во время ее роста и деления.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новый класс КА – клеточные автоматы с динамической структурой (ДКА), позволяющие

эффективно применять аппарат КА к двумерным задачам роста и деления биологических

объектов.

2. Двухуровневая ДКА-модель развития апикальной меристемы побега Arabidopsis Thaliana,

и двухуровневая ДКА-модель роста и деления клеток цианобактерии Anabaena catenula.

3. Метод организации трехмерного массива ячеек с неоднородной структурой, позволяющий

конструировать трехмерные поверхности клеток некоторых форм, моделировать динамику

этих поверхностей и быстро вычислять на них трехмерное соседство ячеек.

 7

4. Трехмерная КА-модель самоорганизации белков MinDE на поверхности растущей и деля-

щейся бактериальной клетки.

5. Программный комплекс, позволяющий разрабатывать, моделировать и визуализировать

двумерные ДКА-модели и трехмерные КА-модели с динамической неоднородной струк-

турой ячеек.

Научная и практическая значимость. Предложенные в работе методы позволяют эффек-

тивно применять аппарат КА к задачам биологии, связанным с динамикой моделируемого про-

странства. Разработанные математические модели, на основе этих методов, показывают резуль-

таты, не уступающие, а порой и превосходящие по эффективности классические инструменты

моделирования, которые применяются в настоящее время в задачах биологии, связанных с про-

цессами самоорганизации и последующей динамикой структуры моделируемого пространства.

Таким образом, предложенные методы открывают путь для разработки новых математических

моделей биологических систем, которые совмещают эффективность моделирования процессов

самоорганизации с возможностью динамически изменять структуры пространства в процессе

моделирования. Кроме того, разработанные на основе предложенных методов модели позволяют

использовать всю эффективность аппарата КА, а именно: мелкозернистый параллелизм, вычис-

лительную устойчивость, отсутствие ошибок округления, простоту задания модельных правил и

простоту визуализации процесса моделирования. Разработанный программный комплекс позво-

ляет программировать новые двумерные и трехмерные КА-модели с динамикой структуры моде-

лируемого пространства, производить вычислительные эксперименты, визуализировать процесс

моделирования и различные статистические данные этого процесса. Архитектура программного

комплекса является модульной, а основные структуры данных и алгоритмы реализованы в виде

библиотеки на языке С++ с открытым кодом, что позволяет изменять и дополнять программный

комплекс любому пользователю.

Степень достоверности. Предложенные в данной работе методы расширения аппарата клас-

сических КА на задачи, связанные с динамикой моделируемого пространства, были опробованы

и исследованы путем разработки соответствующих математических моделей процессов, проис-

ходящих в биологических объектах и непосредственно связанных с последующим ростом и де-

лением этих объектов. Корректность разработанных моделей проверялась путем сопоставления

результатов компьютерного моделирования с данными из других работ, в которых результаты

были получены в лабораторных экспериментах in vitro, а также с помощью моделирования на

основе систем дифференциальных уравнений.

Личный вклад. Все методы и модели, предлагаемые в данной диссертации, а также про-

граммный комплекс, были исследованы и разработаны автором лично.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 4 международных, 4

молодежных международных и 4 молодежных местных конференциях:

1. «13th International Conference on Parallel Computing Technologies» (PaCT-2015),

Petrozavodsk, Russia, 2015.

 8

2. «Advanced Mathematics, Computations and Applications 2015» (AMCA-2015), Novosibirsk,

Russia, 2015.

3. «Mathematical Modeling and High Performance Computing in Bioinformatics, Biomedicine and

Biotechnology» (MM-HPC-BBB-2014), Novosibirsk, Russia, 2014.

4. «Advanced Mathematics, Computations and Applications 2014» (AMCA-2014), Novosibirsk,

Russia, 2014.

5. «Теория и численные методы решения обратных и некорректных задач» (ОНЗ-2015), Но-

восибирск, 2015.

6. «53-я Международная научная студенческая конференция» (МНСК-2015), Новосибирск,

2015.

7. «The 6th International Young Scientists School Systems Biology and Bioinformatics» (SBB-

2014), Novosibirsk, Russia, 2014.

8. «Современные проблемы прикладной математики и информатики», Новосибирск, 2014.

9. «52-я Международная научная студенческая конференция» (МНСК-2014), Новосибирск,

2014.

10. «Конференция молодых ученых ИВМиМГ СО РАН», Новосибирск, 2015.

11. «Конференция молодых ученых ИВМиМГ СО РАН», Новосибирск, 2014.

12. «Конференция молодых ученых ИВМиМГ СО РАН», Новосибирск, 2013.

13. Семинары по клеточным автоматам ИВМиМГ, лаборатория синтеза параллельных про-

грамм, 2012-2015.

Работа выполнялась в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН,

проект 15.9 (2014), а также при поддержке гранта РФФИ 14-01-31425 mol_a.

