Разработка акарицидных препаратов с серой на основе гелей карбомеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Климкина, Екатерина Александровна

• Климкина, Екатерина Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Климкина, Екатерина Александровна

Введение

Глава

1.1 1.1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка акарицидных препаратов с серой на основе гелей карбомеров»

Актуальность темы

В лечении кожных болезней достигнут значительный прогресс. Тем не менее, такие заболевания все еще остаются в категории широко распространенных во многих странах, вызывая серьезные экономические и социальные последствия [38].

По-прежнему в числе самых распространенных высококонтагиозных паразитарных заболеваний кожи остается чесотка [99]. Всемирная распространенность чесотки составляет 300 миллионов случаев [30].

На рубеже XX и XXI веков официальный интенсивный показатель заболеваемости чесоткой в России находился на уровне 150—220 на 100000 населения [49], что, однако, не отражает истинной заболеваемости, поскольку при обращении больных к специалистам общелечебной сети, частнопрактикующим врачам, а также при самолечении имеются случаи недоучета пациентов, страдающих этим недугом [37, 69].

Постановлением Правительства Российской Федерации № 715 от 1 декабря 2004 г. чесотка включена в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих [78, 102].

В Санкт-Петербурге, только по данным официальной статистики, в 2006 году было зарегистрировано около 5000 случаев заболевания чесоткой, что на 4,2% больше, чем в 2005 году [42].

Увеличение числа больных чесоткой обычно сопровождают войны, региональные конфликты, стихийные бедствия, социальные потрясения, что обусловливает миграцию населения, экономический спад, ухудшение социально-бытовых условий. Подобные ситуации нередки в современном мире. Социальные факторы усугубляют такие особенности чесотки, как контагиозность в инкубационный период и более частая встречаемость атипичных форм заболевания [48].

Лечение чесотки направлено на уничтожение возбудителя с помощью акарицидных препаратов. Отечественное практическое здравоохранение заинтересовано в расширении арсенала противочесоточных средств, поскольку количество применяемых в настоящее время препаратов ограничено 3-4 наименованиями. Каждый из препаратов имеет те или иные недостатки: противопоказания к применению, высокую стоимость, недостаточную эффективность, побочное действие [109, 110].

Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует для лечения чесотки препараты бензилбензоата, перметрин, а также препараты серы [120, 121, 123, 130, 139]. В клинической практике РФ широкое применение находит мазь серная простая [64, 80]. В качестве одного из компонентов её основы используется вазелин, который, препятствуя основным физиологическим функциям кожи, обусловливает развитие побочных эффектов - тяжелых контактных дерматитов и аллергических реакций [31, 62]. Поэтому весьма актуальным является замена основы, содержащей вазелин, на другую основу, лишенную указанных недостатков [66].

В группе таких основ перспективны гели карбомеров — сополимеров акриловой кислоты с полиалкилполиэфиром многоатомных спиртов [81, 135]. Ценными свойствами гелей карбомеров являются: высокая вязкость при низких концентрациях; значительная эмульгирующая и суспендирующая способность; обеспечение высокой биологической доступности и пролонгирующего действия; неподверженность старению: длительные сроки годности; микробиологическая устойчивость; удобство применения [134]; отсутствие канцерогенных, эмбритоксических [15] и тератогенных свойств, а также раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу [9, 142].

Большой вклад в создание новых отечественных сополимеров акриловой кислоты и лекарственных форм на их основе внес Алексеев К.В. с сотрудниками (с 1983 г.) [1, 2, 7, 74 и др.].

Из всего вышеизложенного следует, что создание эффективных безвредных препаратов с серой на гидрофильной основе для лечения чесотки является актуальным.

Цель исследования Разработка новых гидрогелевых препаратов с серой на основе карбомеров, отвечающих современным требованиям, предъявляемым к акарицидным препаратам, не вызывающих побочных эффектов, улучшающих качество лечения и сокращающих его сроки.

Задачи исследования

1. Теоретически и экспериментально обосновать составы новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров, обеспечивающих, наряду с высоким акарицидным эффектом, отсутствие побочного действия и оптимальные потребительские характеристики.

2. Разработать технологию указанных препаратов, обеспечивающую удовлетворительные реологические свойства, коллоидную и термическую стабильность, устойчивость к механическому воздействию, необходимую дисперсность твердой фазы, консервирующий эффект.

3. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов препаратов.

4. Установить сроки годности разработанных препаратов при хранении в течение длительного периода времени в естественных условиях и методом «ускоренного старения».

5. Изучить общетоксическое действие гелей с серой: острую и хроническую токсичность, а также специфические виды токсичности — местнораздражающее и аллергизирующее действие.

6. Изучить специфическую активность новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров в экспериментах на животных.

7. Разработать проекты нормативной документации на гели с серой: проект ФСП с пояснительной запиской к нему и лабораторный регламент.

Научная новизна

Впервые для лечения чесотки предложены 10% и 20% гели с серой на основе карбомеров, которые: обладают выраженной акарицидной активностью; не оказывают общетоксического, местнораздражающего и аллергизирующего действия; не вызывают дерматиты; характеризуются удовлетворительными консистентными тиксотропными свойствами, коллоидной и термической стабильностью; удобны в применении; могут быть произведены на фармацевтических предприятиях и изготовлены в условиях аптек.

Новизна исследования подтверждена патентом РФ на изобретение №2217127 от 27.11.2003 г. [75].

