Распределение в организме и воздействие на опухоль лабораторных животных иттрия-90Y и ультрадисперсного железа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат биологических наук Волконский, Михаил Викторович

• Волконский, Михаил Викторович
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Волконский, Михаил Викторович

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Список сокращений принятых в диссертационной работе

Введение

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль ангиогенеза в злокачественной прогрессии

1.2. Возможности применения лучевой терапии при злокачественных новообразованиях

1.3. Возможности использования влияний 90У на злокачественный процесс

1.4. Роль железа в развитии злокачественного процесса

1.5. Использование ферромагнитных порошков в противоопухолевой терапии

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Радиационная безопасность при работе с микросферами 90У

3.2. р спектрометрический анализ микросфер 90У

3.3. у спектрометрический анализ микросфер 90У

3.4. Изучение экстрагирования микросфер 90У

3.5. Изучение общих клинических показателей крови у крыс после введения 90У

3.6. Метод введения 90У через каудальную вену кишечника кролика

3.7. Изучение распределения микросфер 90У во внутренних органах и противоопухолевая эффективность при внутривенном введение крысам

3.8. Противоопухолевый эффект, дозы и распределение в организме животного при селективном внутриартериальном введении микросфер 90У в опухоль

4. Влияние на физиологическое состояние животных 90Y и ультрадисперсного железа

4.1. Изучение воздействия 90Y и ультрадисперсного железа на физиологические показатели лабораторных животных

4.2. Влияние внутривенного введения УЖ и 90Y на состояние мочевыделительной системы

4.3. Органометрия и патоморфология внутренних органов животных, после однократного внутривенного введения ультрадисперсного железа и 90Y

5. Воздействие ультрадисперсного железа на злокачественный процесс

5.1. Влияние однократного внутривенного введения УЖ в дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг на показатели клинического и биохимического состава периферической крови

5.2. Влияние интратуморального введения УЖ в различных дозах на в/м привитую аденокарциному Эрлиха у мышей

5.3. Локализации ферромагнитной суспензии при ее внутривенном введении крысам

5.4. Влияние внутривенного введения ультрадисперсного железа в различных дозах на развитие злокачественного процесса как до, так и после трансплонтации крысам холангиоцеллюлярного рака

РС1

5.5. Влияние селективного внутриартериального введения ультрадисперсного железа крысам с внутримышечно трансплантированной опухолью

5.6. Селективное внутриартериальное введение ультрадисперсного железа с локализацией при помощи внешнего источника магнитного поля

5.7. Распределение ультрадисперсного железа в органах при селективном внутриартериальном введении крысам с внутримышечно трансплантированной опухолью

5.8. Гистологические изменения в органах после введения ультрадисперсного железа в дозе 50 мг

5.9. Сравнительная характеристика противоопухолевой активности ультрадисперсного железа и 90Y

6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1. Патоморфофизиологические механизмы влияния ультрадисперсного железа на развитие злокачественной опухоли

6.2. Особенности использования 90Y в противоопухолевой терапии

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложения

Список сокращений принятых в диссертационной работе

ABA — артериоловенулярные анастомозы. АКЭ - аденокарцинома Эрлиха. А общая - общая активность радиоактивного препарата. А Уд- удельная активность радиоактивного препарата.

Доза - в результате взаимодействия ионизирующего излучения с биологической средой живому организму передается часть энергии - доза. В соответствии с НРБ-99 различают поглощенную, эквивалентную и эффективную.

УЖ - ультрадисперсное железо.

в/в - внутривенное введение.

в/а - внутриартериальное введение.

и/т - интратуморальное введение.

ЕКК - естественные киллерные клетки.

ТРО % - торможение роста опухолей.

РЭС - ретикулоэндотелиальная система.

РС1 - крысиный штамм холангиоцеллюлярного рака печени.

САП - стимулирующий продукцию антител.

СБД — сцинтилляционный блок детектирования.

Ш111 - пики полного поглощения.

Мф - макрофаги.

К - коэффициент эффективности.

ФА - фагоцитарная активность.

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота.

90Y - радиоактивный иттрий 90.

90Y-RE - радиоэмболизация иттрием 90.

SIRT - селективная внутренняя радиационная терапия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распределение в организме и воздействие на опухоль лабораторных животных иттрия-90Y и ультрадисперсного железа»

Введение

В последние десятилетие, в мире в целом, наблюдается увеличение количества онкологических заболеваний у животных разных видов. Потребность в развитии клинической онкологии мелких домашних животных очень велика. Проблема злокачественных новообразований представляет большой интерес, как в биологическом, так и в медиковетеринарном аспекте. По частоте заболеваемости опухолями собаки стоят на первом месте. Опухоли у них встречаются чаще, чем у человека, причем у собак часто наблюдается первичная множественность опухолей. По данным исследований позволяют сделать вывод, что смерть более половины всех собак и кошек старше 10 лет обусловлена раком, а ветеринары признали, что рак является самой распространенной причиной обращения за ветеринарной помощью (Уайт, A.C., 2003). Проблема злокачественных новообразований в ветеринарной медицине достаточно актуальна не только в чисто утилитарном отношении, но и в сравнительной онкологии. Опухоли сельскохозяйственных животных и птиц в ряде случаев обусловливают большие потери мясной продукции вследствие выбраковки пораженных опухолями туш или части их, а также являются причиной нарушения воспроизводства поголовья. Наиболее часто у кур встречаются неопластические обусловленные болезнь Марека, при которой в различных органах птицы обнаруживают плотные или очаговые диффузные опухоли, лейкоз, характеризующийся поражением, главным образом, органов кроветворения, и ретикулоэндотелиоз. В хозяйствах РФ только на болезнь Марека приходится более 20% из инфекционных патологий. В лечении онкологических заболеваний у животных важная роль принадлежит химиотерапевтическим средствам. Основным недостатком известных противоопухолевых препаратов является отсутствие избирательности их действия на злокачественные клетки, вследствие чего серьезным ограничением в достижении желаемого лечебного эффекта выступает

побочные токсические проявления. Спектр токсических проявлений противоопухолевой терапии очень широк (ВОЗ классифицируют более 20 видов побочных действий противоопухолевой лучевой, химиотерапии и радиотерапии), а степень этих проявлений может быть очень значительной, вплоть до летальной. Практически все противоопухолевые препараты обладают значительной гематологической токсичностью (поражение системы кроветворения) и гепатотоксичностью (повреждение функций печени) (Чиссов, В.И., с соавт., 2008; Breidenbach, М., et al, 2003; Das, D.K., et al, 1999; Das, D.K., et al, 2003). Такая особенность противоопухолевой терапии остро ставит вопрос о поиске новых фармакологических средств, для профилактики и борьбы с ее токсическими проявлениями (Solyanik, G.I., et al, 2004). Сравнительно низкие показатели местного эффекта лечения и выраженные лучевые реакции в ходе проведения конвенциональной лучевой терапии диктуют необходимость поиска новых подходов к этому методу лечения (Дарьялова, С.Л., 2000; Мардынский, Ю.С., 1980; 1999, Блохин, H.H., 1984). При сравнительной оценке различных способов лучевой терапии злокачественных новообразований особое значение приобретает метод контактной лучевой терапии, позволяющий создавать оптимальные дозы излучения в очаге опухоли, достаточные для ее разрушения, без усиления: лучевых реакций окружающих нормальных тканей. (Втюрин, Б.М., 1986; Линденбратен, Л.Д., 1993; Павлов, A.C., 1982). Низкий показатель резектабельности злокачественных опухолевых поражений печени обуславливает необходимость разработки консервативных методов лечения, основанных как на применении новых противоопухолевых препаратов, так и в совершенствовании способов их введения. (Carr, B.I., et al., 2004; Goin, J.E., et al., 2005).

Лекарственное лечение первичного рака печени и сегодня остается сложной проблемой. Существует лишь несколько лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую активность при гепатоцеллюлярном раке

(ГЦР). Доксорубицин и цисплатин эффективны в 20-30% случаев, но при этом, их применение не оказывают значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость (Бредер, В.В., 2003). Поскольку эффективность системной химиотерапии при ГЦР невелика, в клиническую практику были внедрены различные варианты регионарной химиотерапии, представляющие новое направление в консервативном и комплексном лечении злокачественных опухолей. Длительная экспозиция препарата за счет внутриартериальных инфузий или создание депо препарата при химиоэмболизации артерий, питающих опухоль, может реализоваться в повышении непосредственной эффективности лечения (Сагг, В.1., ег а1, 1997; Гранов, Д.А., с соавт., 2002; Таразов, П.Г., с соавт., 2002; Комов Д.В., с соавт., 2002; Ьаи, МУ.У., 2004; Окиёа, К., е! а1., 1985).

Привлекательность применения в лечении опухолевых заболеваний ферромагнитного материала состоит главным образом, в том, что усиливается локальность действия таких известных способов в медицине противоопухолевого воздействия как гипертермия и химиотерапевтических препаратов, которые, как известно, несут в себе риск повреждения не только для злокачественных клеток, но и для организма в целом. При этом данные антибластомные воздействия реализуются в области адекватного его приложения и непосредственно не нарушают процессы жизнедеятельности организма в целом, в итоге должно служить основой для повышения эффективности лечения (Волконский, В.А., 1990; Байтукалов, Т.А., с соавт., 2006; Михайлова, С.С., 2003; Павлов, Г.В., с соавт., 2006). Кроме того весьма актуально использовать магнитные свойства ферромагнитного материала, с целью концентрирования большого количества намагниченных частиц, в артериальном русле для создания ишемического некроза опухоли (Плузян, М.А., 1988; Фолманис, Г.Э., с соавт., 2006; Агавв!, В., & а1., 2006).

Актуальность работы

Одним из основных направлений в создании новых эффективных противоопухолевых препаратов в последние полтора десятилетия стала разработка так называемых «таргетных» препаратов, обладающих направленным воздействием на заранее определенные молекулярные мишени, в той или иной степени связанные с опухолевым ростом. Наиболее актуальным является использование, так называемых, таргетных препаратов, или препаратов целенаправленного действия. Это касается не только онкологии, но и других областей медицины. Но именно в онкологии использование этого метода приносит наиболее впечатляющие результаты. Таргетные препараты разрушают конкретные «мишени», которые контролируют, точнее, перестали контролировать деление клеток и оставляет нетронутыми здоровые, полезные организму клетки. Наиболее интересна в этом ракурсе антиангиогенная терапия, история возникновения которой уходит корнями еще в восемнадцатый век, когда английский хирург Джон Хантер ввел в оборот термин ангиогенез. Но это была только констатация факта. Впервые связь между ростом опухоли и ангиогенезом была определена только в прошлом веке. Пионером в этой области можно считать американского ученого - Фолкмана. После этих открытий было логично

__-J-* _ ___

задуматься о возможности антиангиогеннои терапии. В терапии опухолей используется широкий спектр химиотерапевтических и биохимических средств, построенных из белковых молекул на основе рецепторов к эпидермальным факторам роста и факторам роста сосудов (рецепторы ангиогенеза), белков, осуществляющих проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул и апоптозконтролирующих молекул. Главной проблемой использования этих средств является проблема их доставки к опухоли (Гарин, A.M., с соавт., 2005). Одним из способов, который позволил бы ограничить биодоступность химио - и таргетных препаратов опухолевыми клетками и сделать их недоступными для остального

организма, является селективный магнитноупровляемый способ доставки (Корман, Д.Б., 2006). В этой связи новые возможности открываются при исследовании ультрадисперсных частиц железа.

Поиск инновационных, малоинвазивных способов лечения злокачественных поражений животных и возможность адаптировать лечение индивидуально для каждого - являются отличительными направлениями современной терапии опухолей. Одной из значительных проблем терапии опухолей являются метастатические поражения печени как наиболее часто встречающихся опухолей у животных, которые существенно ограничивают радикальную тактику ведения и в итоге усугубляют прогноз. При местно распространенном нерезектабельном раке печени эффективность консервативной терапии не высока. Низкий показатель резектабельности злокачественных опухолевых поражений печени обуславливает необходимость разработки консервативных методов лечения (Корман, Д.Б., 2006). Механизм внутриартериальной терапии основан на том факте, что питание опухоли осуществляется из артериального русла, а питание опухолей печени на 90-95% осуществляется за счет артериальной крови, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70% из воротной вены и лишь 30% из печеночной артерии (Таразов П.Г., 2005). В этих условиях артериальная окклюзия вызывают значительное воздействие на опухоль при относительно не большом повреждении здоровой ткани печени. Поскольку ткани печени имеют высокую чувствительность к радиационному воздействию, внешнее облучение этого органа может производиться только невысокими дозами лучевой терапии и не обеспечивают должного эффекта. Использование радиоэмболизации микросферами 90У, позволит повысить дозу избирательного внутреннего облучения в комплексе с эмболией сосудов питающих опухоль печени.

Научная новизна работы

Впервые были изучены свойства УЖ с размером частиц от 1 до 15 мкм в качестве эмболизирующиего и прямого цитотоксического препарата в терапии опухолей. Проведено исследование влияния внутривенного внутриартериального введения 90У с размером частиц от 20 до 30 мкм на развития злокачественного солидного штамм рака печени.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты радиобиологических исследований используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий на кафедре радиобиологии, рентгенологии и ГО ФГБОУ ВПО МГАВМиБ. Теоретически обоснованно и экспериментально доказана возможность селективной внутриартериальной ферро - и радиоэмболизации ультрадисперсным железом и 90У. Предложен метод лечения метастатических поражений печени у животных с помощью радиоэмболизации 90У и любых локализованных злокачественных образований с помощью ферроэмболизации УЖ. Данные о содержании железа во внутренних органов в контрольной группе крыс изученные методом масс-спектрометрии могут быть использованы в последующих работах в качестве нормы содержания железа.

Положения, выносимые на защиту

1. Предложен способ селективной ферроэмболизации, в том числе и с применением внешнего источника магнитного поля подтвержденные результатами морфологического, масс-спектрометрического, рентгенологического исследования органов и тканей лабораторных животных, доказывающие высокие противоопухолевые и низкую транзиторную токсичность при введении УЖ.

