Разработка, исследование и технологическое обоснование медицинских карандашей, содержащих метронидазол тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Лазарева, Елена Аркадьевна

• Лазарева, Елена Аркадьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лазарева, Елена Аркадьевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Воспалительные заболевания пародонта.

1.2. Современные подходы к лечению и профилактике воспалительных заболеваний пародонта. Характеристика препаратов пролонгированного действия.

1.3. Воспалительные дерматологические заболевания.

1.4. Медицинские карандаши.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка, исследование и технологическое обоснование медицинских карандашей, содержащих метронидазол»

Глава I. Обзор литературы

1.1. Воспалительные заболевания пародонта. 13

1.2. Современные подходы к лечению и профилактике воспалительных заболеваний пародонта. Характеристика препаратов пролонгированного действия.16

1.3. Воспалительные дерматологические заболевания.23

1.4. Медицинские карандаши.29

Заключение.34

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Лазарева, Елена Аркадьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании проведенных комплексных исследований при использовании математического метода планирования эксперимента, научно обоснован состав и технология стоматологических и дерматологических карандашей, содержащих в качестве основы 10% парафина, 10% вазелинового масла, 10% пентола от 55 до 60% низкомолекулярного полиэтилена, а в качестве лечебного комплекса 10% метронидазола и 5% экстракта прополиса, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний пародонта, и 10% метронидазола, предназначенного для лечения дерматозов.

2. Разработаны методики количественного определения метронидазола и флавоноидных соединений в медицинских карандашах. Методика определения метронидазола основана на предварительном растворении навески карандаша в гексане, с последующим титрованием хлорной кислотой в среде неводных растворителей. Флавоноидные и фенольные соединения определялись путем экстракции 95% этанолом из петролейного эфира, в котором растворялась навеска карандаша, дальнейшим фотоэлектроколо-риметрическим определением при длине волны 400 нм, светофильтр №3 с толщиной светопоглощающего слоя 10 мм.

3. Предложен способ определения смываемости стоматологического карандаша со слизистой оболочки полости рта, основанный на определении присутствия метронидазола в слюне добровольцев в течение 12 часов после использования стоматологического карандаша, методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей хлороформ-диметилформамид (8:2), основанный на способности метронидазола в УФ-свете при длине волны 254 нм образовывать пятна розового цвета.

4. Разработан способ оценки противовоспалительного действия медицинских карандашей, содержащих метронидазол, основанный на изучении влияния метроиидазола и медицинских карандашей на экссудативно-пролиферативную фазу воспаления.

5. Изучены антимикробные, реологические свойства разработанных карандашей. Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей пародонтита и дерматозов.

6. Изучены структурно-механические свойства медицинских карандашей. В результате исследований структурно-механических свойств карандашей выявлено что, материалы основы и лечебных карандашей являются малопрочными структурами, обладающими тиксотропностью, что обуславливает их оптимальную консистенцию и хорошую намазывающую способность, а также технологичность.

7. Установлена ранозаживляющая и противовоспалительная активность разработанных медицинских карандашей, отсутствие острой токсичности.

8. Исследование стабильности карандашей в зависимости от вида упаковки и условий хранения показало, что оптимальными являются пластмассовые пеналы, обеспечивающие стабильность в течение 2 лет.

Заключение

Из обзора литературы следует, что ВЗП и дерматозы (розацеа, пе-риоральный дерматит, атопический дерматит) являются широко распространенными заболеваниями, в основе возникновения которых лежит микробный фактор.

В настоящее время проблема создания новых пролонгированных препаратов широкого антимикробного спектра действия является актуальной. Агрессивность микробной среды в полости рта и на коже постоянно побуждает к совершенствованию средств защиты от нее, а также поиску и разработке новых антибактериальных препаратов и эффективных лекарственных форм. Среди их множества, существующего в настоящее время, предпочтение отдается производному имидазола - метронидазолу, и препаратам природного происхождения, каковым является прополис. При этом большое значение имеет вид лекарственной формы, позволяющей создавать высокую концентрацию в десневой жидкости пародон-тального кармана и на коже, и оказывать непосредственное влияние на штаммы, инициирующие патологический процесс, а также удобство и простота применения лекарственной формы больными. Существующие способы применения метронидазола и экстракта прополиса не обеспечивают полноценного лечебного эффекта препарата (взвеси для промывания пародонтального кармана и аппликаций, мази, гели и пасты). Поэтому основные усилия многих исследователей направлены на создание новых эффективных лекарственных форм с метронидазолом и экстрактом прополиса.

Нам представляется перспективным создание медицинских карандашей, содержащих метронидазол и экстракт прополиса для лечения стоматологических и дерматологических заболеваний, и позволит расширить ограниченный ассортимент медицинских карандашей, выпускаемых в настоящее время. Развитие химической промышленности позволяет использовать новые вспомогательные вещества в фармацевтической технологии, такие как НМПЭ. На основе сочетания НМПЭ с уплотнителями, пластификаторами и поверхностно-активными веществами с использованием методов математического планирования эксперимента возможно создание высокоэффективных медицинских карандашей.

Исходя из вышесказанного, мы сочли обоснованным проведение комплексных исследований по разработке составов и технологии медицинских карандашей, содержащих метронидазол и экстракт прополиса.

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы исследования.

При выполнении экспериментальной работы были использованы следующие лекарственные и вспомогательные вещества, соответствующие нормативной документации: метронидазол (ВФС 42-5905-96), спирт этиловый 96% (ФС 42-3072-94), низкомолекулярный полиэтилен (ТУ 605-1837-82) плотностью от 0,86 до 0,90 г/см3, парафин (ГФ IX, статья 365), полиэтиленгликоль 4000, воск желтый, вода очищенная (ФС 422619-89), вазелиновое масло (ВФС 42-2298-94), полиэтиленгликоль 400, димексид, пентол (ТУ 19-16-350-80), эмульсионный воск (ТУ 18-16-1276), твин 80 ( ТУ 6-14-938-79), сорбитанолеат, эмульгатор №1 - (ФС 421596-81), эмульгатор Т-2 (ТУ 18-17-05-76), высшие жирные спирты, стеарин косметический, ОП-Ю, экстракт прополиса спиртовый (ТУ 64-030711-91), прополис (ВФС 42-1084-81).

Метронидазол- 2-метил-5-нитроимидазолил-1-этанол (ВФС 422283-93). От белого с желтовато-зеленоватым оттенком до светловато-желтого с зеленоватым оттенком цвета кристаллический порошок со слабым запахом. Умеренно растворим в спирте 95%, мало растворим в воде и хлороформе. Температура плавления 160-165 °С. Обладает широким спектром действия в отношении простейших, трихомонад, лямблий, а также высокой активностью в отношении облигатных анаэробов (спор- и неспоробразующих) [107, 114].