Разработанные гели с серой обладают широким спектром акарицидного действия и эффективны не только в отношении Sarcoptes scabiei - чесоточного клеща, паразитирующего на человеке, но и в отношении Sarcoptes canis и Demodex canis - паразитов собаки, Sarcoptes cati — паразита кошек [111, 112], Chorioptes bovis — паразита крупного рогатого скота.

Практическая значимость

Разработаны новые высокоэффективные препараты с серой на основе гелей карбомеров, обеспечивающие не только выраженное акарицидное действие, но и восстановление функций поврежденной кожи. Препараты имеют ряд принципиальных преимуществ по сравнению с официнальной мазью серной простой, в особенности — отсутствие побочных эффектов, улучшение качества лечения и сокращение его сроков.

Разработана технология гелей с серой, которая пригодна как для изготовления их в условиях аптек, так и для промышленного производства; доказана её воспроизводимость. Технология препаратов экономична и экологична.

Проведена стандартизация препаратов. Установлен срок их годности в течение 3-х лет.

Доклиническими исследованиями на животных (мышах, крысах, морских свинках, собаках и кошках) показана безвредность препаратов при накожном применении.

Разработана нормативная документация на гели с серой: проект ФСП с пояснительной запиской, отчет по доклиническим исследованиям, лабораторный регламент.

Разработанные препараты перспективны для применения в ветеринарной практике при лечении заболеваний, вызываемых другими видами клещей. Получены положительные отзывы о проведении испытаний безвредности и эффективности 20% геля с серой в экспериментах на собаках и кошках, больных саркоптоидозами — клиники ООО «Энимал центр»' (г. Санкт-Петербург); акты производственных испытаний эффективности препарата при лечении коров, больных хориоптозом: государственное учреждение опытно-производственное хозяйство «Суйда» и сельскохозяйственный производственный кооператив «Кобраловский» (Ленинградская область, Гатчинский район).

Результаты работы внедрены в лекционный и практический курсы по паразитологии, проводимые со студентами очной и заочной форм обучения на кафедре паразитологии им. B.JI. Якимова факультета ветеринарной медицины ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» (справка от 16.04.2008 № 10-384).

Благодарность

За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Выражаю благодарность научному руководителю доктору фармацевтических наук, профессору Бенюмену Лейбовичу Молдаверу за помощь в планировании и организации исследования, в формировании научного подхода при анализе и обсуждении полученных данных.

Благодарю научного консультанта кандидата биологических наук, ведущего научного сотрудника лаборатории фармакологических исследований Наталию Юрьевну Фролову за постоянно оказываемую помощь при выполнении диссертационной работы.

Выражаю особую признательность за помощь и поддержку заведующему кафедрой ТЛФ, кандидату фармацевтических наук профессору Л.Г. Марченко и всему коллективу кафедры.

Благодарю за помощь и содействие кандидата биологических наук, доцента кафедры микробиологии Т.С. Потехину; начальника аналитического центра СПХФА Л.Ф. Стрелкову; научных сотрудников лаборатории фармакологических исследований СПХФА, кандидата биологических наук Е.Л. Авенирову и кандидата медицинских наук Е.К. Вишневскую; главного дерматолога г. Санкт-Петербурга М.Е. Старченко; главного детского дерматовенеролога г. Санкт-Петербурга И.А. Горланова; заведующую кафедрой паразитологии СПбГАВМ, доктора ветеринарных наук М.В. Шустрову, доцента кафедры паразитологии СПбГАВМ, кандидата ветеринарных наук Н.А. Гаврилову.

Особую благодарность выражаю своим родителям и супругу за значительную моральную и материальную поддержку во время выполнения работы.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Климкина, Екатерина Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Теоретически и экспериментально обоснованы составы и разработана технология 10% и 20% гелей с серой на основе карбомеров, перспективных к применению в качестве противопаразитарных средств в медицинской и ветеринарной практике.

2. Разработанные препараты характеризуются удовлетворительными консистентными свойствами, в том числе оптимальными экструзией и намазываемостью; обладают коллоидной стабильностью, а также выдерживают испытания на термическую стабильность при повышенной температуре и резко меняющихся температурных условиях.

3. Разработаны методики стандартизации гелей с серой по следующим показателям: описание, подлинность, рН, размер частиц твердой фазы, количественное содержание серы и консервантов, микробиологическая чистота, посторонние примеси. Показано, что доля частиц серы, соизмеримых с размерами чесоточных ходов (до 50 мкм) и обусловливающих эффективность лечения, составляет не менее 70%, а доля частиц, соизмеримых с размерами волосяных фолликул (до 100 мкм) - не менее 95%. Установлено, что оптимальной величиной рН для гелей с серой является диапазон от 6,0 до 7,0. При более низких значениях рН может происходить осаждение полимера (карбомера), при более высоких значениях рН - падение вязкости препаратов.

4. Предложенные препараты, хранившиеся в тубах алюминиевых, стабильны при 20°С и при 40°С в течение не менее 3-х лет (срок годности).

5. В экспериментах на мышах, крысах и морских свинках установлено, что разработанные препараты характеризуются отсутствием острой и хронической токсичности. Замена консистентной эмульсионной основы, содержащей вазелин, на гели карбомеров сопровождается исчезновением таких побочных эффектов как местное раздражение кожи и кожные аллергические реакции. Отсутствие местнораздражающего и аллергизирующего действия показано также в экспериментах на собаках и кошках.