2. Результаты селективной радиоэмболизации и хемоэмболизации микросферами 90У подтвержденные р и у - спектрометрией, у - томографии

животных при внутрисосудистом введении, определяющие высокую дозу облучения опухоли и избирательное накопление в печени У, что приводило к снижению роста опухоли.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей, 4 из которых в журналах рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании секции по радиобиологии отделением ветеринарная медицина РАСХН от 21 апреля 2011г (Москва). На заседании секции по радиобиологии отделением ветеринарная медицина РАСХН от 26 октября 2011г (Москва).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 71 рисунком. Библиографический указатель включает 229 источников, из них 156 отечественные и 71 зарубежных авторов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль ангиогенеза в злокачественной прогрессии

Злокачественная прогрессия связана с образованием опухолью микрососудов и формирование из них собственной сосудистой сети является важнейшим этапом в развитии онкологического заболевания. При этом опухоль из состояния зарождения получает возможность к росту. Ангиогенез - это отдельные патофизиологический феномен, следующий за начальными этапами опухолевого роста (Ялкут, С.И., с соавт., 2010). Сосудистое русло опухоли, с морфологической точки зрения, является крайне атипичным и составляет значительную часть опухолевой стромы. Системы артериол, капилляров и венул, присущей большинству здоровых органов, там нет. Многие сосуды опухоли находятся в спавшемся состоянии из-за недостаточной механической поддержки окружающей их стромы. Макроскопически обнаруживаются два общих типа периферической и центральной сосудистой перфузии. Если опухоли имеет периферическую сосудистую сеть, то в центре опухоли имеются участки некроза. Если опухоль имеет центральную сосудистую сеть, то некроз располагается по периферии. Микроскопически сосуды выглядят расширенными, извитыми, со множеством слепых петель. Все эти структурные различия влияют на внутриопухолевый кровоток, кровь проходит через опухоль непредсказуемым образом, а это оказывает отрицательное влияние на доставку лекарственных препаратов. Ангиогенез при развивающийся опухоли проявляется под действием гипоксического стресса, хронического воспаления, изменения тканевого рН, длительного сдавления ткани (Ефимов, М.Л., с соавт., 2003).

Морфология сосудов различных типов опухолей животных и человека весьма разнообразна, но можно наблюдать некоторые общие свойства. Микрососудистая модель опухолевого узла в процессе его роста наиболее полно описана на примерах солидной АКЭ (Амосов, И.С., с соавт., 1985).

Спустя уже 48 ч после перевивки в опухоли наблюдали 3 сосудистые зоны: бессосудистую - в центре опухолевого имплантата, обширную промежуточную зону с венозным полно^овием и раскрытыми артерио-венозными анастамозами и - наружную, которая развивалась на путях оттока крови и лимфы от имплантата. К 4-м суткам число сосудов резко увеличивалось, на границе с центральной зоной опухоли появлялись округлой формы небольшие выросты и мелкие "контрастные озера", соединенные между собой сосудистыми анастамозами. Они были расширены во все сроки наблюдения. В результате чередования зон суженных и расширенных сосудов наблюдали мозаичную картину на протяжении всей промежуточной зоны. Сосуды опухоли представляли собой расширенные замкнутые петли или целые конгломераты петель, своим широким концом обращенные к центру опухоли, а отходящие от них капилляры углублялись в окружающую зону и здесь постепенно вливались в стенки вен. К 5-7-м суткам возникает некротическая зона за счет увеличения центральной зоны и уменьшения переходной зоны. Сосуды ее изменяли свою архитектонику: капилляры становились тонкими, вытянутыми, ориентированными по своему направлению в центр опухоли, заканчивались слепо или впадали в расширенные синусы, слабо контрастировались и не образовывали множественных анастомотических связей. Сосуды были деформированы, отсутствовало деление их на более мелкие ветви (Амосов, И.С., 1985; Булбак, Е.Б., 1983; Кадышь, С.А., 1975; Харченко, В.П., 1975).

Опубликован ряд работ, описывающих взаимосвязь между скоростью кровотока в опухоли, ее объемом и оксигенацией (Харченко, В.П., с соавт., 1978). Так, Ра11о\УЙеШ М.Е. (1989), показал, что кровоток в 4-х опухолях животных, измеренный по скорости выведения раствора хлористого рубидия, уменьшался по мере увеличения веса опухолей и их объема. Причем в центре опухоли кровоток был всегда меньше на всех этапах роста.

Анализ опубликованных морфофункциональных данных позволяет утверждать, что в процессе роста опухолевого узла происходит: уменьшение кровотока на единицу массы с повышением сосудистой сопротивляемости и перфузией через артерио-венозные шунты; сосудистый стаз; появление микро- и макротромбов с окклюзией сосудов; нарастание количества нефункционирующих сосудов и участков абсолютной ишемии в некоторых опухолевых зонах; появление обратного и переменного тока крови при неустойчивой скорости; появление отчетливой гетерогенности в микроциркуляции в виде уменьшения подвижности эритроцитов, из-за развивающегося ацидоза, нарастание доли гипоксических клеток по мере прогрессии опухоли (Харченко, В.П., с соавт., 1978; Ялкут, С.И., с соавт., 2010; Пальмина, Н.П., 1986).

При изучении влияния ионизирующего излучения на кровоток в опухоли обнаружено, что сосудистая система подвержена прямому повреждению облучением (Pallavicini, M.G., at el., 1983). Облучение саркомы КНТ, перевитой в одну из конечностей мышей, в дозах 1,5; 5,0; 10,0 и 20,0 Гр способствовало повышению кровотока в опухолях спустя 2-4 ч после воздействия, независимо от дозы, и уменьшению его в противоположных мышцах конечностей за счет перераспределения крови из регионов с высоким интерстициальным давлением (Ting, L.L., at el., 1991). Применив метод ауторадиографии для изучения кровотока в фибросаркоме крыс на 214-е сутки после облучения в дозах 10 и 20 Гр, показали, что кровоток в опухоли после дозы 10 Гр повышался с 2-х по 8-е сутки, а после 20 Гр - с 8-х по 14-е за счет регрессии опухоли (Tozer, G.M., et al. 1991).

По мере прогрессии опухоли в ней ухудшается кровоснабжение, снижается оксигенация, что приводит к увеличению фракции гипоксических клеток с вынужденным переходом последних на гликолитический путь энергообеспечения.

На примере саркомы 45 и солидной АКЭ показано, что кровоток подавлялся преимущественно в центральных областях опухолевых узлов, отличающихся существенной неполноценностью сосудистого обеспечения (Харченко, В.П., с соавт., 1978). Установлена гибель наиболее радиорезистентных гипоксических клеток опухолей, расположенных в плохо кровоснабжаемых и плохо оксигенированных зонах, что создавало благоприятные предпосылки для применения лучевой терапии.

Процесс опухолевого ангиогенеза связан с образованием зон повышенной тканевой активности, сопровождающей организацию новых сосудов, и определяется взаимоотношениями межу факторами организма с одной стороны и растущей опухоли, с другой. При этом пролиферативная активность клеток, прилежащих к зоне некроза, крайне низкая, что наиболее часто наблюдается в центральных отделах новообразования и, испытывая дефицит питательных веществ и кислорода, подвергаются дистрофическим изменениям и гибнут. Опухоль может индуцировать факторы гипоксии с формирование зон тромботизации (опухолевых инфарктов) с развитием некротических участков, которые в дальнейшем будут поддерживать эскалацию ангиогенеза. Кроме того вновь образованные сосуды могут играть роль барьера, препятствующих реализации защитных противоопухолевых механизмов и действию терапевтических средств (Cheng, Q., et al., 2003).

Сосуды характеризуются высокой плотностью и их не зрелостью, повышенной проницаемостью с образованием «сосудистых дыр», определяющих отек ткани, набухание опухолевой массы, выход опухолевых клеток и медиаторов в тканевое пространство. Скорость роста сосудов опухоли в 50-100 раз превосходит рост сосудов здоровой ткани. В этом процессе опухолевые клетки, эндотелиоцы и клетки тканевого микроокружения действуют как паракриновые железы, продуцирующие тканевые гормоны - стимуляторы неоангиогенеза. Аномальная кровоточивость сосудов опухоли также имеет объяснение. Опухолевые

сосуды не выстланы обычным монослоем эндотелиальных клеток, являются дезорганизованными, рыхлыми и плохо связанными друг с другом. Клетки эндотелия не образуют нормального монослоя, поэтому они не могут выполнять нормальную барьерную функцию эндотелия. Это ведет к повышенной проницаемости сосудов и склонности к кровотечениям. (Амосов, И.С., 1985; Тулегенова, Г.С., 2003).

Сосуды, питающие опухоль, принципиально отличаются от сосудов здоровой ткани особенностями гистологического строения и структуры сосудистой сети. Они характеризуются нарушением эндотелиальной выстилки, дефектами сосудистой стенки (утолщениями, истончением, отсутствием базальной мембраны, разрывами), хаотичностью архитектоники (путаницей расширенных, измененных микрососудов, наличием многочисленных ответвлений и анастомозов), изменением гемодинамики, ослабленный и прерывистый, обратный кровоток. В ряде случаев в резко анаплазированных опухолях, как раках, так и саркомах, эндотелий может местами отсутствовать и в выстилке капилляров принимают участие сами опухолевые клетки. Эти особенности проявляются на фоне дестабилизации тканевого матрикса в очаге опухолевого роста и распространения опухолевых клеток, в том числе, в структуре вновь образованных сосудов за пределы исходной локализации. В тоже время интенсивность пролиферации опухолевых клеток обратно пропорциональна расстоянию от кровеносных сосудов. В мелких сосудах отсутствует базальная мембрана и имеется большая доля щелевых контактов между эндотелиальными клетками, через которые подобно мф и лимфоцитам опухолевые клетки проникают в сосуды. С одинаковой легкостью опухолевые клетки могут проникать и через тонкостенные венулы. Кровеносные сосуды, связанные с опухолью, легко проницаемы, что можно объяснить наличием относительно скудной околососудистой соединительной ткани и дефектностью эндотелиальной ткани и эндотелиальной выстилки их. Тонкостенные капилляры и венулы

оказывают небольшое сопротивление инвазирующим опухолевым клеткам, которые активно перемещаясь, а так же используя свою способность разрушать стенку сосудов с помощью гидролитических ферментов. Артерии обычно не подвергаются инфильтрирующему росту, так как имеющиеся в матриксе их эластин, коллагеновые волокна и высокое внутрисосудистое давление оказывают значительное сопротивление опухолевым клеткам. (Напалков, Н.П., 1989).

Зреющая опухоль стимулирует гиперкоагуляцию и тромбообразование. Само по себе тромбообразование, стимулирует дальнейшую гипоксию ткани и ускоренный неоангиогенез. Циркулирующие опухолевые клетки секретируют факторы, привлекающие тромбоциты. В свою очередь, тромбоциты вырабатывают факторы роста, стимулирующий пролиферацию и развитие метастазов. Способствуют нарушению локального кровотока, активируют «каскад» свертывания крови, в том числе, процесс тромбообразования и закрепления метастазирующей клетки на стенки сосуда, образованию вокруг нее оболочки из белков свертывающей системы и защиты таки путем от иммунологического распознавания и элиминации. Активация опухолевого ангиогенеза за счет тромбоцитарного фактора роста и транскапилярного проникновения злокачественной клетки в ткань. Процесс метастазирования опосредован через два тромбоцитарных фактора свертывания тромбоксан А2 и АДФ (Напалков, Н.П., 1988; Ялкут, С.И., с соавт., 2010).

1.2. Возможности применения лучевой терапии при злокачественных новообразованиях

Применение лучевой терапии имеет ряд недостатков это обусловлено прежде всего тем, что большинство применяемых видов излучения характеризуется неблагоприятным для клинического использования глубинным дозовым распределением. Кроме того, такой способ облучения

требует знания точной геометрии опухоли, что не всегда представляется возможным, особенно при развитии метастатического процесса. И, наконец, во всех новообразованиях, кроме злокачественных клеток, присутствуют также нормальные клеточные элементы, которые неизбежно подвергаются облучению при воздействии на опухоль. Таким образом, лучевая терапия, как правило, не обеспечивает достаточной избирательности в поражении раковых клеток, и оказывает цитотоксическое действие не только на опухолевые, но и на окружающие нормальные ткани. Злокачественных клеток, как правило, более чувствительны к радиации, чем здоровые клетки (Ярмоленко, С.П., с соавт., 2004). Поэтому, применяя излучения правильную сумму более эффективный период времени, можно уничтожить всех нежелательных раковых клеток при сохранении или уменьшении ущерба окружающей здоровой ткани (Jefford, М., et al., 2010). Лечебный эффект ß -терапии основан на биологическом действии ß частиц, поглощенных в патологически измененных тканях. Внутритканевую ß - терапию осуществляют, вводя в ткани, подлежащие облучению, коллоидные радиоактивные растворы 188Au, 90Y, 111 Ag или штифты длиной 3—4 мм с изотопом 198 Au или 90Y. Среди радиофармацевтических препаратов используются ß - излучатели 90Y, 186 Re и 169Ег в коллоидных суспензиях для внутрисуставного введения (Jakobs, T.F., et al., 2006; Messersmith, W., et al., 2003; Popperl, G., et al., 2005). Коллоидный раствор 90Y, наиболее часто и широко, используемых, в основном на синовэктомия (колене), но были также использованы для лечения придаточным суставов. За последние 18 лет, разработали методы с использованием радиоактивных 90Y, помеченную моноклональных антител (Gray, В., 2010).

Внешняя лучевая терапия в дозах выше 50 Гр эффективна в уничтожении колоректального рака. Ограничение в этой терапии в толерантности нормальной паренхимы печени для излучения; максимальное допустимая доза 35 Гр на всю печень намного ниже, чем требуется, чтобы уничтожить

метастазы аденокарцинома, по оценкам, 70 Гр и более. При использовании внешнего облучения риск развития лучевого гепатита возникает уже при дозе 40 Гр, которой явно недостаточно для лечебного воздействия на опухоль. Это послужило толчком к разработке способов доставки радиоактивных изотопов к опухоли путем внутриартериального введения. Эти методы были апробированы в середине 1960 годов, однако до сих пор, по сути, находятся в стадии клинического эксперимента. Для внутриартериального облучения в основном используют изотопы Р, резиновые или стеклянные микросферы 90Y, 1311 липиодол (Sangro, В.,et al., 2006; Скоропад, Ю.Д., 2010; Van Hazel, G., et al., 2004).

Учитывая, что метастазирование злокачественных опухолей в печень является значительной причиной смерти, а медиана выживаемости после постановки диагноза составляет несколько месяцев, несмотря на лечение, существует необходимость в эффективной методики лечения. Развитие лучевой патологии у животных после внешнего облучения сопровождается глубокими изменениями в системе кроветворения, являющейся одним из "критических органов" повреждавшего действия ионизирующих излучений (Пяткин, В.К., с соавт 1980). При этом реакция системы кроветворения, и в частности, уменьшение числа лейкоцитов иди тромбоцитов в крови, характеризуется отчетливой зависимостью от дозы внешнего облучения организма (Караваев, В.М., с соавт., 1967; Караваев, В.М., 1870; Абрамов, М.Г., 1979; Пяткин, В.К., с соавт., 1980). Тогда как после внутреннего облучения радионуклидами или воздействия продуктов ядерного деления (Киршин, В.А.., 1989; Бударков, В.А., 1990; Москалев, Ю.И., 1989), модификация морфологического состава (или количества) циркулирующих в крови клеток не является адекватным отражением степени тяжести лучевой патологии (Bell, М.С., et al., 1971; Sasser, L.B., et al., 1997).

