Процессы модуляции апоптоза клеток К562 при обработке индукторами эритроидной и миелоидной дифференцировки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Малышева, Ирина Евгеньевна

• Малышева, Ирина Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малышева, Ирина Евгеньевна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика и основные особенности лейкозных клеток. Эритромиелолейкозная линия человека К562.

1.2. Индукция дифференцировки в клетках опухолевых линий in vivo и in vitro. Основные участники и внутриклеточные механизмы протекания процесса.

1.2.1. Эритроидная дифференцировка клеток опухолевых линий.

1.2.2. Мегакариоцитарная и моноцито/макрофагальная дифференцировка клеток опухолевых линий.

1.3. Индукция апоптоза в клетках опухолевых линий in vivo и in vitro. Основные участники и внутриклеточные механизмы реализации процесса.

1.3.1. Митохондриальный (Вс1-2-зависимый) путь апоптоза.

1.3.2. Fas-зависимый путь апоптоза.

1.3.3. Липидный (сфингозин- и церамид-зависимый) путь апоптоза.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние нуклеозидов на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз эритролейкемических клеток К562.

3.1.1. Модуляция пролиферации и жизнеспособности клеток К562 в условиях обработки цитидином, тимидином и гуанозином.

3.1.2. Индукция эритроидной дифференцировки в клетках К562 в условиях обработки цитидином, тимидином и гуанозином.

3.1.3. Влияние тимидина, цитидина и гуанозина на активность каспаз в клетках К562.

3.1.4. Влияние тимидина, цитидина и гуанозина на процесс фрагментации ДНК и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках К562.

3.2. Влияние солей жирных кислот на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз эритролейкемических клеток К562.

3.2.1. Модуляция пролиферации и жизнеспособности клеток К562 в условиях обработки бутиратом натрия, изобутиратом натрия и изовалератом натрия.

3.2.2. Индукция эритроидной дифференцировки клеток К562 в условиях обработки бутиратом натрия, изобутиратом натрия и изовалератом натрия.

3.2.3. Влияние бутирата натрия, изобутирата натрия и изовалерата натрия на активность каспаз в клетках К562.

3.2.4. Влияние бутирата натрия, изобутирата натрия и изовалерата натрия на процесс фрагментации ДНК и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках К562.

3.3. Влияние кортикостероидов и их комбинаций с эритроидными индукторами на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз эритролейкемических клеток К562.

3.3.1. Модуляция пролиферации и жизнеспособности клеток К562 в условиях обработки гидрокортизоном, преднизолоном и дексаметазоном.

3.3.2. Ингибирование эритроидной дифференцировки клеток К562 в условиях обработки гидрокортизоном, преднизолоном и дексаметазоном.

3.3.3. Индукция моноцито/макрофагальной и мегакариоцитарной дифференцировки клеток К562 в условиях обработки гидрокортизоном, преднизолоном и дексаметазоном.

3.3.4. Влияние гидрокортизона, преднизолона, дексаметазона и их комбинаций с индукторами эритроидной дифференцировки на активность каспаз в клетках К562.

3.3.5. Влияние гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона в комбинации с индукторами эритроидной дифференцировки на процесс фрагментации ДНК и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках К562.

3.4. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата (РМА), а также комбинаций РМА с эритроидными индукторами на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз эритролейкемических клеток К562.

3.4.1. Модуляция пролиферации и жизнеспособности клеток К562 в условиях обработки форбол-12-миристат-13-ацетатом.

3.4.2. Ингибирование эритроидной дифференцировки клеток К562 в условиях обработки форбол-12-миристат-13-ацетатом.

3.4.3. Индукция моноцито/макрофагальной и мегакариоцитарной дифференцировки клеток К562 в условиях обработки форбол-12-миристат-13-ацетатом.

3.4.4. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата в комбинации с нуклеозидами на изменение активности каспаз в клетках К562.

3.4.5. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата в комбинации с нуклеозидами на процесс фрагментации ДНК и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках

К562.

3.5. Влияние производных N-оксидов хинолина и пиридина на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз эритролейкемическгсс клеток К562.

3.5.1. Процессы биотрансформации N-оксидов хинолина и пиридина при обработке микросомальной фракцией и пероксидазой.

3.5.2. Модуляция численности и жизнеспособности клеток К562 в условиях обработки производными N-оксидов хинолина и пиридина.

3.5.3. Влияние производных N-оксидов хинолина и пиридина на модуляцию дифференцировки клеток К562.

3.5.4. Влияние производных N-оксидов хинолина и пиридина на модуляцию активности каспаз в клетках К562.

3.5.5. Влияние производных N-оксидов хинолина и пиридина на процессы фрагментации ДНК и концентрацию никотинамидных коферментов в клетках К562.

3.5.6. Подбор и изучение условий выхода цитохрома С из митохондрий в системе in vitro.

3.5.7. Влияние стирильных производных N-оксидов хинолина и пиридина на процессы окисления и восстановления цитохрома С.

3.5.8. Влияние цитохрома С на процессы биотрансформации стирильных производных N-оксидов хинолина и пиридина микросомальными монооксигеназами.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Процессы модуляции апоптоза клеток К562 при обработке индукторами эритроидной и миелоидной дифференцировки»

Актуальность исследования. Апоптоз является физиологическим механизмом устранения избыточных и/или функционально аномальных клеток, необходимым как для нормального развития многоклеточного организма в эмбриональном периоде, так и для поддержания тканевого гомеостаза у взрослых особей (Фильченков, 2003). Нарушения механизмов индукции апоптоза, приводящие к его ингибированию или, наоборот, к излишнему активированию, могут быть важным фактором патогенеза различных заболеваний, в том числе онкологических.

Известно, что многие цитостатические агенты, используемые в химиотерапии опухолей человека, способны индуцировать дифференцировку клеток опухолей in vivo и опухолевых линий in vitro, в ряде случаев сопровождающуюся запуском в них апоптотических процессов (Волкова и др, 2003; Mengubas et al., 1996; Robertson et al., 1997; Terui et al., 1998). Опухоли гемапоэтической системы представляют собой наиболее яркий пример сохранения дифференцировочного статуса нормальных клеток при их неопластической трансформации (Клиническая онкогематология, 2001). Например, клетки К562, сохраняют фенотип незрелых предшественников эритроидного, мегакариоцитарного и моноцито/макрофагального путей клеточной дифференцировки (Drew et al., 1977; Ekblom et al., 1983) и поэтому в ответ на действие соответствующих индукторов, во многих случаях способны дифференцироваться в указанных направлениях практически до зрелых форм. Так, обработка клеток К562 рядом нуклеозидов, адриамицином и другими соединениями приводит к индукции эритроидного пути клеточной дифференцировки (Parodi et al., 1988; Jeannesson et al., 1997). Другие индукторы, например, форбол-12-миристат-13-ацетат, дексаметазон способны усилить мегакариоцитарную или моноцито/макрофагальную дифференцировку клеток К562 (Butler et al., 1990).

Во многих экспериментальных системах, где используются вышеуказанные дифференцирующие агенты, а также диметилсульфоксид, бутират натрия имеет место запуск апоптотических процессов (Mengubas et al., 1996; Robertson et al., 1997; Bernhardt et al., 1999). Однако следует отметить, что индукция апоптоза опухолевых клеток сопряжена с рядом определенных трудностей, поскольку для большинства опухолевых клеток характерными являются генетические изменения, ведущие к нарушению процессов дифференцировки и к пониженной восприимчивости со стороны апоптоз-индуцирующих сигналов, кроме того, прогрессирующие во времени. Подобный эффект связан, например. в клетках К562 с биалллельной инактивацией опухолевого супрессора р53, образованием химерного гена bcr-abl и соответствующего белка р210Ьсг"аЫ, обладающего антиапоптотической активностью (Lubbert et al., 1988; Ray et al., 1996; Ceballos et al., 2000), а также постепенным развитием множественной лекарственной устойчивости. В зависимости от условий обработки клеток опухолевых линий наряду с индуцирующим апоптоз эффектом может наблюдаться подавление клеточной смерти, вызванное другим дифференцирующим агентом. В настоящее время известно, что диметилсульфоксид способен подавлять апоптоз в В-клеточных линиях человека (Lin et al., 1995), а также в клетках линии HL-60 (Nishizawa et al., 1998). В ряде экспериментальных систем антиапоптотической активностью обладает форбол-12-миристат-13-ацетат, препятствуя церамид-опосредованному апоптозу (Oberg et al., 1993).

В настоящее время установлено, что к числу первостепенных биохимических маркеров апоптоза относится изменение активности некоторых клеточных ферментов, в частности каспаз (caspases, cysteinyl aspartate-specific proteinases). Модуляция активности этих ферментов является ключевым фактором в процессах индукции/ингибирования апоптоза. Кроме того, показано, что некоторые каспазы способны трансактивироваться при индукции других клеточных процессов, например, дифференцировки (Pandey et al., 2000). Пандей и соавт. (Pandey et al., 2000) показали, что при дифференцировке клеток линии U937, индуцированной ТРА (12-О-тетрадеканоилфорболацетат), происходит выход цитохрома С из митохондрий и активация каспазы 3. Поскольку ингибитор каспазы 3 z-VAD-FMK блокирует дифференцировку клеток U937, авторами сделан вывод о том, что для инициации дифференцировки клеток моноцитарного ряда требуется активация каспаз. При дифференцировке клеток промиелоцитарного лейкоза HL-60 и клеток остеосаркомы, индуцированной ретиноевой кислотой и тритерпеноидом (CDDO) соответственно, также отмечено увеличение функциональной активности каспаз 3, 8 и 9 (Doule et al., 2002; Ito et al., 2001). Поэтому изучение регуляции таких клеточных функций как пролиферация, дифференцировка и апоптоз на уровне вторичных и третичных мессенджеров а также поиск химических соединений, способных регулировать указанные клеточные функции, представляет несомненный интерес не только в изучении специфики развития и функционирования опухолевой клетки, но и для ведения эффективной терапии онкологических и многих других заболеваний человека.

Цель настоящего исследования заключалась в проведении сравнительного анализа биологического действия нескольких групп химических реагентов на индукцию или ингибирование процессов дифференцировки и апоптоза эритролейкемических клеток человека К562. В качестве специфических групп химических реагентов нами были использованы следующие: нуклеозиды (тимидин, цитидин, гуанозин), соли жирных кислот (бутират натрия, изобутират натрия, изовалерат натрия), гормо ны кортикостероидной природы и их синтетические производные (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон), константные активаторы протеинкина-зы С (форбол- 12-миристат-13-ацетат), а также N-оксидированные производные ряда хинолина (2-DQO ь 4-DQO, 4-NQO, 2-NSQO, 4-NSQO) и пиридина (DPyO).

В задачи исследования входило:

1. Изучить цитотоксический и антипролиферативный эффекты используемых в настоящей работе химических реагентов на клетки К562. Определить ECso изучаемых соединений.

2. На основе данных по токсичности установить дифференцирующее и апоптогенное действия исследуемых индукторов и их комбинаций на клетки К562. При изучении дифференцирующего действия реагентов определить основные маркеры эритроидного и миелоидного путей дифференцировки опухолевых клеток.

3. Изучить влияние вышеуказанных групп химических реагентов на модуляцию активности каспаз в клетках К562 как возможных участников расхождения путей передачи сигнала от процессов дифференцировки к апоптозу клеток.

4. Исследовать in vitro процессы биотрансформации новосинтезированных N-оксидированных производных хинолина и пиридина клеточными гем-содержащими ферментами - микросомальными монооксигеназами и пероксидазой. Определить влияние на данные процессы митохондриального цитохрома С.

5. На основе полученных данных изучить взаимовлияние N-оксидированных производных хинолина и пиридина на процессы окисления и восстановления цитохрома С как одного из основных посредников передачи сигнала апоптоза в клетке. Установить условия возможного выхода цитохрома С из митохондрий в системе in vitro.

6. Основываясь на результатах комплексной оценки биологического действия новосинтезированных N-оксидов хинолина и пиридина на клетки К562, предложить возможный механизм индукции апоптоза данными гетероциклами в клетках указанной линии.

Научная новизна. В результате проведенных нами исследований установлено, что каспазы принимают непосредственное участие не только в реализации процессов апоптоза, но и дифференцировки клеток К562. В частности, при обработке опухолевых клеток нуклеозидами имеет место индукция эритроидной дифференцировки, активация каспаз 3 и 9 (но не каспазы 6) и запуск процессов апоптоза. В отличие от используемых нуклеозидов, РМА не индуцирует фрагментацию ДНК в клетках К562. Однако в обработанных РМА клетках наблюдается повышение активности каспазы 3 и 6 и индукция моноцито/макрофагальной дифференцировки. Активность каспазы 9 в данном случае остается на уровне необработанных клеток.