6. 20% гель с серой обладает выраженным акарицидным действием при саркоптоидозах плотоядных животных (собак и кошек) и хориоптозе крупного рогатого скота.

7. Разработан проект ФСП с пояснительной запиской, лабораторный регламент, отчет об экспериментальных исследованиях общетоксического, местнораздражающего и аллергизирующего действия гелей с серой.

Заключение

Проведенный нами анализ литературы показал, что в настоящее время лечение паразитарных заболеваний кожи остаётся актуальной проблемой в связи с их распространенностью из-за неблагоприятной социально-экономической и миграционной обстановки. Одними из наиболее часто встречающихся являются заболевания, вызываемые клещами Sarcoptes scabiei, в частности — чесотка.

В настоящее время для лечения чесотки применяется достаточно большое количество препаратов и схем. Однако их применение нередко сопровождается развитием побочных эффектов. Несмотря на наличие современных акарицидных средств (бензилбензоат, линдан, кротамитон, перметрин и др.) в клинической практике при лечении чесотки по-прежнему широкое применение находят традиционные препараты серы в форме мазей, главным образом — мазь серная простая. Некоторые неудобства, связанные с ее применением (неприятный запах, загрязнение белья), не умаляют главных преимуществ указанного препарата — высокой активности в отношении возбудителя чесотки и безопасности применения, что позволяет назначать ее даже маленьким детям и беременным женщинам. Важное значение в аспекте лечения социально значимых и широко распространенных заболеваний имеет и существенно более низкая стоимость препаратов серы по сравнению с другими акарицидами. Наряду с этим, мазь серная простая обладает выраженным побочным действием. Вазелин, входящий в состав основы, препятствует основным физиологическим функциям кожи и вызывает развитие контактных дерматитов, аллергических реакций, что значительно усложняет лечение заболевания, увеличивает его продолжительность и повышает стоимость лечения.

Поэтому создание эффективного препарата с серой на безвредной основе, применение которого не будет вызывать возникновения дерматологических заболеваний, является весьма актуальным.

В группе таких основ перспективны широко применяемые в фармацевтической практике гели карбомеров, которые образуют структурированные системы с хорошими реологическими свойствами (намазываемостью, экструзией) и не вызывают побочного действия, свойственного углеводородам. Перспективность использования указанных полимеров определяется также и тем, что они не обладают канцерогенными, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами, а также не оказывают раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящего диссертационного исследования явилась разработка новых гидрогелевых препаратов с серой на основе карбомеров, отвечающих современным требованиям, предъявляемым к акарицидным препаратам, не вызывающих побочных эффектов, улучшающих качество лечения и сокращающих его сроки.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить ряд следующих взаимосвязанных задач:

1. Теоретически и экспериментально обосновать составы новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров, обеспечивающих, наряду с высоким акарицидным эффектом, отсутствие побочного действия и оптимальные потребительские характеристики.

2. Разработать технологию указанных препаратов, обеспечивающую удовлетворительные реологические свойства, коллоидную и термическую стабильность, устойчивость к механическому воздействию, необходимую дисперсность твердой фазы, консервирующий эффект.

3. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов препаратов.

4. Установить сроки годности разработанных препаратов при хранении в течение длительного периода времени в естественных условиях и методом «ускоренного старения».

5. Изучить общетоксическое действие гелей с серой: острую и хроническую токсичность, а также специфические виды токсичности -местнораздражающее и аллергизирующее действие.

6. Изучить специфическую активность новых препаратов с серой на основе гелей карбомеров в экспериментах на животных.

7. Разработать проекты нормативной документации на гели с серой: проект ФСП с пояснительной запиской к нему и лабораторный регламент.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2Л Объекты, вспомогательные материалы

В процессе исследований и разработки оптимальных составов гелей с серой использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации:

Сера осажденная (Sulfur praecipitatum)

ГФ X, ст. 644; Ph. Eur. 4.8 7704-34-9)

S Атомная масса 32.066

Мельчайший аморфный порошок бледно-желтого цвета без запаха. Практически нерастворим в воде, растворим в сероуглероде, в смеси из 20 ч. раствора едкого натра и 25 ч. 95% спирта при кипячении, в 100 ч. жирных масел при нагревании на водяной бане.

Подлинность устанавливают при сжигании препарата по образованию сернистого ангидрида, определяемого по запаху и синему цвету пламени; по появлению голубого или зеленого окрашивания раствора в пиридине в присутствии натрия гидрокарбоната при кипячении [21]; по реакции на сульфаты с бария хлоридом после нагревания препарата с бромной водой до обесцвечивания и фильтрации.

Доброкачественность определяют по нейтральной реакции фильтрата водной суспензии серы (после кипячения), отсутствию примесей сульфидов.

В соответствии с ГФ X [27], количественное определение серы проводят окислением препарата пергидролем в присутствии титрованного спиртового раствора кали едкого с последующим титрованием избытка раствора кали едкого раствором кислоты хлористоводородной (индикатор — метиловый оранжевый).

Количественное содержание серы в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,5%.

В соответствии с Европейской Фармакопеей (ЕФ), количественное определение серы проводят сжиганием препарата в колбе с кислородом, окислением продуктов сжигания раствором водорода перекиси и последующим титрованием раствором натра едкого (индикатор -фенолфталеин).

Количественное содержание серы в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.

Нипагин

Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты (ФС 42-1460-89; Ph. Eur. 4.8 99-76-3) о

С8Н803 М.м. 152,74

Белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в спирте 95%, эфире, ацетоне, очень мало растворим в воде.