2-Метил-5-иитроимидаэолнл-Ьэтяиол

С^зОз сн2 -сн2-он

14

Спиртовый экстракт прополиса - прозрачная жидкость от ярко желтого до красно-коричневого цвета с запахом, свойственным прополису (ТУ 64-0307-11 -91), Содержание экстрактивных веществ из прополиса 4-6 г/100мл, флавоноидов и других фенольных соединений в пересчете на сухой прополис не менее 25 мг%, содержание этилового спирта в экстракте прополиса - не менее 67%. Окисляемость перманганатом калия должна быть не более 22,0 сек., йодное число - не менее 35,0%. В состав спиртового экстракта прополиса входят эфирные масла, флавоноидные и другие фенольные соединения, провитамин «А», витамины группы «В», коричный спирт, аминокислоты, микроэлементы, ароматические кислоты, природные антибиотики и многие другие соединения нативного про-полиса[171, 194].

Механизм действия и показания к применению такие же, как и у нативного прополиса [69].

Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) - (ТУ 6-05-1837-82) молекулярной массы 1500-5000 представляет собой вязкую, воскообразную, жирную и липкую на ощупь массу, в толстом слое сероватого цвета, без вкуса и запаха. НМПЭ не растворим в воде, этаноле, хорошо растворим в неполярных органических растворителях, например в гексане, гептане и др. Температура плавления 65,0-89,0 °С, плотность от 0,86 до 0,90 г/см3, степень кристаллизации- 40-50% [13,14]. Низкомолекулярный полиэтилен представляет собой смесь полимерных молекул различной длины, для которой характерна надмолекулярная структура, состоящая, в свою очередь, из чередующихся аморфных и кристаллических областей [98].

В фармакологических исследованиях использовали 90 белых крыс линии Вистар обоего пола массой 180-200 г и 54 белых мышей массой 18-20 г, полученных из питомника «Рапполово» (г. Санкт-Петербург).

2.2. Методы исследования.

Реологические свойства карандашей изучали с помощью ротационного вискозиметра с коаксиальными цилиндрами "Реотест-2"(Германия).

Аналитическое оборудование включало: весы аналитические ВЛА-200-М, спектрофотометр СФ-46 и HEWLETT PACKARD 8452А, фото-электроколориметр КФК -2.

Идентификацию компонентов карандашей осуществляли методом ТСХ с использованием пластин марки "Силуфол" и "Сорбфил".

2.2.1 Определение физической совместимости жидких и плавких компонентов.

Смешиваемость жидких и плавких компонентов определяли путём смешивания их в соотношениях 1:10; 1:1; 10:1 после предварительного расплавления на водяной бане плавких компонентов, при температуре на 2-3 °С выше температуры плавления тугоплавкого компонента. Методика предложена Аркушей А.А., 1982 [9,10]. Полученные жидкие смеси визуально исследуют в течение одного месяца и считают совместимыми, если они полностью смешивались (остались гомогенными в жидком состоянии и не выделили жидкой фазы после охлаждения сплава) или несовместимыми, если они частично или полностью не смешивались.

2.2.2 Определение намазываемости основ.

Способность материала намазываться определяют по методике, предложенной Jonescus S в 1974 году [210]. Пробу основы массой 1 грамм помещали в центре нижней стеклянной пластины, сверху осторожно накладывали верхнюю пластину, на которую помещают груз массой 1 кг. Под влиянием груза пятно основы равномерно увеличивалось. Через некоторый промежуток времени (15 минут) измеряют диаметр расплывшегося пятна (мм), дающий характеристику намазываемости.

2.2.3 Определение высыхаемости медицинских карандашей и основы.

Изготовленные по технологической схеме медицинские карандаши, содержащие метронидазол и основы медицинских карандашей, выливают в металлические формы. Затем одну часть приготовленных карандашей и основ помещают в пластмассовые пеналы по типу твердых дезодорантов или губных помад, другую часть не упаковывают в пеналы. Карандаши хранят при температуре 18-20 ±2°С и влажности 45 % в течение 12 месяцев. Взвешивание проводят еженедельно в течение первых 4 недель, далее на 2, 3, 6, 12 месяц после приготовления образца. Убыль в весе выражают в процентах по отношению к первоначальному весу.

2.2.4 Определение плотности основы и медицинских карандашей.

Определение плотности основы и медицинских карандашей проводят по методике, описанной в ГФ XI изд., вып.1. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М: Медицина, 1990, с.24[42,43]

2.2.5 Определение температуры плавления основы и медицинских карандашей.

Определение температуры плавления основы и медицинских карандашей проводят согласно методике, описанной в ГФ XI изд., вып.1. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М: Медицина, 1990, с. 16

2.2.6 Определение средней массы медицинских карандашей.

Определение средней массы карандашей. Содержащих метронидазол проводят по методике, описанной в статье «Суппозитории» ГФ XI изд., вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. -М: Медицина, 1990, с. 152.

2.2.7. Исследование антимикробиой активности In vitro стоматологического и дерматологического карандашей.

Определение антимикробной in vitro стоматологического и дерматологического карандашей с культурами Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis АТСС 6633, Pseudomones aereginosa NCTC 2134 проводят согласно требованиям ГФ XI издания выпуск 2 с.210 с соблюдением правил микробиологического анализа в боксе.

2.2.8. Определение подлинности метронидазола в медицинских карандашах.

Точную навеску карандаша около 0,5 г растворяют в 15 мл гексана.

А) К 1 мл полученного раствора прибавляют 0,01 г цинковой пыли. 1 мл воды очищенной, 0,25 г кислоты хлористоводородной и нагревают в течение 5 минут на водяной бане. Охлаждают на льду, прибавляют 0.5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл раствора 1% раствора кислоты сульфаминовой. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к смеси 0,5 мл щелочного раствора fi-нафтола и 2 мл раствора едкого натра; появляется оранжево-красное окрашивание.

Б) к 1 мл полученного раствора добавляют 5 мл смеси хлороформ - спирт метиловый (1:1) (испытуемый раствор). 0,01 мл испытуемого раствора наносят на линию старта пластинки Силуфол 254 размером 8x15 см.

Рядом наносят 0,01 мл раствора свидетеля*. Пластинку с нанесенными тробами тотчас же помещают в камеру со смесью хлороформ - ди-метилформамид (8:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителя дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до исчезновения запаха растворителя и просматривают в УФ свете при 254 нм.

На хроматограмме испытуемого препарата наблюдют пятно, значение Rf главного пятна из испытуемого раствора совпадает со значением пятна Rf стандартного раствора.

Примечание*: Приготовление раствора свидетеля:0,2 г метрони-дазола (точная навеска) растворяют в 5 мл смеси хлороформ - спирт метиловый (1:1). В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 0,25 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлороформом до метки.

2.2.9. Количественное определение метронидазола в карандаше.

Нами разработана методика количественного определения метронидазола в медицинских карандашах (стоматологический, дерматологический). Предварительно проведены исследования по выбору растворителя для основы карандашей и метронидазола. В эксперименте изучено влияние различных растворителей на достоверность количественного определения метронидазола. В качестве растворителей используют: хлороформ, петролейный эфир, гексан, спирт этиловый - ледяная уксусная кислота (1:2, 1:5, 1:10), уайт-спирит. Установлено, что основа карандашей и метронидазол растворимы в перечисленный органических растворителях. При определении метронидазола в навеске карандаша, растворенной в указанных растворителях, установлено, что достоверные результаты количественного определения лекарственного препарата в гексане наиболее оптимальны. При статистической обработке результатов анализа наблюдается наименьший процент отклонения, который составляет 1,17%.