1.3. Возможности использования влияний 90Y на злокачественный процесс

Иттрий - радиоактивный химических элемент 3 группы периодической системы элементов Менделеева впервые был обнаружен в Швеции в откуда и получил свое название Порядковый номер 39, атомный вес 88.905, положительная максимальная валентность равна 3. Установлена предельно допустимая концентрация в воздухе - 4 мг/м, а на рабочем месте без разрешения СЭС - активность до 10 мкКюри. Иттрий, по данным многих исследователей, довольно токсичен для живого организма (Саноцкий, И.В., 1970; Рабинович, В.А., 1986; Лидин Р.А., с соавт., 1996; Портной, К.И., 1986; Левина, Э.Н., 1972; Израэльсон, З.И., с соавт., 1973; Разумовский, Н.О., с соавт., 1974; Шихова И.А., с соавт., 1978; Логинова, C.B., с соавт., 2004; Рябчиков Д.И., с соавт., 1990; Родин В.И., с соавт., 1990; Nawrocki, J., 1993; Nacamura, Y., 1996). В опытах Жалсараевой Д.М. (2002) морфологические изменения в печени после модулированной иттриевой алиментарная нагруженность организма животных: моноцеллюлярный некроз, гидропическая, жировая и углеводная дистрофии гепатоцитов, прослеживаемые в пораженных участках одновременно с макрофагально-лимфоцитарной инфильтрацией и полнокровием, стазом эритроцитов, деструкцией волокнистого компонента свидетельствуют о выраженном цитотоксическом воздействии иттрия сульфата на орган. Морфологические изменения в почках после моделируемой иттриевой алиментарной нагруженности организма животных приводит к выраженным диффузно-очаговым структурным изменениям в корковом веществе - гломеруло-тубулярном компоненте паренхимы почки, а в мозговом веществе изменяет тубуло интерстициальные структуры.

При этом иттрий имеет широкое техническое и биологическое применение: как деталь лазера (Купцова, В.В., с соавт., 1980), для поглощения тепловых нейтронов в атомных реакторах (Reosch, F., 1996;

Sgouros, G., 1998), в вычислительной технике, радиоэлектронике, в цветном телевидении (Кисляков, И.П., 1957; Sgouros, G., 1998), в биологии (Анисимова, В.П., 1973; Degani, А., 1978; Carvallo, А., 1988; Cunat, L., 1998; Yang, Н., 1998; Burckhardt, P., 1998; Kukis, D., 1998; Denardo, S., 1998; Cross,G., 1999), в биофизике (Баженов, A.B., с соавт., 1974; Андреев, О.С., с соавт., 1975; Анисимова, В.П., 1993; McMurry, 1998; Kobayashi, 1998), в медицине (Деденков А.Н., 1975; Лолатникова, З.Ф., с соавт., 1990; Denardo, S., 1997; Jahangrier, S., 1997; Shucla, S.K., 1997; Stein, R., 1997; Taylor, W.J., 1997; Otte А., 1999).

Учитывая, что фармакотерапия соединениями иттрия является универсальным методом лечения многих онкологических заболеваний, необходимо помнить о том, что эти препараты обладают очень высокой активность, и потому неправильное назначение их может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента. Действие Y и его соединений на организм в большой степени зависит от наличия и обилия внеклеточной жидкости в тканях, степени развития подкожно-жировой клетчатки, а также от содержания кальция в костях и степени кальцификации других тканей. Установлено, что Y концентрируется, в основном, в скелете 60 % и выводится с мочой (Degani, Н., 1978; Arvella, Р., 1979; Cross, G.S., 1979).

Большую роль в биодоступности соединений Y и кумуляции в тканях играет хорошая комплексообразующая способность РЗЭ, благодаря чему они могут транспортироваться в тканях в виде органических мицелл (Шихова, И.А., с соавт., 1978; Moschek, R., 1966; Mennig, А., 1972; Ellis, K.J., 1975). Основное количество лантаноидов поступает в печень, откуда они выделяются с желчью, а также проникают в кровь и адсорбируются костной тканью (Баженов, A.B., с соавт., 1974; Андреева, О.С., с соавт., 1975; Верхова, O.A., с соавт., 1980; Зобин, С.С., 1994).

Затравка порошком иттриевой группы животных сопровождается снижением количества эритроцитов и гемоглобина (Золотухина, И.Т., 1978; Волошин, В.А., 1980). При интратрахеальном введении оксида иттрия развивается эмфизема легких (Левина, Э.Н., 1972, 1980), а введение per os 5 г/кг веса порошка РЗЭ вызывает гибель 16% подопытных животных. При увеличении дозы до 10 г/кг отмечен в 50% летальный исход (Мальцева, Н. А., с соавт., 1976; Gosh, S., 1992).

Вообще, токсическое действие лантаноидов изучено мало, так как до недавнего времени они считались неактивными (Архангельская, Л.Н., с соавт., 1967; Renaud, G., et al., 1980; Schmidt, L.H., 1980), но известно, что РЗЭ могут влиять на процессы жизнедеятельности, в которых участвует Са2+, и способны накапливаться в органах, содержащих его (кости, зубы).

Установлено, что существует связь между токсичностью и физико-химическими свойствами элементов и их соединений (точкой кипения, плавления, теплотой испарения, плотностью, растворимостью и другими константами) (Верхова, O.A., с соавт., 1980; Левина, Э.Н., 1972, 1980;). Еще в 1974 году Спасский С.С., обнаружил обратную зависимость токсичности элемента от его атомного веса и ионного радиуса. По данным Московского НИИ гигиены и профессиональных заболеваний внешнее у - облучение в местах хранения иттриевого сырья на складе и в цехе превышает уровень естественного фона в 1/4-2 раза.

Так, при оценке общеморфологической картины состояния слизистой оболочки органов ЖКТ (после перорального введения иттрия) обращают на себя внимание резко выраженные изменения всех слоев этой функциональной части стенки желудка и двенадцатиперстной кишки (Ким, Н.Ю., с соавт., 1989). При этом в пищеводной части желудка грызунов после хронического приема солей Y происходит значительные уменьшения толщины эпителиального слоя за счет снижения количества слоев клеток до 8-12 (вместо 25-30), особенно уменьшается слой шиповатых клеток.

Сосочки слизистой сглаживаются. Желудочные ямки становятся зияющими, кратерообразными, между трубочками желез видны широкие прослойки соединительной ткани. Количество трубчатых желез на единицу площади уменьшается в 3,5 раза (Ким Н.Ю., с соавт., 1989; Shank R.C., 1979,1980).

В слизистой тонкого кишечника при введении пищи с содержанием иттрия в эпителиальном слое, покрывающем ворсины, почти полностью исчезают бокаловидные клетки. Каемчатые энтероциты резко уплощаются, на их апикальном конце не выявляются микроворсинки. Авторы отмечают характерную особенность развивающихся деструктивных изменений целого ряда ворсин, покрытых с поверхности только лишь пленкой слизи, так называемые «голые» ворсины (Жалсораева, Д.М., 2002).

При характеристике волокнистого компонента в слизистой ЖКТ при иттриевой нагрузке отмечено повсеместное утолщение Коллегановых волокон, которые становятся грубыми и извитыми, а эластические волокна разрыхляются, фрагментируются (Ким, Н.Ю., с соавт., 1989).

Из фармакологических свойств 90Y широко известно его антикоагулянтное действие (Decussating, A., et al., 1973; Ellis, K.J., 1975). Важным достоинством соединений РЗЭ является быстрота проявления, близкая к таковой у антикоагулянтов прямого действия (например, гепарина), а также длительность эффекта равная 12-24 часам. Оказалось возможным использовать противотромбические свойства Y путем введения его в различные полимерные материалы, при контакте с кровью они оказывают свое антикоагулянтное действие (Деденков, А.Н., 1975).

В онкологической практике 90Y применяют для лучевой терапии опухолей различной локализации в виде коллоидных растворов, суспензий, микросфер, гранул, рассасывающихся пленок и прочее (Ailliguin, Р., 1996; Но, S., 1996, 1997; Franssen, M.J., 1997). В последние десятилетия наиболее пристальное внимание исследователей привлек 90Y, который получают облучением в реакторе природного металла по ядерной реакции Y, можно

его получить также, выделяя из продуктов деления урана, но при этом он будет в смеси с более долгоживущим 91Y, что нежелательно. Для получения чистого 90Y его химически выделяют из равновесной смеси с долгоживущим материнским изотопом 90Sr (Cremonesi, M., 1999; Kobayashi, H., 1999; Голубович, И.А., 1979).

Клиническое применение 90Y началось в 50-х годах, когда Siegel и соавторы использовали 90Y (хлорид иттрия) с паллиативной целью, стараясь снять болевые ощущения у больных, страдающих злокачественными новообразованиями грудной и брюшной полостей (Ackeiman, N.B., et al., 1970; Ingold, J., et al., 1965).

Andrews et al. (1997) предложили использовать 90Y для внутрипростатического введения при опухолях простаты. Данный изотоп применяли для терапии миеломы, полицитемии и лейкемии (White, С.А., 1996; Yang, H., et al., 1998).

Иттрий предложили использовать и с целью предотвращения рецидивов после хирургического удаления опухолей, расположенных в брюшной полости (Woodward, M., et al., 1996; Bernard, С., 1997; Stolz, В., 1998). Несколько позже коллоидный раствор силиката иттрия стали вводить внутриплеврально, внутрибрюшинно и внутрипараметрально с целью воздействия на злокачественные новообразования (Walter, M., 1980; Antoniw, P., 1996; Stein, R., 1997). Данный метод позволил создать непрерывное, относительно локальное облучение с высокой поглощенной дозой в очаге поражения (Otter, А., 1998; Salako, O.A., 1998).

С получением рассасывающих препаратов, содержащих 90Y стало возможным их применение в глазной онкологии, при различных радиохирургических вмешательствах с целью уменьшения процента местных рецидивов и метастазирования, а также в тех случаях, когда анатомо-топографическое расположение опухоли не позволяет удалить ее радикально. В ряде случаев, успешно воздействуя на новообразования

сосудистой оболочки глаза, удавалось полностью сохранить его функцию, избежать лучевых повреждений, нередко наблюдаемых при наружных методах облучения - некрозов век, конъюнктивы, роговицы, поражения зрительного нерва, катаракты, дегенерации желтого пятна (Gelber, B.C., 1997; Hurwitz, Н., et al., 2004).

В качестве источника ионизирующего излучения 90У использовали при создании радиоактивных аппликаторов и гранул, применяемых в офтальмологии и нейроонкологии Э. Безен и соавторы предложили использовать стержни из 90Y для проведения операций на гипофизе, головном мозге и опухолях основания головного мозга (Otte, А., 1999; Paganelli, G., 1999; Савицкий, H.H., 1974).

Метод радиоэмболизации 90Y является разновидностью облучения, позволяет применить (SIRT) метод селективной внутренней радиационной терапии, тем самым повысить дозу. Для внутреннего контактного облучения (брахитерапии) опухолевых очагов печени. Фактическая доза для каждой доли, сегмента, или печени в целом, зависит от васкуляризации опухоли. На сегодняшний день активно изучают метод селективной радиоэмболизации на основе 90Y в Австралии, Канаде, США, Европе (Франция, Израиль, Германия, Польша). Поскольку ткани печени имеют высокую чувствительность к радиационному воздействию, внешнее облучение этого органа может производиться только невысокими дозами лучевой терапии. Селективная внутренняя радиационная терапия представляет альтернативу внешней лучевой терапии. Высокие дозы радиации доставляются злокачественным тканям посредством 90Y (искусственный радиоактивный изотоп иттрия), который доставляется в организм в виде микроскопических гранул со специальной оболочкой. SIR-сферы попадают в кровеносные сосуды, питающие опухоль и разрушают их, прекращая приток крови к злокачественным тканям. Такой принцип воздействия называется радиоэмболизация (Kennedy, A.S., et al., 2003; Goldberg, R.M., et al., 2004;

Kulik, L., et al., 2005, 2006; Leung, T.W., et al., 1995; Lewandowski, R.J., et al., 2010; Скоропад, Ю.Д., 2010).

Внутренняя лучевая терапия в виде микросфер 90Y которые можно ввести в печеночную артерию представляется перспективным методом терапии. Метастатические опухоли печени, больше чем 3 мм, возникают 80% злокачественных новообразований и 100% из них кровоснабжаются из бассейна печеночной артерии, в то время как нормальная ткань печени преобладающие кровоснабжение получает из портальной веной (Goin, J.E., et al., 2005; Coldwell, D., et al., 2001). Один из критериев, необходимых для успеха этого метода является то, что у опухоли больше артериальной снабжение в отличие от ткани печени - постоянный поток крови в опухоли периферии в 3,9 раза, что в нормальных печеночной паренхимы, независимо от размера опухоли. Также известно, что постепенное снижение кровоснабжения в центральной опухоли артериального кровотока наблюдается после того как опухоль превысит диаметр 6 мм. Кроме того существует необходимость расчета количества 90Y на еженедельной основе. 90Y должен быть химически и радио химически чистым, и следить за

90 .

уменьшением воздействия на животного долгосрочных Sr. А так же за многочисленные катионами металлов (напр., железа, никеля, циркония и др.) 90Y производится путем радиоактивного распада908г ядерных отходов и требует от 14 до 21 дней, чтобы прийти к состоянию равновесия(Сагг, B.I.,et al., 2004; Постнова, А.А., 2003).

Биологические исследования, выполненные у крыс линии Wistar, подтвердили полное задержание внутрисуставных введенных радиоактивных микросфер 90Y в пределах синовиальной впадины. 90Y был одним из первых радионуклидов, используемых для терапии открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов используется для этой цели, но интерес к 90Y по-прежнему не убывает. Это обусловлено его удобными ядерными физическими свойствами: период полураспада 64,2 часа и

максимальная (энергия 2,27 МэВ. 90Y используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита. Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления 90Sr (Зуев, М.Г., с соавт., 1996,1999; Инкин, A.A., с соавт., 1989).

Основной проблемой безопасного клинического использования 90Y

QA u

является его полное отделение от Sr, который может вызывать депрессию костного мозга накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения радионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к количеству химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения. Невозможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну стадию. Поэтому технология отделения 90Y от 90Sr включает несколько стадий разделения и очистки, кратко описывают применение различных многостадийных систем для производства 90Y высокого качества для применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные ограничения. Так использование органических ионообменников ограничивается низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения требует добавления носителя (нерадиоактивного Y). Часто для разделения 90Y и 90Sr используют генераторные системы. Один из типов генератора представляет собой колонку с катионитом, на котором сорбирован 90Sr. 90Y вымывают 100 мл. 0.5 % раствора лимонной кислоты с рН=5,5. Выход 90Y около 98%. Примесь 90Sr возрастает вследствие радиационного разрушения смолы. В другом варианте генератора колонку заполняют катионитом дауэкс 50*4 и насыщают пиридин-итратным буферным раствором с рН=4. 90Sr сорбируют на колонке и смывают накопившийся 90Y мл, такого же буферного раствора. Выход 90Y 95%, примесь 90Sr меньше 10-4 %. Для более глубокой очистки элюат

90

пропускают через вторую колонку такого же типа. При этом примесь Sr снижается до 10-5% (Зуев, М.Г., с соавт., 1996; 1999; Васильев, В.Г., с соавт.,

2005; Ярмоненко, С.П., с соавт., 2004; Солодов, H.A., с соавт., 1988; Lawrence, T.S., et al., 1995).