Подлинность устанавливают по наличию максимума поглощения в спиртовом растворе нипагина при .длине волны (258+2) нм; по величине температуры плавления нипагина — (126-130)°С; по образованию осадка п-гидроксибензойной кислоты при подкислении щелочного гидролизата нипагина кислотой серной разведенной. Температура плавления осадка должна быть от 213 до 216°С. Также определяют прозрачность, цветность, кислотность спиртового раствора нипагина.

В соответствии с ФС 42-1460-89, для количественного определения нипагина проводят гидролиз препарата в присутствии раствора кали едкого при кипячении, затем прибавляют растворы калия бромата, калия бромида и кислоты серной разведенной, затем — раствор калия йодида. Выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата (индикатор — крахмал).

Количественное содержание нипагина (С8Н803) в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.

В соответствии с ЕФ, для количественного определения нипагина проводят гидролиз препарата в присутствии титрованного раствора натра едкого при нагревании с последующим титрованием избытка раствора натра едкого титрованным раствором кислоты серной (точку эквивалентности определяют потенциометрическим методом).

Количественное содержание нипагина в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 100,5%.

Нипазоп

Пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты (ФС 42-2079-91; Ph. Eur. 4.8 94-13-3) о

С,оН12Оз М.м. 180,20

Белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в спирте 95%, эфире, ацетоне, очень мало растворим в воде.

Подлинность устанавливают по наличию максимума поглощения спиртового раствора нипазола при длине волны (258+2) нм; температуре плавления - (95-98)°С; окрашиванию спиртового раствора препарата в красный цвет при добавлении реактива Миллона и кипячении (реакция на гидроксифенильную группу). Определяют прозрачность, цветность, кислотность спиртового раствора нипазола.

Количественное содержание нипазола в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 100,5% (методики количественного определения — см. нипагин).

Глицерин (Glycerinum)

Пропан-1,2,3-триол

ФС 42-2202-99; Ph. Eur. 4.8 56-81-5)

СН2—ОН I сн —он I сн2—он

СзН8Оз М.м. 92,00

Прозрачная, бесцветная, сиропообразная жидкость сладкого вкуса, без запаха. Гигроскопичен. Смешивается с водой и спиртом 95% во всех соотношениях, очень мало растворим в эфире, практически нерастворим в жирных маслах. Плотность - 1,223-1,233. ТКИП=+290,0°С.

Подлинность устанавливают при нагревании препарата с калия бисульфитом по образованию акролеина (характерный резкий запах), и по окрашиванию водного раствора препарата в темно-синий цвет при добавлении растворов меди сульфата и натра едкого до щелочной реакции (реакция на гидроксифенильную группу). Определяют кислотность или щелочность.

В соответствии с ФС 42-2202-99, для количественного определения глицерина к его водному раствору (1:1000) прибавляют раствор кислоты йодной, затем - растворы калия йодида и кислоты серной и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата (индикатор — крахмал).

Количественное содержание глицерина в препарате должно быть от 84,0 до 88,0%.

В соответствии с ЕФ, для количественного определения глицерина к водному раствору препарата прибавляют раствор натрия перйодата, затем — раствор этиленгликоля и титруют раствором натра едкого (индикатор — фенолфталеин).

Количественное содержание глицерина в препарате должно быть от 83,5% до 88,5%.

Карбомеры (Carbomers) (Ph. Eur. 4.8, 07/2002: 1299)

C3H402)n M.m. фрагмента 76,00

Являются сополимерами акриловой кислоты с полиалкилполиэфиром многоатомных спиртов. Представляют собой белые слабокислые мелкодисперсные порошки, обладающие слабым запахом акриловой кислоты. Практически нерастворимы в неполярных растворителях, набухают в воде, а также полярных органических растворителях и образуют гели при их нейтрализации соединениями основного характера и донорами гидроксильных групп. Общие свойства карбомеров приведены в таблице 2.1 [135].

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Климкина, Екатерина Александровна, 2008 год

1. Алексеев, К.В. Исследование возможности применения редкосшитого акрилового сополимера в качестве вспомогательного вещества в технологии мазей: Автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.01 / К.В. Алексеев. М., 1984. - 20 с.

2. Алексеев, К.В. Ареспол — новое вспомогательное вещество в технологии мазей / К.В. Алексеев, С.Н. Суслина, М.В. Стародубова, О.И. Слюсар // Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2000. - С. 598.

3. Алексеев, К.В. Влияние пропиленгликоля на проницаемость биомембран / К.В. Алексеев, О.С. Гинсбург, В.В. Родин, Е.А. Клявина // Тезисы науч. конф. «Создание лекарственных средств». — М., 1992. — С. 210.

4. Алексеев, К.В. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров / К.В. Алексеев, O.JI. Бондаренко, В.Н. Ли, В.Н. Демишев // Фармация. 1988. - № 4. - С. 23-26.

5. Алексеев, К.В. Применение акриловых полимеров в технологии лекарств / К.В. Алексеев, О.Л. Бондаренко // Тезисы докладов III Всесоюзной конф. «Водорастворимые полимеры и их применение». — Иркутск, 1987.-С. 20.

6. Алексеев, К.В. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации / К.В. Алексеев, В.Н. Ли, В.Н. Демишев, О.Л. Бондаренко // Фармация. — 1987.-№ 5.-С. 15-18.