Точную навеску карандаша около 1,5 граммов помещают в круг-лодонную колбу, емкостью 250 см3, растворяют в 40 мл гексана, добавляют 20 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида. Кипятят на водяной бане с обратным холодильником 5-10 минут, охлаждают, промывают холодильник 5 мл ледяной уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной до желто-зелёного окрашивания (индикатор - раствор кристаллического фиолетового, 0,05 мл). Параллельно проводят контрольный опыт в случае дерматологического карандаша с основой, в случае стоматологического карандаша с основой, содержащей дополнительно 5% экстракта прополиса. Количественное содержание метронидазола определяют по формуле:

V-Vk) х к х Т х р

С - -, где а

V-объём титранта пошедший на титрование навески карандаша, мл; VK - объём титранта пошедший на титрование в контрольном опыте, мл; К - поправочный коэффициент; Т - титр соответствия; Р - вес карандаша, г. а - навеска препарата, г.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 0,01712 г метронидазола. Результаты статистической достоверности приведены в таблице 2.1

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лазарева, Елена Аркадьевна, 2002 год

1. Абрам зон А. А. Поверхностно-активные вещества/ Свойства и применение. -2-е изд. -Л.гХимия, 1981. -304 с.

2. Адлер Ю.П. Маркова Е.В. Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. / Издательство "Наука". Москва 1976 с.20-23.

3. Азаренок К. С., Стругков Ю.В., Сачек М.Г. Сравнительная характеристика антисептиков, применяемых в хирургии // Тез. докл. всес. конф. Актуальные проблемы химиотерапии бактер. инфекции 22-24 окт. 1991 г. У.-1,М., 1991.-С.5-6.

4. Александров Ю.С., Данилов Л.И. Бактерицидные свойства прополиса //Пчеловодство.-1974.-№6.-С.28.

5. Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т. и др. Научн.труды ВНИИ фармации. -1983. -Т.21. -С. 160-165.

6. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н. и др. Фармация. -1986. -Т.35. -№3. -С. 19-22.

7. Алёхин Е.К., Лазарева Д.И., Сибиряк С.В. Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа, 1993. -208 с.

8. Алюшин М. Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм. Фармация. -1980. -Т.29. -№1. -С.51-52.

9. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции, автореф. дисс., Харьков. -1982.

10. Аркуша А.А., Перцев И.М., Безуглый В.Д. // Хим. Фарм. Журнал. -1981. -№ 10. -С.95-98.

11. Артемьев А.И., Приходысо Л.А. Выбор оптимальных видов тары и укупорки для мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев). Фармацевтическая наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. Научные труды. Том XXXVII. Часть I. С.292-297.

12. Афанасьев Ю.А., Смолик Е.В., Косолапое Г.А., и др. Влияние комплекса цинка с метронидазолом на рапаративную рагенерацию кожи. Тез. Докл. 3 конгресса Международ. Ассоциации морфологов.-1996.-109.-№2.-с.32.

13. Ахметгалиева JI. Л. Разработка состава и технологии лечебного карандаша с сульфацил-натрием и маркировочных карандашей: Автореф. Дис. . канд. Фарм. Наук. -М., 1992. -22 с.

14. Аюпова Г. В. Разработка состава, технологии эмульсионной основы и мази хиноксидиновой с использованием низкомолекулярного полиэтилена: Автореф. Дис. . канд. Фарм. Наук. -М., 1990. -13 с.

15. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей. Вопросы охраны материнства и детства. -1991 .-т.36.- №34.-с.74-78.

16. Балашов А.И., Казанова В.В., Дмитриева И.А., Агнат В.Ф. Микробный статус пародонтального кармана. Стоматология.-1992.-№ 1.-е.22-24.

17. Балин В.Н., Иорданишвили А.К., Ковалевский A.M. Практическая па-родонтология. Спб: Питер.Пресс, 1995 -272 с. - (серия «Практическая медицина»).

18. Барер Г.М., Кочержинский В.В., Халитова Э.С. Использование параметров десневой жидкости в клинике болезней пародонта (методические рекомендации). Москва - 1989. - С. 34.

19. Барер Г.М., Мелецкая Т.И. Болезни пародонта: клиника, диагностика и лечение / Учебное пособие-М.,1996.-86с.

20. Башура А.Г., Яремчук А.А., и др. К вопросу о биодоступности лекарственных веществ. -Фармаком.-1998.-№2.-С.29-30.

21. Беленький М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л. : Медгиз, изд. 2, 1963.- 152 с.

22. Белоусов Ю. Б. Моисеев В.С Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия./ Москва "Универсум паблишинг"-1997. 344 с.

23. Биржанова Н.Х., Токтамысова З.С. Активность метронидазола и эритроциты человека. Мед. радиология 1989 т.34 №6 С. 43-45.

24. Болезни пародонта и слизистой оболочки полости рта. Сб. науч. Тр. ЦНИИС. Том 15/Под ред. В В. Паникоровского.-М., 1985. -С.27-30.

25. Борищук В.О. Головкш О.В. Удоскалення метод1в обэктино1 ощнки якосп м яких лжарських форм екстемпорального виготолення. // Фармацевтический журнал.-1990.-№6.- с. 65-67.

26. Быстрицкая Т.Ф., \ ущина Н.С. Комбинированное применение клари-тина и элокома в комбинированном лечении атопического дерматита у детей. Вестник дерм, и венер. -1997.-№3.-с 68-69.

27. Вайнштейн С. Г. Основные направления в создании готовых лекарственных средств // Сборник "Перспективы создания лекарственныхсредств методами биологического и химического синтеза". -М., -1990. -с. 211-215.

28. Васильев М.Н., Тулаинова И.К., Нарзыкулов P.M. Лечение метронида-золом больных вагинитом./ Вестник дерматологии и венерологии. 1990.-№6.- с. 65-68.

29. Вахонина Т.В. Биологически активные продукты пчеловодства //Наука России.-1992.-№4.-С.73.

30. Вахонина Т.В. Пчелиная аптека./ С.-Пет., Лениздат, 1995.-190 с.

31. Видаль. Справочник. Лекарственные препараты в России. M.OVPEE -АстроФармСервис, 2000. -1408 с.

32. ВОЗ. Серия технических докладов № 621. Эпидемиология, этиология, профилактика болезней пародонта. Женева. 1980. - с.66.

33. ВОЗ. Серия технических докладов № 713. Методы и программы профилактики стоматологических заболеваний. Женева. 1986.- с.62.

34. Воскресенский О.Н., Ткаченко Е.К. // Стоматология. 1991. - №4. - С. 5-10.

35. Галиковский Л.П. Антимикробное действие спиртового экстракта прополиса // Пчеловодство.-1993.-№9.-С.40-41.