1.4. Роль Fe в развитии злокачественного процесса

Любая болезнь есть следствие нарушения внутренней среды организма (его гомеостаза), минеральная сбалансированность - устойчивость к заболеваниям. Самые значительные изменения в микроэлементном составе при развитие злокачественного процесса происходят с железом. Железо участвует в транспорте электронов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин), участвует в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы, COD), а так же транспорт и депонирование железа (сидерохромы, лактоферррин, гемосидерин, трансферрин и ферритин) (Скальный, A.B., с соавт., 2004). Известно, что при развитии злокачественной опухоли независимо от ее формы и локализации снижается общее содержание железа среднем в 2,5 раза и уменьшается активность железосодержащих ферментов - Р-450, цитохромоксидаза, пероксидаза, каталаза (Назаров, Т.Ю., 1984; Фаткуллина, Л.Д., 1985), участвующих в гидроксилировании различных ксенобиотиков, таких как канцерогенные вещества, органических соединений тяжелых металлов и др. Одна из теорий канцерогенеза (Манойлов, С.Е., 1971), связывает развитие рака с непосредственным эффектом канцерогенов на железосодержащие ферменты, включая ферменты окислительного фосфорилирования (цитохромы) и антиоксиданты (каталаза). Нормальный тарнсферрин представлен только одной изоформой. Однако у больных гепатитами, злокачественными опухолями часто секретируются модифицированные или аномальные формы трансферрина, у которых отсутствуют углеводные цепи вследствие нарушения коньюгационной функции печени (Aisen, Р., 1984). Железо в простатической группе цитохромов постоянно переходит из

окисленной формы (Ре3+) в восстановленную (Ре2+), участвуя в продвижении электронов по дыхательной цепи. Важную роль в этом процессе играет убихинон с помощью своего радикала семихинона. Блокада этого процесса (в данном случае канцерогенами) создает внутриклеточную модель гипоксии даже при условиях достаточного содержания кислорода в ткани, и "запускает" самоподдерживающий механизм энергетики злокачественной клетки, связанной с преобладанием гликолитического пути получения энергии. Этот же дефект является причиной накопления свободнорадикальных продуктов кислорода, в частности, радикалов семихинона и их токсического (генотоксического) эффекта (Ялкут, С.И., с соавт., 2010).

Немаловажное значение придается метаболизму внутрисосудистого поступления железа, где наибольшая роль отдается металлопротеидам: трансферрин, ферритин, лактоферрин, гаптоглобин, гемопексин и церулоплазмин. Из которых существенная часть железа находиться в составе негемовых белков ферритина, трансферрина и гемосидерина, представляющего собой продукт частичной протеолитической деградации ферритина. При этом значительная часть поступает в костный мозг для биосинтеза гемоглобина и в составе эритроцита покидает его (Бугланов, А. А., 1988). Ферритин синтезируется в клетках органов РЭС и представляет собой растворимый в воде комплекс гидроокиси железа с белком апоферритином - основной белок в организме человека, обеспечивающий депонирование железа. Железо в ферритине не входит в состав гема, а находится в комплексе с полимерным неорганическим соединением (Ре00Н)18(Ре0-0Р03Н3), прочно связанным с белком. Он находится в клетках печени, селезенки, костного мозга и ретикулоцитах. В небольших количествах ферритин присутствует в сыворотке крови, где он выполняет функцию транспортирования железа. Печень является основным источником производства трансферрина, который является не просто пассивным

переносчиком железа, но и регулятором его абсорбции и распределения в организме, за счет того, что оба железосвязывающих центра высвобождают железо избирательно, в зависимости от акцептирующей ткани. К трансферринам принадлежит собственно белок под названием трансферрин, а также овотрансферрин, лактоферрин, меланотрансферрин, ингибитор угольной ангидразы, саксифилин. Пул трансферрина, циркулярующий в кровотоке представлен различными молекулярными формами - диферин-, моноферри - и апотрансферрин (Finch, С.A., et al., 1982; Казьмин, В.Д., 2002). В биологическом смысле трансферрин может быть парактировым (мыши) или аутокриновым (человек) активатором лимфоцитов. Синтез трансферрина мышиными макрофагами и человеческими лимфоцитами происходит под влиянием цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО, причем данные цитокины усиливают синтез трансферрина. Избыточное количество ИЛ-2 в сыворотке больных с опухолями ингибируют синтез ферритина в мф, но стимулируют синтез трансферрина, что увеличивает содержание железа в крови, но не в тканях (тканевый дефицит железа) (Lissoni, P., et al., 1993). Взаимодействие трансферрина с ретикулоцитами осуществляется путем опосредованного рецептором эндоцитоза, а освободившееся железо становиться доступным ля включения в процессы синтеза гемма в митохондриях. Высвобождение железа из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы опосредуется специфическими рецепторами для апотрансферрина, которые могут связывать более 100 000 молекул апотрансферрина на 1 клетку. Одна молекула трансферрина связывает два атома железа - иона Fe , а 1г трансферрина соответственно около 1,25 мг железа. К поверхности ретикулоцита могут присоединяться 25 000-50 000 молекул трансферрина, нагруженных железом. Меченый по железу трансферрин присоединяется к ретикулоцитам, но не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам. После того как трансферрин «разгружает» железо на поверхности эритрокариоцитов, оно проникает внутрь клетки. Трансферрин в

большинстве случаев способен возвращаться в плазму, но некоторые его молекулы проникают внутрь эритрокариоцита и связываются с молекулой носителя. Железо проникает в митохондрии, где происходит синтез гема из протопорфирина и железа. Образование ферритина происходит в эритрокариоците из белка апоферритина, синтезируемого в клетке, и железа, проникшего в клетку. Наиболее вероятно, что синтез ферритина в эритрокариоците нужен для удаления из клетки избыточного железа, не вошедшего в гемоглобин. Этот ферритин собирается в лизосомах, а затем удаляется из клетки, как в костном мозге, так и в циркуляции после удаления из клетки ядра (Кудрин, A.B., с соавт., 2007). В удалении гранул железа из циркулирующей клетки участвует, по-видимому, селезенка, так как в эритроцитах людей после удаления селезенки обнаруживаются гранулы железа, а в норме выявить их в зрелых эритроцитах не удается. Также трансферрин обладает бактерицидным действием, так как делает Fe3+ недоступным для бактерий (Маркевич, JI.A., 1980; Кудрин, A.B., с соавт., 2007). Запасы железа в организме сосредоточены в депонирующих органах (печень и селезенка), где оно накапливается в виде железосодержащего белка ферритина, а также в составе гемосидерина. Основным белком, используемым для сохранения избытка железа в организме, является ферритин, который присутствует во всех клетках и тканях организма и представляет собой универсальный депонирующий железо белок. Гемосидерин - белок, частично денатурированный и депротеинизированный ферритин, содержащий железо, обнаруживаемый в фагоцитирующих макрофагах и их производных, в макрофагах костного мозга и селезенки, в купферовских клетках печени. Иммунологически гемосидерин полностью идентичен ферритину. Молекула ферритина содержит 20% железа, а в гемосидерине железа больше - 25-30%. В отличие от ферритина гемосидерин нерастворим в воде. Как гемосидерин, так и ферритин используются в качестве белков запаса, однако скорость мобилизации

гемосидерина значительно более медленная, чем ферритина. Железо запасов может быть как в паренхиматозных клетках, так и в фагоцитирующих мф. В норме основную часть железа, связанного с трансферрином, организм использует для кроветворения. Фагоцитирующие мф, получившие железо при разрушении эритроцитов, в основном передают это железо трансферрину, который вновь использует его для кроветворения (Зубахин, A.A., с соавт., 1986; Демецкий, A.M., с соавт.. 1985; Владимиров, Ю.А., с соавт., 1973;). Паренхиматозные клетки тоже содержат железо, но в основном в запасах, и лишь малая часть его передается трансферрину и используется для эритропоэза. Паренхиматозные клетки в свою очередь получают железо из трансферрина (Ахалая, М.Г., 1989).

В отличие от железа мф железо, находящееся в паренхиматозных клетках, расходуется медленно. Аскорбиновая кислота увеличивает освобождение железа из мф, но не влияет на его освобождение из паренхиматозных клеток. Освобождение железа из паренхиматозных клеток увеличивается при кровотечениях и уменьшается при массивных гемотрансфузиях. При кровотечениях уменьшается захват эритроцитов мф, следовательно, освобождение железа мф в такой ситуации имеет меньшее значение (Скальный, A.B., 2004; Хейфиц, Л.Б., 1977).

Понятие «лабильный пул железа» появилось при изучении кинетики железа. Оно покидает плазму и входит в интерстициальное пространство тканей. Там железо может связываться с клеточными мембранами. Его часть возвращается в плазму, и этот процесс приводит к отклонению линии клиренса железа, что выявляется в 1-й или во 2-й день после введения радиоактивного железа. Изменение в наклоне линии зависит от количества, так называемого лабильного пула. Рассчитано, что в норме лабильный пул содержит 80-90 мг железа. В случае превышения содержания железа более

1000 мг, оно откладывается в гепатоцитах (Цаплин, А.И., 1985; Костенко, Л.Х., 1985; Кудрин, A.B., с соавт., 2007).

Одним из основных механизмов анемии хронических заболеваний является перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при воспалительных (инфекционных и неинфекционных) или опухолевых процессах. Железо накапливается в мф в виде ферритина, перенос его от ферритина к трансферрину нарушается, что влечет за собой снижение уровня сывороточного железа. Из клеточного резерва железо освобождается в двухвалентном состоянии (благодаря энзиму ксантиноксидазе, аскорбиновой кислоте и др.), затем церулоплазмин окисляет Fe2+ до трехвалентного состояния, Fe3+ соединяется с трансферрином и транспортируется с плазмой крови к эритробластам (Кудрин, A.B., с соавт., 2007; Козина, Г.И., 1997; Адо, В.А., 1961).

Патогенез опухолевой трансформации, вызванной дисбалансом микроэлементов, неизвестен до конца. По мнению ряда авторов (Богатов, A.B., с соавт 1999; Новицкий, В.В., с соавт 2000), дисбаланс химических элементов лежит в основе инициации и промоции опухолевой патологии не только через модуляцию метаболизма и репарации ядерной и митохондриальной ДНК, но и различных ферментативных и белковых молекул (включая лизосомальный аппарат), иммунных клеток и активности АОС. Таким образом, в динамике опухолевой патологии можно выделить несколько патофизиологических процессов: 1) снижение поступления эссенциальных минеральных веществ в организм, имеющее негативные последствия для клеток системы крови, в том числе иммунокомпетентных. Так, у раковых больных уменьшение в волосах содержания железа сопровождалось резким снижением уровня гемоглобина в эритроцитах; 2) перераспределение канцерогенных металлов в опухолевую ткань, которое обнаружено также при других формах рака, например, молочной железы; 3) уменьшение в опухолевых клетках абсолютного уровня антиокислительных

элементов (цинк, медь) (Кудрин, A.B., с соавт., 2007; Барыбин, A.C., с соавт., 1985; Булбак, Е.Б., 1983; Гвазова, Э.А., 1985).

1.5. Использование ферромагнитных порошков в противоопухолевой терапии

Область применения чистых железных порошков, кроме техники, распространяется и на биологические объекты - человека и животных. При введение в организм ферромагнитных частиц содержание в организме продуктов их биотрансформации приближается к норме спустя четыре недели. Также установлено различие в поведении в организме животных крупных и мелких частиц железа. Частицы с размером 2-5 мкм почти в двое интенсивнее растворяются в плазме, чем частицы 25-100 мкм (Шабарчина, М. М., с соавт 1987; Кудрин, A.B., с соавт., 2007; Карапетьянц, М.Х., 1993). Крупные частицы (25 мкм и более) железа практически не трансформирмируются в организме, из крови они быстро попадают в печень, где происходит их капсулирование, без повышения содержания свободного железа. При введении в кровь части размером 5-8 мкм через неделю было обнаружено увеличение содержания свободного железа в 1,5-3 раза (Глушенко, H.A., с соавт., 1985; Демецкий, A.M., с соавт., 1985; Бошицкая, Н.В., с соавт., 2007).

Присутствие металлических частиц в опухоли может быть использовано для усиления повреждающего действия лазерного излучения и ионизирующей терапии при глубоко расположенных новообразованиях. (Барыбин, A.C., с соавт 1985; Иванова, B.C., с соавт., 2006; Семенков, Ю.Л., 1985).

В зарубежной медицине наиболее удачные препараты представлены микрокапсулами в 1-3 мкм, в них лекарственное вещество и соединение

железа помещают внутри капсул с оболочкой их полимера или белка. Лекарство выходит из капсул путем диффузии. Этот принцип, несмотря на большое количество запатентованных модификаций так и не нашел применения в практике. Его недостатки - неустойчивость капсул при хранении, стерилизации, сложность и дороговизна производства и стандартизации (т.к. практически для каждого препарата требуется специальная оболочка), оказалось непреодолимыми (Танкович, Н.И., 1987; Барыбин, A.C., с соавт., 1985).

Способность металлических частиц к нагреву под воздействием высокочастотного электромагнитного излучения использовали для проведения локальной управляемой гипертермии новообразований. В эксперименте на различных видах животных введение магнитной жидкости в опухоль, удержание ее магнитным полем и последующее облучение частотой 20 кГц вызывало повышение температуры в опухоли до 50-90°С. Индуцированный нагрев низкочастотным магнитным полем (20 кГц) не повышал температуру в окружающих тканях, кроме области, содержащей магнитную жидкость, при подкожном и внутриопухолевом введении. Скорость нагрева пропорциональна размеру частиц и наиболее оптимальный нагрев до 50°С вызывали магнитные жидкости с размером частиц магнетита 1-3 мкм. (Барыбин, A.C., с соавт., 1985, Быковский, Ю.А., с соавт., 1989; Кухтина, E.H., с соавт., 1978; Торсина, Е.Т., 1985).

В настоящее время в противоопухолевой резистентности организма большое значение придается гепарину, как мощному ингибитору метастазирования злокачественных клеток. Как известно опухолевая прогрессия сопровождается снижением содержания гепарина в крови. Последнее нередко ведет к серьезным гемостатическим нарушениям. Такие свойства гепарина, как блокирование образование сгустков фибрина и агрегации тромбоцитов, наряду с увеличением отрицательного заряда

поверхности эндотелиоцитов, значительно ограничивает первичную фиксацию метастатических клеток, находящихся в системе циркуляции, на интиме сосудов, тем самым препятствуя начальному этапу экстравазации злокачественных клеток. Вместе с тем, способность гепарина активизировать Гранулопоэз и моноцитопоэз (Лукашин, В.П., с соавт., 1977; Коломина, С.М., с соавт., 1987). В случаях миелосупрессивного влияния опухолевого роста, должно благотворно сказаться на резистентности организма. Гепарин принимает активное участие в регуляции постоянства биохимического состава крови (Мелконян, М.М., с соавт., 1987), что служит хорошим фоном как для реализации неспецифических противоопухолевых процессов, так и для иммунных антибластомных реакций. Вместе с тем гепарин активизирует РЭС и в частности мф (Демиденко, O.E., с соавт., 1981).