Публикации. Основные результаты по теме диссертации изложены в 14 работах, 4 из ко-

торых изданы в журналах рекомендованных ВАК [12–15], 2 – в иных журналах [16, 17], 8 – в

тезисах докладов [18–25].

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав и заключения. Пол-

ный объем диссертации составляет 93 страницы с 47 рисунками. Список литературы содержит

97 наименований.

Автор выражает огромную благодарность своему научному руководителю д.т.н., профессо-

ру Бандман Ольге Леонидовне за помощь и поддержку, оказанную при работе над диссертацией.

 9

Глава 1

Обзор инструментов моделирования для

задач биологии

1.1 Непрерывные методы моделирования

Под биологическими системами понимаются объекты, такие как клетки, ткани, органы и ор-

ганизмы в целом, структура которых состоит из нескольких функциональных уровней [26]. Как

правило, такие системы являются диссипативными, а их динамика тесно связана с различными

самоорганизационными процессами, протекающими в них. Первой математической моделью,

описывающей самоорганизацию, может считаться модель Фишера-Колмогорова-Петровского-

Пискунова, которую независимо исследовали английский математик Р. Фишер в 1930 году [27],

и группа русских математиков под руководством А. Колмогорова в 1937 году [28].

Моделью, при помощи которой предпринимались первые попытки описать биологическую

систему математически, является модель типа реакция-диффузия, берущая свое начало из ра-

боты [29] А. Тьюринга, сделанную в 1952 году. Модель типа реакция-диффузия представляет

собой систему дифференциальных уравнений в частных производных, описывающую распре-

деление концентрации некоторых веществ в биологической системе. На распределение веществ

воздействуют два процесса: локальные химические реакции, трансформирующие одно вещество

в другое, и диффузия, которая перемещает эти вещества по моделируемому пространству. Пред-

ложенные Тьюрингом уравнения стали основой для многих математических моделей различных

биологических систем. Например, в [30–32] при помощи системы типа реакция-диффузия была

смоделирована самоорганизация микротрубочек эукариотической клетки в различные структу-

ры, где микротрубочки описывались точками в двумерном пространстве и подвергались диф-

фузии и реакции. В [33] был смоделирован рост аваскулярной кисты, где диффундировали и

вступали в реакцию различные питательные вещества (кислород, аминокислоты, глюкоза, ионы

металлов и др.), потребляемые клетками.

Как правило, в непрерывных моделях поверхность объекта (клетки, ткани, органа) рассмат-

ривается как однородная непрерывная среда, либо как как ансамбль клеток (в случае ткани, или

 10

органа), в котором каждой клетке соответствует своя группа уравнений, а вся система уравнений

принимает векторную форму [1]. Например, в [34,35] была исследована одномерная модель регу-

ляции возобновительной зоны апикальной меристемы побега, где ткань имитировалась группой

клеток, перенос веществ между клетками осуществлялся диффузией, а модель в целом была

сформулирована как задача Коши для автономной системы уравнений векторного типа.

Переход к более подробным непрерывным моделям, которые берут во внимание индивиду-

альную форму моделируемого объекта и его способность к изменению этой формы (рост, деле-

ние, воздействие со стороны других объектов), требует ввода в разрабатываемые модели допол-

нительных функциональных зависимостей по пространству. Однако, поиск таких зависимостей,

которые в большинстве случаев являются нелинейными, сам по себе является нетривиальной

задачей. В дополнение к этому, если геометрия пространства меняется в течении процесса мо-

делирования, то это налагает дополнительную вычислительную нагрузку, т.к. требует дополни-

тельного перерасчета функциональных зависимостей после каждого такого изменения. Кроме

того, в некоторых задачах, после изменения структуры моделируемого пространства, возникает

необходимость в изменении системы дифференциальных уравнений, описывающей процессы,

происходящие внутри измененного объекта, или между соседними объектами. При этом, если

уравнения были решены аналитически, изменения такой системы может быть достаточно тру-

доемкой задачей, требующей усложнения модели и дополнительной вычислительной нагрузки.

Вышеупомянутые сложности обусловливаются тем, что модель типа реакция-диффузия в

первую очередь была введена для исследования и анализа различных самоорганизационных

процессов в диссипативных структурах. Поэтому, такие модели, хорошо зарекомендовавшие се-

бя в задачах самоорганизации в биологических системах со статичной структурой пространства

(имитирующей форму клетки, ткани, органа), не так эффективны в задачах, связанных с динами-

кой моделируемого пространства (например, рост и деление клетки, ткани, органа). К примеру,

в [2] была разработана модель процесса самоорганизации белков MinCDE, при помощи которых

предотвращается неправильное позиционирование места деления клетки в бактериях E.coli. В

качестве инструмента моделирования там использовалась система дифференциальных уравне-

ний типа реакция-диффузия, которая решалась при помощи метода конечных элементов. Мо-

делирование производилось на статичной трехмерной сетке, имитирующей поверхность клетки

E.coli, и показало хорошие результаты, близкие к наблюдениям in vivo. Однако, для исследования

поведения белков MinCDE непосредственно во время роста и деления клетки, возникла потреб-

ность в вводе динамики пространства в модель, что было выполнено лишь в одномерном случае.