7. Алексеев, К.В. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. Получение и токсикологическая • оценка / К.В. Алексеев, В.Н. Ли, В.Н. Демишев, М.Т. Алюшин // Фармация. 1986. - № 3. - С. 19-22.

8. Алексеев, К.В. Современные тенденции в создании, исследовании и применении вспомогательных веществ в фармацевтической технологии / К.В. Алексеев // Тенденции развития фармации за рубежом. М.: ВНИИМИ, 1985. - С. 49-57.

9. Алексеев, К.В. Структурно-механические свойства гелей редкосшитых акриловых полиэлектролитов / К.В. Алексеев, P.P. Саилова // Тезисы докладов 111 Республ. конф. АзербССР по высокомолекулярным соединениям. Сумгаит, 1986. - С. 202.

10. Алексеев, К.В. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров / К.В. Алексеев, В.Н. Ли, М.Т. Алюшин, В.Н. Демишев // Фармация. 1986. - № 4. - С. 22-25.

11. Алексеева, О.Г. К методике определения аллергенных свойств химических веществ / О.Г. Алексеева, А.И. Петкевич // Гигиена и санитария. 1972. - № 3. - С. 64-67.

12. Алюшин, М.Т. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. Получение и токсикологическая оценка / М.Т. Алюшин, К.В. Алексеев, В.Н. Ли // Фармация. 1986. - № 1. - С. 71-76.

13. Антонюк, А.А. Медицинская паразитология. Членистоногие: Пособие для студентов мед. ВУЗов / А.А. Антонюк, Е.Ф. Того, Е.В.Карпова. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. - 67с.

14. Аркуша, А.А. Оценка и контроль консистентных свойств мазей при помощи реограмм. Методические рекомендации / А.А. Аркуша -Харьков, 1986. 12 с.

15. Баткаев, Э.А. «Спрегаль» в лечении чесотки / Э.А. Баткаев, В.Н. Шеварова, Д.В. Рюмин // Вестник последипломного медицинского образования. 2003. - № 3/4. - С. 57-58.

16. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. — 2-е издание, переработанное и дополненное. — JL: Медгиз, 1963. — 152 с.

17. Бургесс, Я.Ф. Чесотка: диагностика и лечение перевод. / Ян Ф. Бургесс // Лечащий врач. 1998. - № 3. - С. 14-19.

18. Бусев, А.И. Аналитическая химия серы / А.И. Бусев, Л.Н. Симонова. М.: Наука, 1975.-271 с.

19. Бутов, Ю.С. К вопросу об этиологии, эпидемиологии, клинике, терапии и профилактике чесотки / Ю.С. Бутов, В.Ю. Васенова, А.В. Тюнькова // Российский медицинский журнал. 2006. - № 3. - С. 40.

20. Волкова, О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М.: Медицина, 1971.- 271 с.

21. Воюцкий, С.С. Курс коллоидной химии / С.С. Воюцкий. М.: Химия, 1976.-511 с.

22. ГОСТ 29188.0-91. Изделия парфюмерно-косметические. Правила приемки, отбора проб, методы органолептических испытаний. -Москва. 1991. Электронный ресурс.

23. Государственная Фармакопея СССР / МЗ СССР. 10-е изд. -М.: Медицина, 1968. - 1080 с.

24. Государственная Фармакопея СССР. Выпуск 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 335 с.

25. Государственная Фармакопея СССР. Выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1989.-400 с.

26. Гратц, Н. Трансмиссивные инфекционные заболевания в Европе. Их распространение и влияние на общественное здравоохранение перевод. / Норман Гратц. — Всемирная Организация Здравоохранения, 2005.-С. 105-108. [Электронный ресурс].

27. Грецкий, В.М. Основы для медицинских мазей / В.М. Грецкий. — М.: Изд-во Института им. Н.Н. Сеченова. 1975. - С. 16-17.

28. Данилова, А.А. Паразитарные болезни кожи / А.А. Данилова, С.М. Федоров // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. — № 6.

29. Демишев, В.Н. О поверхностной активности растворов редкосшитого сополимера акриловой кислоты и тетраамилпентаэритрита / В.Н. Демишев, Е.А. Кузьмина, В.Ф. Наумов, Л.В. Падина // Коллоидный журнал. 1981.-№ 1.-С. 148-150.

30. Демьянович, М.П. Чесотка / М.П. Демьянович. М.: Медгиз, Образцовая тип-тип. изд-ва «Моск. большевик», 1946 обл.: 1947. - 56 с.

31. Демьянович, М.П. Чесотка и новейшие достижения в ее лечении / М.П. Демьянович. — М.-Л.: Медгиз, типо-лит. им. Воровского в Москве., 1933.-24 с.

32. Знаменская, Л.Ф. Инфицированные дерматозы. Человек меняет кожу / Л.Ф. Знаменская, О.В. Кульчиева // Consilium-Provisorum. 2003. — Т. 3. -№ 2.

33. Иванов, О.Л. Кожные и венерические болезни: Справочник / О.Л. Иванов. -М.: Медицина, 1997. С. 237-240.

34. Информация ВОЗ о примерном перечне лекарственных средств: лекарственные средства для лечения кожных болезней / Каталог публикаций ВОЗ: Пер. с англ. М.: Медицина, 1999. - С. 123-125.

35. Климкина, Е.А. Состав и технология акарицидных гелей с серой / Е.А. Климкина // Тезисы докладов региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые — практическому здравоохранению». — СПб, 2007. — С. 23-24.