Разные формы железа по-разному ведут себя в организме. Так однократное внутривенное введение растворов солей железа (FeCh или FeS04) крысам с КСУ 256 в дозе 250 мг/кг (в пересчете на железо) вызывало 100% гибель животных при признаках острого токсического поражения (нарушение сердечного ритма, дыхания и конвульсии). Ультрадисперсные порошки металлов воздействуют на биологические объекты совершенно иначе, нежели соли металлов и их соединения. Последние в незначительных концентрациях оказывают кратковременное воздействие, а при больших — токсическое влияние. Ультрадисперсные порошки металлов образуют многочисленные весьма продолжительно действующие очаги ионов, непрерывно образующиеся вокруг каждой из частиц. Применение ультрадисперсных частиц карбонильного железа так же не оказывает противоопухолевого действия в силу своей физиологической инертности (в том числе из за того что в своей структуре оно имеет атом углерода), вследствие изменения как их поверхностных физико-химических свойств, так и биодеградируемости в условиях организма (Бошицкая, Н.В., с соавт.,

2007; Демецкий, А.М., с соавт., 1985; Красовский, М.П., 1940; Юинг, Г., 1989).

Установлено, что вводимые в сосудистое русло магнитные микросферы локализуются главным образом в купферовских клетках печени, которые являются типичными макрофагами и имеют решающее значение для реализации фагоцитарной функции организма в целом (Учитель, И.Я., 1978). В норме от 85 до 95% внутрисосудистого фагоцитарного клиренса является функцией макрофагов печени. При нарушении функции купферовских клеток печени увеличивается роль тканевых макрофагов других органов. Далее микросферы попадают в желчный проток и выделяются из организма через кишечный тракт, не нарушая при этом электролитного гомеостаза. Так, в первые часы после в/в инъекции железа обнаружено возрастание интенсивности желчеотделения в 2-4 раза, а содержание железа в кале в первые сутки относительно контроля повышается в 6-9 раз (Волконский В.А., 1990). С помощью метода электроннопарамагнитного резонанса выявлена биотрансформация частиц железа, с переходом их в антиферромагнитную фазу и образованием ионных форм железа, которые выводиться из организма через почки (Цаплин, А.И., с соавт., 1985, Постонова, A.A., с соавт., 2003; Терновый, К.С., 1984).

После однократного подкожного введения порошка железа, в оптимальной дозе, отмечался эффект возрастания резистентности мышей к ионизирующему облучению (Федоров, В.И., с соавт 1984), а также наблюдалась активация регенерации печени после частичной гепатоэктомии (Фаткулина, Л. Д., 1985).

Развитие опухолевого процесса сопряжено с широким кругом нарушений в обмене веществ. При этом изменение электролитного статуса тканей во многом характеризует состояние гомеостатических механизмов, определяющих жизнеспособность организма-опухоленосителя. При определении микроэлементов в образцах тканей крыс-самак с привитой КСУ

256 методом плазменно-эмиссионной спектрометрии было обнаружено, что по сравнению с интактными животными у крыс с КСУ 256 снизилась концентрация в цельной крови Бе в 7,8 раза, Ъх\ в 15,6 раза, Си в 4,3 раза, № в 123,3 раза. В печени крыс с КСУ 256, относительно интактных животных концентрация Ре снижалась в 3,5 раза, Ъъ. в 2,9 раза, Си в 7,2 раза, № в 96,7 раза (Волконский, В.А., с соавт., 1990).

Цель и задачи исследований

Целью представленной работы явилось экспериментальное обоснование использования в терапии злокачественных новообразований ультрадисперсного железа в качестве магнитоуправляемого ферроэмболизанта и радиоактивного 90У в качестве радиоэмблизанта.

Исходя из поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Провести р и у спектрометрический анализ микросфер и внутренних органов после введения 90У.

2. Изучить общие и клинико-физиологические параметры здоровья животных при введении УЖ и микросфер 90У.

3. Изучить локализацию УЖ при внутриартериальном и внутривенном введении в сочетании с внешним источником магнитного поля.

4. Изучить влияние внутриартериального, внутривенного и интратуморального введения микросфер 90У и УЖ.

5. Провести морфологический, рентгенологический и масс-спектрометрический анализ опухолевой ткани и внутренних органов после введения УЖ.

6. Сравнить воздействие УЖ и 90У на рост перевиваемой опухоли.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена на кафедре радиобиологии рентгенологии и ГО им. Белова ФГБОУ ВПО МГАВМиБ. Эксперименты проводили на 315 крысах самцах и самках линии Wistar и белых крысах с массой тела от 80 до 200 гр. На 60 лабораторных мышах самцах массой 25-35 гр. И 5 кроликов самцов породы Шиншилла с начальной массой 3,0 кг. Животных содержали в виварии при температуре 20-22°С, влажности не более 50%, в стандартных железных клетках с мелкой древесной стружкой. Содержание и кормление осуществляли по нормам Министерства Здравоохранения СССР (приказ №163 от 10.03.1966г). Манипуляции с экспериментальными животными выполнялись в соответствии с положениями Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным, методическими рекомендациями по их выведению из опыта и эвтаназии (Guiding principles for research., 2002).

В экспериментах на животных использовали ультрадисперсные частицы железа, которые были получены с помощью плазменного способа, который широко используется в порошковой металлургии при температуре в 100 000°С, в атмосфере аргона из частиц восстановленного железа, исходный размер частиц которых был равен 50-100 мкм. В процессе получения частиц УЖ их подвергали поверхностной пассивации углекислым газом, в целях исключения практически мгновенного сгорания ультрадисперсного железа при контакте с кислородом воздуха. Частицы УЖ представляют собой химически чистое металлическое железо, сферической формы, и диаметр частиц составлял 1-15 мкм. По внешнему виду порошок из УЖ напоминает пудрообразную сыпучую массу, серого цвета, без запаха, притягивающуюся магнитом (рис 1). В целях исключения окисления УЖ вследствие этого утраты ими биологической активности, данные частицы хранили в вакууме, вдали от магнитов, что практически обеспечивало его бессрочность сохранности. Методика получения УЖ обеспечивает его исходную стерильность.

российска;

государсте £=:-_•! библнотег/

Рисунок 1. Ультрадисперсное железо обладает выраженными магнитными свойствами. При использовании сомариц-кобальтового магнита мощностью 6,0 Эрстед, магнетизм у частиц железа сохраняется вплоть до 26,5 см от источника магнитного поля.

Рисунок 2. Частицы УЖ под малым увеличением микроскопа

В данной работе использовали постоянный сомарий-кобальтовый магнит с напряженностью магнитного поля в 6,0 Эрстед.

Степень локализации УЖ в заданной области оценивали с помощью рентгенограмм получаемых на микрофокусном рентгеновском аппарате 12П6 завода «Актюбрентген», кассет типа ЭУИ-1 с усиливающими экранами, при следующих режимах съемки: фокусное расстояние 40-80 см, интенсивность 60 мА, жесткость 42-48 кУ, экспозиция 6-30 мА.с.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Волконский, Михаил Викторович

Выводы

1. Микросферы 90У в 85% концентрации, которые при селективном внутриартериальном введении в зону опухолевого роста в сочетании с их ионизирующим излучением в дозе Шу+р=212±8,3 Гр (р.<0,001) 81,5% от введенной активности, вызывают эмболизацию магистральной артерии и ингибируют рост опухоли на 60% (коэффициент эффективности=2,0).

2. Микросферы 90У при селективном введении в сосуды печени в сочетании с дозой облучения ЕЕ)у+р=101,5±8,2 Гр (р.<0,05), вызывают 100% накопление радиоактивности в органе, т.е. выполняют роль радиоэмболизанта.

3. Обнаруженная нами наведенная гамма активность отечественного препарата микросфер 90У усложняет работу и трактовку результатов его применение.

4. Ультрадисперсное железо при внутриартериальном введении вызывает морфофункциональные изменения в печени: очаговая жировая дистрофия в области полнокровных портальных вен с отложением в отдельных гепатоцитах небольших зёрен железа, в селезенки: диффузное полнокровие с повреждением эпителия центральных артерий. Сопровождается понижением уровня трансферрина, повышением ферритина и железа в сыворотке крови.

5. Ультрадисперсное железо при селективном внутриартериальном введении в зону опухолевого роста (концентрацией железа 67% от введенной дозы) с фиксацией внешним источником магнитного поля мощностью 6,0 Эрстед обеспечивает стойкую эмболизацию артериального кровотока опухоли и полную регрессию с тотальным некрозом (коэффициент эффективности >3,0). Вызывает в селезенке диффузное полнокровие красной пульпы, скопление лимфоцитов, а в печени и увеличение центральных и портальных вен.

6. Ультрадисперсное железо при системном внутривенном введение без магнита накапливается в легких (54,7%) и в печени (20%), а при однократном введении в сочетании с внешним источником магнитного поля мощностью

6,0 Эрстед позволяет фиксировать частицы в сосудистом русле не менее 3 суток.

Практические рекомендации

1. При радикальном хирургическом лечении злокачественных новообразований рекомендуется использовать интаоперационную ферроэмболизацию.

2. В инкурабельных локализованных злокачественных поражениях внутренних органов и тканей целесообразно использование селективной внутриартериальной ферроэмболизации совместно с её легированием и применением внешнего источника магнитного поля.

3. Возможна предоперационная или интраоперерационная, а так же паллиативная радиоэмболизация стеклянными микросферами 90У. Поскольку они не подвергаются метаболизму в организме, имеют высокую плотность (3,29 г/см3), что приводит к оседанию частиц в кровеносных сосудах, однако наведенная гамма активность усложняет применение отечественных микросфер 90У в клинической практике и вызывает необходимость в совершенствовании технологии производства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Волконский, Михаил Викторович, 2012 год

Список литературы

1. Абрамов, М.Г. Гематологический атлас. Медицина, - М.: 1979. - 280 с.

2. Авцын, А.П., Шагламов, В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. Мед.: М.: 1979, 316 с.

3. Адо, А.Д. Частная аллергология. Медгиз: - М.: 1976. - 511 с.

4. Адо, А.Д. Общая аллергология. Медгиз: - М.: 1978. - 464с.

5. Адо, В.А. Патофизиология фагоцитов. Медгиз: - М.: 1961, - С. 260.

6. Акбаров, A.A. Влияние двуокиси германия на организм белых крыс в условиях хронического эксперимента. Актуальные вопросы гигиены и профпатологии в условиях научно-технического прогресса. - Ташкент, 1980.-С. 7-8.

7. Аксиненко, С.Г. Роль симпатической нервной системы в регуляции кроветворения в условиях цитостатической гемодепрессии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 : защита 12.04.94 : - Томск: 1994. - 19 с.

8. Андронова, Н.В. с соавт. Методика внутриартериальной инфузии крысам с в/м трансплантированной опухолью. / Н.В. Андронова, М.В. Волконский, М.С. Колешьян, Е.М. Трещалина. // Российский биотерапевтический журнал. - М.: №1,2012. -С. 17-22.

9. Антипов, A.A., Дельцов, A.A., Содбоев, Ц.Ц. Актуальность изучения структурных и гистохимических изменений органов системы кроветворения при железодефицитной анемии и её фармакокоррекции железосодержащими препаратами / A.A. Антипов, A.A. Дельцов, Ц.Ц. Содбоев // Вопросы ветеринарии ветеринарной биологии сборник научных трудов молодых ученых выпуск 7. - М.: 2011.- С. 49-52.

10. Ахалая, М.Г. Динамика распределения в организме магнитной жидкости. / М.Г. Ахалая, К.А. Закарая, М.С. Каклашвили. // Матер. 3 Всес. Школы-семинара по магнитным жидкостям.- г. Плес. 1989 - с.9-10.

11. Ахабадзе, JI.B., Волконский, В.А., Березовская, И.В. Токсикологическое исследование тучноклеточной реакции после введения ферродисперсий. / Тез. докл. Всес. науч. конф.: «Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы».- М.: 1989 - ч1., с. 17.

12. Александров, Ю.А., Смирнова, И.А. Сельскохозяйственная радиобиология, учебно-методическое указание. - Йошкар-Ола: - 2003, с. 55-64.

13. Амосов, И.С. с соавт. Микроангиографические признаки перестройки кровеносных сосудов в процессе роста опухоли/ И.С. Амосов, H.A. Сазонова, Т.Г. Морозова, А.И. Малыгина. // Архив анатомии, гистол. и эмбриол. 1985.- Т.88, N 4.- С.48-54.

14. Барыбин, A.C. с соавт. Применение постоянных магнитов и магнитных жидкостей в эксперементальной онкологии. / A.C., Барыбин, В.П. Рещиков, Д.А. Михайлов. // Журнал Экспериментальная онкология. -М.: 1985.-С. 18-23.

15. Байтукалов, Т.А. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века», / Н.И., Глущенко, O.A. Богословская, М.П. Ольховская, П.А. Пшеченков, Г.Э. Фолманис, И.П. Арсентьева // Влияние мази с наночастицами железа на пероксидное окисление липидов печени. - М.: 2006г.

16. Белов, А.Д. Ветеринарная радиобиология / А.Д.Белов В.А.Киршин. // -Агропромиздат, М.: 1987. - С.100-115.

17. Белоусова, А.К., Блохин, H.H., Борисов, В.И. Химиотерапия злокачествнных опухолей / А.К. Белоусова, H.H. Блохин, В.И.. Борисов. -М., 1977,316 с.

18. Благоева, П.М., Баланский, P.M. Антирадикальная активность и концентрация сульфгидрильных групп в номальных опухолевых тканях. / П.М. Благоева, P.M. Баланский // Экспер. Онкология.- М.: 1982, 4 : 39-41с.

19. Блохин, H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний / H.H. Блохин, Н.И. Переводчикова // М.: Медицина, 1984. - 303с.

20. Богатов, A.B. Природные минералы на службе здоровья человека. / A.B. Богатов, В.И. Богатов, Т.Н. Новоселова. //-Новосибирск, 1999. - С.40-50.

21. Бошицкая, Н.В. с соавт. Взаимодействие железных порошков различной дисперсности с плазмой крови человека. / Н.В. Бошицкая, Е.А. Иващенко, И.В. Уварова, Л.С. Проценко, О.В. Будилина.// Журнал национальной академии наук украины. - Киев, 2007. - С.88-94.

22. Бутланов, A.A. Вопросы медицинской химии.- М.: 1988 - С. 2-7.

23. Булбак, Е.Б. Влияние неспецифических стимуляторов на устойчивость организма к опухолевому росту. Пат.физ. и экспер. Терапия. М.: 1983, с.5 : 66-69.

24. Быковский, Ю.А. Исследование элементного состава опухолевой ткани экспериментальных животных методом лазерной масс-спектрометрии. Тез. докл. Всес. науч. конф.: «Оценка фармакологической активности химических соединеней: принципы и подходы». / Ю.А. Быковский, В.А. Волконский, И.Д. Лаптев, М.В. Двушерствнов.// - М.: 1989, ч.1, С. 53.

25. Васильев, В.Г. Получение и стандартизация нового препарата Суспензия ортотанталата иттрия 3 % / В.Г. Васильев, Е.П. Герникова, Е.А. Манвелова // Вестник НЦ ЭСМП. 20056. -М.:№ 1.- С.68 - 69.