Рост клетки в модели с большим числом измерений, а также ее деление, не были выполнены

по причине достаточной сложности. Данное обстоятельство и объясняется тем, что выбранный

инструмент моделирования, прекрасно подходящий для задач самоорганизации в биологических

системах, не так эффективен в задачах, требующих динамики моделируемого пространства.

 11

1.2 Дискретно-непрерывные методы моделирования

Особенности биологических систем, связанные c резким изменением свойств от объекта к

объекту, не поддающиеся описанию при помощи непрерывных параметров [1], закономерно

потребовали дальнейшего перехода к моделям, непрерывным по времени, но дискретным по

пространству. Модели с дискретным пространством позволяет более просто задавать сложную

индивидуальную геометрию отдельных биологических объектов и их динамику, а также эффек-

тивно использовать в моделях свойства, не присущие непрерывным средам, такие как возраст

объекта, его генотип, скорость и направление деления.

Одной из первых математических моделей, работающих на дискретном пространстве, мо-

жет считаться модель Поттса, разработанная австралийским математиком Р. Поттсом в 1951

году [36]. Модель Поттса представляет собой набор элементарных объектов - спинов, располо-

женных на прямоугольной решетке в двумерном евклидовом пространстве. Функционирование

модели Поттса сводится к поиску такой конфигурации, которая будет минимизировать энергию

всей системы. Несколько позже, в 1992 году, модель Поттса была расширена в [37] и получила

название - клеточная модель Поттса. На основе этой расширенной модели была разработана

система CompuCell3D [38], предназначающаяся для моделирования биологических систем раз-

личной сложности. В CompuCell3D пространство является дискретным и разбивается на оди-

наковые ячейки, которые могут иметь квадратную или гексагональную форму. Таким образом,

форма моделируемых объектов (клеток, тканей, или органов в целом) задается при помощи на-

бора таких ячеек, а процессы, происходящие в этих объектах, моделируются при помощи диф-

ференциальных уравнений. При помощи CompuCell3D были смоделированы такие процессы

как рост опухолевых клеток [39–42], рост бактериальных колоний [43], развитие кровеносных

сосудов [44] и др.

Еще одним способом задания дискретного пространства, широко применяемым для описа-

ния структуры биологических объектов, являются L-системы, предложенные венгерским ма-

тематиком А. Линденмайером в 1968 году [45]. L-системы представляют собой формальную

грамматику, состоящую из алфавита, начального состояния и правил переходов. Функциониро-

вание L-системы заключается в итеративном изменении строки символом алфавита, описываю-

щих модель. Особенность L-систем заключается в том, что они создают фрактальную структуру

пространства и эффективно используются для моделирования роста растений, не принимая во

внимание внутриклеточные процессы [46,47]. Использование L-систем для описания дискретно-

го пространства, и систем дифференциальных уравнений для моделирования внутриклеточных

процессов, породило целый ряд дискретно-непрерывных моделей. Например, в [48–50] таким

способом был смоделированы рост нитчатой водоросли Anabaena catenula, а также развитие

апикальной меристемы побега Arabidopsis thaliana.

Другим примером дискретно-непрерывных моделей, в которых используется сложная форма

биологических объектов (в частности, клеток), являются модели, описывающие клетки геомет-

рическим способом с привлечением теории упругости для описания их динамики и взаимодей-

 12

ствия. Например, в [51] клетки описываются при помощи полусфер заданного радиуса, а центры

соседних клеток связаны сжатой пружиной. В [52] стенки клеток имитируются пружинами с за-

данной длиной и жесткостью, которые связаны в точках, составляющих периметр клетки.

Дискретно-непрерывные модели, как правило, являются дискретными только по простран-

ству, тогда как моделируемые процессы, происходящие на этом пространстве, остаются непре-

рывными и описываются при помощи систем дифференциальных уравнений. Таким образом,

дискретно-непрерывные модели наследуют все проблемы численных методов решения диффе-

ренциальных уравнений, такие как накопление ошибок округления, сложность описания и реше-

ния в многомерных случаях, учет краевых условий, проблемы устойчивости и множественности

решений, а также дополняются вычислительными погрешностями, связанными с переходом от

непрерывных величин к дискретным, и обратно.

1.3 Полностью дискретные методы моделирования

Как было замечено в [1], механизмы роста и деления биологических объектов (в частности,

клеток) в большей степени определяются не уравнениями, а совокупностью определенных пра-

вил. Поэтому, переход к полностью дискретным моделям, основанным на правилах, может стать

закономерным этапом развития математического моделирования биологических систем. Такие

модели, в отличие от дискретно-непрерывных методов моделирования, не наследуют сложно-

стей, связанных с численным решением дифференциальных уравнений, и лишены проблемы

дополнительных погрешностей от согласования непрерывных и дискретных величин. Следу-

ет также учитывать тот факт, что компьютерное моделирование подразумевает использование

в качестве инструмента вычислений компьютера, который оперирует дискретными данными, а

любая непрерывная модель неизбежно аппроксимирует к ее дискретному состоянию при перено-

се на языки программирования. Кроме того, полностью дискретные модели позволяют получать

не только качественную, но и количественную картину моделируемого процесса, а также предо-

ставляют детальную визуализацию этой картины.

