Расстройства электрофизиологии миокарда у недоношенных новорожденных и роль карнитина в их развитии и коррекции. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Пиксайкина Ольга Анатольевна

• Пиксайкина Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Пиксайкина Ольга Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблемы и перспективы выхаживания недоношенных детей

1.2. Особенности постнатальной адаптации

недоношенных

1.3. Клинико-инструментальная характеристика адаптационного периода сердечно-сосудистой системы у

недоношенных

1.4. Метаболизм карнитина в организме недоношенных

детей

1.5. Основные причины энергетического дефицита и способы его устранения у недоношенных новорожденных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследуемой группы

2.2. Характеристика лекарственных препаратов, используемых в исследовании

2.3. Клинические и инструментальные методы исследования

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов... 49 ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО

СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика детей исследуемых групп

3.2 Анализ результатов стандартной электрокардиографии у новорожденных исследуемых групп

3.3 Анализ результатов эхокардиографии у новорожденных исследуемых групп

3.4 Анализ данных Холтеровского мониторирования у новорожденных исследуемых групп

3.5 Анализ результатов нейросонографии у новорожденных исследуемых групп

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ КАРНИТИНОВОГО СТАТУСА У

НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОТАЦИИ ЭЛЬКАРА У

НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВПС - врожденный порок сердца

ГВ - гестационный возраст

ОНМТ - очень низкая масса тела

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КС - кесарево сечение

ЛА - легочная артерия

ЛЖ - левый желудочек

МПС - межпредсердное сообщение

ОАП - открытый артериальный проток

ОК - общий карнитин

ООО - открытое овальное окно

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПЖ - правый желудочек

ПЛГ - персистирующая легочная гипертензия

ПФК - персистирование фетальных коммуникаций

РДС - респираторный дистресс-синдром

СДР - синдром дыхательных расстройств

СК - свободный карнитин

СвК - связанный карнитин

ССС - сердечно-сосудистая система

ТЛГ - транзиторная легочная гипертензия

ФВ - фракция выброса

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦИ - церебральная ишемия

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Расстройства электрофизиологии миокарда у недоношенных новорожденных и роль карнитина в их развитии и коррекции.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В связи с переходом России на новые критерии живорожденности, принятые ВОЗ (приказ Минздравсоцразвития РФ 1687н от 27.12.2011 г), отмечается тенденция к увеличению удельного веса детей, рожденных недоношенными, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела (Стельмашук Т.В., 2010; Альбицкий В.Ю., 2010; Широкова В.И., 2012). Эта категория новорожденных является самой проблемной группой, т.к. по тяжести своего состояния требует интенсивного, длительного и довольно дорогостоящего лечения и медобслуживания, в связи с глубокой функциональной незрелостью всех органов и систем и низкими адаптационными возможностями организма (Александрович Ю.С., Горбачев В.И. и соавт., 2010; Е.Н. Байбарина, 2011; Н.Н. Володин, 2013). Безусловно, состояние новорожденного любого гестационного возраста после рождения и динамика постнатальной перестройки всех систем организма, определяются не только степенью морфо-функциональной зрелости плода, но и условиями его антенатального существования, среди которых большое значение имеет перинатальная гипоксия (Дементьева Г.М., 2004; Кулаков В.И., 2006; Валиулина А.Я., 2006; Котлукова Н. П., 2007; Козлова Е. М. и др. 2009; Чугунова О. Л. и др., 2010; Виноградова И.В., 2015; Shah P. et al., 2007; Barnett C. P. et al., 2005).

Также одной из причин, усугубляющих и пролонгирующих проявления постнатальной дезадаптации у недоношенных, является карнитиновая недостаточность (Ключников С.О., Гармаева В.В.,2007; Seong SH, 2010; Горбань Т.С., Дегтярёва М. В., 2011, Алямовская Г.А., 2012, Ковтун О.П., 2012; Семенко С.И., 2013; Брин И.Л., 2015). В экспериментальных и клинических работах показано ее значение в нарушении процессов созревания легких и, в частности, синтеза сурфактанта, что является жизненно важным для глубоконедоношенных детей (Гармаева В.В., 2007; Сухоруков В.С., 2008; Winther B, 2014; Виноградова И.В., 2015). Кроме того,

доказано значение карнитинового дефицита в развитии дисфункции миокарда и сердечной недостаточности у новорожденных (Белозеров Ю.М., Кешищян Е.С., Robert SY Lee,2009, Рычкова Т.И., 2010; Горбань Т.С., 2011). Поскольку у недоношенных детей синтез карнитина ограничен, единственным способом восполнения его дефицита является дотация извне. В отдельных работах показано положительное кардио- и нейропротекторное действие экзогенного карнитина у новорожденных, в том числе, недоношенных детей (Гнусаев С.Ф., 2005; Flanagan JL, 2010; Леденев Б.Б., 2011; Ледяйкина Л.В., 2014; Winther B, 2014)

Глубоконедоношенные новорожденные представляют самую малочисленную, но самую тяжелую в плане курации группу детей, которые получили шанс на выживание в связи с организацией системы выхаживания на безе перинатальных центров (Альбицкий В.Ю., 2010; Широкова В.И., 2012; Степанова О.А., 2013; Ravarino A., 2014). Выраженная незрелость и тяжелая функциональная недостаточность многих органов и систем этих детей при рождения определяет высокую вероятность развития инвалидизирующей патологии и весьма серьезный прогноз на дальнейшее развитие и качество жизни (Тумаева Т.С., 2011, Яцыг Г.В. 2012; Иванов Д.О., 2013, Валиулина А.Я., 2013; Половова Т.А., 2014; Виноградова И.В., 2015). Однако особенности электрофизиологии миокарда у детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ) до настоящего времени не изучены. Открытым остается и вопрос о выборе рациональной, наиболее щадящей и действенной тактики фармакотерапии перинатальных дисфункций у этой категории недоношенных.

Цель исследования: Оценить вклад карнитиновой недостаточности в особенности постнатальной адаптации электрической функции миокарда у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста и целесообразность их коррекции препаратом L-карнитина. Задачи исследования: 1. Изучить особенности функционирования ССС по данным

объективного исследования, стандартной и динамической ЭКГ у недоношенных новорожденных, в том числе, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

2. Определить сопряженность электрофизиологических показателей сердца недоношенных новорожденных с изменением карнитинового статуса и определить показания для назначения экзогенного L-карнитина.