Нами впервые показано, что переключение процессов клеточной дифференцировки с одного пути на другой, например, с эритроидного (индуцированного нуклеозидами) на моноцито/макрофагальный или мегакариоцитарный (индуцированный РМА) влечет за собой переключение работы каспаз и модуляцию процессов апоптоза в клетках К562. Так, при использовании в сочетании с нуклеозидами РМА, наблюдается внутриклеточная активация каспазы 6, значимое снижение активности каспазы 3, инактивация каспазы 9 и ингибирование РМА нуклеозид-индуцированного апоптоза.

Впервые нами предпринята попытка определить возможный механизм апоптогенного действия N-оксидированных производных хинолина (2-NSQO, 4-NSQO, 2-DQO) и пиридина (DPyO) на клетки К562. Установлено, что в данный путь реализации программы апоптоза вовлечены митохондриальный цитохром С, каспазы 9 и 3. Показано, что клеточная активация гетероциклов происходит при участии микросомальных монооксигеназ. Кроме того, изучаемые ксенобиотики могут существенно тормозить реакции окисления, но не восстановления митохондриального цитохрома С. Нами также установлено, что в зависимости от преобладания в цитоплазме клеток окисленной или восстановленной форм цитохрома С, процессы микросомального окисления ксенобиотиков замедляются или ускоряются, что в свою очередь может вносить определенный вклад в реализацию процессов апоптоза.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выполненная работа представляет как практический интерес в области клеточной биологии и молекулярной медицины. Полученные данные, направленные на изучение с использованием модельной системы механизмов сигнальных путей, регулирующих взаимосвязь на уровне вторичных мессенджеров таких клеточных процессов как пролиферация, дифференцировка и апоптоз, позволят использовать этот факт в разработке новых методов лечения опухолей, а именно, в подборе оптимальных схем цитостатиков и их комбинаций для достижения наилучшего терапевтического эффекта. Поскольку действие большинства химиотерапевтических агентов направлено на поражение клеток опухолей in vitro через индукцию процессов дифференцировки и/или апоптоза, то накопление сведений: о внутриклеточных мишенях и механизмах действия используемых химических реагентов позволит максимально точно изучить запуск и протекание различных путей дифференцировки клеток и программированной клеточной гибели.

Кроме того, результаты исследований могут быть использованы в учебных курсах по молекулярной биологии, для написания учебных и методических пособий, а также монографической литературы.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Малышева, Ирина Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Среди используемых индукторов дифференцировки наибольшую токсичность по отношению к клеткам К562 проявляют 2-(4-диметиламиностирил)пиридин-1 -оксид, 4-нитрохинолин-1-оксид; наименьший токсический эффект имеют цитидин, изобутират, изоваперат натрия и преднизолон. Инкубация с индукторами дифференцировки сопровождается снижением или полным подавлением пролиферации опухолевых клеток. Ж из-неспособность клеток в зависимости от используемого индуктора и концентрации варьирует от 60 до 95 %.

2. Индукция эритроидной дифференцировки клеток наблюдается при обработке тимидином, цитидином, гуанозином; бутиратом, изобутиратом, изовалератом натрия; 2-(4-диметиламиностирил)пиридин-1-оксидом, 2-(4-нитростирил)хинолин-1-оксидом и 4-(4 -нитростирил)хинолин-1-оксидом. Миелоидная дифференцировка индуцируется при инкубации с дексаметазоном, форбол-12-миристат-13-ацетатом, 4-нитрохинолин-1-оксидом, что сопровождается экспрессией на поверхности маркеров моноци-то/макрофагального (CD 14) и мегакариоцитарного (CD41) путей.

3. Наиболее сильный апоптогенный эффект по отношению к клеткам проявляют: гуано • зин, бутират натрия, 2-(4-диметиламиностирил)пиридин-1-оксид, 2-(4 -нитростирил)хинолин-1-оксид, 4-(4-нитростирил)хинолин-1-оксид и 4-нитрохинолин-1-оксид. Форбол-12-миристат-13 ацетат, способен блокировать нуклеозидиндуцированный апоптоз. Напротив, дексаметазон и преднизолон способствуют протеканию апоптоза, индуцированного нуклеозидами. В присутствии стирильных производных N-оксидов хинолина и пиридина реализация программы апоптоза в клетках К562 осуществляется при участии митохондриального цитохрома С, каспаз 9 и 3.

4. Инкубация с нуклеозидами или натриевыми солями жирных кислот приводит к значимому увеличению активности каспаз 9 и 3, 7, 10. При обработке системными кортико-стероидами в сочетании с тимидином или бутиратом натрия наблюдается активация каспаз 3, 7, 10, ингибирование эритроидной дифференцировки и апоптоз опухолевых клеток. В то время как инкубация только с кортикостероидами не сопровождается повышением активности указанных каспаз. Форбол-12-миристат-13-ацетат индуцирует в клетках повышение активности каспаз 3 и 6, каспаза 9 в этом варианте обработки, напротив, инактивируется. Аналогичная закономерность имеет место в случае использования комбинаций форбол-12-миристат-13-ацетата с нуклеозидами. Обработка N-оксидированными производными хинолина и пиридина сопровождается резким увеличением активности каспаз 9 и 3,7,10 и фрагментацией ДНК.

5. При добавлении к N-оксидированным производным хинолина и пиридина суспензии микросом наблюдаются интенсивные процессы биотрансформации ксенобиотиков. В реакциях катализируемых пероксидазой трансформация реагентов протекает более интенсивно, по сравнению с системой, содержащей микросомальную фракцию. Окисленная форма цитохрома С способствует биотрансформации ксенобиотиков микросомальными монооксигеназами; восстановленная форма белка не влияет или частично замедляет указанные процессы.

6. Стирильные производные N-оксидов хинолина и пиридина способны существенно тормозить реакции окисления, но не восстановления митохондриального цитохрома С, что отражается на функционировании электрон-транспортной цепи митохондрий.

7. Выходу цитохрома С из митохондрий в системе in vitro способствуют: помещение ор-ганелл в гипотонический раствор хлорида калия, добавление в систему хлорида кальция, снижение рН инкубационной среды.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цель настоящего исследования заключалась в проведении сравнительного анализа биологического действия нескольких групп химических реагентов - на индукцию или ингибирование процессов дифференцировки и апоптоза эритролейкемических клеток человека К562. В качестве специфических групп химических реагентов нами были использованы соединения с различным внутриклеточным механизмом действия: нуклеозиды (ти-мидин, цитидин, гуанозин), соли жирных кислот (бутират натрия, изобутират натрия, изовалерат натрия), гормоны кортикостероидной природы и их синтетические производные (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон), константные активаторы протеинкиназы С (форбол-12-миристат-13-ацетат), а также N-оксидированные производные ряда хинолина (2-DQO, 4-DQO, 4-NQO, 2-NSQO, 4-NSQO) и пиридина (DPyO).

В ходе проведенных исследований было установлено, что обозначенные химические реагенты, являющиеся модуляторами процессов эритроидной (нуклеозиды, соли жирных кислот, 2-NSQO, 4-NSQO, DPyO) и миелоидной (РМА, дексаметазон, 4-NQO) дифференцировки клеток К562, также способны в условиях единичной или сочетанной обработки модулировать апоптоз опухолевых клеток. Так, большая часть используемых нами соединений является для клеток К562 сильными апоптогенами (тимидин, гуанозин, бутират натрия, N-оксиды хинолина и пиридина), другие, напротив, либо не индуцируют апоптоз опухолевых клеток в выбранных нами условиях (цитидин, преднизолон, гидрокортизон), либо подавляют его (РМА). В настоящее время известно, что апоптоз в опухолевых клетках может индуцироваться не только цитостатическими агентами, но также возникать в клетках-мишенях при взаимодействии с естественными киллерными клетками (ЕКК) и цитотоксическими Т-лимфоцитами (Podack, Kupfer, 1991: Barao, Ascensao, 1998). Поскольку главную функцию противоопухолевого надзора в организме несут ЕКК, то они будут взаимодействовать как с "нативными", так и с "дифференцированными" опухолевыми клетками, и дифференцировочный статус последних может влиять на чувствительность этих клеток к литическому действию ЕКК. С другой стороны, запуск литического действия определяется непосредственным взаимодействием клеток-эффеюгоров и клеток-мишеней, что в свою очередь тесно связано с особенностями мембранного фенотипа взаимодействующих клеток, а также с наличием в клетках-мишенях ряда ядерных и цито-плазматических белковых факторов, контролирующих индукцию и протекание апоптоза.

В связи с этим, при сочетаиной обработке опухолевых клеток индукторами различных путей дифференцировки может наблюдаться как снижение, так и увеличение чувствительности клеток к лизису ЕКК. Поэтому при клиническом использовании комбинаций цнто-статиков необходимо учитывать эффекты модуляции клеточных функций, в частности, чувствительности к цитотоксическому лизису ЕКК, возникающие под действием или: на фоне каждого составляющего комбинации.

Нами также показано, что в реализации процессов апоптоза и дифференцировки клеток К562 непосредственное участие принимают клеточные каспазы. Кроме того, переключение процессов клеточной дифференцировки с одного пути на другой, например, с эрит-роидного (индуцированного нуклеозидами) на миелоидный (индуцированный РМА) влечет за собой переключение работы каспаз и модуляцию процессов апоптоза Так, например, индуцированная нуклеозидами эритроидная дифференцировка в опухолевых клетках сопровождается активацией каспаз 3 и 9 и запуском апоптоза. В обработанных РМА клетках К562 наблюдается индукция моноцито/макрофагальной дифференцировки, повышение активности каспаз 3 и 6 без фрагментации ДНК. В то время как при использовании в сочетании с нуклеозидами РМА, наблюдается внутриклеточная активация каспазы б, значимое снижение активности каспазы 3, инактивация каспазы 9 и ингибирование РМА нуклеозид-индуцированного апоптоза. Таким образом, не исключено, что, каспазы могут служить теми ключевыми сигнальными молекулами клетки, воздействуя на которые можно регулировать протекание того или иного клеточного процесса. Поскольку каспазы принимают непосредственное участие в процессах дифференцировки и апоптоза клеток, возможно, данная группа ферментов вносит определенный вклад в модуляцию чувствительности опухолевых клеток к неспецифическому цитотоксическому лизису ЕКК в условиях обработки дифференцирующими агентами. Поэтому определение активности каспаз в опухолевых клетках может выступать в роли дополнительного биохимического маркера, в определенной степени позволяющего судить о прогрессии опухолевого процесса.

Далее впервые нами предпринята попытка определить возможный механизм апопто-генного действия N-оксидированных производных хинолина и пиридина на клетки К562. Указанные соединения являются интересными с точки зрения их биологических эффектов на клетки, поскольку имеют в своем составе несколько центров функциональной активности, определяющих плейотропность действия реагентов. Показано, что клеточная активация данных гетероциклов происходит при участии микросомапьных монооксигеназ; в реализацию программы апоптоза вовлечены каспазы 9 и 3, а также митохондриальный цитохром С. Кроме того установлено, что изучаемые ксенобиотики могут существенно тормозить реакции окисления, но не восстановления этого белка. В свою очередь, в зависимости от того, в какой форме (окисленной или восстановленной) цитохрома С присутствует в цитоплазме клеток процессы микросомального окисления ксенобиотиков могут замедляться или ускоряться, что также может отразиться на реализации апоптоза.

Не исключено, что обнаруженный нами апоптогенный эффект N-оксидированных гетероциклов на клетки К562 не является частным случаем, свойственным только данной экспериментальной системе. Однако необходимы более детальные исследования этого вопроса с использованием клеток других линий того же гистогенетического происхождения (например, сублиний K562/QO, K562/DQO, K562/4-NQO, клона клеток К562, несущего трансфецированный ген температурочувствительного мутанта белка р53 (ts-p53/K562), способного при определенных условиях индуцировать апоптоз или дифференцировку клеток) и иных линий клеток, в частности HL-60, U937 и других. На основе полученных данных необходимо в дальнейшем провести сравнительный анализ протекания процессов апоптоза в разных клетках при обработке N-оксидированными производными хинолина и пиридина.