36. Гелла Э.В., Жигуин В.А, Панкрушева Т.А., и др. К вопросу разработки и исследования мази «Полидон». Современные вопросы дерматовенерологии. Юбил. сб. научн. трудов. Курск.-1994.-с33-34.

37. Глинник А.В., Гапанович В.Я. Антибактериальные свойства прополиса / Журнал ушных, носовых и горловых болезней.- 1981.- №4,- с. 75-76.

38. Глухенький Б.Т., Сницаренко О.В. Наружная терапия метронидазолом при розацеа. Вестник дерматологии и венерологии.- 1985.- №11.- с. 59-60.

39. Горбатова Е.А., Лемецкая Т.Н., Манулов В.М. Отечественные препараты из растительного сырья в комплексном лечении заболеваний пародонта // Институт стоматологии №1(6).- март 2000.-е 32-33.

40. ГОСТ 28886-90 Технические условия «Прополис» М.: Иэд-во стандартов, 1991. -12 с.

41. Государственная Фармакопея СССР XI изд., вып. 1. -М.: Медицина, 1987.-336 с.

42. Государственная Фармакопея СССР XI изд., вып. 2. -М.: Медицина, 1990.-400 с.

43. Григорян А.С. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболевания пародонта.Стоматология.- 1999.-№1.-С.-16-20.

44. Григорян А.С., Грудянов А.И., Антипова З.П., Фролова О.А., Кулажен-ко Т.В., Титов М.Н. Цитологические показатели как критерии оценки состояния пародонта. Стоматология. 1998. - № 3. - С. 17-21.

45. Грохольский А.П. Влияние зубных отложений на ткани пародонта. Стоматология. Киев, 1986. - Вып. 21. - С. 36-38.

46. Грудянов А.И. Замечания по поводу научных сообщений по вопросам пародонтологии. Стоматология. 1996. - № 2. - С.28-30.

47. Грудянов А.И. Обследование лиц с заболеваниями пародонта. Паро-донтология. № 3(9). - 1998. - С.8-13.

48. Грудянов А.И. Пародонтология. Избранные лекции. М. ОАО «Стоматология»,- 1997.-32 с.

49. Грудянов А.И. Методы профилактики заболеваний пародонта и их обоснование. Стоматология.-1995-№3 с.21-24.

50. Грудянов А.И. Принципы организации и оказания лечебной помощи лицам с воспалительными заболеваниями пародонта: Автореф. . д-ра мед. наук. М., 1992.

51. Данилова Е.Н. Клинико-морфологическая и дифференциальная диагностика розовых у фей лица и методы комплексной терапии. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб.-1997,- 17с.

52. Даниловский Н.Ф., Магид Е.А., Миликевич В.Ю. Заболевания пародонта. М., Медицина 1993.-е. 257.

53. Дедеян В.Р., Соловьева Н.И., Езикян Т.И., Медведева А.И. Лечение заболеваний пародонта с использованием пленок «Диплен-Дента» с хлор-гексидином. Стоматология. -т.76.-№4.-с. 18-22.

54. Дейсвие прополиса на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к антибиотикам / Т.А. Шуб, К.А. Кагарманова, С.Д. Воропаева и др. // Антибиотики.-1981.- Т.26.-№4.-С.268-270.

55. Дмитриева Л.А., Царёв В.Н., Романов А.К., Филатова Н.А. Сравнительная оценка современных антибактериальных препаратов при лечении пародонтита тяжелой степени в стадии обострения. Стоматология.- т.77.-1998.-№4.-с. 17-19.

56. Долгушин И.И., Эберт Э.Я., Лифшиц Р.Я. Иммунология травмы.-Свердловск.-1989.—с. 189.

57. Жебентяев А.И., Алексеев Н.А. Теоретические ч прикладные вопросы современной медицины и фармации. -Витебск, -1996. -С. 178-180.

58. Загретдинов А.Ф. Получение прополиса. Апитерапия сегодня с биологической аптекой пчел в XXI век. Материалы II Международной научно-практической конференции.- Уфа. 2000.- с.376-379.

59. Загретдинов А.Ф. Прополис в ветеринарной медицине. Апитерапия сегодня с биологической аптекой пчел в XXI век. Материалы II Международной научно практической конференции. Уфа. 2000. С.382-384.

60. Иванов B.C. Заболевания пародонта. М.:Медицина. 1989.-272 с.

61. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. М. Медицина.-1977.

62. Кадученко К.Ф., Тимченко Л.А., Гнатюк Г1.Я. Применение метронидазола и димексида в местном лечении пародонтита. / Здравоохранение -Кишинёв.- 1989 № 4.- с. 37-38.

63. Калюжная Д.Д. Тридерм в лечение атопического дерматита. Воен.-мед. журнал.- 1999.- 320.- №2.-с.53-55.

64. Каманская Д.Д. Чудо-крем против атопического дерматита.- Медицина для всех. -1997.-№5.-с.28-29.

65. Кацуцевич Е.В., Леплянин Г.В., Сангалов Ю.А. Реологические свойства водных растворов сополимера акриловой и фенилакриловой кислот. Коллоидн. журн. -1995. -т.57.- №2. -с. 207-210.

66. Кивалкина В.П., Барсков А.А. Лекарственные формы прополиса. Пчеловодство. -1991.- №11.-с.36-37.

67. Кивалкина В.П., Горшунова В.И. Изучение сочетанного действия антибиотиков с прополисом. Антибиотики.-1973.-Т.18.-№3.-С 261-263.

68. Кивман Г. Я Метод определения антимикробной активности спиртовых экстрактов прополиса. Антибиотики.- 1978.- т23.- №9- с 792.

69. Кирсанов А.И., Орехова Л.Ю., Горбачева А.И., Шабак-С пасс кий П.С., Кудрявцева Т.В. Изучение взаимосвязи заболеваний пародонта с общим состоянием организма // Пародонтология.- 1996.- №2(2).- С.-41-42.

70. Коваленко Г.А. Медицинские препараты пролонгированного действия на основе иммобилизованных лекарственных веществ для стоматологии. Тез. докл. VII Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 10-14 апреля.-2000.-с.371.

71. Козин В.М. Наружная фармакотерапия дерматозов: 2-е изд. стер. Ми.: Высш.шк., 1998.-80 с.

72. Кононихина Н.Ф., Чуйко О.В., Чуйко Е.Н. / Материалы III Всероссийского съезда фармацевтов: Тез. докл. -Свердловск, 1975.- с. 110- 112.

73. Копейкин В.Н., Гришкина Н.Г., Лебеденко И.Ю., Ибрагимова Т.К. Применение комбинации метроиидазола и левамизола при комплексном лечении пародонтита. Проблемы стоматологии и нейростоматологии.-№1,- 1999- с.7-9.

74. Колесникова М.А. Прополис и вирусные заболевания глаз. Пчеловод-ство.-1993.-№11-12.-С.39.

75. Копецкий И.С., Панкратов А.С. Клиническая эффективность лекарственной композиции гидроксиапатита ультравысокой дисперсности с метронидазолом //Человек и лекарство: тез. докл. VIII Российского национального конгресса. -Москва.-2-6 апреля.-2001.-с.420.