3. Оценить влияние L-карнитина на течение адаптационного периода, динамику физического развития и состояние миокарда у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста.

Научная новизна. Автором проведено комплексное клинико-инструментальное исследование сердечно-сосудистой системы (ССС) недоношенных детей различного гестационного возраста с углубленной оценкой электрофизиологических свойств миокарда. Установлено, что постнатальная адаптация ССС у детей, рожденных раньше срока и перенесших перинатальную гипоксию, проявляется более выраженными клиническими симптомами (цианозом, умеренным расширением границ сердца, снижением звучности тонов, систолическим шумом, лабильностью пульса), электрической нестабильностью миокарда (замедлением интервала QTc, нарушением проводимости по правой ножке п.Гиса, высокой представленностью аритмий, повышенной реактивностью ритма сердца и длительными паузами ритма) и нарушением реполяризации.

Установлено, что одной из причин, ухудшающих течение постнатальной дезадаптации у недоношенных новорожденных, является вторичная карнитиновая недостаточность, которая более выражена у детей рожденных с ЭНМТ и ОНМТ. Показано, что сразу после рождения у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста, уровень общего карнитина не выходил за пределы значений, определенных для здоровых доношенных детей, но был существенно ниже у детей с дезадаптационной кардиопатией по сравнению с детьми без поражения сердца. Для детей с ЭНМТ и ОНМТ был характерен более высокий уровень свободного карнитина в первые сутки жизни и резкое его снижение к концу

раннего неонатального периода. Установлена корреляция уровня карнитина с низкой массой тела при рождении, задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), мышечной гипотонией, электрофизиологическими изменениями миокарда (выраженностью нарушений реполяризации, длительностью асистолий, значением циркадного индекса и числом экстрасистол) и определена группа риска по формированию относительной карнитиновой недостаточности, требующая профилактического лечения.

Доказано, что проведение комплексной терапии, включающей L-карнитин, приводило к заметной положительной динамике общеклинического статуса (значимой прибавке массы тела, улучшению дыхательных функций) и клинико-инструментальных показателей CCC (уменьшению выраженности клинических проявлений дезадаптационной кардиопатии, стабилизации электрической активности миокарда) у недоношенных новорожденных. Установлено, что терапевтический эффект L-карнитина был максимально выражен у детей с ЭНМТ и ОНМТ.

Практическая значимость. В ходе исследования получены доказательства прямой корреляции степени недоношенности с рядом клинических и функциональных характеристик ССС, также уровнем общего карнитина и его фракций. Установлены особенности течения постнатальных процессов адаптации ССС, присущие новорожденным с крайней степенью незрелости. Показано, что дезадаптационная кардиопатия (Котлукова Н.П.,2001) у глубоконедоношенных детей характеризуется с большей представленностью ST-T изменений, брадиаритмий, признаков электрической нестабильности миокарда, а также нарушений циркадной организации и вегетативной регуляции ритма сердца.

Выявлен факт сопряженности уровня общего и свободного карнитина с выраженностью постнатальной дезадаптации ССС, особенно у детей с ЭНМТ и ОНМТ. Показано, что группу риска по развитию вторичной карнитиновой недостаточности представляют глубоконедоношенные новорожденные, недоношенные с ЗВУР, выраженными дыхательными нарушениями,

мышечной гипотонией и гипорефлексией, признаками дезадаптации ССС. Полученные данные обосновывают включение препарата L-карнитина в дозе 75- 100 мг/кг/сут в течении месяца в комплекс мероприятий по выхаживанию недоношенных детей с дезадаптационной кардиопатией, особенно, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дезадаптационные изменения ССС у недоношенных новорожденных в виде клинических и электро-физиологических нарушений (цианоза, мраморности, лабильности пульса, глухости сердечных тонов, высокой представленности брадиаритмий,БТТ и замедление QTC максимально выражены при рождении ранее 31 недели гестации и опосредованы не только фактом перенесенной гипоксии но и относительным дефицитом карнитина, развивающимся к концу раннего неонатального периода и ассоциированным с ЗВУР.

2. Комплексная терапия, включающая прием L-карнитина в дозе 75100 мг/кг/сут в течение месяца, приводит к положительной динамике общего состояния, показателей физического развития, а также оптимизации клинических признаков постнатальной адаптации ССС недоношенных новорожденных различного гестационного возраста к внеутробному существованию.

3. Кардиопротекторный эффект L-карнитина максимально выражен у глубоконедоношенных новорожденных и проявляется значительным улучшением обменных процессов в миокарде, уменьшением выраженности признаков электрической нестабильности миокарда, длительности асистолий и нормализацией вариабельности ритма сердца по данным стандартной ЭКГ и суточного мониторирования.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Мать и дитя» (Саратов, 2009г., Москва, 2014г.), XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных»

(Пенза, 2009г.), IX Всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение аритмий у детей» (Санкт-Петербург, 2010г), 11-ом и 14-м Конгресах Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Великий Новгород, 2010г., Иркутск, 2014 г.), VI и VII Всероссийских Конгрессах «Детская кардиология» (Москва, 2010, 2012г.), Х Юбилейном съезде кардиологов и терапевтов ЦФО «От профилактики к высоким технологиям» (Москва-Рязань, 2011г.), I Международном Конгрессе специалистов по перинатальной медицине, IV Ежегодном Конгрессе перинатальной медицины (Москва, 2011г.), Всероссийской конференции «Функциональная диагностика - 2011» (Москва, 2011г.), XVII и XVIII Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013г., 2014 г.), VIII Всероссийском семинаре «Воспалительные и невоспалительные поражения сердца у детей и подростков» (Оренбург, 2013 г.), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов «Кардиология - от науки к практике» (Санкт-Петербург, 2013г.), III Евразийском конгрессе кардиологов (Москва, 2014г.), XI международном Конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014г.), VIII Всероссийском национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2014» (Москва, 2014 г.).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 26 печатных работ, в том числе 8 - публикаций в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованных сокращений и библиографического указателя, включающего 133 источников, в том числе 54 иностранных. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблемы и перспективы выхаживания недоношенных детей.