Таким образом, результаты проведенного исследования являются перспективными в первую очередь с точки зрения изучения механизмов и комплексной оценки взаимосвязи процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток опухолевых линий на уровне первичных, вторичных и третичных мессенджеров, а также рекомендаций по влиянию и корректировке указанных клеточных функций. Сбой программы апоптоза в генетически дефектных клетках становится причиной развития многих злокачественных опухолей, традиционные способы лечения которых в настоящее время не являются эффективными. Очень часто повышенной устойчивостью к антиопухолевым агентам обладают вторичные опухоли, развивающиеся на месте успешно вылеченных первичных. Подобный эффект вызван изменившейся структурой генома клеток, случайными мутациями в таких генах как р53, bcl-2, Ьах и других, а также аномалиями митоза, количество которых прогрессирует со временем (Александрова, 2004). Поэтому, успешное использование в исследованиях методов молекулярно-генетического анализа, в том числе ПЦР анализа, позволит в дальнейшем более полно охарактеризовать протекание многих процессов жизнедеятельности опухолевой клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малышева, Ирина Евгеньевна, 2005 год

1. Азева Т.Н., Гилеп А.А., Лепешева Г.И. и др. Сайт-направленный мутагенез цитохрома P-450scc //Биохимия. 2001. - Т. 66. - Вып. 5. - С. 698-711.

2. Александрова Е.А. Индукция апоптоза в анеуплоидных клетках: Автореф. Диссерт. канд. биол. наук. Москва, 2004. - 18 с.

3. Андреева В.А. Фермент пероксидаза.- М.: Наука, 1988. 128 с.

4. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Обработка синхронизированных клеток К562 тет-рафторалюминатом не модулирует флуоресценцию бромистого этидия и 4, 6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеоидной ДНК // Цитология. 1999а. -Т.41(8).-С. 680-684.

5. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова А.А., Немова Н.Н. Химически индуцированная дифференцировка клеток опухолевых линий // Онтогенез. 2002. - Т. 33. - № 5. -С. 325-341.

6. Арчаков А.И., Карузина И.И. Цитохром Р-450 . Белки и пептиды: в 2 т. М.: Наука, 1995.-Т. 1.-448 с.

7. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс, онкол. журнал. 1996. - № 1. - С. 58-61.

8. Биология клетки в культуре /Под. Ред. В.М. Михельсона. Л.: Наука, 1984. - 279 с.

9. Бутеико З.А., Барановский М.А., Тараховский А.М. Индукция дифференцировки лей-козных клеток // Экспериментальная онкология. Киев: Наукова думка. 1989. - Т. 11. -№ 6.-С. 20-27.

10. Вебер Дж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках//Биохимия.-2001.-Т. 66.-№ 10.-С. 1438-1449.

11. Волкова Т.О., Малышева И.Е. Модуляция процессов дифференцировки и апоптоза клеток промиелоцитарной линии К562 стирильными производными ряда хинолина и пиридина // Вестник молодых ученых. Серия «Науки о жизни». 2002. - Вып. 4. — С. 58-63.

12. Волкова Т.О., Малышева И.Е., Немова Н.Н. Влияние форбол-12-миристат-13-ацетата на модуляцию апоптоза в эритролейкемических клетках человека К562 при обработке рядом химических реагентов // Цитология. 2003. — Т. 45. - № 9. - С. 859.

13. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир, 1982. - Т. 2. - С. 699-703, 708, 711.

14. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. -544 с.

15. Иванов С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеоидов лейкоцитов крови. Детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: Автореф. Дисерт. д-ра биол. наук. С-Петербург, 1992. - 40 с.

16. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44. - № 1. - С. 40-43.

17. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. - 576 с.

18. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов // Биохимия. 2000. - Т. 65(1). - С. 5-33.

19. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. — Т. 3. - № 4. - С. 339-235.

20. Короткое С.М., Лапин А.В. Таллий индуцирует открытие неселективного канала во внутренней мембране митохондрий печени крысы // Докл. АН. 2003. - Т. 392. - № 2. -С. 258-263.

21. Краевский В.А, Панин В.М, Разин С.В. Ацетилирование гистонов in vitro вызывает декомпактизацию хроматина // Биофизика. 1994. - Т.39(4). - С. 613-618.

22. Кременецкая О.С., Логачева Н.П., Барышников А.Ю., Чумаков П.М., Копнин Б.Н. Влияние опухолевого супрессора р53 и его мутантных форм на дифференцировку и жизнеспособность лейкозных клеток К562 // Цитология. 1996. - Т. 38 (12). - С. 12801293.

23. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе // Биохимия. — 1999. Т. 64. - № 2. - С. 453-466.

24. Лейкозные клетки. Происхождение, ультраструктура, дифференцировка. Киев: Наук. Думка, 1984.-216 с.

25. Малашичева А.Б., Кислякова Т.В., Поспелов В.А. Апоптотическая гибель клеток эмбриональной тератокарциномы мыши F9 зависит от плотности клеточной популяции // Цитология. 1998. - Т. 40(1). - С. 14-22.

26. Маммаева С.Е., Сухих Т.Р. Закономерности кариотипической эволюции клеток в культуре // Цитология. 1996. - Т. 38(2). - С. 222-223.

27. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир, 1993а. -Т. 1.-384 с.

28. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир, 1993b. -Т. 2.-415 с.

29. Михайлов А.Т. Эмбриональные индукторы. М.: Наука, 1988. - 216 с.

30. Науменко О.И., Бутенко З.А. и др. Ультраструктура организма клеток селезенки колоний мышей в норме и при лейкозе. В кн.: Стволовые и иммунокомпетентные клетки в норме и при опухолевом росте: Сб. науч. трудов. Киев: Наук. Думка, 1981. - С. 119130.

31. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. - 256 с.

32. Рыжов С.В., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1(3). - С. 7-33.

33. Сергеев Я. С., Глушанкова JI.H., Негуляев Ю.А. Депозависимые катионные каналы в клетках миелоидной лейкемии человека К562 // Цитология. 2002. - Т. 44(6). - С. 545550.

34. Современное естествознание: Энциклопедия в 10 т. М.: Издательский дом МАГИСТР-ПРЕСС, 2000. - Т. 8. - Молекулярные основы биохимических процессов. -408 с.

35. Терентьева Э.И., Шишканова З.Г. Атлас ультраструктуры клеток кроветворной ткани. М.: Медицина, 1972. - 135 с.

36. Тронов В.А., Терещенко Д.Г., Коноплянников М.А. Механизм радиационной гибели лимфоцитов человека, оцениваемой методом ДНК-комет // Биофизика. 1998. - Т. 43(1).-С. 115-124.

37. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз // Цитология. 1999. - Т. 41(5). - С. 405-411.

38. Федькина В.Р., Бронникова Т.В. Сложные колебательные режимы в пероксидазно-оксидазной реакции // Биофизика. 1995. - Т. 40. - Вып. 1. - С. 36-37.

39. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. 2003. - Т. 68. - № 4. - С. 453-466.

40. Хансон К.П. Апоптоз: современное состояние проблемы // Известия АН. Серия биологическая. 1998. - № 2. - С. 134-141.

41. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 7-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. - 728 с.

42. Цитохром с и его клиническое применение: Сб. научн. тр. НИИ гематологии и переливания крови. 1990. - 91 с.

43. Щепеткин И.А. Люцигинин как субстрат микросомных ЫАБ(Р)Н-оксидоредуктаз (ускоренная публикация) // Биохимия. 1999. - Т. 64. - № 1. - С. 34-43.

44. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. — М.: Мир, 1999. 372 с.

45. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. - № 6.-С. 10-23.

46. Abdelhaleem M. The actinomycin D-induced apoptosis in BCR-ABL-positive K562 cells is associated with cytoplasmic translocation and cleavage of RNA helicase A // Anticancer. Res. 2003. - Vol. 23(1 A). - P. 485-490.

47. Alemany M., Levin J. The effects of arsenic trioxide (AS2O3) on human megakaryocytic leukemia cell lines. With a comparision of its effects on other cell lineages // Leuk. Lymphoma.- 2000. Vol. 38(1-2). - P. 153-163.

48. Alessi D.R., Cuenda A., Cohen P., Dudley D.T., Saltiel A.R. PD 098059 is a specific inhibitor of the activation of mitogen-activated protein kinase in vitro and in vivo // J. Biol. Chem.- 1995. Vol. 270. - P. 27489-27494.

49. Alitalo R. Induced differentiation of K562 leukemia cells: a model for studies of gene expression in early megakaryoblasts // Leuk. Res. 1990. - Vol. 14(6). - P. 501-514.

50. Allouche M., Bettaieb A., Vindis C., Rousse A., Grignon C., Laurent G. Influence of the Bcl-2 overexpression on the ceramide pathway in daunorubicin-induced apoptosis of leukemic cells // Oncogene. 1997. - Vol. 14(15). - P. 1837-1845.

51. Alsayed Y., Uddin S., Mahmud N., Lekmine F. et al. Activation of Rac 1 and the p38 mito-gen-activated protein kinase pathway in response to all-trans-retinoic acid // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276. - P. 4012-4019.

52. Andersson L.C., Nilsson K., Gahmberg C.G. K562 a human erythroleukemic cell line // Intern. J. Cancer. - 1979. - Vol. 23. - P. 143-147.

53. Apian P.D., Nakahara K., Orkin S.H., Kirsch I.R. The SCL gene product: a positive regulator of erythroid differentiation // EMBO. J. 1992. - Vol. 11. - P. 4073-4081.

54. Aquino A., Hartman K.D., Knode M.C., Grant S. et al. Role of protein kinase С in phosphorylation of vinculin in adriamycin-resistant HL-60 leukemia cells // Cancer Res. 1988. -Vol. 48. - P. 3324-3329.

55. Arcangeli A., Ricupero L., Olivotto M. Commitment to differentiation of murine erythro leukemia cells involves a modulated plasma membrane depolarization through Ca2+-activated K+ channels // J. Cell Physiol. 1987. - Vol. 132. - P. 387-400.

56. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulations // Science. 1998. -Vol.281.-P. 1305-1308.

57. Auwerx J., Staels В., Sassone-Corsi P. Coupleted and uncoupleted induction of fos and jun transcription by different second messengers in cells of hematopoietic origin // Nucleic. Acids Res. 1990. - Vol. 18. - P. 221-228.

58. Baliga B.S., Mankad M., Shah A.K., Mankad V.N. Mechanism of differentiation of human erythroleukemic cell line K562 by hemin // Cell Profil. 1993. - Vol. 26. - P. 519-59.

59. Barao I., Ascensao J.L. Human natural killer cells // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -Vol. 46.-P. 213-229.

60. Benito A., Silva M., Grillot D., Nunez G., Fernandes-Luna J.L. Apoptosis induced by erythroid differentiation of human leukemia cell lines is inhibited by BcI-XL // Blood. -1996. Vol. 87(9). - P. 3837-3843.

61. Bernardi RM Negri C., Douzelli M., Guano F. et al. Activation of poly(ADP-ribose) polirne-rase in apoptotic human cells // Biochimie. -1995. Vol. 77. - P. 378-384.

62. Bernhardt D., Ausserlechner M.J., Топко M., Loffler M. et al. Apoptosis induced by the his-tone deacetylase Inhibitor sodium butyrate in human leukemic lymphoblasts // FASEB. J. -1999.-Vol. 13(14).-P. 1991-2001.

63. Bernstein S.H., Sherman M.L., Hass R., Nakamura Т., Kharbanda S., Kufe D.W. Effects of hexamethylene bisacetamide on induction of monocytic differentiation of human U-937 myeloid leukemia cells // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42(2). - P. 403-407.

64. Bessis M. Living blood cells and their ultrastructure. Berlin: Heideilberg - New York; Springer. - 1973. - 767 p.

65. Bhalla K., Tourkina E., Huang Y., Tang C. et al. Effect of hemopoietic growth factor GM-CSF and pDCY 321 on the activity of high dose Ara-C in human myeloid leukemia eel Is // Leuk. Lymphoma. 1993. - Vol. 10. - P. 123-131.

66. Bianchi N., Ongaro F., Chiarabelli C., Gualandi L., Mischiati C. et al. Induction of erythroid differentiation of human K562 cells by cisplatin // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol. 60(1). -P. 31-40.

67. Boise L.H., Gonzalez-Garcia M., Postema C.E., Ding L. et al. Bcl-X, a Bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death // Cell. 1993. - Vol. 74. - P. 597-608.

68. Boland M.P., Foster S.J., О Neill L.A. Daunorubicin activates NFkappa В and induces kap-paB-dependent gene expression in HL-60 promyelocytic and Jurkat T lymphoma cells // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272(20). - P. 12952-12960.

69. Bose R, Verheij M., Haimovitz-Friedman A., Scotto K. et al. Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: An alternative mechanism for generating death signals // Cell. 1995. - Vol. 82. - P. 405-414.

70. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and Apoptosis. Matters of Life and Death. London: Champman & Hall, 1998. - 182 p.