26. Векслер, A.M., Литинская, Л.Л. Изменение pH клеток при гипертермии и гипоксии. Мед. рад.- М.: 1986, 5 : С. 10-13.

27. Владимиров, Ю.А. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии ионов двухвалентного железа. / Ю.А. Владимиров, А.П. Шаров, Э.Ф. Малюгин//Биофизика.- М.: 1973, 1: 148-151.

28. Владимиров, Ю.А. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны. / Ю.А. Владимиров, В.И. Оленев,

T.B. Суслова II Итоги науки и техника. Биофизика.- М.: 1975, 6 : 216223.

29. Волконский, В.А. Изменения микроэлементного статуса тканей у крыс с карциносаркомой Уокер 256. / В.А. Волконский, З.И. Галочкина, A.M. Королева // Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ.- Мое. Обл. 1990.- С.45-65.

30. Волконский, В.А. Фармакологические аспекты применения ультрадисперсного железа и магнитовосприимчивой композиции в терапии экспериментальных злокачественных новообразований: дис. ... док. биол. Наук : 14.00.31 : защищена 29.11.1990 / Волконский Виктор Алексеевич. -М., 1990. -. 32-46. с. - Библиогр.: с. 6-200.

31. Волошин, A.B. Танталы ниобаты. Систематика, кристаллохимия и эволюция минералообразования в гранитных пегментах.- СПб.: Наука-1993.-С.298.

32. Гарин, А.М., Лиценитшер, М.Р. Медицинская газета. Профессиональное врачебное издание / учередитель ЗАО «Медицинская газета». - М: - N078. - 39710 экз; 7.10.2005. - С. 24-25.

33. Галактионов, В.Г. Макрофагальная регуляция иммунного ответа. Итоги науки и техники. Серия «Иммунология».- М.: - 1978. - Т7, С.99-124.

34. Гвазова, Э.А. Оценка мутагенной активности ферромагнитных жидкостей биологического назначения. Тез. Докл 2 конф. По применению магнитных жидкостей в биологии и медицине. Г./ Э.А. Гвазова, В.П. Берия, Д.М. Хубутия.// - Сухуми, 1985, - С. 7-8.

35. Георгиева, P.C. Изменения в системе свертывания крови у больных злокачественными опухолями // Вопросы экспер. и клин, онкол.: сб. науч. тр. Института онкологии и радиологии, - Алматы, 2004. - С.214-217.

36. Глушенко, H.A., Ольховская, И.П. Влияние ферромагнитного порошка железа на эндогенный уровень микроэлементов в органах и тканях

животных. Сб. науч.тр. «Актуальные вопросы курортной кардиологии». - М.:1985, - С.134-135.

37. Глущенко, H.H. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века». / H.H. Глущенко, O.A. Богословская, И.П. Ольховская // Использование наночастиц металлов, как биологически активных препаратов.- М.: -2010.

38. Государственная фармакопея СССР; 11 изд., доп. - М.: Медицина, 1987.-Вып.1,2.

39. Голубович, И.А. Распределение и выведение коллоидного силиката иттрия - 90 при внутрибрюшном введение. Медицинская радиология. -1973. - Т.18, № 4. - С.34-40.

40. Данилов, B.C., Ситковский, М.В., Каган, В.Е. с соавт. Изучение перекисного окисления липидов в норме и патологии методом полярографии. / B.C.,Данилов, М.В. Ситковский, В.Е. Каган, С.М. Иванов. // Изв. Аккад. Наук СССР. Сер. биол. 1972, 4 : 574.

41. Деденко, А.Н. Применение в экспериментальной и клинической онкологии // Мед. радиология. - 1975. - № 6. - С.83-87.

42. Дейчман, Г.И. Современные концепции иммунологического взаимодействия опухоли и организма. В кн.: Опухолевой рост как проблема биологии развития. - М., 1977, с.208-227.

43. Дейчман, Г.И. Роль естественной резистентности в реакциях организма на возникновение, рост и метастазирование опухолей. Итоги науки и техники. Сер. Онкология. - М.: - 1984, 13 : - С. 46-86.

43. Демецкий, A.M. Реакция организма на введение магнитных жидкостей и внешнее магнитное поле. / A.M. Демецкий, Л.И. Попова, С.Я. Хулуп // Тез.докл 2 конф. По применению магнитных жидкостей в биологии и медицине.- г. Сухуми. - 1985. - С. 43-44.

44. Демиденко, O.E. с соавт. Экспериментальное изучение клеточных механизмов антибластического действия гепарина. / O.E. Демиденко, P.A. Зирне, Е.А. Эренпрейса // Тез.докл.5 конф. Онкологов Эстонской СССР, Латвийского ССР и Литовской ССР. Талин. 1981, с. 185.

45. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология.- Л.: - 1983, с. 400.

46. Ефимов, М.Л., Аскарова Г.С. Суточные биологические ритмы и злокачественный рост // Усп. совр. биологии. - 2003. - Т. 103, № 2. - С. 255-270.

47. Жалсораева, Д.М. Побочное действие иттрия сульфата: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 : защита 12.05.02. / Жалсораева Диана Михайловна. - Улан - Удэ: РАН., Сибирьское отделение, Институт общей и экспериментальной биологии., 2002 — С. 152.

48. Зобин, С.С. Физико-химические свойства фторидных и фторидиохлоридных расплавов, содержащих тантал и ниобий. -Екатеринбург. - 1994. - 199с.

49. Зубахин, A.A., Маянский, Д.Н. Восстановление эритрона у мышей после кровопотери при предварительной стимуляции системы мононуклеарных фагоцитов. Пат. Физ. и эксперим. Терапия.- М.: 1986, 5: С. 62-65.

50. Зуев, М.Г., Журавлева, Е.Ю., Ларионов, Л.П. и др. Рентгеноконтростные средства сложные оксиды элементов III и V групп (ортотанталат иттрия) / М.Г. Зуев, Е.Ю. Журавлева, Л.П. Ларионов, М.Ю. Сыпин, Д.А. Сироткин // Екатеринбург - 1997: - 407 с.

51. Иванова, B.C., Фолманис, Г.Э. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века», Биологически активные нанопорошки железа. -. М.: - 2006.

52. Израэльсон, Э.И., Могилевская, О.Я., Суворов, С В. Вопросы гигиены труда и профпатологии при работе с редкими металлами. - М.: Медицина, 1973. - С. 305.

53. Инкин, A.A., Графскова, Т.А., Гуськова, Т.А. и др. Контроль качества растворов этиотраста, содержащего иттрий 90 и самарий - 153. / A.A. Инкин, Т.А. Графскова, Т.А. Гуськова, С.А. Пахомов, Э.М. Карапетян // Химико - фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23 №.8. - С.1008 - 1010.

54. Кадышь, С.А. Изучение процессов искусственного тромбирования артериальных аневризм в эксперименте с применением магнитобиологических эффектов. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Рига, 1975,20 с.

55. Казьмин, В.Д. Справочник домашнего врача. В 3 ч. Ч. 2. Детские болезни / Владимир Казьмин. - М. : ACT : Астрель, 2002. - 503, [1] с. : ил.; 21 см. - 8000 экз. ISBN 5-17-011143-6 (ACT) (в пер.).

56. Карапетьянц, М.Х., Дракин, С.И. Общая и неорганическая химия. - М.: Химия, 1993. - 588 с.

57. Кашулина, А.П., Терещенко, И.П. Роль нейтрофилов в патогенезе злокачественного роста. Эксперим. Онкология. - М.: 1985, 7 : С.3-7.

58. Киндзельский, П.П., Бутенко, А.К. Естественные клетки-киллеры и их роль в противоопухолевой защите организма. // Экспер. онкология. - М.: 1983, 5 : С. 3-9.

59. Кисляков, И.П. Металлургия редких металлов. - М.: Металлургиздат, 1957.-215 с.

60. Коган, В.Е. Перекисное окисление липидов мембранных структур клетки при злокачественном росте, дисс. ... канд. биол. Наук : 14.00.14 : защита 11.05.72. - М., 1972, 156 с.

61. Козина, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике. / Г. И. Козина, В.А. Макаровой. // - М.: Триада, 1997 .- С. 480.

62. Козлов, Ю.П. Применение физических и физико-химических методов в экспериментальной онкологии. / В кн.: Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М.: - 1970. - С. 125-133.

63. Корман, Д.Б. «Основы противоопухолевой химиотерапии». - М.., «Практическая медицина»: 2006, - С. 503.

64. Коломина, С.М. Влияние иммтированной гиперфункции противосвертывающей системы в комплексе с иммуностимулятором тафоцином на саркому 45 у крыс. / С.М. Коломина, Т.М. Калишевская, Ю.С. Ченцов // Мат 3 Все.совещ.: «Актуальные проблемы эксперементальной химиотерапии опухолей». - Моск. Обл., 1987, - С. 241-243.

65. Костенко, JI.X. Исследование влияния ферроколлоида на функциональные свойства эритроцитов. / JI.X. Костенко, О.И. Филиппов, A.A. Кузнецов // Тез. Докл. 2 конф. По применению магнитных жидкостей в биологии и медицине. - Сухуми, 1985, - С. 4950.

66. Красовский, М.П. Аналитическая химия. Количественный анализ. - М.: Медгиз:- 1940.-С. 262.

67. Кухтина, E.H., Федоров, Ю.А. Исследование биологической активности ферромагнитных частиц. Сб. науч.тр.: «Актуальные вопросы курортной кардиологии» - г. Тбилиси: - 1985, - С.90-93.

68. Крешков, А.П. Основы аналитической химии. Качественный и количественный анализ, Изд-е 3-е. - М.: Химия. 1970. - С. 471.

69. Кудрин, A.A. Иммунофармакология микроэлементов. / A.A. Кудрин, A.B. Скальный, A.A. Жаворонков, М.Г. Скальная. // - Москва: КМК, 2000. - С. 537.

70. Клюев, М.А. Справочник по лекарственным средствам. 14-е издание ИКТЦ «ЛАДА».- М.: 2011.- С. 166.

71. Левина, Э.Н. О соотношениях растворимости соединений металлов с их токсичностью, распределением и выведением из организма // Гигиена труда и проф. заболеваний. - М.: - 1972. - № 1. - С.40-43.

72. Лидин, P.A., Молочко, В.А., Андреева, Л.Л. Химические свойства неорганических веществ. - М.: Химия. 1996. - 523с.

73. Лисняк, И.А., Федорова, И.П., Юдин, В.М., с соавт. Особенности метастазирования в условиях подавления активности опухолевого ангиогенного фактора. / И.А. Лисняк, И.П. Федорова, В.М. Юдин, Д.И. Строганов. // Химиотерапия опухолей в СССР. - М., 1989, 53 : С. 144145.

74. Логинова, C.B. Рентгенографические исследования и моделирование структуры окислов иттрия и двуокиси марганца. - Петрозаводск 2004 -С. 156.

75. Лукашин, В.П. Роль гепарина в повышении неспецифической резистентности организма. / Ж.пат.физиол. и эксперим. Терапии. // -М.:1982, 5.: 81-87.

76. Манвелова, Е.А. Разработка методики количественного определения танталата иттрия в новом препарате для рентгеноскопии / Манвелова Е.А., Герникова Е.П., Боковикова Т.Н. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 3-7 апреля 2006. - С. 26.

77. Маркевич, Л.А. Экспериментальное исследование возможностей локализации коллоидных частиц ферромагнетика в живом организме. / Л.А. Маркевич, A.A. Дауварте // Гидродинамика и теплофизика магнитных жидкостей. — М.: 1980. - С. 242- 248.

78. Машкович, В.П., Кудрявцева A.B. Защита от ионизирующих излучений. Справочник - 4-ое издание, перераб. и доп.- М. Энергоатомиздат, 1995. -С. 20.

79. Мезенцев, И.А., Барыкин A.A. Медицинская рентгенотехника и вопросы эффективности ее использования в лечебных учреждениях. - Л.: 1980. -С. 121.

80. Мелконян, М.М. Интенсивность липидной пероксидации и уровень витамина Е в тканях. / М.М. Мелконян, Э.А. Араратян, Э.М. Микаэлян. // Ж. экспер. И клинический мед. - М.:1987, 4: 25.

81. Мелюгина, JI.JI. Перевиваемый альвеолярный слизистый рак печени крыс РС-1. Вопросы онкологии. - М.: 1958, т. 4, - № 5, - с. 600-604.

82. Миронов, С.П. Артериальная эмболизация в лечении больных с опухолями и опухолеподобными заболеваниями опорно-двигательного аппарата. / С.П. Миронов, A.B. Балберкин, А.К. Морозов. // Вестник травматологии и ортопедии. - М.: 2004. - С. 40-44.

83. Митин, В.Н., Брусенцов, H.A. Получение магнитовосприимчивых противоопухолевых соединений и попытка иммобилизации их в опухолевой ткани. Тез. докл. 2 конф. По применению магнитных жидкостей в биол. и мед. - г. Плес, 1985. - С. 59-60.

84. Михайлова, С.С. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века», Фрактально-синергетический подход к разработке структурно-информационных нанотехнологий. - г. Ижевск 2003. - С. 45-67.

85. Назаров, Т.А. Клиническое значение изучения особенностей изменения железа и маталлоферментов у больных раком./ Т.А. Назаров // дис. ... канд. биол. наук: 14.00.14; 12.03.84 / М.: 1984, - с. 190.

86. Навашин, С.М., Выдро, М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований. / С.М. Навашин, М.М. Выдро. // Итоги и техники. Сер. Онкология. М.: 1982, - (21) - С. 19.

87. Напалков, Н.П. Общая онкология. - Ленинград «Медицина» - 1989. - С. 167-182.

88. Никольский, И.С., Овсиенко, В.В. Тучные клетки и противоопухолевая резистентность. Экспер. Онкология. - М.: 1988, 10 : 15-19.

89. Новицкий, В.В., Степовая, Е.А., Гольдберг, В.Е. и др. Эритроциты и злокачественные новообразования. / В.В. Новицкий, Е.А. Степовая, В.Е. Гольдберг, Г.М. Юмашев. - Томск, 2000. - С. 67-89.

90. Омарова, Г.П. Экспериментальная терапия саркомы Т-1 в зависимости от ее митотической активности: автореф. ... канд. биол. наук:.04.03.04. -М.:МГУ, 2004. - 16 с.

91. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. ОСТ 91500.05.001-00 // Фармацевтический вестник. И декабря 2001. - № 38 (237). - С.9-14.

92. Павлов, Г.В. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века». / Г.В. Павлов, А.К. Годвин, Окпаттах, В.М. Пчелин, В.Г. Павлова // Исследование влияния ультрадисперсных порошков металлов, полученных различными способами, на рост и развитие растений. - М.: 2006.

93. Павлов, A.C. Внутритканевая гамма- и бета-терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина. 1967. С. 283

94. Пальмина, Н.П. Изменение антиокислительной активности липидов в процессе развития перевиваемых опухолей, дис. ... канд. биол. наук : 14.0014 :.-М.: 1986,- 165с.