76. Кордис М.С. Клинико-лабораторная оценка иммобилизированного хлоргексидина-биглюконата в терапии заболеваний пародонта. Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний (материалы VI1 съезда стоматологов УССР). Киев.-1989.-С.-59-60.

77. Кордис М.С., Чучмай Г.С., Жогло Ф.А. Клиническая оценка хлоргек-сидиновой мази в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта. 11 Терапевтическая стоматология. Киев.- «Здоров'я».- 1988. -выпуск 23. - с. 42-44.

78. Королёв Ю.Ф. Лечение периорального дерматита тетрациклином и метронидазолом. Здравоохранение Белоруссии 1983.-№1.-с. 66-67.

79. Корсунская И.М., Яровая Н.Ф., Тамразова О.Б. и др. Опыт применения препарата гидронорм у больных атопическим дерматитом и вульгарным ихтиозом. Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Российского национального конгресса. -Москва.-2-6 апреля.-2001.-с.356.

80. Косенко С. В. Косович Т. Ю. Лечение периодонтита препаратами прополиса пролонгированного воздействия. Стоматология 1990.- т.69(2) №2 с 27-29.

81. Кравчук П.А. Прополис.- Киев.: Здоров' я ,1992.-56с.

82. Крылов Ю.Ф., Зорян Е.В., Новикова Н.В. Особенности противовоспалительного действия препаратов, используемых в стоматологии. Стоматология." 1995.-t.74. -№6.-с.58-62.

83. Крылов Ю.Ф., Зорян Е.В. Антибиотики и их использование в стоматологии. Стоматология. 1997. - № 6. - С. 70 - 74.

84. Круглицкий Н.Н. Основы физико-химической механики. Изд. «Вища школа» .-1975.-т. 1.-268с.

85. Кубанова А.А., Аковбян В.А., Федоров С.М., и др. Бактериальный ва-гиноз: основные проявления, диагностика, лечение. Вестн.дерматологии и венерологии. -1996.-№2.-с.76-77.

86. Кубанова А.А. Элоком в лечении больных псориазом и атопическим дерматитом. Вестн. дерм, и венер. 1996. С. 10-12.

87. Кудрин В.А., Браславский В.Б, Запесочная Г.Г. Определение флаво-ноидов в прополисе. Фармация.- 1992.-№ 1.-е.- 23-25.

88. Кудрина М.И., Потемкин Н.Е., Потекаев С.Н., Львов А.Н. Терапия ро-зацеа. Вестник дерматологии и венерологии .-1998.-№4.-с. 16-20.

89. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. -М.: Мед. -1990. -492 с.

90. Кузьмина К. Продукты пчеловодства и здоровье. / Издательство Саратовского университета. Саранский филиал 1988.

91. Курякина Н.В., Кутепова Т.Ф. Заболевания пародонта. -М.:Медицинская книга, Н.новгорд: Изд. НГМА, 2000.-162 с.

92. Лекарственные средства противовоспалительного, антимикробного, кровоостанавливающего и репаративного действия / А.И. Тихонов, Г.С. Башура, В.И. Чуешов и др. // Науч. тр. ВНИИ фармации. М.,1986.-Т.24.-с.103-108.

93. Лиходед В.А. Технология и стандартизация мягких и твердых ветеринарных лекарственных форм с антибактериальными и противовоспалительными веществами: Дисс. .докт. фарм. наук. -Уфа 1992. -437 с.

94. Лиходед В.А., Ахметгалиева Л.Л. О возможности использования новых вспомогательных веществ в технологии лечебных карандашей для ветеринарии. Фармация № 6. -1992. -С. 20-24.

95. Лиходед В.А., Сангалов Ю.А. с соавт. Перспективы применения низкомолекулярного полиэтилена как вспомогательного вещества в технологии различных лек. форм II Деп. в НПО "Союзмединформ" 29.06.89. №17996. 15 с.

96. Лудянския Э.А. Апитерапия. Вологда., 1994. 459с.

97. Лудянский Э.А. Очерки практической апитерапии. Вологда., 1991. -176 с.

98. Лужников Е.А. Клиническая токсикология.- М., 1994.- 255 с.

99. Любарский М.С., Шумков О.А., Смагин А.А. и соавторы. Способ лечения трофических язв и длительно незаживающих ран. Заявка на изобретение № 96122507/14 от 10.02.99.

100. Макарова В.Г., Семенченко М.В., Якушева Е.Н. Медико-биологические исследования продуктов пчеловодства. Апитерапия сегодня: Материалы V научно-практ. конф. по апитерапии «Пчелы и ваше здоровье» (г.Сочи. 9-12 октября 1996).- сочи. -1997.-76-79.

101. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии (Планы дисперсного анализа), Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова. В.А. Головкин.-К.: Вища шк., 1992.-187 с.

102. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух частях, ч. 1 и 2. -13е изд. -Харьков "Торсинг" 1998 .

103. Мащенко И.С., Самойленко А.В. Некоторые аспекты дистрофических и воспалительных заболеваний пародонта. Вестник стоматологии. 1997. -№2.-С.188-193.

104. Морфология микроорганизмов содержимого зубо-десневого кармана в зависимости от тяжести пародонтита. Стоматология.- 1993.-№ З.-С. 1618.

105. Мохорт В.В. Применение клея KJ1-3 в комплексном лечении пародонтита. Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний (материалы VI1 съезда стоматологов УССР).-Киев.-1989.-С.-77-78.

106. Медицинские карандаши. Учебно-методическая разработка к лабораторному занятию для студентов фармацевтического факультета.-М., 1983.

107. Метронидазол. ВФС42-2283-93.

108. Милич М.В. Корсунская И.М. Першин Г.Н. Окиншевич О.В. Метронидазол в лечении некоторых дерматозов и дерматофитий. Вестник дерматологии и венерологии. 1985.- №11 с.61-63.

109. Михайлова Е.Л. Розовые угри. Современные вопросы дерматовенерологии: юбил. сб. науч. тр. -Курск.-1994.-с.96-97.

110. Моделирование заболеваний/ Под ред. проф. С.В. Андреева.- М., 1972.336 с.

111. Модина Т.М. Лечение быстропрогрессирующего пародонтита тяжелой степени с применением прямой эндоуправляемой инфузии антибиотиков. Автореф. . канд. дДисс. М., 1991.

112. Муравьёв И. А. Технология лекарственных форм. М.: Медицина 1988.

113. Муравьев И.А., Козьмин В.Д., Кононихина Н.Ф. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений ГАПУ МЗ РСФСР/ Методические указания к практическим занятиям. -Пятигорск, 1983.-42с.

114. Муравьев И.А., Манджиголадзе Т.Ю. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей глицерама. Фармация.-1997.-№ 1.-е. 15-17.

115. Мурза Я.В. Разработка составов и технологии вагинальных лекарственных форм метронидазола и его комплексного соединения с кобальта сульфатом. Автореф. дисс. канд. фарм. наук.-М., 1994.-22с.