71. Calabresse C., Venturini L., Ronco G., Villa P., Degos L. et al. Selective induction in myeloid leukemic cell lines by monoacetone glucose-3 butyrate // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 201(1). - P. 266-283.

72. Cambronero R., Camara C., Lopez-Grandalos E., Ferreira A. et al. Autoimmune lym-phoproliferative syndrome: molecular diagnosis in two families. // Med. Clin (Bare). 2003. -Vol. 120(16).-P. 622-625.

73. Ceballos E., Delgado M.D., Gutierrez P., Richard C. et al. c-myc antagonizes the effect of p53 on apoptosis and p21WAFl transactivation in K562 leukemia cells // Oncogene. 2000. -Vol. 19.-P. 2194-2204.

74. Chang T.J., Scher B.M., Waxman S., Scher W. Inhibition of mouse GATA-1 function by the glucocorticoid receptor: possible mechanism of steroid inhibition of erythroleukemia cell differentiation // Mol. Endocrinol. 1993. - Vol. 7(4). - P. 528-542.

75. Chateau M.T., Ginestier-Verne C., Chiesa J., Caravano R., Bureau J.P. Dimethyl sulfox ide-induced apoptosis in human leukemic U937 cells // Anal. Cell Pathol. 1996. - Vol. 10(2). -P. 75-84.

76. Chen T.R. Modal karyotype of human megakaryocyte leukemia cell line, K562 (ATCC CCL 243) // Cancer Genet. Cytogenet. 1985. - Vol. 17. - P. 55-60.

77. Chen L., Kim T.J., Pillai S. Inhibition of caspase activity prevents anti-IgM induced apoptosis but not ceramide generation in WEHI231 cells // Mol. Immunol. 1998. - Vol. 35(4). -P. 195-205.

78. Chen C., Lin H., Chen B.D. Bcl-2 antibodies induce hemoglobin release by for blood cells loaded with in vitro translated Bcl-2 and its cleavrd fragment // Biochem. Bophis. Res. Commun. 2000a. - Vol. 270(3). - P. 816-820.

79. Cheng Т., Wang Y., Dai W. Transcription factor egr-1 is involved in phorbol 12-myristate 13-acetate-induced megakaryocyte differentiation of K562 cells // J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269(49). - P. 30848-30853.

80. Chmura S.J., Nodzenski E., Crane M.A., Virudachalam S., Hallahan D.E. et al. Cross-talk bethween ceramide and PKC activity in the control of apoptosis in WEHI-231 // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - Vol. 406. - P. 39-55.

81. Choi Y.J., Park J.W., Suh S.I., Mun K.C. et al. Arsenic trioxide-induced apoptosis in U937 cells involve generation of reactive oxigen species and inhibition of Akt // Int. J. Oncol. 2002. - Vol. 21. - P. 603-610.

82. Cifone M.G., De Maria R., Roncaioli P., Rippo M.R. et al. Apoptotic signaling though CD95 (Fas/Apo-1) activates an acidic sphingomielinase // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180(4).-P. 1547-1552.

83. Cobb M.H., Goldsmith E.J. How MAP kinases are regulated // J. Biol. Chem. 1995. -Vol. 270.-P. 14843-14846.

84. Colamonici O.R., Trepel J.B., Vidal C.A., Neckers L.M. Phorbol ester induces c-ski gene transcription in the stem cell line K562 // Mol. Cell Biol. 1986. - Vol. 6. - P. 18471850.

85. Cole M.D. The myc oncogene: Its role in transformation and differentiation // Annul. Rev. Genet. 1986. - Vol. 20. - P. 361.

86. Cook P.R., Brazell I.A. Spectofluorometric measurement of the binding of ethidium to superhelical DNA from cell nuclei // Eur. J. Biochem. 1978. - Vol. 84. - P. 465-477.

87. Cortesi R., Gui V., Osti F., Nastruzzi C., Gambari R. Human leukemic K562 cells treated with cytosine arabinoside: enhancement of erythroid differentiation by retinoic acid and retinol // Eur. J. Hematol. 1998. - Vol. 61. - P. 295-301.

88. Cuvillier O. Sphingosine in apoptosis signaling // Biochim. Biophys. Acta. 2002. -Vol. 1585.-P. 153-162.

89. Dai Y., Dent P., Grant S. Induction of apoptosis in human leukemic cells by the CDK.1 inhibitor CG P74514A // Cell Cycle. 2002. - Vol. 1(2). - P. 122-123.

90. Dai W., Murphy M.J Jr. Downregulation of GATA-1 expression during phorbol myristate acetate-induced megakaryocyte differentiation of human erythroleukemia cells // Blood. 1993.-Vol. 81(5).-P. 1214-1221.

91. Danova M., Giordano M., Giuliano M., Riccardi A. Expression of p53 protein during the cell cycle measured by flow cytometry in human leukemia // Leuk. Res. 1990. - Vol. 14.-P. 417-422.

92. Dass D., Pintucci G., Stem A. MAPK-dependent expression of p21(WAF) and p27 (kipl) in PMA-induced differentiation of HL-60 cells // FEBS. 2000. - Vol. 472(1). - P. 5052.

93. Datta R., Sherman M.L., Stone R.M., Kure D. Expression of the jun-B gene during induction of monocytic differentiation // Cell Growth Differ. 1991. - Vol. 2(1). - P. 43-49.

94. Delgado M.D., Quincocer A.F., Gomez-Casares M.T., Martinez C.A. et al. Differential expression of ras protooncogene during in vitro differentiation of human erythroleukemia cells // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P. 5979-5984.

95. Dorsey J.F., Cunnick J.M., Mane S.M., Wu J. Regulation of the Erk2-Erkl signaling pathway and megakaryocyte differentiation of Bcr-Abl(+) K562 leukemic cells by Gab 2 // Blood. 2002. - Vol. 99(4). - P. 1388-1397.

96. Doyle B.T., О Neill A.J., Newsholme P. et al. The loss of IAP expression during HL-60 cell differentiation in caspase-independent // J. Leukoc. Biol. 2002. - Vol. 71. - P. 247254.

97. Dragovich Т., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 3207-3213.

98. Drexler H.G., Otsuka K., Gaidicke G., Minowada J. Changes in isoenzyme profiles during induction of differentiation in human myelomonocytic leukemia cell lines // Cancer Res. 1986. - Vol. 46. - P. 6078-6082.

99. Drew S.I., Terasaki P.I., Billing R.I. et al. Group-specific human granulocyte antigens on a Philadelphia chromosome marker // Blood. 1977. - Vol. 49(5). - P. 715-718.

100. Dudley D.T., Pang L., Decker S.J., Bridges A.J., Saltiel A.R. A synthetic inhibitor of the mitogen-activated protein kinase cascade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 7686-7689.

101. Earnshaw W.C., Martin S., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu. Rev.Biocem. 1999. - Vol. 68. - P. 383-424.

102. Edashige К., Sato E.F., Akimaru К., Kasai M., Utsumi K. Differentiation of HL-60 cells by phorbol ester is correlated with upregulation of protein kinase C-alpha // Arch. Bio-chem. Biophys. -1992. Vol. 299(2). - P. 200-205.

103. Einat M., Resnitzky D., Kimchi A. Close link between reduction of c-myc expression by interferon and Go/Gt arrest // Nature. 1985. - Vol. 313. - P.597-600.

104. Eisbruch A., Blick M., Evinger-Hodges M.J., Beran M., Andersson B. et al. Effect of differentiation-inducing agent on oncogene expression in a chronic myelogenous leukemia cell line // Cancer. 1988. - Vol. 62(6). - P. 1171-1178.

105. Eggert M.A., Fackelmayer F.O., Schmidt S. et al. The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP // J. Biol. Chem. 1997. -Vol. 27(45). - P. 28471-28478.

106. Eguchi Y., Shimizu S., Tsujimoto Y. Intracellular ATP levels determine cell death fate by apoptosis or necrosis // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 1835-1840.

107. Ehinger M., Bergh G., Olofsson T. et al. Expression of the p53 tumor suppressor gene induces differentiation and promotes induction of differentiation by 1,25-dihydroxycholecalciferol in leukemic U-937 cells // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 1064-1074.

108. Elkblom M., Borgstrom G., von Willebrand E., Gabmberg C.G. et al. Erythroid blast crisis in chronic myelogenous leukemia // Blood. 1983. - Vol. 62(3). - P. 591-596.

109. Enver Т., Greaves M. Loops, lineage. And leukemia // Cell. 1998. - Vol. 94. - P. 912.

110. Evan G., Littlewood T. A matter of life and death // Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1317-1322.

111. Evan G.I., Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer // Nature. -2001.-T. 411.-P. 342-348.

112. Faddel В., Hassan Z., Hellstrom-Lindberg E., Henter J.I., Orreius S., Zhivotovsky B. Cleavage of Bcl-2 is an early event in chemotherapy-induced apoptosis of human myeloid leukemia cells // Leukemia. 1999. - Vol. 13(5). - P. 719-728.

113. Fram R, Kufe D. DNA strand breaks caused by inhibitors of DNA synthesis: l-(5-D-arabinofuranosylcytosine and aphidicolin // Cancer Res. 1982. - Vol. 42. - P. 4050-4053.

114. Fukuchi Y., Kizaki M., Yamato K., Kawamura C. et al. Mcl-1, an early-induction molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML cells // Oncogene. 2001. - Vol. 20(6). - P. 704-713.

115. Fukuda M. Tumor-promoting phorbol diester-induced specific changes in cell surface glycoprotein profile of K562 human leukemic cells // Cancer. Res. 1981. - Vol. 41. - P. 4621-4628.

116. Fukumi S., Horiguchi-Yamada J., Nakada S., Nagai M., Ohto Т., Yamada H. Differential responses of Bcl-2 family genes to etoposide in chronic myeloid leukemia K562 cells // Mol. Cell Biochem, 2000. - Vol. 206(1-2). - P. 43-50.

117. Fulda S., Meyer E., Friesen C., Susin S.A., Kroemer G., Debatin K.M. Cell type specific involvement of death receptor and mitochondrial pathways in drugs-induced apoptosis // Oncogene. 2001. - Vol. 20(9). - P. 1063-1075.

118. Gao X., Honn K. Recessive oncogenes: current status // Path. Oncol. Res. 1995. -Vol. 1.-P. 7-22.

119. Gao C.F., Ren S., Zhang L., Nakajima T. et al. Caspase-dependent cytosolic release of cytochrome с and membrane translocation of Bax in p53-induced apoptosis // Exp. Cell Res. 2001. - Vol. 265(1). - P. 145-151.

120. Gahmberg C.G., Jokinen M., Karhi K.K., Ulmanen I. et al. Biosinthesis of the major human red cell sialoglycoprotein, glycophorin A. A review // Rev. Fr. Transfus. Immunohe-matol. 1981. - Vol. 24. - P. 53-73.

121. Gambacorti-Passerini C., le Courte P., Mologni L., Fanelli M. et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis // Blood Cell Mol. Dis. 1997. - Vol. 23. - P. 380-394.

122. Ghadially F.N. Ultrastructural phatology of the cell.- London, Boston; Butter Worths, 1975.-543 p.

123. Gilman A.G., Rail T.W., Nies A.S., Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmaco Basis of Therapeutics. -New York, Pergamon Press, (8th edh). 1990. - 781 p.

124. Ginesteine-Verne C., Chateau M.T., Bureau J.P. Implication of tyrosine kinases and protein kinase С in dimethyl sulfoxide-induced apoptosis // Anal. Cell. Pathol. 1996. - Vol. 11(2).-P. 115-126.

125. Grassel S., Cohen I.R., Murdoch A.D. et al. The proteoglycan perlecan is expressed in the erythroleukemia cell line K562 and is upregulated by sodium butyrate and phorbol ester // Vol. Cell. Biochem. 1995. - Vol. 145. - P. 61-68.

126. Green D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors// Cell. 2000. -Vol.102.-P.l-4.

127. Green D.R., Reed J.C. Mitochondrial and apoptosis // Science. 1998. - Vol. 281. P. -1309-1312.

128. Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.S et al. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis // Genes Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 1899-1911.

129. Haem proteins by functions // http:// met-allo.scripps.edu/PROMISE/GLOBINSREFOZ.html.

130. Haimovitz-Friedman A., Kolesnick R.N., Fuks Z. Ceramide signaling in apoptosis // Br. Med. Bull. -1997. Vol. 53. - P. 539-553.

131. Hannun X.A., Bell R.M. Functions of sphingolipids and sphingolipid breakdown products in cellular regulation // Science. (Wash. DC). 1989. - Vol. 243. - P. 500-509.