Одним из широко используемых в современной вычислительной биологии дискретных ме-

тодов моделирования, является стохастическая реакционно-диффузионная модель на основе ча-

стиц [53]. В такой модели различные внутриклеточные вещества представляются в виде аб-

страктных частиц, которые могут перемещаться случайным образом в дискретном пространстве

(диффузия), и вступать в реакции по заданным стохастическим правилам. В качестве абстракт-

ной частицы может выступать как единица вещества (например, мономер белка), либо некото-

рая его концентрация (тогда дискретное пространство может быть разбито на конечные пло-

щади/объемы [54, 55]). Например, в [56] при помощи стохастической реакционно-дифузионной

модели был смоделирован процесс формирования сети кровеносных сосудов, а также показа-

ны преимущества предложенного метода над моделью, основанной на клеточной модели Потт-

са. В уже упомянутой работе [2], где моделировалась самоорганизация белков MinCDE, поми-

мо модели на основе дифференциальных уравнений, была также разработана стохастическая

 13

реакционно-дифузионная модель на основе частиц, которая показала более детализированную

картину процесса моделирования в сравнении с ее непрерывным аналогом.

Большинство дискретных моделей, основанных на правилах, можно представить в форма-

лизме клеточных автоматов. Понятие клеточного автомата (КА) было предложено венгеро-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Витвицкий Антон Александрович, 2016 год

Список литературы

1. Николаев, С. В. Математическое моделирование морфогенеза растений / С. В. Николаев,

Н. А. Колчанов, И. В. Шваб, Г. Г. Лазарева, В. В. Миронова, Н. А. Омельянчук, В. А. Вшив-

ков, Д. Н. Горпинченко // Сиб. журн. вычисл. математики. — 2008. — Т. 11, № 2. —

С. 151–166.

2. Loose, M. Membrane Binding of MinE Allows for a Comprehensive Description of Min-Protein

Pattern Formation / M. Loose, M. Bonny, E. Fischer-Friedrich // PLOS Computational Biology. —

2013. — Vol. 9, no. 12. — 12 pp.

3. Бандман, О.Л. Клеточно-автоматные модели пространственной динамики / О.Л. Бандман //

Системная информатика: сб. научн. тр. — 2006. — Т. 10. — С. 59–111.

4. Simulating Complex Systems by Cellular Automata. Understanding complex Systems / Ed. by

A. Hoekstra, J. Kroc, P.M.A. Sloot. — Berlin: Springer, 2010.

5. Медведев, Ю.Г. Трехмерная клеточно-автоматная модель потока вязкой жидкости / Ю.Г. Мед-

ведев // Автометрия. — 2003. — № 3. — С. 43–50.

6. Киреева, А. Е. Клеточно-автоматное моделирование самоорганизующихся реакционно-

диффузионных процессов: дис. ... канд. физ.-мат. наук: 05.13.18 / А. Е. Киреева. — Но-

восибирск, 2013. — 112 с.

7. Малинецкий, Г.Г. Моделирование диффузионных процессов клеточными автоматами /

Г.Г. Малинецкий, М.Е. Степанцов // Журн. вычисл. матем. и мат. физики. — 1998. — № 6.

— С. 1017–1021.

8. Афанасьев, И.В. Клеточно-автоматная модель динамики популяций трех видов организмов

озера Байкал / И.В. Афанасьев // Сиб. журн. вычисл. математики. — 2014. — Т. 17, № 3. —

С. 217–227.

9. Bandman, O. Parallel simulation of asynchronous cellular automata evolution / O. Bandman //

Proc. ACRI-2006. Lect. Notes Comput. Sci. — 2006. — Vol. 4173. — Pp. 41–47.

10. Бандман, О.Л. Мелкозернисый параллелизм в вычислительной математике / О.Л. Бандман //

Программирование. — 2001. — № 4. — 18 с.

 87

11. Wolfram, S. A New Kind of Science / S. Wolfram. — United States: Wolfram Media, 2002.

12. Витвицкий, А.А. Компьютерное моделирование процесса самоорганизации бактериальной

системы белков MinCDE / А.А. Витвицкий // Математическая биология и биоинформатика.

— 2014. — Т. 9, № 2. — С. 453–463. — URL: http://www.matbio.org/2014/Vitvitsky_9_453.pdf.

13. Витвицкий, А.А. Клеточные автоматы с динамической структурой для моделирования роста

биологических тканей / А.А. Витвицкий // СибЖВМ. — 2014. — Т. 17, № 4. — С. 315–328.