36. Кожные болезни, сопровождающиеся зудом // Consilium-Provisorum. 2004. - Т. 3. - № 3.

37. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. / Под редакцией Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. — М.: Медицина, 1999. С. 426-436.

38. Кондратьева, Т.С. Химические консерванты для лекарств: Учебное пособие для студентов / Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова. М.: ММИ им. И.М. Сеченова, 1976. - 40 с.

39. Корсунская, И.М. Современные подходы к лечению чесотки / И.М. Корсунская, О.Б. Тамразова // Consilium-Medicum. 2003. - Т. 5. — №3.-С. 148-149.

40. Кочергин, Н.Г. Чесотка / Н.С. Кочергин // Качество жизни. Медицина. 2005.- № 1. - С. 73.

41. Кубанова, А.А. Спрегаль в терапии больных чесоткой / А.А. Кубанова, С.М. Федоров, Г.Г. Тимошин, М.М. Левин // В мире лекарств. 1999. -№ 1. - С. 59.

42. Кубанова, А.А. Чесотка. Методические рекомендации для врачей / А.А. Кубанова, Т.В. Соколова, А.Б. Ланге. — М., 1992. 20 с.

43. Кудрякова, Э.А. Исследование возможности получения гелей нового отечественного редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» /

44. А. Кудрякова, Б.Л. Молдавер, Л.Г. Марченко, Ю.А. Цветкова // Фармация на современном этапе — проблемы и достижения: сб. науч. тр. / НИИ Фармации. Т. XXXIX. - Ч. 1. - М., 2000. - С. 207-211.

45. Кур дина, М.И. Клинические разновидности чесотки / М.И. Курдина // Российский журнал кожных и венерических болезней: Научно-практический журнал. — 2004. № 2. - С. 27-29.

46. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

47. Лазерный дифракционный анализатор размера частиц «анализетте 22». Руководство пользователя. — FRITCH GmbH, Germany. — 15 с.

48. Лесиовская, Е.Е. Усовершенствованный способ оценки психофизиологического профиля животных / Е.Е. Лесиовская, И.Б. Веселова // Удостоверение на рацпредложение от 15.11.1989 г. № 337. -Л.: ЛХФИ.

49. Ляпунов, Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / Н.А. Ляпунов, Н.В. Воловик // Фармаком. — 2001. — № 2. — С. 1-10.

50. Мазитова, Л.П. Современные аспекты патогенеза и лечения аллергодерматозов у детей / Л.П. Мазитова // Русский медицинский журнал.-2001.-Т. 9.-№ 11.

51. Марченко, Л.Г. Технология мягких лекарственных форм. Учебное пособие для ВУЗов / Л.Г. Марченко, А.В. Русак, И.Е. Смехова. -СПб.: Спецлит. 2004. - 174 с.

52. Масюкова, С.А. Бактериальные инфекции кожи и их значение в клинической практике дерматолога / С.А. Масюкова, В.В. Гладько, М.В. Устинов, Е.В. Владимирова, Г.Н. Тарасенко, Е.В. Сорокина // Consilium-Medicum. 2004. - Т. 6. - № 3.

53. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Справочное пособие / М.Д. Машковский. Изд. 15, перераб. - Москва: Новая волна, 2005. - 1200 с.

54. Методические рекомендации № 2 «Современная технология организации борьбы с чесоткой в г. Москве», утвержденные Комитетом здравоохранения Москвы 18 января 2002 г. Электронный ресурс.

55. Миронова, Е.А. Разработка гелей с серой на основе редкосшитых акриловых полимеров / Е.А. Миронова // Материалы научно-методической конференции «Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической отрасли». СПб, 2004. - С. 58.

56. Молдавер, Б.Л. Региональный выпуск противочесоточных препаратов / Б.Л. Молдавер, Э.А. Кудрякова, Е.А. Миронова, Л.Г.Марченко // Ремедиум. 2004. - № 4. - С. 73-74.

57. Новоселов, B.C. Современные подходы к лечению чесотки /

58. B.C. Новоселов, Е.Е. Румянцева // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11. -№ 17.-С. 990-993.

59. Олифер, В.В. Актуальные проблемы и пути решения в области профилактики чесотки и педикулеза / В.В. Олифер, С.А. Рославцева // Гигиена и санитария: научно-практический журнал. — 2006. № 2.1. C. 2529.

60. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. — Введ. 2001-11-01. Электронный ресурс.

61. ОСТ 91500.11.0003-2003 Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации «Протокол ведения больных. Чесотка» (утв. приказом Минздрава РФ от 24 апреля 2003 г. № 162). Электронный ресурс.

62. Павлов, С.Т. Кожные и венерические болезни: Справочник / С.Т. Павлов. -М.: Медицина. 1969. - С. 142-153.

63. Папазова, Н.А. Стандартизация новых противогрибковых гидрогелей / Н.А. Папазова, В.Ф. Габитов, Р.А. Абрамович // Фармация. -2004. -№ 4. -С. 32-34.

64. Пат. 2217127 Российская Федерация, МПК 7 А61К9/06, 33/04, 47/30, А61Р 17/00, 33/00. Гель с серой и способ лечения чесотки / Молдавер Б.Л., Кудрякова Э.А., Фролова Н.Ю., Марченко Л.Г., Старченко

65. М.Е., Миронова Е.А.; заявитель и патентообладатель СПб гос. хим.-фарм. академия. -№ 2002130298/15; заявл. 12.11.2002; опубл. 27.11.2003, Бюл. № 33. 7 е.: ил.