95. Пинчук, В.Г., Балицкий, К.П. Некоторые механизмы метастазирования и факторы антиметастатической резистентности. Эксперим. Онкология. М.:1988, 10:22-24.

96. Плузян, М.А. Мелкодисперсные частицы, полученные электронденсационным способом, как магнитоуправляемые носители лекарственных веществ. Автореф. ... канд. биол. наук. : 03.00.04 : -Ереван: 1988, - 17 с.

97. Подшивалова, М.В. Экстракция редкоземельных металлов и иттрия смесями органических реагентов. - Егорьевск: 2001 - 147с.

98. Портной, К.И., Тимофеева, Н.И. Кислородные соединения редкоземельных элементов. - М.: Металлургия: 1986. —480 с.

99. Постнова, A.A. Распределение коллоидных радиофармпрепаратов в системе мононулеарных фагоцитов у больных с нарушением функции купфферовских клеток печени. / A.A. Постнова, И.А. Знаменский, Я.Б. Гофман // Материалы 4-го Российского научного форума Радиология. -М.: ГКБ №55: 2003.

100. Порубова, Г.М., Войтович, A.M., Екимова, Е.М. Использование ферромагнетиков в терапии опухолей. / Г.М. Порубова, A.M. Войтович, Е.М. Екимова // Тез. докл. 2 обл. науч-практ. Конф. Ростов - на - Дону, 1985.-с. 143-145.

101. Рабинович, В.А, Хавин, З.Я. Краткий химический справочник. Химия.. -Л.: 1986.-389 с.

102. Родин, В.М., Лозицкая, В.И. Функциональные изменения предверно-улиткового органа у рабочих циркониевого производства. Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1990. - № 1. - С.24-26.

103. Рожденственский, Ф.А., Зуев, М.Г., Фотиев, A.A. Танталаты трехвалентных металлов. - М.: Наука 1986 - 168с.

104. Савицкий, H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. Л., 1974.

105. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опастности химических веществ. - М.: Медицина, 1970. - 344с.

106. Семенков, Ю.Л., Козловский, И.З., Гудов, В.Ф. Применение феррожидкости для локальной гипертермии. Тез. докл 2 конф. По применению магнитных жидкостей в биол. и мед. - г. Сухуми, 1985, с. 71-72.

107. Сенин, В.М., Брусенцов, H.A., Иванов, A.B. Гистологические свойства магнитовосприимчивых микросфер. Матер. 3 все. Школы-семинара по магнитным жидкостям. - г. Плес, 1983, с. 6-8.

108. Сергеев, П.В. Спиридонов, Н.К. Шимановский, Н.Л. Рентгеноконтрастные средства. - М.: Медицина, 1993. - 160с.

109. Скальный, А. В. Химические элементы в физиологии человека. - М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир. 2004. - 216с.

110. Скальный, A.B., Рудаков, И.А. Биоэлементы в медицине. - М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. 272с.

125.Скоропад, Ю.Д. Внутритканевая и эндолимфатическая терапия радиоколлоидами - технологические аспекты. ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН. - М.: 2010. - С. 41-49.

126. Славин, Е.Г. Лимфоциты, Естественные киллеры - эффектроные клетки противоопухолевой резистентности. Итоги науки и техники. Сер. Онкология. - М..-1984,13 : 98-141.

127. Солодов, H.A., Семенов, Е.И., Усова, Т.Ю. Минеральное сырье. Иттрий и лантаноиды. - М.: 1998 49с.

128. Сумароков, Г.В. Окислительное равновесие и радиочувствительность организма. - М., 1970. - 136 с.

129. Сухязов, В.М. К макроскопическому описанию пристеночных эффектов в микроферрогидродинамике. Тезисы докладов IV всесоюзной конференции по магнитным жидкостям. - Иванов, 1985г. - с. 124-125.

130. Таразов П.Г. Роль методов интервенционной радиологии в лечении больных с метастазами колоректального рака в печень // Практическая онкология. - 2005. - Т.6, №2. - С.119126.

131. Танкович, Н.И. Теоретические и практические аспекты создания магнитовоспримчивых препаратов для направленного транспорта лекарств. Ж. Всес. хим. общ. им. Д.И.Менделеева. - М.: 1987, 32 : 567575.

132. Терновый, К.С., Державин, А.Е. Распределение и выведение из организма магнитных микроносителей противоопухолевых препаратов. Экспер. Онкология. - М.: 1984, 6 : 66-68.

133. Тихова, C.JI. Система свертывания крови и фибринолиз. - Саратов, 1985, - С. 565-566.

134. Тулегенова, Г.С. Биология трансплантированных опухолей. - Алматы: Наука, 2003. - 216 с.

135. Торсина, Е.Т. Гитологический анализ распределения магнитных микросфер в органах и тканях экспериментальных животных / Е.Т. Торсина, Ж.И. Крисько, A.A. Кузьмичев, Д.М. Саркисян. // Тез. Докл. 2 по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине.- М.: -1985,-с. 59-60.

136. Трапезников, H.H. Неадьювантный подход к лечению сарком мягких тканей конечностей. / H.H. Трапезников P.M. Карапетян A.A. Геворкян, Б.Ю. Бохян //Вестник ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - М.: 1998. - №1, с. 34-40.

137. Трещалина, Е.М. Новые модели для экспериментальной химиотерапии опухолей. / Е.М. Трещалина, Н.В. Андронова, В.А. Кобляков, Н.Т. Райхлин // Вопросы онкологии. - М.: 2001. - №6, т.47, - С. 701-706.

138. Уайт A.C. Онкологические заболевания мелких домашних животных. / Пер. с англ. / Под ред. Ричарда A.C. Уайт. - М.:- Аквариум, 2003.. - 4576 с.

139. Учитель, И .Я. Макрофаги в иммунитете.- Москва, 1978, - С. 199.

140. Ушкалова, Е.А. Препараты гепарина и их роль в адаптации организма Тез. докл. III всесоюзной симпозиум» / Физиологические и клинические проблемы адаптации к гипоксии, гиподинамии и гипотермии».- М.: 1981, т. 1, с. 43-44.

141. Фаткуллина, JI.Д. Биохимическое действие ферромагнитного порошка железа на регенеративные процессы в печени. Сб. науч. Тр.: «Актуальные проблемы курортной кардиологии». Тбилиси. 1985, с. 148-150.

142. Федоров, Ю.И. Интенсивность ферментативного и не ферментативного перикисного окисления липидов печени животных при действии железа в электронейтральном состоянии. / Ю.И. Федоров, И.И. Глущенко E.H. Кухтина // V Всесоюзный биохимический съезд. - М., 1986, тЗ, с. 142.

143. Федоров, Ю.И., Иваненко, Г.Ф., Бурлакова, Е.Б. Влияние высокодисперсного порошка железа на продолжительность жизни облученных животных. / Ю.И. Федоров, Г.Ф. Иваненко, Е.Б. Бурлакова // Радиобиология.- М.:1984, - 24: 104-106.

144. Фолманис, Г.Э., Коваленко, Л.В. Тезисы докладов международной научно-практической конференции «Нанотехнологии - технологии XXI века», Влияние нанодисперсного железа при лейкозе животных. - М.: 2006.

145. Харченко, В.П. Оценка оксигенации опухоли в зависимости от ее размера, гистологического типа и характера роста/ В.П. Харченко, Г.А. Галил-Оглы, И.Ю. Кирьянов, Л.А. Алипченко // Мед. радиология.- М.: 1978.-N12.- С. 8-13.

146. Хейфиц, Л.Б. Активированный макрофаг в иммунитете против инфекций с внутриклеточным паразитизмом. Журнал микробиология. -1977. - 10:16-23.

147. Чижевская, C.B., Чекмарев, A.M. Особенности химии и определения редких элементов (цирконий, гафний, ниобий, тантал, торий). Российский химико технологический университет имени Д.И. Менделеева - М.: - 1999 - С. 79.

148. Цаплин, А.И., Иваненко, Г.Ф. Распределение и изменение свойств ферромагнитных частиц при введении их в организм животных.

Сб.науч.тр.: «Актуальные вопросы курортной кардиологии». Тбилиси 1985,-с. 214-215.

149. Чиссов, В.И., Давыдов, М.И. Онкология национальное руководство. / Под редакцией В.И. Чиссов, М.И. Давыдов // издательство «ГЭОТАР-Медиа». - М.: - 2008. - 721-722с.

150. Шабарчина, М.М., Цаплин, А.И., Маленков, А.Г. Поведение магнитных частиц металлического железа в организме животных. / М.М. Шабарчина, А.И. Цаплин, А.Г. Маленков // Биофизика - 1987. -32, вып.1. -с. 132-134.

151. Шапиро, М.А., Шапиро, С.А. Аналитическая химия. - М.: Высшая школа, 1963. - 256 с.

152. Шихова, И.А. Органический синтез и биологическая активность. / М.И. Ермакова, Н.И. Латош // Комплексообразование формазанов с иттрием и церием - Свердловск, 1978. - С. 63-69.

153. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа / пер. с англ. Е.Н. Дороховой, Г.В. Прохоровой // Мир. - М.: 1989. - 608с.

154. Ялкут, С.И. Биотерапия опухолей. / С.И, Ялкут, Г.П, Потебня. // «Книга плюс». - Киев 2010. - с 67-68.

155. Ярмоленко, С.П. Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных / Под редакцией С.П. Ярмоненко // Высшая школа. - М.: 2004.- С. 23-78.

156. Ясников, А.Г. Закономерности формирования и спектральнолюминисцентные характеристики танталато иттриевого рентгенолюминофора. - Свердловск: - 1991. - С. 165.

157. Ackerman, N.B., Lien W.M., Kondi, E.S., et al. The blood supply of experimental liver metastases. / N.B. Ackerman, W.M. Lien, E.S. Kondi, U. Ozer // I: The distribution of hepatic artery and portal vein blood to "small" and "large" tumors. - Surgery 1970; - 66:1067-1072.

158. Aksoy, M.S., Aydin, R., Türkei, N., Ozer, U. Formation constants of chromium(III), scandium(III) and yttrium(III) complexes of some hydroxy naphthoic acids // Chem Pharm Bull (Tokyo) 2005 - 53(5) - 471 - 5.

159. Atassi, B., Lewandowski, R.J., Kulik, L., et al. / Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma Using Intra-Arterial Y90 (TheraSphere®): / B. Atassi, R.J. Lewandowski, L. Kulik, R. Aydin // Long-Term Follow-Up. Society of Interventional Radiology Annual Meeting. Toronto, Canada: Mar 30-Apr 4, 2006.

160. Auer Bach, M. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial / M. Auer Bach, H. Ballard, J.R. Trout // J. Clint. Oncol. — 2004; 22: 1301—1307.

161. Auerbach, M., Ballard, H., Trout, J.R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial / M. Auerbach, H. Ballard, J.R. Trout, R. Aydin // J. Clin. Oncol. — 2004; 22: 1301—1307.

162. Avenier, P. Dinitrogen dissociation on an isolated surface tantalum atom. / P. Avenier, M. Taoufik, A. Lesage, X. Solans-Monfort, A. Baudouin, A. de Mallmann, L. Veyre, J.M. Basset, O. Eisenstein, L. Emsley, E.A. Quadrelli // Science, 2007 -24-317(5841)-1056-60.

163. Breidenbach, M. Hematological side-effect profiles of individualized chemotherapy regimen for recurrent ovarian cancer. / M. Breidenbach, D.T. Rein, T. Schondorf, T. Schmidt, E. Konig, M. Valter, C.M. Kurbacher // Anticancer Drugs. - 2003.-V.14 (5).-341-346.

164. Brockhurst, R.J. Tantalum buttons for localization of malignant melanoma in proton beam therapy. - Ophthalmic Surg 1980 - 11(5) - 352.

165. Cacaina, D., Ylanen, H., Simon, S., Hupa, M. The behaviour of selected yttrium containing bioactive glass microspheres in simulated body environments. J Mater Sci Mater Med 2007 Aug 15.

166. Carr, B.I. "Hepatic arterial 90Yttrium glass microspheres (Therasphere) for unresectable hepatocellular carcinoma: interim safety and survival data on 65 patients", Liver Transpl (2004); 10(2 Suppl. 1): p. S107-110.

167. Cbalser, K., Rogatti, W., Ruttgerodt, K. Efficacy and Tolerability of Intraarterial and Intra-venous Prostaglandin EI Infusions in Occlusive Arterial Disease Stage III/IV. In: VASA 28 (Suppl.) стр. 31-38 (1989).

168. Cersosimo, R.J. Hepatotoxicity associated with cisplatin chemotherapy // Ann. Pharmacotherapy. - 1993. - V.27 (4).-P.438-441.

169. Cheng, Q., Kang, C.C., Liu, R.S., Chen, L., Liu, X.N., Ding, J.J., Bao, J., Gao, C. Combinatorial study of the optimization of Y203: Bi, Eu red phosphors. J Comb Chem 2003 - 9(3) - 343 - 6.

170. Coldwell, D., Kennedy, A.S., Van Echo, D.A., et al. Feasibility of treatment of hepatic tumors utilizing embolization with yttrium-90 glass microspheres / D. Coldwell, A.S. Kennedy, D.A. Van Echo, X.N. Liu // . Jasc Interv Radiol. -2001;12 : SI 13.

171. Coldwell, D., Nutting, C., Kennedy, A.K. "Use of Yttrium-90 SirSpheres to treat metastatic unresectable neuroendorcine tumors to the liver".World Congress of Gastrointestinal Cancer. - Barcelona, Spain: June 27-30,2005.

172. Dancey, J.E., Shepherd, F.A., Paul, K., et al. Treatment of nonresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic 90Ymicrospheres. - J Nucl Med 2000;41:1673-1681.

173. Das, D.K. Cardio protection of red wine: role of polyphenolic antioxidants / D.K. Das, M. Sato, P.S. Ray, G. Maulik, R.M. Engelman, A.A. Bertelli, A. Bertelli // Drugs Exp. Clin. Res. - 1999. -V.25 (2-3). -P.l 15-120.

174. Dawson, L.A., McGinn, C.J., Normolle, D., et al. Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable

intrahepatic malignancies. / L.A. Dawson, C J. McGinn, D. Normolle, K. Paul, //J Clin Oncol. - 2000; 18:2210 -2218.

175. Dvozak Harold, F. Thrombosis and cancer. Hum. Patrol. - 1987, 18: 275284.

176. Fukuda, K., Nakai, I., Ebina, Y., Ma, R., Sasaki, T. Colloidal unilamellar layers of tantalum oxide with open channels. / K. Fukuda, I. Nakai, Y. Ebina, R. Ma, T. Sasaki // - Inorg Chem 2007 - 46(12) - 4787 -9.

177. Jose, L., Ramirez, Michael, K., Bellamy, Rodolfo, J., Romanach. A novel Method for analyzing thick tablets by near infrared spectroscopy // PharmSciTech. - 2001. - V.2. - №.3.

178. Jefford, M. A novel combination of cisplatin, irinotecan, and capacitating in patients with advanced cancer. / M. Jefford, M. Michael, .A. Rosenthal, I.D. Mdavis, M. Green, B. McClure, J. Smith, B. Waite, J. Zalcberg // Invest. New Drugs. - 200 - V.22 (2). - P.185-192.