14. Vitvitsky, A. CA - Model of Autowaves Formation in the Bacterial MinCDE System / A. Vitvitsky //

Lecture Notes in Computer Science. — 2015. — no. 9251. — Pp. 246–250.

15. Витвицкий, А.А. Построение неоднородного массива ячеек для задач клеточно-автоматного

моделирования роста и деления клеток бактерий / А.А. Витвицкий // Прикладная дискретная

математика. — 2015. — № 3(29). — С. 110–120.

16. Vitvitsky, A. Cellular automata simulation of self-organization in the bacterial MinCDE system /

A. Vitvitsky // Bull. Nov. Comp. Center, Comp. Science. — 2014. — Vol. 36. — Pp. 103–113.

17. Витвицкий, А.А. Клеточные автоматы с динамической структурой на примере роста и деле-

ния клеток цианобактерии / А.А. Витвицкий // Труды конференции молодых ученых ИВМиМГ

СО РАН. — 2014. — С. 46–57.

18. Vitvitsky, A. Computer simulation of self-organization in the bacterial MinCDE system by cellular

automata / A. Vitvitsky // Advanced Mathematics, Computations & Applications - 2014, Abstracts.

— 2014. — P. 113.

19. Витвицкий, А.А. Построение неоднородного массива ячеек для задач клеточно-автоматного

моделирования роста и деления клеток бактерий / А.А. Витвицкий // Актуальные проблемы

вычислительной и прикладной математики - 2015, Тезисы. — 2015. — С. 124.

20. Витвицкий, А.А. Компьютерное моделирование процесса самоорганизации белков MinDE во

время роста и деления клетки / А.А. Витвицкий // Актуальные проблемы вычислительной и

прикладной математики - 2015, Тезисы. — 2015. — С. 172.

21. Витвицкий, А.А. Клеточно-автоматное моделирование роста и развития биологических тка-

ней / А.А. Витвицкий // Современные проблемы прикладной математики и информатики,

Тезисы. — 2014. — С. 42.

22. Витвицкий, А.А. Компьютерное моделирование процесса самоорганизации бактериального

комплекса белков MinCDE / А.А. Витвицкий // Материалы 52-й международной научной

студенческой конференции, Биология. — 2014. — С. 204.

 88

23. Витвицкий, А.А. Разработка модели и компьютерная симуляция процесса самоорганизации

системы белков MinCDE в растущей и делящейся бактериальной клетке / А.А. Витвицкий //

Материалы 53-й международной научной студенческой конференции, Математика. — 2015.

— С. 180.

24. Vitvitsky, A. Computer simulation of self-organization in the bacterial MinCDE system / A. Vitvit-

sky // SBB-2014, Abstracts. — 2014. — P. 38.

25. Vitvitsky, A. Computer simulation of self-organization in the bacterial MinCDE system / A. Vitvit-

sky // MM-HPC-BBB-2014, Abstracts. — 2014. — P. 83.

26. Биологический энциклопедический словарь / Под. ред. М. С. Гиляров. — 3-е, перераб. и доп.

изд. — М.: Сов. Энциклопедия, 1986. — 231 с.

27. Fisher, R. A. The genetical theory of natural selection / R. A. Fisher // Oxford: Univ. Press. —

1930.

28. Kolmogorov, A. Study of the diffusion equation coupled to an increase in mass and its application

to a problem in biology / A. Kolmogorov, I. Petrovsky, N. Piskunov // Bull Uni Moskou Ser Int

A1. — 1937. — no. 6. — 26 pp.

29. Turing, A.M. The Chemical Basis of Morphogenesis / A.M. Turing // Philosophi-cal Transactions

of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences. — 1952. — Vol. 237, no. 641. —

Pp. 37–72.

30. Glade, N. Microtubule self-organisation by reaction-diffusion processes causes collective transport

and organisation of cellular particles / N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony // BMC Cell Biology. —

2004. — no. 5. — 10 pp.

31. Glade, N. Comparison of reaction-diffusion simulations with experiment in self-organised micro-

tubule solutions / N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony // C R Biologies. — 2002. — no. 325. —

Pp. 283–294.

32. Glade, N. Numerical simulations of microtubule self-organisation by reaction and diffusion /

N. Glade, J. Demongeot, J. Tabony // Bull Uni Moskou Ser Int A1. — 2002. — December. —

Vol. 50, no. 4. — Pp. 239–268.

33. Ferreira Junior, S. C. A reaction-diffusion model for the growth of avascular tumor / S. C. Fer-

reira Junior, M. J. Vilela, M. L. Martins // Physical Review E. — 2002. — Vol. 65, no. 2. —

12 pp.

34. Николаев, С. В. Исследование одномерной модели регуляции размеров возобновительной

зоны в биологической ткани / С. В. Николаев, Н. А. Колчанов, С. И. Фадеев, В. В. Когай,

Э. Мйолснесс // Вычислительные технологии. — 2006. — Т. 11, № 2. — С. 67–81.