116. Мурза Я.В., Павлова JI.A., Семенова Т.Б. Разработка вагинальных лекарственных форм с метронидазолом для лечения трихомониаза. //Человек и лекарство: Тез. докл. III Российского национального конгресса. -Москва.-16-20 апреля,-1996.-е. 171.

117. Мяснинкин В.А. Мазь «Терригент» -новое клмплексное средство в дерматологии. Актуальные вопросы дерматовенерологии. Сб. научн. тр:Курск.-1999.-вып.2.-с.62-63.

118. Овчаненко А. Н. Анестезирующее действие концентрата прополиса. Терапевтическая стоматология. Вып.12. Киев.-1997.-с 33-35.

119. Олешко Л. Н., Белоногова В. Д., Олешко Г.И. Исследование препаратов прополиса //Человек и лекарство: тез.докл. 3 Российского национального конгресса -М -1996.- с. 40.

120. Олешко Л.Н., Рюмина Т.Е., Блинова О.А., Петухова Т.В., Голованенко А.В. Биофармацевтическое исследование лекарственных пленок. //Человек и лекарство: Тез. докл. VII Российского национального конгресса. -Москва.-10-14 апреля.-2000.-с.531.

121. Оптимизация фармацевтической технологии методами планирования эксперимента /Методические рекомендации. -Запорожье. -1983 -70 с.

122. Пак Н. В. Аспетов Р.Д. Шаппан Т.Н. Интерфероногенные и противо-герпетическое действие метронидазола. //Здравоохранение Казахстана -1988.-№ 10.-с. 31-33.

123. Палош Елена, Н.Петре, Констанца Андрей. Технология получения мягкой вытяжки прополиса для применения в фармацевтике. Новые исследования по апитерапии. Изд-во Апимондии. Б. 155.13с.

124. Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. Полимерные производные поверхностно-активных веществ, их биологические и лечебные свойства //Полимеры медицинского назначения. -М.: Медицина, 1988. С.35-65.

125. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах производных целлюлозы. Автореф. . дисс. д-ра фарм. наук, Курск, -1995. -38с.

126. Патент 044219(США) 21.09.99.

127. Патент 19749760 (Германия) 12.05.99

128. Патология кожи в 2 томах. т.2:частная патоморфология кожи. Под редакцией В.Н. Мордовцева. М.Медицина: 1992.-384с.

129. Перспективы применения низкомолекулярного полиэтилена как вспомогательного вещества в технологии различных лекарственных форм / Лиходед В.А., Сангалов Ю.А., Аюпова Г.В., Ахметгалиева Л.Л. и др. -М., 15 с. -Деп. в ВНИИМИ МЗ СССР 26.06.89., № Д-17996.

130. Петухова Т.В. Стандартизация продуктов переработки прополиса получаемых по новой технологии, разработка состава и технологии суппозиториев с густым экстрактом прополиса. Дисс. . канд.фарм.наук., Пермь- 1998.-c.99.

131. Печковский К.Е. Применение пролонгированных антимикробных препаратов в комплексном лечении генерализованного пародонтита. Врачебное дело.-1997.-№6.-с. 120-122.

132. Пироговский Р.В. Разработка состава и технологии эмульсий с экстрактом прополиса для лечения метритов животных. Автореф. дисс. . канд. фарм. наук.- Москва.-1996.- 25с.

133. Познян В.И., Гребнев Г.А., Несмеянов А.А., Вуряки К.А. Применение пленки лекарственной с линкомицином гидрохлоридом в комплексном лечении пародонтитов. Стоматологическая помощь /сб. науч. ст./. Рига.- РМИ.- 1988.-С. 138-141.

134. Полимеры в фармации. Под ред. А.И.Тенцовой и М.Т.Алюшина. -М.: Медицина. -1985. -С. 90-108.

135. Поправко С.А. Химическая организация прополиса и его стандартизация. Пчеловодство. 1997. №8. С.21-23.

136. Потекаев Н.С., Кудрина М.И., Самгин М.А., и др. Состояние системы гемостаза больных розацеа в процессе лечения дискретным плазмофере-зом. Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998.- №6.-с.64-67.

137. Регистр лекарственных средств Российской Федерации (Энциклопедия лекарств России). 2000 год.

138. Рубинов Г.Е. Минаева Н.З. Макарова Н.Ю. и другие // Антимикробная и противотрихомонадная активность новых лекарственных средств из группы производных 5-нитроимидазола // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни , 1997. №1. - С. 54-56.

139. Рубольский О.В., Калинин Ю.Т., Афанасьев С.С., и др. Противотрихомонадная активность метроиидазола в присутствии иммунобиологических препаратов. Жури. Микробиологии, эпидемиологии и иммунологиии. -1998. -№5. -с. 67-70.

140. Рыжкова Е.И. Клинико-морфологические особенности, патогенез и лечение розацеа: Автореф.дис. . д-ра мед.наук .- М.,1976.

141. Самойлович В. А. Применение витаминных препаратов в комплексном лечении заболеваний пародонта и их побочное действие //Фельдшер и акушерка .-1989. -№7. -С. 43-45.

142. Самойлович В. А. , Ткаченко Н. И. Прополис при лечении заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта. Медицинская помошь -1993-№3.- с. 46-48.

143. Самсонов В.А., Знаменская Л.Ф., Ляпон А.О. Адвантан в лечении ато-пического дерматита и экземы. Мед. новости.-1999.-№9.-с.54-55.

144. Синяков А. Ф. Пчелиная аптека. / Москва "Терра" 1997.- с 101-169.

145. Современные аспекты клинической пародонтологии/ Под. ред. Л.А. Дмитриевой.- М.: МЕДпрес. -2001.-128 с.

146. Соколова Т.В., Нестерова А.С., Айзикович Л.А., бобров К.Р. Современное состояние, проблемы клиники, диагностики и лечения атопиче-ского дерматита: Учебно-методическое пособие для врачей. -Ульяновск: УлГУ, 1999, 43 с.

147. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия терапии. РМЖ.-1990.-№6.- с. 363-367.

148. Скулова О.В. Особенности лечения хронических гастродуоденитов у детей, страдающих атопическим дерматитом: Автореф. дис. .канд. мед.наук. Саратов, 1998. -24 с.

149. Тапильская Н.И., Хацкевич Г.А. Роль хламидийной инфекции в заболеваниях пародонта. Институт стоматологии. 1999.- №3(4) - с.32-33.

150. Татаринов В.Ф., Хасанов Р.А., Никитина Т.И. Продукты пчеловодства и лекарственные растения в стоматологии. Уфа. -1992.- 56 с.

151. Терапевтическая стоматология/ Под. ред. Е.В. Боровсого.-М.: Медицина, 1998.-736 с.

152. Титов Л.П., Лебедкова Н.В. Clostridium difficile и их роль в инфекционной патологии человека. Мед. новости. -1998. -№9.-с. 8-11.

153. Топорова Н.П. Лямблиоз. Днрматологическая симптоматика при эндогенной интоксикации, обусловленной лямблиозом. Свердловск., 1993,-11с.