В течение последнего десятилетия проблема преждевременных родов и выхаживания глубоконедоношенных детей является глобальной проблемой медицины всех стран мира [1-3]. Преждевременными родами называют роды, наступившие при сроке беременности от 22 до 37 (259 дней) недель, являющимися основным фактором, определяющим неонатальную смертность и заболеваемость. По экономическим оценкам в 2005 году расходы в Соединенных Штатах Америки связанные с медицинскими и социальными тратами на преждевременные роды, были более чем 26,2 биллиона $ США, что сопоставимо с расходами других развитых стран Европы [4-5,10]. В структуре ранней неонатальной смертности, которая не связана с врожденными пороками развития, 28% составляет смертность глубоконедоношенных детей [6,10]. Однако, в развивающихся странах, где социальный уровень и уровень медицинского обслуживания намного ниже показатели смертности превышают показатели по Европе [7,10].

За последние 20 лет отмечается тенденция к росту числа преждевременных родов [8,10]. Факторы, приводящие к невынашиванию беременности, все еще остаются не полностью изученными и включают заболевания матери или плода, генетические влияния, воздействия окружающей среды, лечебные мероприятия по поводу бесплодия, поведенческие, социально-экономических факторы и ятрогенные вмешательства. Способствует этому, возможно, увеличение многоплодных родов, более широкое использование вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), увеличение количества родов среди женщин старше 34 лет и младше 17 и изменения в клинической практике, расширение показаний к кесареву сечению.

В развивающихся странах не представляется возможным получить полные данные о рождаемости и младенческой смертности из-за

национальных особенностей в отношении к процессу рождения и умирания, религиозных традиций и др., которые препятствуют регистрации новорожденных [9]. Это затрудняет оценку уровня преждевременных родов при сравнении между развивающимися и развитыми странами Европы.

К концу XX века в экономически развитых странах в результате социально-экономического развития, успехов в медицинской науке, появления новых способов диагностики и предупреждения заболеваний у недоношенных новорожденных, а также совершенствования методов терапии и технологий выхаживания маловесных детей, удалось достичь значительного увеличения выживаемости и снижения заболеваемости в этой группе пациентов [12].

В 1977 г. ВОЗ приняла решение расширить границы массы тела при рождении и срока беременности, сдвинув нижний предел живорожденности до 500 граммов и 22 недель вместо принятых ранее 1000 граммов и 28 недель, что естественно повысило удельный вес детей с очень низкой массой тела при рождении, родившихся живыми, в общей структуре рождаемости. В России частота рождения глубоконедоношенных, по данным Госкомстата РФ (2001 г.) составила 6,1% по отношению к числу всех родившихся, в том числе детей с очень низкой массой тела 0,51%, а с экстремально низкой массой - 0,26%. Дети с низкой массой тела при рождении составляют в крупных городах 60-70% от всех умерших на первой неделе жизни, 60% среди мертворожденных и 48-50% среди детей, умерших в возрасте до 1 года (Ю.И.Барашнев, 1990).

По данным Госкомстата РФ (2009), частота рождения детей с низкой массой тела в России составляет 4,0 - 7,3 % по отношению к числу родившихся. По данным Отдела мониторинга здоровья населения в 2008 -2010гг. частота рождения детей с ЭНМТ в г.Москве составила 0,1 - 0,3 %, с ОНМТ - 0,8 - 0,9% [103]. После принятия критериев живорожденности, рекомендованных ВОЗ, количество детей, родившихся живыми с массой тела до 1000 граммов в России увеличилось в 1,5 раза.

По данным ВОЗ в 2009 году в мире зарегистрировано мертворожденных и умерших 14,3 млн. детей, из них 1/3 в течение первого месяца жизни и 1/3 в возрасте до 1 года. В 30 странах мира 60% младенческой смертности приходится на первые 4 недели жизни, то есть на неонатальный период [15]. Достигнутый в России в 2009 г. уровень младенческой смертности - 8,14 на 1000 родившихся живыми до сих пор остается более, чем в 3 раза выше, чем во многих развитых странах, существенно выше, чем в среднем по странам ЕС и Восточной Европы, включая и многие бывшие европейские республики СССР .

Современная демографическая и социально-экономическая ситуация в России требует совершенствования помощи новорожденным детям с целью снижения смертности и их заболеваемости. За последнее десятилетие удалось добиться снижения показателей младенческой смертности в отдельных регионах РФ до 5-6%о, что объясняется внедрением в практику большого количества новых технологий в выхаживании новорожденных, обеспечивавших повышение качества диагностики, прогноза и лечения патологических состояний плода и новорожденного [13].

За последние 20 лет достигнуты значительные успехи в выхаживании детей, родившихся с низкой массой тела, в том числе глубоконедоношенных. Если в ведущих Российских центрах заболеваемость, инвалидность и смертность данной категории детей достаточно стабильны и близки к мировым стандартам, то для регионов РФ выхаживание детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении представляет серьезную проблему [14].

Тем не менее, повсеместный переход на международные критерии дает возможность реально оценить состояния младенческой смертности. Результаты исследования показывают, куда надо направлять денежные потоки и на что мы должны обратить особое внимание: на репродуктивное здоровье женщин, наблюдение за беременными, качественное оказание

родовспомогательной помощи или же имеются пробелы в отделениях неонатологии и качестве наблюдения за детьми [15].

1.2. Особенности постнатальной адаптации недоношенных детей

Антенатальный стресс, лежащий в основе рождения ребенка с малой массой тела, в свою очередь отражается на морфологической и функциональной характеристике органов и систем, претерпевающих интенсивный рост и ремоделирование на всех этапах онтогенеза. Факторы, приводящие к задержке внутриутробного развития, дефициту массы тела при рождении, способны стойко изменить структуру тела, нарушить метаболическую стабильность, снизить уровень адаптационных возможностей организма, опосредуемых, главным образом, через деятельность нервной, эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой систем организма [63].

Безусловно, состояние недоношенных после рождения и динамика постнатальной перестройки всех функций организма, определяются не только степенью морфо-функциональной зрелости и адаптационными возможностями, но и условиями антенатального существования плода, среди которых большое значение имеет перинатальная гипоксия [17,18]. Дети, рожденные с крайней степенью морфо-функциональной незрелости, испытывают колоссальное напряжение, касающееся практически всех систем организма [19].