132. Hannun X.A., Loomis C.R., Merrill A.H., Jr. Bell R.M. Sphingosine inhibition of protein kinase С activity and of phorbil dibutyrate binding in vitro and in human platelets // J. Biol. Chem. -1986. Vol. 261. - P. 12604-12611.

133. Haouzi D., Lekehal M., Moreau A., Moulis G. et al. Cytochrome Р-450-generated reactive metabolites cause mitochondrial permeability transition, caspase activation, and apoptosis in rat hepatocytes // Hepatology. 2000. - Vol. 32(2). - P. 303-311.

134. Harris P.E., Ralph P., Litcofsky P., Moore M.A. Distinct activities of interferon-gamma, lymphokine and cytokine differentiation-inducing factors acting on the human mon-oblastic leukemia cell line U937 // Cancer Res. 1985. - Vol. 45(1). - P. 9-13.

135. Hass R. Retrodifferentiation an alternative biological pathway in human leukemia cells // Eur. J. Cell. Biol. - 1992a. - Vol. 58. - P. 1-11.

136. Hass R., Brach M., Gungi H., Kharbanda S., Kufe D. Inhibition of EGR-1 and NF-kappa В gene expression by dexamethasone during phorbol ester-induced human monocytic differentiation // Biochem.Pharmacol. 1992b. - Vol. 44(8). - P. 1569-1576.

137. Hass R., Giesse G., Meyer G., Hartann A. et al. Differentiation and retrodifferentiation of U937 cells: reversible induction and suppression of intermediate filament protein synthesis // Eur. J. Cell Biol. 1990. - Vol. 51. - P. 265-271.

138. Hass R., Pfannkuche H.J., Kharbanda S., Gungi H. et al. Protein kinase С activation and protooncogene expression in differentiation/retrodifferentiation of human U937 leukemia cells // Cell Growth Differ. 1991. - Vol. 2(11). - P. 541-548.

139. Herrera R., Hubbell S., Decker S., Petruzzelli L. A role the MEK/MAPK pathway in PMA-induced cell cycle arrest: modulation of megakaryocyte differentiation of K562 cells // Exp. Cell Res. 1998. - Vol. 238(2). - P. 407-414.

140. Heruth D.R., Zirnstein G.W., Bradley J.F., Rotheberg P.G. Sodium butyrate causes an increase in the block to transcriptional elongation in the c-myc gene in SW837 rectal carcinoma cells // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 20466-20472.

141. Hill C.S., Triesman R. Transcriptional regulation by extracellular signals: mechanisms and specificity// Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 199-211.

142. Hinnebusch B.F., Meng S., Wu J.T., Archer S.Y., Hodin R.A. The effects of short-chain fatty acids on human colon cancer cell phenotype are associated with histone hyper-acetylation // J. Nutr. 2002. - Vol.l32(5). - P. 1012-1017.

143. Hocevar B.A., Morrow D.M., Tykocinski M.L., Fields A.P. Protein kinase С isotypes in human erythroleukemia cell proliferation and differentiation // J. Cell Sci. 1992. - Vol. 101.-P. 671-679.

144. Hoessly M.C., Rossi R.M., Fischkoff S.A. Factors responsible for variable reported lineages of HL-60 cells induced to mature with butyric acid // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. -P. 3594-3597.

145. Hoff Т., Spencker Т., Emmendoerffer A., Goppelt-Sruebe M. Effects of glucocorticoids on the TPA-induced monocytic differentiation // J. Leukoc. Biol. 1992. - Vol. 52(2). -P.173-182.

146. Hoffman R., Newiands E.S. Role of protein kinase С in adriamycin-induced erythroid differentiation of K562 cells // Cancer Chemother. Pharmacol. -1991. Vol. 28(2). - P. 102-104.

147. Holstein M., Rice К., Greenblatt M.S. et al. Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines // Nucleic Acids Res. 1994. - Vol. 22. - P. 3551-3555.

148. Horton M.A., Cedar S.H., Edwards P.A. Expression of red cell specific determinants during differentiation in the K562 erythroleukemia cell line // Scand. J. Hematol. 1981. -Vol. 27. - P. 231-240.

149. Horton M.A., Cedar S.H., Maryanka D., Mills F.C., Turberville C. Multiple differentiation programs in K562 erythroleukemia cells and their regulation // Prog. Clin. Biol. Res. -1983. Vol. 134. - P. 305-322.

150. Huberman J.A. New views of the biochemistry of eucaryotic DNA replication revealed by aphidicolin, an unusual inhibitor of DNA polymerase alpha // Cell. 1981. - Vol. 23. - P. 647-648.

151. Hyman Т., Rothmann C., Heller A., Malik Z., Salzberg S. Structural characterization of erythroid and megakaryocyte differentiation in Friend erythroleukemia cells // Exp. Hematol. 2001. - Vol. 29(5). - P. 563-571.

152. Ibrado A.M., Huang Y., Fang G., Liu L., Bhalla K. Overexpression of Bcl-2 or Bcl-xL inhibits Ara-C-induced CPP/Yama protease activity and apoptosis of human acute myelogenous leukemia HL-60 cells // Cancer Res. 1996. - Vol. 56(20). - P. 4743-4748.

153. Insel P.A. Analgesis-antipuretic and antiinflamatoryagents and drugs employed in the treatment of gut, in Hardman J.G., Gilmai A.G., Limbird L.E (eds): The Pharmacological Basis of Theraupeutics (ed 9). -New York, NY, MG Craw-Hill. 1996. - 617 p.

154. Ito Y., Pandey P., Spom M.B. et al. The novel triterpenoid CDDO induced apoptosis and differentiation of human osteosarcoma cells by a caspase-8 dependent mechanism // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 59. - P. 1094-1099.

155. Jacobson M.K., Jacobson E.L. Alteration of NAD metabolism associated with carcinogen-induced DNA damage // J. Supramolec. Structure. 1978. - Vol. 74(2). - P. 53-62.

156. Jackon A., Werner N. Preparation, staining, and analysis by cytometry of peripheral blood leukocytes // Manual of Clinical Laboratory Immunology. 3-rd Ed. Washington: American Society for Microbiology. 1986. - P. 226-235.

157. Jarvis W.D., Formani F.A. Jr., Brouning J.L., Gewirtz D.A. et al. Attenuation of ce-ramide-induced apoptosis by digliceride in human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chern. -1994a. Vol. 269(50). - P. 31685-31692.

158. Jarvis W.D., Formani F.A., Traylor R.S., Martin H.A. et al. Induction of apoptosis and potentiation of ceramide-mediated cytotoxity by shingoid bases in human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271(14). - P. 8275-8284.

159. Jarvis W.D., Kolesnick R.N., Fornari F.A., Traylor R.S. et al. Induction of apoptotic DNA damage and cell death by activation of the sphingomyelin pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994b. - Vol. 91(1). - P. 73-77.

160. Jayadev S., Liu В., Bielawska A.E., Lee J.Y., Nazarine F. et al. Role for ceramide in cell cycle arrest // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 2047-2052.

161. Jeannesson P., Lahlil R., Chenais B. et al. Anthracyclines as tumor cell differentiating agents: effects on the regulation of erythroid gene expression // Leuk. Lymphoma. — 1997.-V. 26.-P. 575-587.

162. Jendrossek V., Handrick R., Belka C. Celecoxib activates a novel mitochondrial apoptosis signaling pathway//FASEB. J. 2003a. - Vol. 17(11). - P. 1547-1549.

163. Jendrossek V., Muller I., Eibl H., Belka C. Intracellular mediators of erucylphospho-choline-induced apoptosis// Oncogene. 2003b. - Vol. 22(17). - P. 2621-2631.

164. Ji L., Zhang G., Hirabayashi Y. Inhibition of tumor necrosis factor alpha- and с era-mide-induced internucleosomal DNA fragmentation by herbimycin A in U937 cells // Bio-chem. Biophis. Res. Common. 1995b. - Vol. 212(2). - P. 640-647.

165. Ji L., Zhang G., Uematsu S. et al. Induction of apoptotic DNA fragmentation and cell death by natural ceramide // FEBS. Lett. 1995a. - Vol. 358. - P. 211-214.

166. Joshi S.S., Sinangil F., Sharp G., Mathews N.B. et al. Effect of differentiation inducing chemicals on in vivo malignancy and NK susceptibility of metastatic lymphoma cells // Cancer Detect. Prev. 1988. - Vol. 11.- P. - 405-417.

167. Kallinowski F., Vaupel P., Runkel S., Berg H. et al. Glucose uptake, lactate release, ketone body turnover, metabolic micromilleu, and pH distributions in human breast cancer Xenografts in nude rats // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - P. 7264-7272.

168. Kang C.D., Do I.R., Kim K.W., Ahn B.K. et al. Role of Ras/ERK-dependent pathway in the erythroid differentiation of K562 cells // Exp. Mol. Med. 1999. - Vol. 31(2). - P. 7682.

169. Kang C.M., Suh Y., Jang I.S., Park S.C. Thymidine-dependent attenuation of the mitochondrial apoptotic pathway in adenosine-induced apoptosis of HL-60 cells // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 127(9). - P. 570-576.

170. Karasawas N., Zakeri Z. Relationships of apoptotic signaling mediated by ceramide and TNF-a in U937 cells // Cell Death. Differ. 1999. - Vol. 62(2). - P. 115-123.

171. Katagiri K., Hattori S., Nakamura S., Yamamoto T. et al. Activation of Ras and formation of GAP complex during TPA-induced monocytic differentiation of HL-60 cells // Blood. 1994. - Vol. 84(6). - P. 1780-1789.

172. Kaufinann S.H., Desnoyers S., Ottaviano Y., Davidson N.E., Poirier G.G. Specific proteolytic cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: an early marker of chemotherapy-induced apoptosis // Cancer Res. 1993. - Vol. 53(17). - P. 3976-3985.

173. Kawabata К., Tanaka Т., Honjo S. et al. Chemopreventive effect of dietary flavonoid morin on chemically induced rat tongue carcinogenesis // J. Cancer. 1999. - Vol. 83(3 ). -P.381-386.

174. Kim Y.R, Abraham N.G., button J.D. Mechanisms of differentiation of U937 leukemic cells induced by GM-CSF and l,25(OH)2 vitamin D3 // Leuk. Res. 1991. - Vol. 15.-P. 409-418.

175. Kim J.M., Fang J., Rheingold S., Aplenc R. et al. Cytoplasmic micro heavy chain confers sensitivity to dexamethasone-induced apoptosis in early B-lineage acute lymphoblastic leukemia // Cancer Res. 2002. - Vol. 62(15). - P. 4212-4216.

176. Kim K.M., Lee K., Hong Y.S., Park H.Y. Fas-mediated apoptosis and expression of related genes in human malignant hematopoietic cells // Exp. Mol. Med. 2000. - Vol. 32(4). - P. 246-254.

177. Kirsh I.R., Brown J.A., Lawrence J., Korsmeyer S.J., Morton C.C. Translocation that highlight chromosomal regions of differentiated activity // Cancer Genet. Cytogenet. 1985. -Vol. 18.-P. 159-171.

178. Kiss Z., Deli E., Kuo J.F. Temporal changes in intracellular distribution of protein kinase С during differentiation of human HL-60 cells induced by phorbol ester // FEBS Lett. -1988.-Vol.231(1).-P.41-46.

179. Klampfer L., Cammenga J., Wisniewski H.G., Nimer S.D. Sodim salicylate activates caspases and induces apoptosis of myeloid leukemia cell lines // Blood. 1999. - Vol. 93 (7). - P. 2386-2394.

180. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. et al. The release of cytochrome с from mitochondria: a primary sit for Bcl-2 regulation of apoptosis // Science. 1997. - Vol. 275. -P.1132-1136.

181. Ко L.J., Prives C. p53: puzzle and paradigm // Genes Dev. 1996. - Vol. 10. - P. 1054-1072.

182. Koeffler H.P., Golde D.W. Human myeloid leukemia cell lines: a review // Blood. -1980. Vol. 56(3). - P. 344-350.

183. Koehler L., Hass R., Wessel K., DeWitt D.L. et al. Altered arachidonic acid metabolism during differentiation of the human monoblastoid cell line U937 // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1042. - P. 395-403.

184. Koiso Y., Nakajima O., Matsumura D., Fujimoto Y., Hashimoto Y. Chemical control of cell differentiation of human myeloleukemia K562 cell line // Yakugaku Zasshi. 2000. -Vol. 120(1).-P. 104-112.

185. Kolesnick R.N., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z. The sphingomielin signal transduction pathway mediates apoptosis for tumor necrosis factor, Fas, and ionizing radiation // Bio-chem. Cell Biol. 1994. - Vol. 72(11-12). - P. 471-474.