 89

35. Николаев, С. В. Исследование одномерной модели регуляции размеров возобновительной

зоны в биологической ткани с учетом деления клеток / С. В. Николаев, Н. А. Колчанов,

У. С. Зубаирова, С. И. Фадеев, Э. Мйолснесс // Сибирский журнал индустриальной матема-

тики. — 2010. — Октябрь-декабрь. — Т. 13, № 4(44). — С. 70–82.

36. Potts, R. B. Some Generalized Order-Disorder Transformations / R. B. Potts // Mathematical

Proceedings. — 1952. — Vol. 48, no. 1. — Pp. 106–109.

37. Graner, F. Simulation of Biological Cell Sorting Using a Two-Dimensional Extended Potts Model /

F. Graner, J. A. Glazier // Phys. Rev. Lett. — 1992. — Vol. 69, no. 13. — Pp. 2013–2016.

38. Swat, M. H. CompuCell3D Reference Manual [Электронный ресурс] / M. H. Swat, J. B. Bel-

monte, R. W. Heiland, B. L. Zaitlen, J. A. Glazier, A. Shirinifard. — Режим доступа:

http://www.compucell3d.org/Manual/.

39. Li, J. F. The effects of cell compressibility, motility and contact inhibition on the growth of tumor

cell clusters using the Cellular Potts Model / J. F. Li, J. Lowengruba // Journal of Theoretical

Biology. — 2014. — Vol. 343. — Pp. 79–91.

40. Scianna, M. New Challenges for Cancer Systems Biomedicine. Hybrid cellular Potts model for

solid tumor growth / M. Scianna, L. Preziosi, L. Preziosi; Ed. by M. Chaplain, J. Batzel, M. Bachar.

— Springer, 2012. — Pp. 205–224.

41. Andasari, V. Integrating Intracellular Dynamics Using CompuCell3D and Bionetsolver: Applica-

tions to Multiscale Modelling of Cancer Cell Growth and Invasion / V. Andasari, R. T. Roper,

M. H. Swat, M. A. Chaplain // PLoS ONE. — 2012. — Vol. 7, no. 3.

42. Gao, X. A Multiscale Model for Hypoxia-induced Avascular Tumor Growth / X. Gao, M. Tangney,

Tabircam S. // Proceedings of 2011 International Conference on Bioscience, Biochemistry and

Bioinformatics. — 2011. — Vol. 5. — Pp. 53–58.

43. Poplawski, N. J. Simulation of single-species bacterial-biofilm growth using the Glazier-Graner-

Hogeweg model and the CompuCell3D modeling environment / N. J. Poplawski, A. Shirinifard,

Swat M., J. A. Glazier // Math Biosci Eng. — 2008. — Vol. 5, no. 2. — Pp. 355–388.

44. Kleinstreuer, N. A Computational Model Predicting Disruption of Blood Vessel Development /

N. Kleinstreuer, D. Dix, Rountree M., N. Baker, N. Sipes, D. Reif, R. Spencer, T. Knudsen // PLoS

Comput Biol. — 2013. — Vol. 9, no. 4. — 20 pp.

45. Lindenmayer, A. Mathematical models for cellular interaction in development / A. Lindenmayer //

J. Theoret. Biology. — 1968. — Vol. 18. — Pp. 280–315.

46. Lindenmayer, A. The Algorithmic Beauty of Plants / A. Lindenmayer, P. Prusinkiewicz. — New

York, London: Springer-Verlag, 1990.

 90

47. Lindenmayer, A. Locally Generated Colourings of Hexagonal Cell Division Patterns: Application

to Retinal Cell Differentiation. In Lindenmayer systems: Impacts on theoretical computer science,

computer graphics, and developmental biology / A. Lindenmayer, Z. Tuza; Ed. by G. Rozenberg,

A. Salomaa. — Berlin: Springer-Verlag, 1992. — Pp. 333–350.

48. Зубаирова, У. С. Моделирование роста и развития растительных тканей в формализме L-

систем / У. С. Зубаирова, А. В. Пененко, С. В. Николаев // Вавиловский журнал генетики и

селекции. — 2012. — Т. 16, № 4/1. — С. 816–824.

49. Зубаирова, У. С. L-система для моделирования плоских одномерно растущих растительных

тканей / У. С. Зубаирова, С.К. Голушко, А. В. Пененко, С. В. Николаев // Вавиловский журнал

генетики и селекции. — 2014. — Т. 18, № 4/2. — С. 945–952.

50. Зубаирова, У. С. Одномерная модель регуляции структуры возобновительной зоны в биоло-

гической ткани с учетом роста деления клеток: магистерская диссертация / У. С. Зубаирова.

— Новосибирск, 2008. — 26 с.

51. Jonsson, H. An auxin-driven polarized transport model for phyllotaxis / H. Jonsson, M.G. Heisler,

B.E. Shapiro, E.M. Meyerowitz, E. Mjolsness // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103,

no. 5. — Pp. 1633–1638.

52. Rudge, T. A computational model of cellular morphogenesis in plants / T. Rudge, J. Haseloff //

ECAL. — 2005. — Vol. 3630. — Pp. 78–87.