Гипоксия, в различных формах и степенях своего проявления, является одним из главных повреждающих факторов перинатального периода. Под ее влиянием нарушается нормальное функционирование дыхательной цепи с развитием митохондриальной недостаточности, запускается процесс программируемой гибели митохондрий и образования свободных радикалов, способствуя значительным сдвигам мембранного потенциала, развитию электролитного дисбаланса и метаболического ацидоза, нарушая

функционирование внутриклеточных ферментов, приводя к возникновению целого комплекса метаболических нарушений, проявляющихся синдромами поражения различных органов и систем [21]. А органы обеспечения, такие как головной мозг и сердце, являются наиболее чувствительными к ее воздействию [22-24].

По многочисленным исследованиям доказано, что мозг плода и новорожденного наиболее подвержен воздействию вредных влияний. В структуре заболеваемости новорожденных перинатальные поражения ЦНС занимают одно из важных мест по частоте и значимости для дальнейшего нервно-психического развития ребенка. По данным ряда авторов [25-27], частота поражения нервной системы составляет 60-80%. Среди выживших глубоконедоношенных новорожденных органическая патология ЦНС формируется в 50% случаев и более, а число здоровых не превышает 10-20% из 100 родившихся.

Более тревожное положение наблюдается у детей с ЭНМТ при рождении: выжившие составляют 15-36%, среди них частота тяжелых инвалидизирующих расстройств достигает 85-92%. При этом из 100 родившихся здоровые дети составляют всего 8-15% [28]. Дети с очень низкой и экстремально низкой массой тела имеют анатомо-физиологические особенности, объясняющие возникновение у них поражения нервной системы. Большинство тяжелых неврологических осложнений возникают в первые часы и сутки жизни.

Наиболее незрелым к моменту рождения является мозжечок, недостаточно развита кора полушарий, особенно височных областей [33]. Перинатальные повреждающие факторы и срыв адаптации новорожденного к внеутробной жизни может нарушить даже генетически детерминированное нормальное развитие и дифференцировку нейронов [35,36]. Наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов перивентрикулярные зоны, являющиеся к моменту рождения у недоношенных детей наиболее зрелыми и, соответственно, более чувствительными. Кровоток в этих

участках мозга лишен механизмов ауторегуляции и напрямую зависит от состояния системной гемодинамики, нарушения которой могут быть причиной как гипоперфузии и ишемии белого вещества, вплоть до развития некрозов, так и внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) [29,30,31].

Помимо структурных изменений, у глубоконедоношенных детей также отмечаются особенности формирования биоэлектрической активности головного мозга, сохраняется задержка формирования функциональной активности головного мозга, что может отражать нарушение процессов системных отношений в структурах головного мозга, отражать степень зрелости и глубину его поражения [32].

В то же время в ряде исследований установлено, что у новорожденных при церебральных повреждениях имеются потенциальные компенсационные возможности головного мозга, находящегося в стадии бурного развития. При адекватной и своевременной реабилитации резервы компенсации головного мозга способствуют частичному или полному восстановлению неврологических функций даже у крайне незрелых детей. К феноменам самозащиты мозга в неонатальном периоде относятся: ауторегуляция мозгового кровотока и перераспределение крови; нейропластичность развивающегося мозга - реиннервация, снижение метаболических потребностей и метаболической активности мозга; сохранение способности к дальнейшему функционированию нервных клеток, испытавших гипоксию [37-40].

По литературным данным наблюдение за детьми, рожденными с экстремально низкой массой, показало высокую распространенность инвалидности среди этой группы детей, основными причинами которой становятся церебральный паралич, слепота, глухота и когнитивные нарушения [41-43,44].

1.3. Клинико-инструментальная характеристика адаптационного периода сердечно-сосудистой системы у недоношенных новорожденных.

Недоношенные дети имеют особенности строения и функционирования ССС. Сведение о том, что более половины новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, имеют ишемию миокарда представлено многими учеными (Булатов В.П., 2007; Гнусаев С.Ф., 2005; Котлукова Н.П., 2002; Симонова А.В, 2001 и др). Это объясняется тем, что сердечно-сосудистая система новорожденного, являясь индикатором патологических процессов, отражает адаптивные возможности организма [45]. Наиболее уязвимой категорией являются недоношенные дети, и в частности, дети с экстремально низкой массой тела, с задержкой внутриутробного развития и от многоплодной беременности.

Внутриутробное развитие таких детей проходит в условиях значительного напряжения всех систем материнского организма и крайне негативно влияет на формирование и функциональную способность сердечно-сосудистой системы [46,47]. Особенностью сердечно-сосудистой системы глубоконедоношенных детей является сохранение фетального кровообращения в неонатальном периоде. Это объясняется морфо-функциональной незрелостью к моменту рождения и проявляется наличием персистирующих фетальных коммуникаций (ООО, ОАП), высоким сосудистым сопротивлением, гипертензией. Вероятность продолжительности данных изменений обратно пропорциональна гестационному возрасту ребенка. Так как основное участие в снабжении энергетическими и питательными субстратами организма плода принимает его сердечнососудистая система, поэтому изменение ее функции имеет глобальное значение и сопровождается нарушением гомеостаза в целом.

Клинические и экспериментальные исследования Л.А. Кравцовой, М.А. Школьниковой (2000г) связывают нарушение послеродового кровообращения с нарушением морфо-функциональной дифференцировки

высших вегетативных центров, ответственных за регуляцию деятельности органов и систем.. По данным Котлуковой Н.П. (2001г) в основе функциональных изменений сердечно-сосудистой системы лежит нарушение нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса, в том числе и коронарном русле. Возникающие нарушения вызывают изменения в энергетическом обмене миокарда, приводя к быстрому снижению его сократительной функции.

К развитию постгипоксических осложнений со стороны сердца у новорожденных предрасполагают такие анатомо-физиологические особенности, как гиперкатехоламинемия, рассыпной тип коронарных артерии и физиологическая карнитиновая недостаточность. Следствием последней является резкое уменьшение образования макроэргов в митохондриях кардиомиоцитов, преобладание углеводного компонента обмена [48]. В генезе поражения миокарда важную роль играют также дисэлектролитные изменения, гипогликемия, тканевой ацидоз. Это приводит к различным нарушениям: от незначительных гемодинамических расстройств, транзиторной ишемии миокарда до выраженных некротических повреждений, включая некрозы миокарда и папиллярных мышц [49].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пиксайкина Ольга Анатольевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Stacy Beck, Daniel Wojdyla, Lale Say and all The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity/Bulletin of the World Health Organization// 2010;88:31-38

2. Huddy CL, Johnson A, Hope PL. Educational and behavioral problems in babies of 32-35 weeks gestation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85: 23F-8 doi: 10.1136/fn.85.1.F23.