179. Gaess, D., Harms, K., Pokoj, M., Stolz, W., Sundermeyer, J. Volatile imido-hydrazido compounds of the refractory metals niobium, tantalum, molybdenum, and tungsten. Inorg Chem 2007 - 46(16) - 6688 - 701.

180. Gamer, M.T., Rastatter, M., Roesky, P.W., Steffens, A., Glanz, M. Yttrium and lanthanide complexes with various P, N ligands in the coordination sphere: synthesis, structure, and polymerization studies. - Chemistry 2005 - 6 - 11(10)-3165-72.

181. Goin, J.E., Dancey, J.E., Roberts, C.A., et al. Comparison of postembolization syndrome in the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: / J.E. Goin, J.E. Dancey, C.A. Roberts, A. Steffens, M. Glanz // Trans-catheter arterial chemo-embolization versus yttrium-90 glass microspheres. - 2005 - 6 - 11(10) — 323 - 78.

182. Goin, J.E., Salem, R., Carr, B.I., et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic yttrium 90 microspheres: A risk-

stratification analysis. / J.E. Goin, R. Salem, J.E. Daneey, B.I. Carr, C.A. Roberts, A. Steffens, // J Vase Interv Radiol. - 2005;16:195-203.

183. Geschwind, J.F., Salem, R., Carr, B.I., et al. "Yttrium-90 microspheres for the treatment of hepatocellular carcinoma"./ J.F. Geschwind, B.I. Carr, R. Salem, J.E. Dancey / Gastroenterology (2004); 127(5 Suppl. 1): p. S194-205.

184. Goldberg, R.M., Sargent, D.J., Morton, R.F., et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer./ R.M. Goldberg, D.J. Sargent, R.F. Morton, J.E. Goin // - J Clin. Oncol. - 2004 ; 22:23-30.

185. Gray, B., Van Hazel, G., Hope, M., et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer./ B. Gray, G. Van Hazel, M. Hope, J.E. Goin // Ann Oncol. - 2001; 12 : 1711-1720.

186. Gray, B.N., Anderson, J.E., Burton, M.A., et al. Regression of liver metastases following treatment with yttrium-90 microspheres./ B.N. Gray, J.E. Anderson, M.A. Burton, D.J. Sargent, J.E. Dancey // Aust N Z J Surg. -1992; 62: 105-110.

187. Grelsamer, R.P. Applications of porous tantalum in total hip arthroplasty // J Am Acad Orthop Surg 2007 - 15(3) - 137 - 8.

188. Grothey, A., Sargent, D., Goldberg, R.M., et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. / A. Grothey, D. Sargent, R.M. Goldberg, D.J. Sargent, R.F. Morton // J Clin Oncol. - 2004;22 : 1209-1214.

189. Ho, S., Lau, W.Y., Leung, T.W., et al. Partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in treating hepatic tumours./ S. Ho, W.Y. Lau, T.W. Leung, C.J. McGinn, D. Normolle, K. Paul // Eur J Nucl Med. - 1996;23:947-952.

190. Hurwitz, H., Fehrenbacher, L., Novotny, W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer./ H. Hurwitz, L. Fehrenbacher, W. Novotny, K. Fukuda, I. Nakai, Y. Ebina // N Engl J Med. -2004 ; 350:2335-2342.

191. Henke, M., Lasing, R., Rube, C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemia undergoing radiotherapy: randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. / M. Henke, R. Lasing, C. Rube, D.A. Van Echo, X.N. Liu // Lancet. — 2003; 362: 1255—1260.

192. Hess, M.L., Manson, N.H, Okabe, E. Involvement of free radicals in the pato physiology of is chemic heart diseases. Can. J. Physiology. And Pharmacia. -1982, - 60 : 1382-1389.

193. Ingold, J., Reed, G., Kaplan, H. Radiation hepatitis. Am J Roentgenol. -1965;93:200 -208.

194. Jakobs, T.F., Hoffmann, R.T., Schmitz, A., et al. Selective Internal Radiation Therapy with Yttrium-90 Microspheres in Metastatic Liver Disease: Clinical Results. / T.F. Jakobs, R.T. Hoffmann, A. Schmitz, D. Normolle, K. Paul // Society of Interventional Radiology Annual Meeting. - Toronto, Canada: Mar 30-Apr 4, 2006.

195. Kennedy, A.S., Salem, R. Comparison of two 90Yttrium microsphere agents for hepatic artery brachytherapy. Proceedings of the 14th International Congress on Anti-Cancer Treatment. - 2003; 1:156.

196. Kim, D.Y., Kwon, D.S., Salem, R., et al. Successful embolization of hepatocellular carcinoma with yttrium-90 glass microspheres prior to liver transplantation. / D.Y. Kim, D.S. Kwon, R. Salem, B. Gray // J Gastrointest Surg.-2006;10:413-416.

197. Kronik, P.L., Campbell, G.Z., Joseph, K. Magnetic microspheres prepared by red ox polymerization used in cell separation based on gangliosides. -Science. - 1987, 200, N 4345, p. - 1076.

198. Kulik, L., Atassi, B., van Holsbeeck, L., et al. "Yttrium-90 Microspheres (TheraSphere) Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Downstaging to Resection, RFA and Bridge to Transplantation", / L. Kulik, B. Atassi, L. van Holsbeeck, S. Ho, P.L. Kronik // J. Surg. Oncol. - 2006; -94(7): p. 572-586.

199. Lau, W.Y., Ho, S., Leung, T.W., et al. Selective internal radiation therapy for nonresectable hepatocellular carcinoma with intraarterial infusion of 90yttrium microspheres. / W.Y. Lau, S. Ho, T.W. Leung, B. Atassi // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1998; 40:583-592.

200. Lau, W.Y., Leung, W.T., Ho, S. Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: A phase I and II study. Br J Cancer. - 1994; 70: 994-999.

201. Lawrence, T.S., Robertson, J.M., Anscher, M.S., et al. Hepatic toxicity resulting from cancer treatment. / T.S. Lawrence, J.M. Robertson, M.S. Anscher, W.Y. Lau, S. Ho, S.C. Yu // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995; 31:1237-1248.

202. Leung, T.W., Lau, W.Y., Ho, S.K. Radiation pneumonitis after selective internal radiation treatment with intraarterial 90 yttrium-microspheres for inoperable hepatic tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995;33:919 -924

203. Lewandowski, R.J., Atassi, B.A., Wong, C.O., et al. Use of Yttrium-90 Microspheres for the Treatment of Liver Neoplasia: / R.J. Lewandowski, B.A. Atassi, C.O. Wong, W.Y. Lau, S. Ho // Longterm Follow-up Cardiovascular and Interventional Society of Europe. Rome. - Italy: Sept 9-13,2006.

204. Lewandowski, R., Salem, R., Thurston, K. "Radiation Segmentectomy of Unresectable of Liver Carcinoma Using Selective Infusion of Intraarterial Yttrium-90 Thera Sphere. - Radiological Society of North America. Chicago: Nov 28-Dec 3, 2004.

205. Lewandowski, R.J., Thurston, K.G., Goin, J.E., et al. 90Y microsphere (TheraSphere) treatment for unresectable colorectal cancer metastases of the

liver: Response to treatment at targeted doses of 135-150 Gy as measured by 18 Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomographic imaging. / R.J. Lewandowski, K.G. Thurston, J.E. Goin, R. Salem, K. Thurston. // J Vase. Interv. Radiol. - 2005; 16 : 1641-1651.

206. Liu, D.M., Salem, R., Bui, J.T. Angiographic considerations in patients undergoing liver-directed therapy. J Vase Interv Radiol. - 2005; - 16:911935.

207. Liu, M.D., Uaje, M.B., Al-Ghazi, M.S. Use of Yttrium-90 TheraSphere for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Am Surg. - 2004; 70:947-953.

208. Marn, C.S., Andrews, J.C., Francis, I.R. Hepatic parenchymal changes after intraarterial Y-90 therapy: CT findings. Radiology. - 1993;187:125-128.

209. Martin, F., Martin, M., Lagnean, A. Rat macrophage-mediated toxicity to cancer cell; effect of end toxins and end toxin inhibitors contained in culture media. J. Immunology. - 1978, 8; 607-611.

210. Messersmith, W., Laheru, D., Hidalgo, M. "Recent advances in the pharmacological treatment of colorectal cancer", Expert Opin Investig Drugs. -2003; 12(3): pp. 423-434.

211. Mulcahy, M.F., Benson, A.B. Bevacizumab in the treatment of colorectal cancer", Expert Opin. Biol. - Ther 2005; 5(7): pp. 997-1005.

212. Murthy, R., Kennedy, A.S., Coldwell, D. Technical aspects of TheraSphere infusion. J Vase Interv Radiol. - 2002; 13: S2.

213. Murthy, R., Xiong, H., Nunez, R., et al. Yttrium 90 resin microspheres for the treatment of unresectable colorectal hepatic metastases after failure of multiple chemotherapy regimens: Preliminary results./ R. Murthy, H. Xiong, R. Nunez, A.B. Benson // J Vase Interv Radiol. - 2005; 16:937-945.

214. Moulder, J.E., Rockwell, S. Hypoxic fractions of solid tumors: experimental techniques, methods of analysis and a survey of existing data. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1984.- Vol.10.- P.695-712.

215. Mihich Enrico. Leads toward biological approaches to cancer therapeutics on over vive. Host. Def. Meek. Against cancer. Proc. 7 Sump. Hakone, Nov. -Amsterdam, 198. - p. 8-10.

216. Nothdurft, N. Die. Experimentally krzeuqung von sarcomas bee rotten du duchy implantation von rundscheiben auks gold, Silber. Platen order elfenbein. Naturwissenschaft. - 1955, 42: 75.

217. Okuda, K., Ohtsuki, T. "Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients", Cancer. - 1985; 56(4): p. 918-928.

218. Okamoto, V., Konno, A., Togawa, K. Arterial chemoembolizatijn with cisplftion microcapsules. / J Cancer. // 1986, 5: 369-376.

219. Olive, P. L., Vikse, C., Trotter, M.J. Measurement of oxygen diffusion distance in tumor cubes using a fluorescent hypoxia probe. IntJ. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1992.- Vol. 22, N 3.- P.397-402.

220. Old Zloyd, S.P., Nart, S. Macrophages content of spontaneous metastastates at differs out stages of growth. Cancer Res. - 1987, 15: 4141-4145.

221. Pallavicini, M.G., Hill, R.P. Effect of tumor blood flow manipulation on radiation response. Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys.- 1983.- Vol.9.- P.1321-1325.

222. Popperl, G., Helmberger T, Munzing W. "Selective internal radiation therapy with SIR-Spheres in patients with nonresectable liver tumors", Cancer Biother Radiopharm. 2005; - 20(2): pp. 200-208.

223. Rubin, D., Nutting C., Jones B. "Metastatic breast cancer in a 54-year-old woman: integrative treatment with yttrium-90 radioembolization", Integr Cancer Ther. - 2004; 3(3): pp. 262-267.

224. Rottinger, E.M., Mendonca, M. Radoiresistence secondary to low pH in human glial cells and Chinese hamster ovary cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1982.- Vol.8.- P.1309-1314.

225. Sangro, B., Bilbao, J.I., Boan, J., et al. / "Radioembolization using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma", / B.

Sangro, J.I. Bilbao, J. Boan, E.M. Rottinger 11 Int J Radiat Oncol Biol Phys (2006); 66(3):pp. 792-800. Epub Aug 14, 2006..

226. Solyanik, G.I., Todor, I.N., Ponomareva, O.V., Banakhevich, N.V., et al. Reduction of cisplatin-induced nephrotoxicity by proteolytic enzymes in tumor-bearing rats. / G.I. Solyanik, I.N. Todor, O.V. Ponomareva, N.V. Banakhevich, A.I. Terzov, V.F. Chekhun // Int. J. himunotherapy. 2006; -20(2): pp. 160-200.

227. Stephens, F.O. Pharmacokinetics of intr-arterial chemotherapy, vascular perfusion in cancer therapy; Edited by Schwemmle K, Aigner К in: Recent Results in Cancer Research. 86: Springer Verlag, Berlin, 1983

228. Treshalina, H., Kobliakov, V., Duzheva, Т., Andronova, N., Raikhlin, N., Sedakova, L., Ostashkina, N., Goloshapov, R., Sorokina, Ju., Gerasimova, G. / Biochemical and Morphological Profiles of Cholangiocellular Carcinoma PC-1 after Subcutaneous and Intrahepatic Transplantation. Экспериментальная онкология. - 2001. - №2, т.23, - С. 126-130.

229. Tozer, G.M., Myers, R., Cunningham V.J. Radiationinduced modification of blood flow distribution in a rat fibrosarcoma. J.Radiat.Biol.- 1991.- Vol.60, Nos.1/2.- P.327-334.

Министерство сельского хозяйства Приложение 1

Российской Федерации Федеральное государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина" ФГБОУ ВПО МГАВМиБ ОГРН 1037739216790 109472, г. Москва, Академика Скрябина ул., д.23.

тел. [phone], факс: [phone]

№ 02 АИР 2012

На №__от

СПРАВКА

О внедрении в учебный процесс ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина» результатов диссертационной работы на тему: «Распределение в организме и воздействие на опухоль лабораторных животных иттрия 90У и ультрадисперсного железа» соискателя кафедры радиобиологии, рентгенологии и ГО им.А.Д.Белова ВОЛКОНСКОГО М.В.

Настоящим удостоверяет, что результаты диссертационной работы Волконского Михаила Викторовича внедрены в учебный процесс на кафедре радиобиологии, рентгенологии и ГО ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И.Скрябина» и используются в курсе лекции и при проведении практических занятий по дисциплине «Радиобиология» на ВБФ и ФВМ.

Проректор по учебной работе, Член-корр. РАСХН, професс Доктор с-х наук.

/И.И.Кочиш/

Удостоверение является государственным документом о краткосрочном повышении квалификации

1 ^ (( ) 1 I ; I у ф

й || ц ц«;

Регистрационняй номер........

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

УДОСТОВЕРЕНИЕ

О КРАТКОСРОЧНОМ ПОВЫШЕНИИ КВАЛИФИКАЦИИ

Настоящее удостоверение выдано ..................................................._..............._.....................

(фамилия, имя, отчество)

...............................................................—. Волконскому................. -................................■

.........Михаилу Викторовичу .............................................

в том, что он(а) с „18." ..ГОШЯ. 2.0.1.1......г. по „ 29" ИЮЛЯ..2011.....г.

прошел(а) краткосрочное обучение в (на) ....................................................

(наименование

жмени. Н.Н.Блохина -РАМИ ■

по..........

...................животными, лри .изучении.эффективиости.......

...................................шмиотерапии. шухр дай!'.......................

в объеме......72. .ЧаСОВ..

00

(количество часов)

Л » V^ ф ( 4Г I ^ ( / ^ »1 ( ) (

Г

, 7 ^ри- Ра с- -V Рсктчр (/¡ы/'тпшр) ........ ...................,

С хкртиц» ................<"..(. .<■.: ,

пи!.. 2.1).]..

я •в а

0

1

я