53. Tolle, D. P. Particle-Based Stochastic Simulation in Systems Biology / D. P. Tolle, N. Le Nover //

Current Bioinformatics. — 2006. — Vol. 1, no. 3. — 6 pp.

54. Elf, J. Spontaneous separation of bi-stable biochemical systems into spatial domains of opposite

phases / J. Elf, M. Ehrenberg // Systems Biology, IEE Proceedi. — 2004. — Vol. 1, no. 2. —

Pp. 230–236.

55. Elf, J. Mesoscopic reaction-diffusion in intracellular signaling / J. Elf, A. Doncic, M. Ehrenberg //

Proceedings of the SPIE. — 2003. — Vol. 5110. — Pp. 114–124.

56. Palachanis, D. Particle-based simulation of ellipse-shaped particle aggregation as a model for

vascular network formation / D. Palachanis, A. Szabo, R. M. H. Merks // Computational Particle

Mechanics, special issue. — 2015. — 27 pp.

57. Фон Нейман, Д. Теория самовоспроизводящихся автоматов / Д. Фон Нейман. — М.: Мир,

1971.

58. Gardner, M. The fantastic combinations of John Conway’s new solitaire game «life» / M. Gardner //

Scientific American. — 1970. — Vol. 223. — Pp. 120–123.

59. Game of Life Cellular Automata / Ed. by A. Adamatzky. — Springer, 2010.

 91

60. Toffoli, T. Cellular automata as an alternative to (rather than approximation of) differential equa-

tions in modeling physics / T. Toffoli // Physica D. — 1984. — Vol. 10. — Pp. 117–127.

61. Toffoli, T. Cellular Automata Machines: A new Environment for Modeling / T. Toffoli, N. Margo-

lus. — The MIT Press, 1987.

62. Wolfram, S. Universality and complexity in cellular automata / S. Wolfram // Physica D. — 1984.

— Vol. 1. — Pp. 91–125.

63. Wolfram, S. Statistical mechanics of cellular automata / S. Wolfram // Review of Modern Physics.

— 1993. — Vol. 55. — Pp. 607–640.

64. Бандман, О.Л. Стохастическое клеточно-автоматное моделирование колебаний и автоволн

в реакционно-диффузионных системах / О.Л. Бандман, А.Е. Киреева // Сиб. журн. вычисл.

математики. — 2015. — Т. 18, № 3. — С. 251–269.

65. Калиничева, М. М. Моделирование роста опухоли эпителиальных тканей с использовани-

ем алгоритмов клеточных автоматов / М. М. Калиничева, В. В. Котин, Е. М. Писаренко //

Альманах клинической медицины. — 2008. — Т. 17, № 1. — С. 179–182.

66. Akberdin, I. R. Bioinformatics of Genome Regulation and Structure II. A cellular automaton

to model the development of shoot apical meristem of Arabidopsis thaliana / I. R. Akberdin,

E. A. Ozonov, V. V. Mironova, A. V. Komarov, N. A. Omelyanchuk, V. A. Likhoshvai // Bioinfor-

matics of Genome Regulation and Structure II. — 2006. — Vol. 2. — Pp. 185–189.

67. Akberdin, I. R. A Cellular Automaton Model of Morphogenesis in Arabidopsis thaliana / I. R. Ak-

berdin, E. A. Ozonov, V. V. Mironova, D. N. Gorpinchenko, N. A. Omelyanchuk, V. A. Likhoshvai,

N. A. Kolchanov // Biophysics (Russian). — 2006. — Vol. 51, no. 7. — Pp. 91–94.

68. Achasova, S. Parallel Substitution Algorithm / S. Achasova, O. Bandman, V. Markova, S. Piskunov.

— Singapore: World Scientific, 1994.

69. Bandman, O. Simulation of complex phenomena by cellular automata composition / O. Bandman //

Bull.Nov.Comp.Center. — 2004. — Vol. 21. — Pp. 9–21.

70. Bandman, O. Algebraic Properties of Cellular Automata: the basis for Composition Technique /

O. Bandman // Proceedings of the Int.Conf. ACRI-2004. Lecture Notes in Computer Science. —

2004. — Vol. 3305. — Pp. 688–697.

71. Ачасова, С.М. Корректность параллельных вычислительных процессов / С.М. Ачасова,

О.Л. Бандман. — Новосибирск: Наука, 1998.

72. Bandman, O. Simulating Complex Systems by Cellular Automata. Cellular automata composi-

tion techniques for spatial dynamics simulation / O. Bandman; Ed. by A. Hoekstra, J. Kroc,

P.M.A. Sloot. — Berlin: Springer, 2010. — Pp. 81–115.

 92

73. Изображение найдено в сети Интернет [Электронный ресурс]. — Режим доступа:

http://www.pontdelpetroli.org/imagenes/mareesroges/Anabaena_sp.jpg.