3. Wang ML, Dorer DJ, Fleming MP, Catlin EA. Clinical outcomes of near-term infants. Pediatrics 2004; 114: 372-6 doi: 10.1542/peds. 114.2.372 pmid: 15286219.

4. Petrou S. The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG 2005; 112: 10-5 doi: 10.1111/j.1471-0528.2005.00577.x pmid: 15715587.

5. Petrou S, Mehta Z, Hockley C, Cook-Mozaffari P, Henderson J, Goldacre M. The impact of preterm birth on hospital inpatient admissions and costs during the first 5 years of life. Pediatrics 2003; 112: 1290-7 doi: 10.1542/peds.112.6.1290 pmid: 14654599.

6. Lawn JE, Wilczynska-Ketende K, Cousens SN. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Int J Epidemiol 2006; 35: 706-18 doi: 10.1093/ije/dyl043 pmid: 16556647.

7. Lawn JE, Cousens SN, Darmstadt GL, Bhutta ZA, Martines J, Paul V, et al., et al. 1 year after The Lancet Neonatal Survival Series — was the call for action heard? Lancet 2006; 367: 1541-7 doi: 10.1016/S0140-6736(06)68587-5 pmid: 16679168.

8. Callaghan WM, MacDorman MF, Rasmussen SA, Qin C, Lackritz EM. The contribution of preterm birth to infant mortality rates in the United States. Pediatrics 2006; 118: 1566-73 doi: 10.1542/peds.2006-0860 pmid: 17015548.

9. Graafmans WC, Richardus JH, Macfarlane A, Rebagliato M, Blondel B, Verloove-Vanhorick SP, et al., et al. Comparability of published perinatal mortality rates in Western Europe: the quantitative impact of differences in gestational age and birthweight criteria. BJOG 2001; 108: 1237-45 doi: 10.1016/S0306-5456(01 )00291-1 pmid: 11843385.

10.Emmi Korvenranta Very preterm infant in Finland - use of health-care services and economic consequences during the first years of life/Turun yliopisto . University of Turcu // Turcu 2010; Р.71

11.Richard E. Behrman and Adrienne Stith Butler. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention / The national academies press/Washington, D.C.2007.P 772.

(http://books.nap.edu/catalog.php?record_id=11622)

12.Мостовой А.В. Аспекты выхаживаживания недоношенных новорожденных / Интернет-журнал medico.ru

13.Краснов М.В., Виноградова И.В., Самойлова А.В. Современные технологии в выхаживании детей с низкой и экстремально низкой массой тела/Журнал «Практика». Казань 2009.

14.Дементьева Г.М, Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия .-2004.- №3.- С.60-66.

15.Ибраев С.Е., Кайдарова А.Т., Макашев Д.М и др. «Методика ежедневного оперативного мониторинга случаев младенческой и материнской смертности». - Методические рекомендации. - Астана. - 2011. -16 с.

16.Кваша Е.А., Харькова Т.Л. Смертность младенцев в России: успехи и нерешенные проблемы / Демоскоп Weekly № 461 — 462. 2011

17. Marieke J. Claas Infants with a birth weight < 750g. Maternal characteristics, survival, neonatal morbidity and development . Utrecht, 2010

18.Bacak S.J., Baptiste-Roberts K., Amon E. et al. Risk factors for neonatal mortality among extremely-low-birth-weight infants. Am. J. Obstet. Gynecol., 2005 192(3): 862-867.

19.Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.). Нарушение клеточного энергообмена у детей. М.: Атес Медика Софт, 2004; 79.

20.Лебедева О.В., Н.С. Черкасов, В.М. Чечухин Клиническое значение использования реамберина в профилактике церебральных и сердечнососудистых осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2010.-N 2.-С.19-29

21.Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия 2003; 3: 60-66 (2)

22.MichaelJ. Increasing Prevalence of Cerebral Palsy Among Very Preterm Infans: A Population-Based Stady. Pediatrics. December 2006; 118: 1621-1626 (6)

23.Крючко Д.С., Мурашко Е.В., Антонов А.Г., Байбарина А.Н. Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных с респираторной патологией. Вопросы практической педиатрии 2008; 5: 92-97 (12)

24.Seri I. Тактика при гипотензии и низком системном кровотоке у новорожденных с эктремально низкой массой тела на первой неделе постнатального возраста. J Perinatol. 2006 May; 26 Suppl 1: S8-13; discussion S22-3 (14)

25.Бадалян JI.O. Детская неврология / JI.O. Бадалян. М. Медицина. -1984. -329 с.

26.Володин H.H. Отдаленные наблюдения у детей с неонатальньши судорогами / H.H. Володин, М.И. Медведев, Н.Д. Суворова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 2. - С. 13-16.

27.Желев В.А. Механизмы клинико-метаболической адаптации глубоконедоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы на этапах реабилитации/ Желев В.А -Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Томск, 2005.

28.Худякова Е.В. Особенности церебральной гемодинамики у глубоконедоношенных новорожденных детей по данным ультразвуковой

доплерографии / Е.В. Худякова - Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Екатеринбург, 2003.

29. Лебедева О.В., Белопасов В.В, Ажкамалов С.И. Перивентрикулярные повреждения головного мозга у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / Вопросы практической педиатрии, 2010, т. 5, №4, с. 8-11

30.Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: «МЕДпресс-информ», 2002; 256: ил.

31.Seri I. Тактика при гипотензии и низком системном кровотоке у новорожден-ных с экстремально низкой массой тела на первой неделе постнатального возраста. J Perinatal. 2006; 26 (Suppl. 1): S8-13; discussion S22-3 (14).

32.Бенис Н.А., Самсонова Т.В. Особенности формирования функциональной активности головного мозга у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. / Электронный научный журнал "Системная интеграция в здравоохранении" ■ №4(10) 2010 ■ www.sys-int.ru

33.Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Понятишин А.Е. Неврология недоношенных детей. — Москва: Медпресс, 2010. — С. 46-51.