186. Konopka J.B., Watanable S.M., Witte O.N. An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity // Cell. 1984. - Vol. 37. -P. 1035-1042.

187. Koyama Y., Adachi M., Sekiya M., Takekawa M., hnai K. Histone deacetylase inhibitors suppress IL-2-mediated gene expression prior to induction of apoptosis // Blood. -2000. Vol. 96(4). - P. 1590-1495.

188. Kozopas K.M., Yang Т., Buchan H.L., Zhau P., Craig R.W. MCL1, a gene expressed in programmed myeloid cell differentiation, has sequence similarity to BCL-2 // Proc. Matl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 3516-3520.

189. Kroemer G., Zamzami N., Susin S.A. et al. Mitochondrial control of apoptosis // Immunol. Today. -1997. Vol. 18. - P. 44-51.

190. Ktitorova O.V., Kakpakova E.C., Vinogradova M.M., Il'ina E.N. et al. Relationship between the induction of MDR1 a multidrug resistance gene in tumor cells, and apoptosi s. // Ontogenez. 2001. - Vol, 32. - P. 295-301.

191. Kurzrock R., Kloetzer W.S., Talpaz M., Blick M. Identification of molecular variants of p21 Obcr-abl in chronic myelogenous leukemia // Blood. 1987. - Vol. 70. - P. 233-236.

192. Kwon Т.К. Phorbol myristata acetate inhibits okadaic acid-induced apoptosis and downregulation of X-linked inhibitor of apoptosis in U937 cells // Biochem. Biophis. Res. Commun. 2001. - Vol. 287. - P. 135-141.

193. Labeznik Y.A., Kaufman S.H., Desnoyers S., Poirier G.G, Famshaw W.C. Cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase by proteinase with properties like ICE // Nature. 1994. -Vol. 376. - P. 346-347.

194. Lacour S., Micheau O., Hammann A., Drouineaud V. et al. Chemotherapy enhances TNF-a-related apoptosis-inducing ligand DISC assembly in HT 29 human colon cancer cells // Oncogene. 2003. - Vol. 22(1). - P. 1807-1816.

195. Laouar A., Glesne D., Huberman E. Involvement of protein kinase C-beta and cera-mide in tumor necrosis factor-alfa-induced but not Fas-induced apoptosis of human mieloid leukemia cells //J. biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 23526-23534.

196. Law J.C., Ritke M.K., Yalowich J.C., Leder G.H., Ferrell R.E. Mutational inactiva-tion of the p53 gene in the human erythroid leukemic K562 cell line // Leuk. Res. 1993. -Vol. 17.-P. 7469-7475.

197. Lea M.A., Randolph V.M., Hodge S.K. Induction of histone acetylation and growth regulation in erythroleukemia cells by 4-phenylbutyrate and structural analogs // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. - P. 1971-1976.

198. Lea M.A., Tulsyan N. Disordant effects of butyrate analagues on erythroleukemia cell proliferation, differentiation and histone deacetylation // Anticancer Res. 1995. - Vol. 15.-P. 879-883.

199. Leary J.F., Ohlsson-Wilhelm B.M., Giuliano R., LaBella S. et al. Multipotent human hematopoietic cell line K562: lineage-specific constitutive and inducible antigens // Leuk. Res. 1987. - Vol. 11(9). - P. 807-815.

200. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division // Cell. 1997. - Vol. 88.-P. 323-331.

201. Levine A.J., Perry M.E., Chang A. et al. The 1993 Walter Hubert Lecture: the role of the p53 tumor-suppressor gene in tumorigenesis // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 69. - P. 409416.

202. Levy J., Terada M., Rifkind R.A., Marks P.A. Induction of erythroid differentiation by dimethylsulfoxide in cells infected with Friend virus: Relationship to the cell cycle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 16. - P. 403-410.

203. Liebermann D.A., Hoffman B. Differentiation primary response genes and proto-oncogenes as positive and negative regulators of terminal hematopoietic cell differentiation // Stem Cells. (Dayt). 1994. - Vol. 12. - P. 352-369.

204. Lin C.K., Kalunta C.I., Chen F.S. et al. Dimethylsulfoxide suppresses apoptosis in Burkitt's lymphoma cells // Exp. Cell Res. 1995. - Vol. 216. - P. 403-410.

205. Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang W. Induction of apoptotic pro-gramm in cell-free extracts: requrement for dATP and cytochrome // Cell. 1996. - Vol. 86. -P. 147-157.

206. Liu Z.J., Qian X.H., Li X.P., Yao Y.M. Induction of erythroid differentiation in K. 562 cells by different butyrate regiments // Di Yi Jun Yi Da Xue Bao. 2001. - Vol. 21(12). - P. 890-893.

207. Long M.W., Heffiier C.H., Williams J.L., Peters C., Prochownik E.V. Regulation of megakaryocyte phenotype in human erythroleukemia cells // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85(4).-P. 1072-1084.

208. Lotem J., Sachs L. Control of sensitivity to induction of apoptosis in myeloid leukemic cells by differentiation and bcl-2 dependent and independent pathways // Cell Growth Differ. 1994. - Vol. 5(3). - P. 321-327.

209. Lozzio C.B., Lozzio B.B. Human chronic myelogenous leukemia cell with positive Philadelphia chromosome // Blood. 1975. - Vol. 45. - P. 321-334.

210. Lozzio B.B., Lozzio C.B. Absence of erythrocyte components in the original K.562 cell line // Intern. J. Cancer. 1979a. - Vol. 24. - P. 513-519.

211. Lozzio B.B., Lozzio C.B. Properties and usefulness of the original K562 human myelogenous leukemia cell line. 1979b. - Vol. 3. - P. 363-370.

212. Lu M., Levin J., Sulpice E., Sequeira-Le Grand A. et al. Effect of arsenic trioxide viability, proliferation, and apoptosis in human megakaryocyte leukemia cell lines // Exp. Hematol. 1999. - Vol. 27. - P. 845-852.

213. Lubbert M., Miller C.W., Crawford L., Koeffler H.P. p53 in chronic mielogenous leukemia. Study of mechanisms of differential expression // J. Exp. Med. 1988. - Vol. 167. - P.873-876.

214. Luishi-DeLuca C., Mitchell Т., Spriggs D., Kufe D. Induction of terminal defferen-tiation in human K562 erythroleukemia cells by arabinofuranosylcytosine // J. Clin. Invest. -1984. Vol. 74. - P. 821-827.

215. Lumelsky N.L., Schwartz B.S. Protein kinase С in erythroid and megakaryocyte differentiation possible role in lineage determination // Biochim. Biophis. Acta. 1997. - Vol. 1358(1).-P. 79-92.

216. Magnelli L., Cinelli M., Chiarugi V. Phorbol esters attenuate the expression of the p53 in cells treated with doxorubicin and protect ts-p53/K562 from apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 215. - P. 641-645.

217. Maguer-Satta V. CML and apoptosis: the ceramide pathway // Hematol. Cell Ther. -1998. Vol. 40(5). - P. 233-236.

218. Makin G. Targeting apoptosis in cancer chemotherapy // Expert. Opin. Ther. Targets. 2002. - Vol. 6(1). - P. 73-84.

219. Manchini M., Nicholson D.W., Roy S. et al. The caspase-3 precursor has a cytosolic and mitochondrial distribution: implicationa in apoptotic signaling // J. Cell. Biol. 199 8. -Vol. 140. - P. 1485-1495.

220. Mansson E., Stridh H., Albertioni F. Resistance to mitochondrial- and Fas-mediated in human leukemic cells with acquired resistance to 9-beta-D-arabinofuranosylcytosine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 298(3). - P. 338-344.

221. Marchetti P., Susin S.A., Decaudin D., Gamen S. et al. Apoptosis-associated derangement of mitochondrial function in cells lacking mitochondrial DNA // Cancer Res. -1996. Vol. 56(9). - P. 2033-2038.

222. Marshall C.J. Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation // Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 179-185.

223. Martin P., Papayannopoulou T. HEL cells: a new human erythroleukemia cell line with spontaneous and induced globin expression // Science. 1982. - Vol. 216. - P. 12331235.

224. Matsui Т., Watanabe Y., Taketo A. Differentiation-inducing effect of thymidine on human neuroblastoma cells // Anticancer Res. -1999. Vol. 19. - P. 3037-3044.

225. McConkey D.J., Hartzell P., Amador-Perez J. et al. Calcium-dependent killing of immature thymocytes by stimulation via the CD3/T-cell receptor complex // J. Immunol. -1989. Vol. 143. - P. 1801-1806.

226. McCue P.A., Gubler M.L., Sherman M.I. et al. Sodium butyrate induces histone hy-peracetylation and differentiation of murine embryonal carcinoma cells // J. Cell Biol. -1984.-Vol. 98.-P. 600-608.

227. Mc Culloch E.A. Abnormal myelopoietic clones in man // J. Nat. Cancer Inst. -1979. Vol. 63(3). - P. 883-890.

228. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al. BCR-ABL maintans resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell death // Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 1179-1187.

229. McGahon A.J., Costa Pereira A.P., Daly L., Cotter T.G. Chemotherapeutic drugs induced apoptosis in human leukaemic cells is independent of the Fas (APO-1/CD95) recep-tornigand system // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 21(3). - P. 539-547.

230. McGahon A.J., Nishioka W.K., Martin S.J., Mahboubi A., Cotter T.G., Green D.R. Regulation of the Fas apoptotic cell death pathway by Abl // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270(38). - P. 22625-22631.

231. McGuckin C.P., Forraz N., Liu W.M. Diaminofluorene stain detects erythroid differentiation in immature haemopoietic cells treated with EPO, EL-3, SCF, TGFbetal, MIP-1 alpha and INF gamma // Eur. J. Haematol. 2003. - Vol. 70. - P. 106-114.

232. Meinhardt G., Eppinger E., Schmidmaier R. Effect of novel modulators of protein kinase С actyvity upon chemotherapy-induced differentiation and apoptosis in myeloid leukemic cells // Anticancer Drugs. 2002. - Vol. 13(7). - P. 725-733.

233. Meinhardt G., Hass R. Differential expression of c-myc, max and mxil in human myeloid leukemia cells during retrodifferentiation and cell death // Leuk. Res. 1995. - Vol. 19(10). - P. 699-705.

234. Meinhardt G., Roth J., Hass R. Activation of protein kinase С relays distinct signaling pathway in the same cell type: differentiation and caspase-mediated apoptosis // Cell Death Differ. 2000. - Vol. 7. - P. 795-803.

235. Mengubas K-, Riordan F.A., Bravery C.A., Lewin J., Owens D.L., Mehta A.B. Ce-ramide-induced of normal and malignant human lymphocytes is by a non-apoptotic mechanism// Oncogene. 1999. - Vol. 18(15). - P. 2499-2506.

236. Meredith T.J., Vale J.A. Therapeutic applications of NSAID, subpopulations an new formulations. New York, NY, Dekker. - 1992.

237. Merrill A.H., Jr. Cell regulation by sphingosine and more complex sphingolipids II J. Bioenergetic and Biomembranes. 1991. - Vol. 23(1). - P. 83-104.

238. Migliorati G., Nicoletti I., Pagliacci M.C. et al. Interleukin-2 induces apoptosos in mouse-thymocytes // Cell Immunol. 1993. Vol. 146. - P. 52-61.

239. Miossec C., Dutilleul V., Fassy F. et al. Evidence for CPP32 activation in the absence of apoptosis during T lymphocyte stimulation // J. Biol.Chem. 1997. - Vol. 272. — P. 13459-13462.

240. Miranda M.B., McGuire T.F., Johnson D.E. Importance of MEK-1/-2 signaling in monocytic and granulocytic differentiation of myeloid cell lines // Leukemia. 2002. - Vol. 16(4).-P. 683-692.

241. Mitchell R.L., Zokas L., Schreiber R.D., Verma I.M. Rapid induction of the expression of proto-oncogene fos during human monocyte differentiation // Cell. 1985. - Vol. 40. -P. 209-217.

242. Mivechi N.F., Park Y.M., Ouyang H. et al. Selective expression of heat shock genes during differentiation of human myeloid leukemic cells // Leuk. Res. 1994. - Vol. 18. - P. 597-608.

243. Morioka К., Tanaka K., Nakao Т., Ono T. Poly(ADP-ribose) and differentiation of Friend erythroleukemia cells. Restriction of the chain length // J. Biochem. 1980. - Vol. 88(2).-P. 517-526.

244. Moulding D.A., Giles R.V., Spiller D.G., White M.R. et al. Apoptosis is rapidly triggered by antisense depletion of MCL-1 in differentiating U937 cells // Blood. 2000. - Vol. 96.-P. 1756-1763.