66. Поляков, В.Е. Чесотка у детей и подростков / В.Е. Поляков, JT.A. Корначева, С.И. Казакова, И.А. Иванова // Медицинская помощь: научно-практический журнал. 2003. - № 4. - С. 27-31.

67. Поляков, В.Е. Чесотка у детей и подростков / В.Е. Поляков, JT.A. Корначева, С.И. Казакова, И.А. Иванова // Педиатрия: Журнал им. Г.Н. Сперанского / Союз педиатров России. 2005. - № 1. - С. 74-78.

68. Постановление Правительства Российской Федерации № 715 от 01.12.04. «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих». Электронный ресурс.

69. Приказ МЗ РФ от 21.10.1997 г. № 308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Электронный ресурс.

70. Приказ МЗиСР РФ от 23.11.2004 г. № 270 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным чесоткой». Электронный ресурс.

71. Проспект Carbopol. Goodrich B.F. - 1998. - С. 39.

72. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 3.2.1333-03 «Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации» Электронный ресурс.

73. Слюсар, О.И., Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты / О.И. Слюсар, Т.П. Калмыкова, Ф. Керманиан // Ветеринарная патология. 2003. — № 4. — С. 44-48.

74. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии: научный обзор / Под ред. А.И. Тенцовой // Обзорная информация: Медицина и здравоохранение. Серия: Фармакология и фармация. Москва: ВНИИМИ, 1981. — С. 71.

75. Соколова, Т.В. Доброкачественная лимфоплазия кожи при чесотке / Т.В. Соколова // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики кожных и венерических заболеваний. Владивосток, 1992. -С. 17.

76. Соколова, Т.В. Токсикологическая характеристика новой мази бензилбензоата на основе САКАП / Т.В. Соколова, Л.В. Алчангян, К.В. Алексеев // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. - С. 21-26.

77. Соколова, Т.В. Чесотка / Т.В. Соколова // Consilium-Provisorum. 2002. - Т. 2. - № 6.

78. Соколова, Т.В. Чесотка / Т.В. Соколова, Р.Ф. Федоровская, А.Б. Ланге. -М.: Медицина, 1989. 173, 2. с.

79. Соколова, Т.В. Чесотка с позиции практического врача / Т.В. Соколова // Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. 2006. - № 2. - С. 69-72.

80. Соколова, Т.В. Чесотка. Новое в этиологии, эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике (лекция) / Т.В. Соколова // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2001. № 1. — С. 27-39.

81. Соколова, Т.В. Чесотка: новый подход к старой проблеме / Т.В. Соколова // Клиническая дерматология и венерология: научно-практический журнал. 2005. - № 2. - С. 74-77.

82. Соколова, Т.В. Чесотка: современное состояние проблемы / Т.В. Соколова // Consilium-Medicum. 2002. - Т. 4. - № 5.

83. Соколова, Т.В. Эмульсионная мазь бензилбензоата для лечения чесотки / Т.В. Соколова, К.В. Алексеев // Тезисы докладов VIII Всесоюзного съезда дерматовенерологов. — Ставрополь, 1985. — Ч. II. -С. 211.

84. Суворов, С.В. Профилактика профессиональных заболеваний кожи рабочих железнодорожного транспорта как комплексная гигиеническая проблема / С.В. Суворов. М.: Транспорт, 1974. — 192 с.

85. Суворова, К.Н. Чесотка у детей / К.Н. Суворова, Р.Б. Опарин, Т.А. Сысоева и др. // Вопросы практической педиатрии: научно-практический журнал для неонатологов и педиатров. — 2006. — Т. 1. — № 4. -С. 117-123.

86. Сюч, Н.И. Паразитарные болезни кожи. Демодекоз: этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика / Н.И. Сюч // Consilium-Medicum.-2004.-T. 6.-№3.-С. 191.

87. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.: Медицина, 1980. -192 с.

88. Технология лекарственных форм / Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. - Т. 1. - С. 290.

89. Федеральный закон Российской Федерации «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» № 52-ФЗ от 30 марта 1999 г. (с изменениями от 30 декабря 2001 г., 10 января, 30 июня 2003 г.). Электронный ресурс.

90. Федоров, С.М. Чесотка / С.М. Федоров, М.Н. Шеклакова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 11. - С. 467-470.

91. Федоров, С.М. Чесотка / С.М. Федоров, М.Н. Шеклакова // Терапевт: научно-практический ежемесячный журнал. — 2005. — № 10. — С. 16-19.

92. ФС 42-13 89-97 «Мазь серная простая».

93. Хойерова, Я. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей / Я. Хойерова, П. Стерн // SOFW-Journal (русская версия). 2001. - № 2. -С. 45-50.

94. Чесотка. Этиология, эпидемиология, клиника, лечение и профилактика Лекция для врачей-курсантов. / Казанский институт усовершенствования врачей им. В. И. Ленина; Сост.: В.Т. Куклиным и др. — Казань, 1992. 15 с.

95. Чесотка: М/у. / МЗ Респ. Марий Эл, Респ. КВД; [Сост. Н. Котеловым, Л. Лоскутовой]. — Йошкар-Ола: Б.и., 1996. — 16 с.

96. Шувалова, Т.М. Современные проблемы чесотки и новые технологии в лечении и профилактике внутрибольничных паразитарных инфекций / Т.М. Шувалова // Дезинфекционное дело. — 2003. — № 3. — С. 29.