34.Демьянова Т.Г., Григорьянц Л.Я., Авдеева Т.Г., Румянцев А.Г. Наблюдение за глубоконедоношенными детьми на первом году жизни. — М.: Медпрактика-М, 2006. — 148 с.

35.Hintz S.R., Kendrick D.E., Wilson-Costello D.E. et al. Early-Childhood Neurodevelopmental Outcomes Are Not Improving for Infants Born at <25 Weeks' Gestational Age // Pediatrics, 2011, Vol. 127, No 1, P. 62-70.

36.Фатыхова Н.Р., Прусаков В.Ф. Неврологические нарушения у детей, рожденных с экстремально низкой массой тела /Практическая медицина 02 (12) Неврология. Психиатрия

37. Черняховский О.Б., Кулакова Н.И., Кузнецова В.А. и др. Особенности течения неонатального периода у доношенных и недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза // Вопр. практич. педиатр., 2008, т. 3, №6, с. 78-80.

38.Ледяйкина Л.В., Балыкова Л.А., Герасименко А.В. и др. Клинические проявления и патоморфологическая картина внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных // Вопр. совр. Педиатр., 2009, т. 8, №2, с. 124-127.

39.3абарина Н.А., Ипполитова Л.И. Факторы риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных и недоношенных новорожденных // Вопр. совр. педиатр., 2008, т. 3, №5, с. 23-24.

40.Т.С. Подлевских, И.В. Попова, А.Н. Токарев, В.А. Беляков Клинико-диагностическая характеристика внутрижелудочковых кровоизлияний в неонатальном периоде / Детская больница, 2012, №1, с. 35-39.

41.Laptook W. Adverse Neurodevelopmental Outcomes Among Extremely Low Birth Weight Infants With a Normal Head Ultrasound: Prevalence and Antecedents // Pediatrics, 2005, Vol. 115, No 3, P. 673-680.

42.Marlow N. Neurologic and developmental disability at Six Years of Age after Extremely Preterm Birth // N Engl J Med, 2005, Vol. 352, No 1, P. 162-165.

43.Msall M.E., Tremont M.R. Measuring functional outcomes after prematurity: developmental impact of very low birth weight and extremely low birth weight status on childhood disability // Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2002, Vol. 8, No 4, P. 258-72.

44.Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы. — Педиатрия. — 2004. — № 3. — С. 60-66.

45.Ярыгина И.В. Особенности адаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных от многоплодной беременности / И.В. Ярыгина - Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Уфа, 2011.

46.Маслянюк, H.A. Состояние новорожденных и их дальнейшее развитие при многоплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения: автореф. дис. канд.мед. наук / Н.А.Маслянюк. СПб., 2005. -27 с.

47.Прахов, A.B. Неонатальная кардиология / А.В.Прахов.- Н.Новгород, 2008.- 387с.

48.Ловчикова, И.А. Функциональная морфология сердца при острых нарушениях мозгового кровообращения: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Ловчикова. Симферополь, 1990. - 40 с.

49. Барановская С.В. Клинико-функциональная характеристика сердечно-сосудистой системы у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию : Автореф. дис. Канд. Мед. наук Томск - 2007

50.Shennan D.B., Grant A., Ramsay R.R. et al. Characteristics of L-carnitine transport by lactating rat mammary tissue. Biochim Biophys Acta 1998; 1393: 49—56.

51.Bartlett K., Pourfarzam M. Inherited disorders of mitochondrial fatty acid oxidation. Curr Pediat 1997; 7: 118—122.

52.Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца. Научный обзор. М 2002; 31.

53.Брин И.Л. Элькар в педиатрии. Научный обзор. М 2004; 28.

54.Николаева Н.А. Эффективность медикаментозной коррекции недостаточности карнитина у детей с генетически детерминированными заболеваниями соединительной ткани / Е.А. Николаева, В.С. Сухоруков, А.Н. Семячкина// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии № 3 2005.

55.Лоик Е.В. Значение карнитина при сердечной и мышечной патологии.

56.New insights in the enzymology and metabolism of carnitine byosynthesis in humans / F.M.Var, R.Ofman, S.W.Fouchier [et al.] // J. Inherit Metab.Dis. -2002. - Vol. 25 (7). - P. 77.

57.Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии / Е.С.Кешишян, Л.З.Казанцева, Е.А.Николаева [и др.] // Terra Medica. - 2001. -№ 4. - С. 42-43.

58. Опыт использования L-карнитина у недоношенных новорожденных / // Буковинський медичний вюник Том 15, № 1 (57), 2011

59.Гармаева В. В., Дементьева Г. М., Сухоруков В. С., Фролова М. И. Недостаточность карнитина у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. №3. С.2-5.

60. Леонтьева И. В. Роль L - карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (Научный обзор). - М., 2006. - С.31.

61.Москалёва Н. Е., Мамедов И. С., Веденин А. Н., Сухоруков В. С. Диагностика нарушений обмена веществ методом тандемной хромато-масс-спектрометрии // Клинико-лабораторный консилиум. 2008. 3 (22). С. 21-25.

62.Доронина Т.Н., Черкасов Н.С. Инновационные аспекты оценки биоэнергетического обмена у детей с врожденными пороками сердца // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3;

63.Петров В.И., Ледяев М.Я, Заячникова Т.Е. Применение препарата элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда// Terra Medica. - 2002. - № 3. - С. 43-45.

64.Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. - Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями перинатальных поражений мозга, Вопр. совр. педиатр., 2005, 4 (1), 32-39

65.Helton E., Darragh R., Francis P., Fricker F.J., Jue K., Koch G., Mair D., Pierpont M.E., Prochazka J.V., Linn L.S., Winter S.C. - Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy, Pediatrics, 2000, 06, 105, 6, 1260-1270

66.Azevedo V.M., Albanesi Filho F.M., Santos M.A., Castier M.B., Cunha M.O. - The role of L-carnitine in nutritional status and echocardiographic parameters in idiopathic dilated cardiomyopathy in children, J Pediatr (Rio J), 2005, 81 (5), 368-372

67. Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Коновалова В.В., Куприяно ва Т.А. Опыт применения ноотропов при пограничных психических расстройствах у детей. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (6): 298-301.