245. Muller G., Ayoub M., Storz P., Rennecke J., Fabbro D., Fflzenmaier К. PKC zeta is a molecular switch in signal transduction of TNF-a, bifunctionally regulated by ceramide and arachidonic acid// EMBO. J. 1995. - Vol. 14. - P. 1961-1968.

246. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - P. 1218.

247. Nagata S., Golstein P. The Fas death receptor // Science. -1995. Vol. 267. - P. 14491456.

248. Nakamura Т., Kharbanda S., Spriggs D., Kufe D. Effects of dexamethasone on induction of monocytic differentiation in human U-937 cells by dimethylsulfoxide // J. Cell Physiol. 1990. - Vol. 142(2). - P. 261-267.

249. Namavati U.B., Pawliezak R., Doniger J., Gladwin M.T. et al. Oxidant-induced cell death in respiratory epithelial cells is due to DNA damage and loss of ATP // Exp. Lung. Res. 2002. - Vol. 28(2). - P. 591-607.

250. Narasimhan P., Fujimura M., Noshita N., Chan P.H. Role of superoxide in poly(ADP-ribose) polymerase upregulation after transient cerebral ishemia // Brain Res. Mol. Brain Res. 2003. - Vol. 113(1-2). - P. 28-36.

251. Newmark H.L., Young C.W. Butyrate and phenylacetate as differentiating acents: practical and opportunities // J. Cell Biochem. Suppl. 1995. - Vol. 22. - P. 247-253.

252. Nishizawa Y., Saeki K., Hirai H. et al. Potent inhibition of cell density-dependent apoptosis and enhancement of survival by dimethyl sulfoxide in human myeloblasts HL-60 cells // J. Cell Physiol. — 1998. -Vol. 174.-P. 135-143.

253. Nisselbaum J.S, Green S. A simple ultramicro method for determination of pyridine nucleotides in tissue// Analyt Biochem. 1969. - Vol. 27. - P. 212-217.

254. Norvell A., Mandik L., Monroe J.G. Engagement of the antigen-receptor on immature murine В lymphocytes results in death by apoptosis // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. -P. 4404-4413.

255. Numazawa S., Watable M., Nishimura S., Kurosawa M. et al. Regulation of ERK-mediated signal transduction by p38 MAP kinase in human monocytic THP-l cells // J. Biochem. (Tokyo). 2003. - Vol. 133(5). - P. 599-605.

256. Nunez G., del Peso L. Linking extracellular survival signals and the apoptotic machiery// Curr. Opin. Neurobiol. 1998. - Vol. 8(5). - P. 613-618.

257. Obeid L.M., Linardic C.M., Koralak L.A., Hannun Y.A. Programmed cell death induced by ceramide 11 Science. 1993. - Vol. 259. - P. 1769-1780.

258. Oberg F., Botling J., Nilsson K. Functional antagonism between vitamin D3 and reti-noic acid in the regulation of CD 14 and CD23 expression during monocytic differentiation of U937 cells // J. Immunol. 1993. - Vol.150. - P. 3487-3492.

259. Ochiai E. Aromatic Amino N-oxides. Amsterdam: Elsevier, 1967. - 450 p.

260. Ohashi M., Iwase M., Nagumo M. Changes in susceptibility to Fas-mediated apoptosis during differentiation of HL-60 cells // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 67(3). - P. 374380.

261. Ohtsuki Т., Micallef M.J., Kohno K., Tanimoto Т., Ikeda M., Kurimoto M. Inter-leukin 18 enhances Fas ligand expression and induces apoptosis in Fas-expressing human myelomonocytic KG-1 cells // Anticancer.Res. 1997. - Vol. 17(5 A). - P. 3253-3258.

262. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y., Hozumi M. Enhancement by hemin of the sensitivity of K562 human leukemic cells to l-beta-D-arabinofuranosylcytosine // Cancer. Res. 1986. - Vol. 46(3). - P. 1239-1243.

263. Olenen V.I., Suslova T.B. et al. Comparative study of different types of swelling of rat liver mitochondria // Studia Biophysica. 1976. - Vol. 2. - P. 147-161.

264. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., Nacci C., Decker P. et al. Resistance to en-dotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly(ADP-ribose) polymerase^ deficient mice // EMBO. J. 1999. - Vol. 18(16). - P. 4446-4454.

265. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death // Cell. 1993. - Vol. 74. -P. 609-619.

266. Osti F., Corradini F.G., Hanau S., Matteuzzi M., Gambari R. Human leukemia К562 cells: induction to erythroid differentiation by guanine, guanosine and guanine nucleotides // Haematologica. -1997. Vol. 82(4). - P. 395-401.

267. Owen-Shaub L.B., Zhang W., Cusak J.C., Angelo L.S. et al. Wilde-type human p53 and a temperature sensetive mutant induce Fas/APO-1 expression // EMBO. J. 1995. -Vol. 15.-P. 3032-3040.

268. Pandey P., Nakazawa A., Ito Y. et al. requirement for caspase activation in monocytic differentiation of myeloid leukemia cells // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 39413947.

269. Paoletti F., Vanucchi A.M., Mocali A., Caporale R., Burstein S.A. Identification and conditions for selective expression of megakaryocyte markers in Friend erythroleukemia cells // Blood. 1995. - Vol. 86(7). - P. 2624-2631.

270. Park В., Fikring S., Smitkwick B. Infection and nitroblue-tetrazolium reduction by neurophils // Lancet. 1988. - Vol. 2. - P. 532-534.

271. Parodi M.T., Tonini G.P., Bolonga R. et al. Cisplatin-induced erythroid differentiation in K562 cells: modulation of transferring receptor // Boll. 1st. Sieroter. Milan. 1998. V. 67.-P. 142-148.

272. Perez A., Thuillard J.L., Bentrzen C.L., Niesor E.S. Expression of nuclear receptors and apo E secretion during the differentiation of monocytic THP-1 cells into macrophages // Cell Biol. Toxicol. 2003. - Vol. 19(2). - P. 95-105.

273. Pinkoski M.J., Brunner Т., Green D.R. et al. Fas and Fas ligand in gut and liver // Am. J. Physiol. Gastrointest. 2000. - Vol. 278. - P. 354-366.

274. Pirkkala L., Albastato T.P., Nykanen P., Seppa L., Sistonen L. Differentiation lineage-specific expression of human heat shock transcription factor 2 // FASEB J. 1999. - Vol. 13.-P. 1089-1098.

275. Qin S., Yamamura H. Up-regulation of Syk activity during HL-60 cell differentiation into granulocyte but not into monocyte/macrophage-lineage // Biochem. Biophis. 1997. -Vol. 236.-P. 697-701.

276. Racke F.K., Wang D., Zaidi Z., Kelley J., Visvader J., Soh J.W., Goldfarb A.N. A potential role for protein kinase C-epsilon in regulating megakaryocyte lineage commitment // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276(1). - P. 522-528.

277. Ramsay R.G., Ikeda K., Rifking R.A., Marks P.A. Changes in gene expression associated with induced differentiation of erythroleukemia: Protooncogenes, globin genes, and cell division // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 6849-6855.

278. Rastl E., Swetly P. Differentiation of Friend cell and poly(ADP-ribose)synthesis // Ibid. 1978. - Vol.253(22). - P. 4330-4340.

279. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. 1994. -Vol. 124.-P. 1-6.

280. Reynolds E.C., Harris A.W., Finch L.R. Deoxyribonucleoside triphosphate pools and differential thymidine sensitivities of cultured mouse limphoma and myeloma cells // Biochem. Biophis.Acta. 1979. - Vol. 561. - P. 110-123.

281. Richter C., Schweizer M., Cossarizza A. et al. Control of apoptosis by the cellular ATP level // FEBS Lett. 1996. - Vol. 378(2). - P.107-10.

282. Roboz G.J., Dias S., Lam G., Lane W.J., Soignet S.L. Arsenic trioxide induces dose-and time-dependent apoptosis of endothelium and may exert an antileukemic effect via inhibition of angiogenesis // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 1525-1530.

283. Rogatsky I., trowbridge J.M., Galabedian M.J. Glucocorticoid receptor-mediated cell cycle arrest is achieved through distinct cell-specific transcriptional regulatory mechanisms // Mol. Cell Biol. 1997. - Vol. 17(6). - P. 3181-3193.

284. Rosson D., OBrien T.G. AP-1 activity affects the levels of induced erythroid and megakaryocyte differentiation of K562 cells // Arch. Biochem. Biophys. 1998. - Vol. 352(2). - P. 298-305.

285. Saito H. Megakaryocyte cell lines // Baillieres Clin. Haematol. 1997. - Vol. 10(1). -P. 47-63.

286. Salih H.R., Starling G.C., Brandi S.F., Pelka-Fleischer R., Haferlach Т., Hiddemann W. Differentiation of promyelocyte leukemia: alterations in Fas (CD95/Apo-l) and Fas ligand (CD 178) expression // Br. J. Haematol. 2002. - Vol. 117(1). - P. 76-85.

287. Sato Т., hie S., Krajewski S., Reed J.C. Cloning and sequencing of a cDNA encoding the rat Bcl-2 protein// Gene. 1994. - Vol. 40. - P. 291-292.

288. Sawafuji K., Miyakawa Y., Kizaki M., Ikeda Y. Cyclosporin A induces erythroid differentiation of K562 cell through p38 МАРК and ERK pathways // Am. J. Hematol. 2003. - Vol. 72. - P. 67-69.

289. Scaffidi С., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin KL.M. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways // EMBO. J. 1998. - Vol. 17(6). - P. 16751687.

290. Scher W., Scher B.M., Waxman S. Proteases act synergistically with low molecular weight inducers to stimulate mouse erythroleukemia cell differentiation // Exp. Hematol. -1983.-Vol. 11.-P. 490-498.

291. Schwende H., Fitzke E., Ambs P., Dieter P. Differences in the state of differentiation of the THP-1 cells induced by phorbol ester and 1,25-dihydroxyvitamin D3 // J. Leukoc. Biol. 1996. - Vol. 59(4). - P. 555-561.

292. Seger R., Krebs E.C. The МАРК signaling cascade // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 726-735.

293. Sheer C.J. The Percoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited // Cancer Res. 2000. -Vol. 2.-P. 331-341.

294. Shelly C., Petruzzelli L., Herrere R. PMA-induced phenotypic changes in K562 cells: MAPK-dependent and independent events // Leukemia. 1998. - Vol. 12(12). - P. 19511961.

295. Sherman ML., Stone RM., Datta R., Bernstein S.H., Kufe D.W. Transcriptional and post-trancriptional regulation of c-jun expression during monocytic differentiation of human myeloid leukemic cells // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 3320-3323.

296. Shi Y., Sahai B.M., Green D.R. Cyclosporin A inhibits activation-induced cell death in T-cell hybridomas and thymocytes // Nature. 1989. - Vol. 339. - P. 625-626.

297. Shumyantseva V.V., Uvarov V.Yu., Byakova O.E., Archokov A.I. reductase and oxigenase activities of semisynthetic flavocytochromes based on cytochrome P450 2B4 // Biochem. Molec. Biol. Intern. 1996. - Vol. 38(4). - P. 829-838.

298. Simbulan-Rosenthal C.M., Rosenthal D.S., Luo R., Smulson M.E. Poly(ADP-ribosyl)ation of p53 during apoptosis in human osteosarcoma cells // Cancer. Res. 1999. -Vol. 59(9).-P. 2190-2194.

299. Sistonen L., Sarge K.D., Phillips В., Abravaya K., Morimoto R.L. Activation of heat shock factor 2 during hemin-induced differentiation of human erythroleukemic cells // Mol. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 4104-4111.

300. Smyth M.J., Perry D.R., Zhang J. et al. prICE: a downstream target for ceramide-induced apoptosis and for the inhibitory action of Bcl-2 // Biochem. J. 1996. - Vol. 31 <5. -P. 25.

301. Song L.N., Cheng T. Glucocorticoid-induced growth inhibition and differentiation of a human megakaryoblastic leukemia cell line: involvement of glucocorticoid receptor // Sem. Cells. 1993. - Vol. 11(4). - P. 312-318.

302. Sordet O., Bettaieb A., Bruey J.M., Eymin В., Droin N. et al. Selective inhibition of apoptosis by TPA-induced differentiation of U937 leukemic cells // Cell Death. Differ. -1999.-Vol. 6(4).-P. 351-361.

303. Soria Gonzales J.E., Orea Solano M. Apoptosis. // Rev. Alerg. Мех. 2002. - Vol. 49(4). - P. 121-128.

304. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Caspases controlling intracellular signals by protease zymogen activation // Biochim. Biophis. Acta. 2000. - Vol. 1477. - P. 299-306.