154. Тихонов А.И., Будникова Т.Н., Богуславская Л.И. Исследование химического состава прополиса. V съезд фармацевтов БССР: сбор. Стат. Минск. 1989. С. 134.

155. Тихонов А.И., Котенко A.M., Андреева С.В. Использование прополиса, маточного молочка, цветочной пыльцы в дерматологии и косметологии. Фармац. журнал. 1993. №1. С. 38-42.

156. Тихонов А.И., Тихонова С.А., Зуйкина С.С. Создание нового лекарственного препарата для местной терапии отитов ушных капель с прополисом. Апитерапия сегодня - с биологической аптекой пчел в XXI век.

157. Материалы II Международной научно-практической конференции. Уфа. 2000. С.42-4Э.

158. Тихонов O.I., Ярних Т.Г., Черних В.П. та шш. Теор1я та практика ви-робництва Л1карських препарате прополку / за ред. ОЛ.Тихонова. -X.: Основа. 1998. -384 с.

159. Тихонов Ф.И., Сало Д.П., Гриценко В.И. Биологически активные субстанции прополиса. 1987. С. 96-101.

160. ТУ Прополис ГОСТ 28886-90.

161. ТУ 9882-001 -14033-95. Напиток из прополиса.

162. ТУ 9882-001-21912-99. Экстракт прополиса водный 2%. Биологически активная добавка к пище.

163. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Цепов Л.М. Клинико-фармакологическое изучение олифена при воспалении пародонта. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т. 60. - № 2. - С. 75-77.

164. Уметовский С. Б. , Блохин В. П. Применение метронидазола при лечении заболеваний пародонта. Л., 1990 -9С.-Деп. ВНПО "Союзмединформ" 26 . 09 . 90 №20006.

165. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических исследованиях. М., Мел. 1975. С. 295.

166. Ушаков Р.В., Грудянов А.И, Чуходжан Г.А. Применение адгезивных лекарственных пленок "Диплен -Дента" в стоматологии. Пародонтология. 2000.-№3(17).-с. 13-16.

167. Филатова Н.А. Использование препаратов группы макролидов в комплексном лечении заболеваний пародонта //Автореф. Дис. Канд.мед.наук.-1997.-21с.

168. Фомин В.В., Ушакова Р.А., Братош JI.T. Опыт применения метронидазола в комплексной терапии вирусного гепатита В. //Человек и лекарство: Тез. докл. III Российского национального конгресса. -Москва.-16-20 апреля.-1996.-с.227.

169. Хрунова А.П., Васильева М.С. Современные методы лечения периорального дерматита. Вестник дерматологии и венерологии -1985.-№4,-с.26-30.

170. Цагарейшвили Г.В., Башура Г.С. Консистентные свойства мягких лекарственных форм и методы их измерения. -Тбилиси: Мецниераба, 1969. -96 с.

171. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошевой Т А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм: ректальные препараты. Тбилиси. Мецниераба, 1987. -226с.

172. Царев В. Н., Романов А. Е., Руднева Е. В. Выбор антибактериальных препаратов для комплексного лечения пародонтита в стадии обострения //Стоматология №6 1997 с 19.

173. Ценный продукт пчеловодства: прополис.-4-е изд., перераб. и доп.- Бухарест: Апимондия, 1981.-202 с.

174. Чернух A.M., Фролов Е.П. Кожа (строение, функции, общая патология и терапия). -М.:Медицина, 1982.-336 с.

175. Чучмай Г.С., Цвых Л.А. Лечение заболеваний пародонта препаратами пролонгированного действия // Методики диагностики, лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний.- Киев.-1990.-с.269-271.

176. Шахнес И.Е., Крепкер Я.Б. Опыт лечения розацеа и периорального дерматита метронидазолом. -Вестник дерм, и венер. -1985.-№3.-с. 55-58.

177. Шеллер С., Ж. Тустановский, 3. Парадовский. Сравнительное изучение чувствительности стафилококков к прополису и антибиотикам. Прополис. Изд-во Апимондии. 1987. С. 43.

178. Шуб Т.А., Каграмонова К.А. с соавт. Антимикробная активность экстрактов прополиса. Укр. ССР. Киев. 1970.

179. Яковлева В. Н., Трофимова Е. К., Давидович Т. П., Просверяк Г. П. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний. -Минск, 1995 .-с .237-238.

180. Яцковский А.Н., Белоусова Т.А., Архапчев Ю.П.и соавторы. Влияние препарата редецил на процессы репаративной регенерации кожи. //Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Российского национального конгресса. -Москва.-2-6 апреля.-2001.-е. 363.

181. Arvouet-Grand-A., Vennat-B., Pourrat-A., Legret-P / Standardization of propolis extract and indentification of principal constituents // J. Pharm Belg. -1994. V. 99. (b) - p. 462-468.

182. Банкова В. О пчелах, деревьях и лекарствах // Природа (Бълг).-1994,-43., №4.-С.65-69.

183. Bankov V., Marcucci М.С., Cimova S., et all. Antibacteerial diterpenic acid from propolis. Z. Natuurforsch C. 1996/ V.51., №5-6 P. 277-280.

184. Bankova Vassya S., Popov Simeon S., Marekov Nikolai L. Cemical cimpo-sition and plant origin of propolis. Bulg. Chem. Communn. 1995. V.28., №2. P.372-382.

185. Barnhorst DA Ir; Foster la; Chern КС; Meister DM. The efficacy of topical metronidazol in the treatment of ocular rosacea. Ophthalmology 1996 Nov; 103(11): 1880-3.

186. Bourgeau Jaeques D., Mac-Kay Richard. Stielfil Canada Ins. Gel de Me-tronidazoli .Pat №2161737 -30.10.95.

187. Bottenber Peter, Remon Jean Paul Luis August, De Muynck Cristian Dominique, Slop Dick. Composition of bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration // Janssen Pharmaceutica n.v. № 274566.- 1.7.1997.

188. Chrici Georges; Synergestic pharmaceutical composition containing triamcinolone acetonide and halcinonide: Psorial, L.L.C.- №98113626.0; 27.07.95.

189. Clinical responses to subgingival application of a metronidasole 25 % gel com-pared to the effect of subgingival scaling in adult periodontitis / Ainamo J. et al. // J. Clin. Periodontol.- 1992,- 19,- № 9,- Pt. 2,- 9p.

190. Denee JM. Intestinal and hepatic amebiasis. Clinical and therapeutic aspects. Gastroenterol-Clin-Biol. 1995; 19(5 Pt 2). P 91-8.

191. Denture adhesive compositions: Пат. 5877233 США, МПК6 A61К6/00/ Laing Nong, Rajaiah Jayanth, Giday-Weber, Kimberly Ann.- The Protect and Gianrbee Go.- № 824949.-27.3.97.

192. Dahlen G, Wennstrom JL, Grondahl K, Heijil I. Microbiological observations at periodoc subgingival antimicrobial irrigation of periodontal pockets. J Dent Res 1989; 68: 1714-1715.

193. Finlay IG; Bowszuc I; Ramlau C; Gwiezdzinski Z. The effect of topical 0,75% metronidazol gel on malodorus cutanedus. I-Pain-Symptom-Malage. 1996 Mar, 11(3). 158-62.