74. Loose, M. Protein self-organization: lessons from the min system / M. Loose, K. Kruse,

P. Schwille // Annu Rev Biophys. — 2011. — Vol. 40. — Pp. 315–336.

75. Lutkenhaus, J. Assembly dynamics of the bacterial MinCDE system and spatial regulation of the

Z ring / J. Lutkenhaus // Annu. Rev. Biochem. — 2007. — Vol. 76. — Pp. 539–562.

76. Fange, D. Noise-induced Min phenotypes in E. coli / D. Fange, J. Elf // PLoS Comput. Biol. —

2006. — Vol. 2, no. 6. — Pp. 637–648.

77. Loose, M. Min protein patterns emerge from rapid rebinding and membrane interaction of MinE /

M. Loose, E. Fischer-Friedrich, C. Herold, K. Kruse, P. Schwille // Nat. Struct. Mol. Biol. — 2011.

— Vol. 18. — Pp. 577–583.

78. Lutkenhaus, J. MinD and role of the deviant Walker A motif, dimerization and membrane binding

in oscillation / J. Lutkenhaus, M. Sundaramoorthy // Mol. Microbiol. — 2003. — Vol. 48. —

Pp. 295–303.

79. Leonard, T. Bacterial chromosome segregation: Structure and DNA binding of the Soj dimer – a

conserved biological switch / T. Leonard, P.J. Butler, J. Lowe // EMBO. — 2005. — Vol. 24. —

Pp. 270–282.

80. Raskin, D. Rapid pole-to-pole oscillation of a protein required for directing division to the middle

of Escherichia coli / D. Raskin, P. de Boer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96. —

Pp. 4971–4976.

81. Hu, Z. Topological regulation of cell division in Escherichia coli involves rapid pole to pole oscil-

lation of the division inhibitor MinC under the control of MinD and MinE / Z. Hu, J. Lutkenhaus //

Mol. Microbiol. — 1999. — Vol. 34. — Pp. 82–90.

82. Fu, X. The MinE ring required for proper placement of the division site is a mobile structure

that changes its cellular location during the Escherichia coli division cycle / X. Fu, Y. L. Shih,

Y. Zhang, L. I. Rotheld // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — Pp. 980–985.

83. Hale, C. A. Dynamic localization cycle of the cell division regulator MinE in Escherichia coli /

C. A. Hale, H. Meinhardt, P. de Boer // EMBO. — 2001. — Vol. 20. — Pp. 1563–1572.

84. Ivanov, V. Multiple modes of interconverting dynamic pattern formation by bacterial cell division

proteins / V. Ivanov, K. Mizuuchi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2010. — Vol. 107. — Pp. 8071–

8078.

 93

85. Lackner, L. ATP-dependent interactions between Escherichia coli Min proteins and the phospho-

lipid membrane in vitro / L. Lackner, D. Raskin, P. Boer // J. Bacteriol. — 2003. — Vol. 185. —

Pp. 735–749.

86. Loose, M. Spatial Regulators for Bacterial Cell Division Self-Organize into Surface Waves in

Vitro / M. Loose // Science. — 2008. — Vol. 320. — Pp. 789–792.

87. Schweizer, J. Geometry sensing by self-organized protein patterns / J. Schweizer, M. Loose,

M. Bonny, K. Kruse, I. Monch, P. Schwille // PNAS. — 2012. — Vol. 109, no. 38. — 6 pp.

88. Бандман, О.Л. Инварианты клеточно-автоматных моделей реакционно-диффузионных про-

цессов / О.Л. Бандман // ПДМ. — 2012. — № 3. — С. 108–120.

89. Medvedev, Yu. G. Multiparticle Cellular Automata for Diffusion Simulation / Yu. G. Medvedev //

LNCS. — 2011. — no. 6083. — Pp. 204–211.

90. Hundt, R. Loop Recognition in C++/Java/Go/Scala / R. Hundt // Google. — 2011. —

[e-mail].

91. OpenGL - The Industry’s Foundation for High Performance Graphics [Электронный ресурс]. —

Режим доступа: https://www.opengl.org/.

92. Qt [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.qt.io.

93. The IDE Qt Creator [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.qt.io/ide/.

94. Киреева, А. Е. Параллельная реализация каталитической реакции (CO + O2 -> CO2) с помо-

щью асинхронного клеточного автомата / А. Е. Киреева // Вестник ЮУр-ГУ. — 2012. — №

(47)306. — С. 112–126.

95. Калгин, К.В. Параллельная реализация асинхронных клеточных автоматов на 32-ядерной

вычислительной системе / К.В. Калгин // Сиб. журн. вычисл. математики. — 2012. — Т. 15,

№ 1. — С. 55–65.

96. Бандман, О.Л. Параллельная реализация клеточно-автоматных алгоритмов моделирования

пространственной динамики / О.Л. Бандман // Сиб. журн. вычисл. математики. — 2007. —

Т. 10, № 4. — С. 335–348.

97. Qt Documentation: Signals & Slots [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://doc.qt.io/qt-

4.8/signalsandslots.html.