305. Su X., Zhou Т., Wang Z., Yang P., Jope R.S., Mountz J.D. Defective expression of hematopoietic cell protein tyrosine phosphotase (HCP) in lymphoid cells blocks Fas-mediated apoptosis // Immunity. 1995. - Vol. 2(4). - P. 353-362.

306. Suedhoff Т., Birckbichler P.J., Lee K.N., Conway E., Patterson M.K Jr. Differential expression of transglutaminase in human erythroleukemic cells in response to retinoic acid // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 7830-7834.

307. Susin S.A., Laurenzo H.K., Marzo I., Snow B.E. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor // Nature. 1999b. - Vol. 397. - P. 441-446.

308. Susin S.A., Lorenzo H.K., Tamzami N., Marzo I. et al. Mitochondrial release of cas-pase-2 and -9 during the apoptotic process // J. Exp. Med. 1999a. - Vol. 189. - P. 381-394.

309. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch T. et al. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184(4). - P. 13311341.

310. Sustherland J.A., Turner A.R., Mannoni P., McGann L.E., Turc J.M. Differentiation of K562 leukemia cells along erythroid, macrophage, and megakaryocyte lineages // J. Biol. Response. Mod. 1986. - Vol. 5(3). -P. 250-262.

311. Szabo E., Preis L.H., Brown P.H., Birrer M.J. The role of jun and fos gene family members in 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced hemapoietic differentiation // Cell.Growth. Differ. 1991. - Vol. 2(10). - P. 475-482.

312. Szekeres Т., Vielnascher E., Novotny L. et al. Iron binding capacity of trimidox (3,4, 5-trihydroxybenzamidoxime), a new inhibitor of the enzyme ribonucleotide reductase // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1995. - Vol. 33(11). - P. 785-789.

313. Tabilio A., Pelicci P.G., Vinci G., Mannoni P., Civin C.I. et al. Myeloid and megakaryocyte properties of K-562 cell lines // Cancer Res. 1983. - Vol. 43(10). - P. 45694574.

314. Takahashi A., Earnshaw W.C. ICE-related proteases in apoptosis // Curr. Opin. Develop. 1996. - Vol. 6 - P. 50-55.

315. Takahashi E., Yamada H., Saito M., Kuboyama M., Ogasa K. Differentiation of cultured Friend leukemia cells induced by short-chain fatty acids // Gann. 1975. - Vol. 66. - P. 577-580.

316. Tani Т., Ylanne J., Vittanen I. Expression of megakaryocyte and erythroid properties inhuman leukemic cells // Exp. Hematol. 1996. - Vol. 24. - P. 158-168.

317. Tatsura Т., Cheng J., Mountz J.D. Intracellular IL-lbeta is an inhibitor of Fas-mediated apoptosis // J. Immunol. 1996. - Vol. 157(9). - P. 3949-3957.

318. Tepper C.G., Jayadev S., Liu B. et al. Role for ceramide as an endogenous mediator of Fas-induced cytotoxicity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92(18). - P. 84438447.

319. Terrise A.D., Bezombes С., Lerouge S., Laurent G., Jaf&ezou J.P. Daunorubicin- and Ara-C-induced interfasic apoptosis of human type 2 leukemia cells is caspase-8-independent // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1584(2-3). - P.99-103.

320. Terui Y., Furukawa Y., Kikuchi J., Iwase S. et al. Bcl-x is a regulatory factor of apoptosis and differentiation in megakaryocyte lineage cells // Exp. Hematol. 1998. - Vol. 26. - P. 236-244.

321. Tetteroo P.A., Massaro F., Mulder A., Schreuder-vaan Geider R., von dem Borne A.E. Megakaryoblastic differentiation of proerythroblastic K562 cell-line cells // Leuk. Res. 1984. - Vol. 8(2). - P. 197-206.

322. Thiery J.R., Auris A., Dumonth J. et al. Acute nonlymphocytic leukemias following chemotherapy. Ultrastructural study of erythroblastic cell line and disscussion of nuclear anomalies // Blood. Cells. 1981. - Vol. 7(3). - P. 341-356.

323. Thomberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within // Science. 1998. - Vol. 281.-P. 1312-1316.

324. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. -1995. Vol. 267. - P. 1456-1462.

325. Tonetti D.A., Henning-Chubb C., Yamanishi D.T., Huberman E. Protein kinase D-beta is required for macrophage differentiation of human HL-60 leukemia cells // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269(37). - P. 23230-23235.

326. Tsuruo Т., Iida H., Tsukagoshi S et al. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro though enhanced cytotoxicity of vincristine and vin-blastine by verapamil // Cancer. —1981. Vol. 41. -P. 1967-1972.

327. Tsurusawa M., Saeki K., Fujimoto T. Differential induction of apoptosis on human lymphoblastic leukemia Nalm-6 and Molt-4 cells by various antitumor drugs // Int. J. Hematol. 1997. - Vol. 66. - P. 79-88.

328. Uzunoglu S., Uslu R., Tobu M., Saydam G. et al. Augmentation of methylpredniso-lone-induced differentiation of myeloid leikemia cells by serine/threonine protein phosphatase inhibitors // Leuk. Res. 1999. - Vol. 23(5). - P. 507-512.

329. Wagner E F., Muller R. A role for proto-oncogenesis in differentiation? 1986. In: P Kahn, T Graf (eds) Oncogenesis and Growth Control. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 18 p.

330. Wang S.D., Huang K.J., Lim Y.S., Lei H.Y. Sepsis induced apoptosis of thymocytes in mice // J. Immunol. - 1994. - Vol. 152(10). - P. 5014-5021.

331. Wang X., Studzinski G.P. Inhibition of p38MAP kinase potentiates the JNK/SAPK pathway and AP-1 activity in monocytic but not in macrophage or granulocytic differentiation of HL-60 cells // J. Cell. Biochem. 2001. - Vol. 82(1). - P. 68-77.

332. Wang S., Wang Z., Grant S. Bryostatin 1 and UCN-01 potentiate 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine-induced apoptosis in human myeloid leukemia cells through disparate mechanisms // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 63(1). - P. 232-242.

333. Wang Y., Zhang J.J., Dai W., Lei K.Y., Pike J.W. Dexamethasone potently enhances phorbol ester-induced IL-lbeta gene expression and nuclear factor NF-kappaB activation // J. Immunol. 1997. - Vol. 159(2). - P. 534-537.

334. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991. - Vol. 264(1). - P. 84-90.

335. Whitman S.P., Civoli F., Daniel L.W. Protein kinase С beta2 activation by 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine is antagonistic to stimulation of apoptosis and Bcl-2alpha down-regulation // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 23481-23484.

336. Wiener E., Shields A., Wickramasinghe S.N., Avent N.D. Effect of 1-beta-D-arabino-furanosyl-cytosine (ara-C) induction of K562 cells on expression of Rh and other blood group active proteins // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 103. - P. 259-267.

337. Wilhide C.C., Van Dang C., Dipersio J., Kenedy A.A., Bray P.F. Overexpression of cyclin D1 in the Dami megakaryocyte cell line causes grouth arrest II Blood. 1995. - Vol. 86(1). - P. 294-304.

338. Witt О., Sand К., Pekrun A. Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 2391-2396.

339. Woessmann W., Mivechi N.F. Role of ERK activation in growth and erythroid differentiation of K562 cells // Exp. Cell Res. 2001. - Vol. 264(2). - P. 193-200.

340. Wolff R.A., Dobrowsky R.T., Beilawska A., Obeid L.M., Hannun Y.A. Role of ce-ramide-activated protein phosphatase in ceramide-mediated signal transduction // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269(30). - P. 19605-19609.

341. Wolf B.B., Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell daeth by caspases family proteinases // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 20049-20052.

342. Wolf D., Rotter V. Major deletions in the gene encoding the p53 tumor antigen cause lack of p53 expression in HL-60 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82(3). - P. 790-794.

343. Wu G.S., El-Deiry W.S. Apoptotic death of tumor cells correlates with chemosensi-tivity independent of p53 or bcl-2 // Clin. Cancer Res. 1996. - Vol. 2(4). - P. 623-633.

344. Xiang J., Chao D.t., Korsmeyer S.J. BAX-induced cell death may not require in inter-leukin 1 beta-converting enzyme-like proteases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. Vol. 93.-P. 14559-14563.

345. Xie P., Chan F.S., Ip N.Y., Leung M.F. Induction of gpl 30 and LIF by differentiation inducers in human myeloid leukemia K562 cells H Leuk. Res. 1999. - Vol. 23(12). - P. 1113-1119.

346. Yakovlev A.G., Wang G., Stoica B.A. et al. A role of the Ca2+/Mg2+-dependent en-donuclease in apoptosis and its inhibition by Poly(ADP-ribose) polymerase // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 75(28). - P. 21302-21308.

347. Yamamoto-Yamaguchi Y., Makishima M., Kanatani Y., Kasukabe Т., Honma Y. Reversible differentiation of human monoblastic leukemia U937 cells by ML-9, an inhibitor of myosin light chain kinase // Exp. Hematol. 1996. - Vol. 24. - P. 682-689.

348. Yamaguchi H., Haganaga S., Friedman H. et al. A Chlamidia pneumoniae infection model using established human lymphocyte cell lines // FEMS. Microbiol. Lett. 2002. -Vol. 216(2). - P. 229-234.

349. Yamauchi Y., Nagasawa K., Mayumi Т., Horiuchi Т., Niho Y. Activation of protein kinase С induced differentiation in the human T-lymphoblastic cell line MOLT-3 // Br. J. Cancer. 1989. -V. 60(1). - P. 15-19.

350. Yang Y.W., Chang Y.H. Induction of erythroid differentiation by 5-fluorouraci 1 in K562 leukemia cells // Jpn. J. Cancer Res. 1995. - Vol. 86. - P. 948-955.

351. Yen A., Robertson M.S., Varvayanis S. Retinoic acid selectively activates the ERK2 but not JNK/SAPK or p38 MAP kinases when inducing myeloid differentiation // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 1999. - Vol. 35. - P. 527-532.

352. Yonechara S., Aschii A., Yonechara M. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor // J.Exp. Med. 1989. - Vol. 169. - P. 1747-1756.

353. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lotem J., Sachs L. et al. Wild-type p53 induces apoptosis of mueloid leukemic cells that is inhibited by interleukin-6 // Nature. 1991. - Vol. 352(6333). - P. 345-347.

354. Yoshida K., Murohaschi I., Hirashima K. p53-independent of p21 (WAF1/CIP1) during differentiation of HL-60 cells by tumor necrosis factor alpha // Int. J. Hematol. 1996. -Vol. 65(1). - P. 41-48.

355. Yu C., Subler M., Rahmani M., Reese E. et al. Induction of apoptosis in BCR/ABL+ cells by histone deacetylase inhibitors involves reciprocal effects on the RAF/MEK/ERK and JNK pathways // Cancer Biol. Ther. 2003. - Vol. 2(5). - P. 544-551.

356. Yuksel S., Saydam G., Uslu R., Sanli U.A. et al. Arsenic trioxide and methylpredni-solone use different signal transduction pathway in leukemic differentiation // Leuk. Res. -2002. Vol. 26. - P. 391-398.

357. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirch T. et al. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183(4). - P. 1533-1544.

358. Zauitsu M., Ishii E., Hamasaki Y. Induction of thromboxane A(2) synthesizing enzymes in DMSO-induced granulocytic differentiation of HL-60 cells // Prostaglandins Leu-kot. Essent. Fatty Acids. 2002. - Vol. 67(6). - P. 405-410.

359. Zeng Y.X., El-Deiry W.S. regulation of p21WAF1/Cn>1 expression by p53-independent pathways // Oncogene. 1996. - Vol. 12. - P. 1557-1564.

360. Zhang J., Alter N., Reed J.C., Borner C. et al. Bcl-2 interrupts the ceramide-mediated pathway of cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 5325-5331.

361. Zhang Q., Rombel I., Reddly G.M., Ganel J.B., Shen C.K. Functional roles in vivo footprinted DNA motifs within an alpha-globin enhancer. Erythroid lineage and developmental stage specifies // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 8501-8505.

362. Zhu L., Skoultchi A.I. Coordinating cell proliferation and differentiation // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. - Vol. 11. - P. 91-97.

363. Zou P., Liu Z., Xiao J. The effect of the Fas/FasL pathway during chemotherapeutic drug-induced apoptosis of leukaemeic cells // J. Tongji. Med. Univ. 2001. - Vol. 1(3). - P. 212-214.