194. Fructus Alain, Bobier Rival. Composition dermatologique permattant d eviter 1' apparition de d' hypersensibilite et d' intolerance cutance //The Boots cy Public Ltd. Co. -№ 9710866.-1.9.97.

195. Hogan DJ. Perioral dermatitis. Curr-Probl-Dermatol. 1995; 22: 98-104

196. Joesoef MR; Schmid GP. Bacterial vaginosis: review of treatment options and potential clinical indication for therapy. Clin-Infect-Dis. 1995 Apr; 20 SUPP 1: 572-9.

197. Jonescus S. Technica Farmaceutica Editia a Iia revizuita.// Bucusti, 1974-p 490-495.

198. Genco R.L. Using antimicribial agents to menege periodontal disease// J/ Amr dent. Ass. -1991.-Vol.122, № 10.-p.31-38.

199. Gonzales E., Orzaez M.T. Estudio del propoleo: origen e importanica de los compuestos fenolicos en su composicion // Alimentaria/-1997.-35, № 238.-c.103-107.

200. Goodson JM, Offenbacher S, Farr DH, Hogan PE; Periondontal disease treatment by local drug deli-very. J Periodontol 1985; 56; 265-272.

201. Kedzia Bogdan, Holderna-Kedzia Elzbieta. Sklad chemiczhy propolisu// Pszczelarstwo.-1994.- 45.- №11.- c.6.

202. Knautz MA; Lesther IL. Childhood granulomatous periorificial dermatitis seecomments. Pediatr-Dermatol. 1996 Mar-Apr; 13(2), 131-34.

203. Kow L; Toouli J; Brookwan J; McDonald PJ. Comparison of cefotaxime plus metronidazol versus cefoxitin for prevention of wonoi infection after abdominal surgery. World-J-Surg. 1995 Sept-Oct; 19(5): 680-6.

204. Lisa Milena, Ueieertova Jrena, Balloun Jan / Beitrag zur fungistatischen Wirkung von Propolis // Folia pharm. Univ Carolina. -1989.- №1-2.- P.-3-10.

205. Minabe M. Takeuchi K, Nishimura T, Hori T, Umemoto T: Therapeutic effects of combined treat-ment using immobilized collagen film and root planing in periodontal furcation pockets. J Clin Periodontol 1991; 18: 287-290.

206. Morere Didier, Abecassis Jacky, Trin Helene Boiron SA. Gel labial compre-nant un melange d' extracts al cooliques de plantes. Pateht № 9601992. -14.8.1997.

207. Nishioka Kiyoshi Asian. Atopic dermatitis. Med. J. -1998.-41.-№4.- p.91-03.

208. Obregon Fuentos Ana Margarita, Rojas hernandes Nidia\ Accion antimicro-biana de los extractas alcoholicos de propoleo \\ Rev. cub.faim-1990.-24. №1.-C.34-44.

209. Ointment base: Пат. 4983385 США, МКИ 5 А61К7/48/ Hasegava Kenji, Nakaschima, Eguchi Таги, Masaco Ota.

210. Oosterwaal PJM, Mikh FHM, Renggli HH: Clea-rance of a topically applied fluorescein gel from periodontal pockets. J Clin Periodontol 1990; 17: 613-615.

211. Park Yong Кип, Ikedaki Masaharu. Preparation of water and ethanolic ex-tractes of propolis and evalution of the preparations // Bioci, Biotechnol. and Biochem. 1998. 62.-№ 11,- p. 2230-2232.

212. Paliwal R, Jian D.K., Gaud R.S., Trivedi P. Simultaneonus estimation of metronidazole and nalidixic acid in two component! // Indian J. Pharm. Sci.-1998.-60.-№3 p. 140-143.

213. Pascual C., Gonzlez R., Torricella R.G. Scavengingaction of propolis extract against oxygen radicals. National Center for Scientific Department, Plays, Za Habana, Cuba. J. Ethnopharmacol. 1994. V. 41 (1-2) P.9-13.

214. Peter Purucker. Микробиология пародонтита. Антибактериальная терапия пародонтита. // Пародонтология. 1993. - № I. - С. 14-23.

215. Pharmaceutical dental formulation for topical application of metronidazole benzoate and chlorhexidine gluconate. USA Patent Number 6017516 . -25.01.2000.

216. Petszulat Monica, Muskulus Frank, walch Hatto // Stift mit hohem atheris-chen Olgehalt.- Patent №19621575.7 4.12.97.

217. Pinero R; Pacneco M; Urrestarazu M; Serrano N; Olavarria R; Roleo-IR.Helicobacter pylori eradication heals the duodenal ulcer. Randomizea simple, and controlled study with omeprazole. G-E-N. 1995 Apr-Jun; 49(2): 111-5.

218. Saravanan D., Popli H. Preparation and evalution of metronidazole loaded niosomes in rats. Pharm. and pharmacol. Commun.- 1998.-4.-№10,- p. 485487.

219. Schwebke IR. Metroniddazol: utilisation in the obstetric and gynecologie patient. Sex-Transm-Dis. 1995 Nov-Dec; 22(6): 370-6.

220. Shordon L; Baron A; Ramaglia L; Ciaglia RN; Jacono VJ. Antimicrobial susceptibility of periodontopathic bacteria associated with failling implants. I-Periodontol. 1995 Jan; 66(1): 69-74.

221. Statistica. Version 5. Stat. Soft, Inc. 1984-19%.

222. Stoltze K. Concentration of metronidazol in periodontal pockets after application of metronidazole 25% dental gel // J. Clin. Periodontal.-1992.-Vol. 19, №9 (part 2).-p.698-701.

223. Taylor AR; David LI; Soare R. Cyclospora. Curr-Clin-Top-Infect-Dis. 1997; 17; 256-68.

224. Urano M; Word KH; Reynolds R; Begley J. The advantageous use of hy-poxie tumour cells in cancer therapy: identical chemosensitization by metronidazol and misonidazol at moderately elevated temperatures. Int-J-Hyperthermia. 1995 May-Jun; 11(3): 379-88.

225. Van Oosten M.A.C., Mikx F.H. M., Rengli H.H. Microbial and clinical measurements of periodontal pockets duiring segential periods of nontreat-ment mechanical debridment and metronidazole terapy// J. Clin. Periodontal.-1987.-'Vol. 14,-p. 197-204.

226. Watanabe Yasuo. Jp. № 2852687 3.02.99.

227. Wiechers J.W. The barrier function of the skin in relation to percutaneous absorption of drugs //Pharmaceutisch Weekblad Scientific edition. 1989. -N 11. -P. 185-196.

228. Wille John J., Kydoneius Agis. Prophylactic and therapeutic treatment of scin sensitization and irritation: E.R. Squibb and Soms, Inc.-№ 08/ 897905 ; 21.07.97.

229. Woisky Ricardo, Salatino Antonio. Analysis of propolis: same parametrs and procedures for chemical quality 8control // J. Apicult/ Res.-1998.-37.-№2.-p.99-105.