68.Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (научный обзор). М., 2002.

69.Леонтьева И.В. Лечение сердечной недостаточности у детей. Вестн. педиатрич. фармакол. и нутрициол. 2004; 1 (2): 72-80.

70.Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Сухоруков В.С. и др. Диагности ка и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопа тиях у детей (пособие для врачей). М., 2002.

71.Леонтьева И.В., Сухоруков В.С. - «Значение метаболических нарушений в генезе кардиомиопатий и возможности применения L-карнитина для терапевтической коррекции», Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, № 2, 2006.

72.Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Воздвиженская Е.С., Харабадзе М.Н., Новиков П.В. - «Коррекция недостаточности карнитина у детей с наследственными заболеваниями обмена веществ», Педиатрическая фармакология, 2003, №1, 4, 24-27.

73.Uzun N., Sarikaya S., Uluduz D., Ay din A. - Peripheric and automatic neuropathy in children with type 1 diabetes mellitus: the effect of L-carnitine treatment on the peripheral and autonomic nervous system, Electromyogr Clin Neurophysiol, 2005, 45 (6), 343-351.

74.Кудин М.В., Федоров Ю.Н. - III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2004, 278-279.

75.El-Metwally T.H., Hamed E.A., Ahmad A.R., Mohamed N.A. -Dyslipidemia, oxidative stress and cardiac dysfunction in children with chronic renal failure: effects of L-carnitine supplementation, Ann Saudi Med., 2003, 23 (5), 270-277.

76.Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Применение препарата Элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзиторными изменениями миокарда // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. - 2004. - № 1. - С. 23-28.

77. Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения L-карнитина у недоношенных и маловесных детей // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2002. - С. 178-179.

78.Горячкина Л.А., Суранова Т.А., Султанова Г.Ф.// XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2004. - С. 650.

79.Sumati Pande, Luc P Brion, Deborah E Campbell Lack of Effect of L-Carnitine Supplementation on Weight Gain in Very Preterm Infants /Journal of Perinatology (2005) 25, 470-477.

80.Jane O'Donnell, Neil N. Finer, Wade Rich Role of l-Carnitine in Apnea of Prematurity: A Randomized, Controlled Trial / American Academy of Pediatrics 2002

81.Баженова Л.К., Букейр А., Нароган М.В.// Педиатрическая фармакология. - 2003. - № 3. - С. 57-59.

82.Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е., Леденев Б.Б., Ананьева Я.А.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. - 2004. - № 2. - С. 15-22.

83. Савирова Т.Ю., Баранова О.А., Логовинская М.Л., Пупынина Т.И.// I Всероссийский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2002. - С. 194.

84.Алямовская Г.А., Золкина И.В., Кешищян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность у детей с массой тела при рождении менее 1500 г. в патогенезе энергетического дефицита на первом - втором году

жизни и возможности ее коррекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - №4(2). - С 126 - 131.

85.Girard J, Ferre P, Pegorier JP, Duee PH 1992 Adaptations of glucose and fatty acid metabolism during perinatal period and suckling-weaning transition. Physiol Rev.72:507-562

86. Augenfeld J, Fritz IB 1970 Carnitine palmitoyltransferase activity and fatty acid oxidation by livers from fetal and neonatal rats. Can J Biochem 48:288294

87.Warshaw JB 1970 Cellular energy metabolism during fetal development. III Deficient acetyl-CoA synthetase, acetylcarnitine transferase and oxidation of acetate in the fetal bovine heart. Biochim Biophys Acta 223:409-415

88. Ballard FJ 1971 Gluconeogenesis and the regulation of blood glucose in the neonate. In: Rodriguez RR, Valance-Owen J (eds) Diabetes. Excerpta Medica, Amsterdam, pp 592-600

89. Hahn P, Skala JP 1975 The role of carnitine in brown adipose tissue of suckling rats. Comp Biochem Physiol B 51:507-515

90. Dils RR, Parker DS 1982 Metabolic aspects of lactation and the supply of nutrients to the young In: Jones CT (ed) Biochemical Development of the Fetus and Neonate. Elsevier, Amsterdam, pp 573-590

91.Girard J 1990 Metabolic adaptations to change of nutrition at birth. Biol Neonate 58(suppl 1):3-15

92.De Vivo DC, Tein I, Reichmann H 1991 Idiosyncratic reactions to valproate: clinical risk patterns and mechanisms of toxicity. In: Levy RH, Penry JK (eds) Age Related Changes in Fatty Acid Oxidation. Raven Press, New York, pp 13-18.

93.Donald H. Chace, Roser Pons, Claudia A. Chiriboga and all. Neonatal blood carnitine concentrations: Normative Data by Electrospray Tandem Mass Spectometry/ Pediatric research - USA - Vol. 53, No. 5, 2003

94.Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-Ь-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению/ «Украшський бiохiмiчний журнал», 2005, Т. 77, №4 с. 25-45

95.Schmidt-Sommerfeld E., Penn D., Wolf H. Carnitine deficiency in premature infants receiving total parenteral nutrition: effect of L- Carnitine supplementation. J Pediatr 1983; 102;6; 18-24.

96.Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак О.А. и др. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении. Вопросы современной педиатрии 2011; 3: 14-18.

97.Николаева Е.А., Харабадзе М.Н., Золкина И.В., Сухоруков В.С., Новиков П.В. Недостаточность карнитина у детей с наследственными болезнями обмена веществ и митохондриальными заболеваниями: особенности патогенеза и эффективность лечения/ Педиатрия/2013/Том 92/№ 3. С 42-49.

98.Bonner C.M., DeBrie K.L., Hug G., et al. Effects of parenteral L-carnitine supplementation on fat metabolism and nutrition in premature neonates. J Pediatr 1995; 126: 287-92.

99.Wilcken B, Wiley V, Sim KG, Carpenter K. Carnitine transporter defect diagnosed by newborn screening with electrospray tandem mass spectrometry. J Pediatr 2001; 138(4): 581-584.

100. Toshihiro Ino, W.Geoffrey Sherwood, Lee N. Benson. Cardiac manifestations in disorders of fat and carnitine metabolism in infancy / Pediatric Cardiology - 1988;11(6): 1301-1308.