97. Шувалова, Т.М. Современные проблемы чесотки и новые технологии в лечении и профилактике внутрибольничных паразитарных инфекций / Т.М. Шувалова // Поликлиника. — 2004. — № 2. — С. 27.

98. Шустрова, М.В. Оценка эффективности 20% геля с серой на гидрофильной основе при лечении саркоптоза и демодекоза собак / М.В. Шустрова, Н.А. Гаврилова, Б.Л. Молдавер, Е.А. Климкина, А.А. Гаврилова // Ветеринарная практика. — 2008. — № 1. — С. 31-34.

99. Brannon-Peppas, L. Preparation and Characterization of Crosslinked Hydrophilic Networks / L. Brannon-Peppas // Sud. Polym. Sci. -1990.-№ 8.-P. 45-46.

100. British Pharmacopoeia, London, 2001. Электронный ресурс.

101. Brookfield DV-II+ programmable viscometer. Operating instructions. Middleboro, MA: Brookfield engineering laboratories, 1997. — 72 p.

102. Burgess, I. Sarcoptes scabiei and scabies / I. Burgess // Adv Parasitol. 1994. - № 33. - P. 235-292.

103. Carbomers. Europian Pharmacopoeia, 2000. - Pp. 488-489.

104. Carbopol® ETDIM 2001. For Personal Care Applications (CTFA Name: Carbomer): Проспект -B.F. Goodrich, May 1993.

105. Carnali, J.O. The use of dilute solution viscosity to characterize the network properties of Carbopol microgels / J.O. Carnali, V.S. Naser // Colloid & Polymer Science. 1992. -№ 2. - Vol. 270. - PP. 183-193.

106. Connoly, M.A. Communicable disease control in emergencies: A field manual / M.A. Connoly. World Health Organization, 2005. - P. 53. Электронный ресурс.

107. Couper, Mary R. WHO model formulary / Mary R. Couper, Dinesh K. Mehta. World Health Organization, 2002. - P. 259-260. Электронный ресурс.

108. Dispersing Procedures // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 9. B.F. Goodrich, 2002. - 10 p.

109. Epidemiology and management of common skin diseases in children in developing countries. World Health Organization, 2005. -P. 28-31. Электронный ресурс.

110. Flinders, D.C. Pediculosis and Scabies / D.C. Flinders, P.D.Schweinitz // American Family Phisician. 2004. - Vol.69. - № 2.

111. Formulation Topical Products // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 14. B.F. Goodrich, 2002. - 16 p.

112. Hooper, H.H. Swelling Equilibrium for Positively Ionized Poly(acrylamide) Hydrogels / H.H. Hooper // Macromolecules. 1990. -№23(40).-Pp. 1096-1104.

113. Ishikawa, S. Evaluation of the Rheological Properties of Various Kinds of Carboxyvinylpolymer Gels / S. Ishikawa, et al. // Chem. Pharm. Bull. — 1988. № 36 (6). - PP. 2118-2127.

114. Karthikeyan, K. Treatment of scabies: newer perspectives / K.Karthikeyan // Postgraduate Medical Journal. 2004. -№81.- Pp.7-11.

115. McCarthy, J.S. Scabies: more than just an irritation / J.S. McCarthy, D.J. Kemp, S.F. Walton, B.J. Currie // Postgraduate Medical Journal. 2004. - № 80. - Pp. 382-387.

116. Mehta, Dinesh K. WHO model formulary / Dinesh K. Mehta, Rachel S.M. Ryan, Hans V. Hogerzeil. World Health Organization, 2004. -P. 326. Электронный ресурс.

117. M0ller, L. Health in prisons: A WHO guide to the essentials in prison health / L. M0ller, H. Stover, R. Jtirgens, A. Gatherer and H. Nikogosian. World Health Organization, 2007. - P. 57. Электронный ресурс.

118. Nae, H.N. Rheological Properties of Lightly Crosslinked Carboxy Copolymers in Aqueous Solutions / H.N. Nae, W.W. Reichert // Rheologica Acta. 1992.-Vol. 31 (4).-PP. 351-360.

119. Nomenclature and Chemistry // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 3. B.F. Goodrich, 2002. - 8 p.

120. Noveon, Inc. Polymers in Semisolid Products // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 8. — B.F. Goodrich, 2002. — 9 p.

121. Polymers for Pharmaceutical Applications // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 1. B.F. Goodrich, 2002. - 5 p.

122. Product and Regulatory Guide // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 2. — B.F. Goodrich, 2002. 10 p.

123. Pruksachtkunakom, C.P. Sulfur for scabies outbreaks in orphanages / C.P. Pruksachtkunakom, M. Damrongsak, S. Sinthupuan // Pediatr Dermatol. -2002. -№ 19. P. 448-453. Электронный ресурс.

124. Resin Handling and Storage // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 5. B.F. Goodrich, 2002.

125. Sexually transmitted and other reproductive tract infections. -World Health Organization, 2005. — P. 121. Электронный ресурс.

126. Taylor and Bagley. Rheology of Dispersions of Swollen Gel Particles / Taylor and Bagley // J. Polym. Sci.: Polymer Physics Edition. 1975. -Vol. 13.-Pp. 1133-1144.

127. Toxicology Studies // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 4. B.F. Goodrich, 2002. - 24 p.

128. USP 24, NF 19. 2000. - Pp. 2426-2428.