101. Семененко С.И. L-карнитин: опыт и применение в педиатрии/" Biomedical and biosocial antropology" -2013, №20 - C 192 - 198.

102. Гармаева В.В. Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.,2008; 26.

103. Иванова Д.О., Капустина О.Г., Мавропуло Т.К. Особенности оказания медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22-27 недель / СПб.: Информ-Навигатор, 2013. - 132 с.

104. Белозеров Ю.М. Кровообращение плода и новорожденного. В кн.: Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. Под ред. М.А. Школьниковой, Л.А. Кравцовой. М: ИД «Медпрактика-М»; 2002; с. 16.

105. Su, B.H.35. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: echocardiographic fssessment / B.H. Su, C.T. Peng, C.H. Tsai // Acta Pediatr. Taiwan. — 2001. — № 42. — Р.218—223.

106. Симонова Л.В., Котлукова Н.П. Постгипоксическая дезадаптация сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / Л.В. Симонова, Н.П. Котлукова, Н.В. Гайдукова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2001. — № 2. — С.8—12.

107. Котлукова Н.П, Кравцова Л.А, Школьникова М.А. Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. В кн.: Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. Под ред. М.А. Школьниковой, Л.А. Кравцовой. М: ИД «Медпрактика-М»; 2002; с. 61.

108. Кравцова Л.А, Верченко Е.Г., Кешищан Е.С. Особенности сердечно-сосудистой системы недоношенных на первом году жизни. В кн.: Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. Под ред. М.А. Школьниковой, Л.А. Кравцовой. М: ИД «Медпрактика-М»; 2002; с. 49.

109. Arlettaz R, Archer N, Wilkinson AR Closure of the ductus arteriosus and development of pulmonary branch stenosis in babies of less than32 weeks gestation // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 Nov; 85 (3):F 197 - 200.

110. Fanaroff A.A., et al. For the NICHD Neonatal Research Network. Am J Obstet Gynecol 2007; 196(2): 147: e1-8.

111. Спивак Е.М., Климачев А.М., Майден И.В. Центральная гемодинамика при открытом артериальном протоке у недоношенных новорожденных детей.// Ярославский педагогический вестник - 2013 - № 1 -Том III (Естественные науки).- С. 127 - 130.

112. Hammerman C., Kaplan M. Comparative tolerability of pharmacological treatments for patent ductus arteriosus. Drug Saf. 2001; 24(7): 537-51.

113. Лутфуллин И.Я., Сафина А.И., Садыкова З.Р., Вклад дефицита массы тела при рождении вформирование риска последующей кардиоваскулярной патологии // Вестник современной клинической медицины. 2013 Т 6, № 1.- С 53-58

114. Крючко Д.С., Байбарина Е.Н., Антонов А.Г., Рудакова А.А. Открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных// Вопросы практической педиатрии, 2010, т. 5, №2, с. 57-65

115. Пыков М.И., Ефимов М.С., Вокуева Т.И. Влияние гемодинамически значимого открытого артериального протока на показатели центральной гемодинамики и органного кровотока у недоношенных новорожденных. Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. -№3. - С 26 - 31

116. Evans N. Patent ductus arteriosus in the neonate. Current Paediatrics 2005; 15(5): 381-9.

117. Clyman R.I. Recommendations for the postnatal use of indomethacin: An analysis of four separate treatment strategies. J Pediatr 1996; 128: 601-7.

118. Clyman R.I., Saha S., Jobe A., Oh W. Indomethacin prophylaxis for preterm infants: the impact of 2 multicentered randomized controlled trials on clinical practice. Pediatrics 2007; 150(1): 46-50, e2.

119. Shimada S., Raju T.N.K., et al. Treatment of patent ductus arteriosus after exogenous surfactant in baboons with hyaline membrane desiase. Pediatr Res 1989; 26: 565-9.

120. Clyman R.I., Taeusch H.W., Ballard R.A., Gleason C.A. Avery's Diseases of the Newborn. 1998; 699-710.

121. Crissinger K.D., Granger D.N. Characterization of intestinal collateral blood flow in the developing piglet. Pediatr Res 1988; 24: 473-6.

122. Gersony W.M., Peckham G.J., Ellison R.C., et al. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: the results of a national collaborative trial. J Pediatr 1983; 102: 895-906.

123. Cassady G., Crouse D.T., Kirklin J.W., et al. A randomised controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. N Engl J Med 1989; 320: 1511-6.

124. Kabra N.S., Schmidt B., Roberts R.S., Doyle L.W., Papile L., et al. Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: results from the Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms. J Pediatr. 2007; 150(3): 229-34.

125. Chorne N., Leonard С., Piecuch R., Clyman R.I. Patent Ductus Arteriosus and Its Treatment as Risk Factors for Neonatal and Neurodevelopmental Morbidity. Pediatrics 2007; 119: 1165-71.

126. Володин Н.Н., Байбарина Е.Н. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком. М., 2009; 34.

127. Дегтярева М.В., Батищева И.Н., Воронцова Ю.Н., Гребенников

B.А. Клинико-патогенетические особенности функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных детей и современные подходы к выбору тактики ведения//Вопросы практической педиатрии - 2012.-N 2.- С.42-51

128. Kozak-Barany A, Jokinen E, Saraste M. Development of left ventricular systolic and diastolic function in preterm infants during the first month of life: a prospective follow up study // J Pediatr 2001 Oct ; 139 (4): 539-545

129. Виноградова, И.В.3. Терапия нарушений сердечно-сосудистой системы у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела / И.В. Виноградова // Медицинский альманах. — 2011. — № 6. —

C.160—164.

130. Школьникова, М.А. 15. Прогнозирование риска развития жиз-неугрожающих состояний внезапной смерти при нарушении сердечного ритма у детей: принципы профилактики: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.А. Школьникова. — М., 1993. — 106 с.

131. Таболин В.А., Котлукова Н.П., Симонова Л.В. с соавт. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии // Педиатрия, 2000, 5, с. 13-18.

132. Ажкамалов С.И. Цереброкардиальный синдром у новорожденных детей и детей первых месяцев жизни // Вестник аритмологии. - 2000. - № 18. - С 52.

133. Желев В.А. Изменения вегетативного гомеостаза у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы // Детская кардиология 2004г: тез. Всероссийского конгресса. - Москва , 24-26 мая 2004. - С 190-191.