Биохимические аспекты индукции дифференцировки и апоптоза клеток линии К562 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Зыкина, Наталья Сергеевна

• Зыкина, Наталья Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зыкина, Наталья Сергеевна

Принятые сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы13

1.1. Гетероциклические соединения в онкологии. Молекулярные механизмы действия

1.2. Биохимические механизмы индукции дифференцировки клеток опухолевых линий

1.2.1. Дифференцировка клеток линии К

1.2.2. Дифференцировка клеток других опухолевых линий гематопоэтического происхождения

1.3. Биохимические механизмы индукции апоптоза клеток опухолевых линий

1.3.1. Индукторы, маркеры и пути реализации апоптоза в клетках линии К

1.3.2. Индукторы, маркеры и пути реализации апоптоза в клетках других опухолевых линии гематопоэтического происхождения

1.4. Модуляция чувствительности клеток опухолевых линий к НЦТ-лизису ЕКК дифференцирующими агентами

Глава 2. Материалы и методы исследования63

Глава 3. Результаты исследования70

3.1. Биологическая активность А^оксидированных производных хинолина по отношению к клеткам К

3.1.1. Влияние /^-оксидированных производных хинолина на пролиферацию и жизнеспособность клеток К

3.1.2. Влияние /^-оксидированных производных хинолина на дифференцировку клеток К562 (определяемые маркеры: внутриклеточная концентрация гемоглобина, мембранные антигены - СИ 14, С041)

3.1.3. Влияние ЛГ-оксидированных производных хинолина на процессы апоптоза клеток К562 (определяемые маркеры: активность каспаз, внутриклеточная концентрация никотинамидных коферментов, характер повреждений

3.1.4. Влияние //-оксидированных производных хинолина на чувствительность клеток К562 к НЦТ-лизису ЛПК человека

3.2. Биологическая активность ТУ-оксидированных производных хинолина в комбинации с индукторами эритроидной дифференцировки по отношению к клеткам К

3.2.1. Влияние //-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на пролиферацию и жизнеспособность клеток К

3.2.2. Влияние //-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на дифференцировку клеток К562 (определяемые маркеры: внутриклеточная концентрация гемоглобина, мембранные антигены - СИ]4, С041)

3.2.3. Влияние //-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на процессы апоптоза клеток К562 (определяемые маркеры: активность каспаз, внутриклеточная концентрация никотинамидных коферментов, характер повреждений ДНК)

3.2.4. Влияние //-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на чувствительность клеток К562 к НЦТ-лизису ЛПК человека

3.3. Биологическая активность ^-оксидированных производных хинолина в комбинации с индукторами эритроидной дифференцировки по отношению к клеткам К562/^-р

3.3.1. Влияние //-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на дифференцировку клеток K562/îs-p53 (определяемые маркеры: внутриклеточная концентрация гемоглобина)

3.3.2. Влияние jV-оксидированных производных хинолина в комбинации с тимидином, бутиратом натрия и ДМСО на процессы апоптоза клеток K562/îs-p53 (определяемые маркеры: активность каспаз, внутриклеточная концентрация никотинамидных коферментов, характер повреждений

3.4. Биологическая активность производных тиазофосфола по отношению к клеткам К

3.4.1. Влияние производных тиазофосфола на пролиферацию и жизнеспособность клеток К

3.4.2. Влияние производных тиазофосфола на дифференцировку клеток К562 (определяемые маркеры: внутриклеточная концентрация гемоглобина, активность ¿-аминолевулинат-синтетазы и гемоксигеназы, мембранные антигены - CD14,

CD41)

3.4.3. Влияние производных тиазофосфола на процессы апоптоза клеток К562 (определяемые маркеры: активность каспаз, внутриклеточная концентрация никотинамидных коферментов, характер повреждений ДНК)

3.4.4. Влияние производных тиазофосфола на чувствительность клеток К562 к НЦТ-лизису ЛПК человека

Глава 4. Обсуждение результатов116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические аспекты индукции дифференцировки и апоптоза клеток линии К562»

Биохимические механизмы регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза имеют основополагающее значение не только при нормальном функционировании основных процессов жизнедеятельности организма, но и при развитии патологических состояний, в том числе злокачественных опухолей. В клеточных линиях, полученных из различных новообразований человека, сохраняются опухолеспецифические изменения генома и особенности, характерные для исходных опухолевых клеток, что позволяет использовать опухолевые клеточные линии в качестве адекватных моделей для исследования механизмов биохимических процессов, а также тестирования и оценки эффективности противоопухолевых препаратов (Drexler, MacLeod, 2003; Shoemaker, 2006). Одной из таких экспериментальных моделей является эритромиелолейкозная линия человека К562.

Известно, что многие химические реагенты, в том числе противоопухолевые, способны индуцировать дифференцировку опухолевых клеток как in vivo, так и in vitro, в ряде случаев сопровождающуюся запуском апоптотических процессов (Волкова и др, 2003; Mengubas et al., 1996; Robertson et al., 1997; Terni et al., 1998). Механизм действия таких соединений может быть различным. Например, алкилирующие агенты (циклофосфан, дипин, тиофосфамид, митомицин С), образующие с ДНК или РНК прочные ковалентные связи, нарушают их синтез и вызывают гибель клеток (Wang et al., 1996; Белоусов и др., 1997; Maanen et al., 2000; Регистр лекарственных средств России., 2006; Mignone, Weber, 2006). Другие соединения (метотрексат, цитарабин, флюдарабин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, сульфамиды) могут выступать в качестве антиметаболитов ключевых молекул клетки, в том числе основных метаболических ферментов: ДНК- и/или РНК-полимераз, ферментов гликолиза и пентозофосфатного цикла, карбоксиангидраз, Са2+-зависимых ферментов (Chunduru et al., 1993; Bretner et al., 1999a; Bretner et al., 1999b; Гершанович, 1998; Поддубная, 1999; Supuran et al., 2004; Tiwari et al., 2005; Sampath et al., 2006).

В настоящее время установлено, что к числу первостепенных биохимических маркеров апоптоза относится изменение активности каспаз (caspases, cysteinyl aspartate-specific proteinases). Модуляция активности этих ферментов является ключевым фактором в процессах индукции/ингибирования апоптоза. Кроме того, показано, что некоторые каспазы способны трансактивироваться при индукции дифференцировки (Pandey et al., 2000). Пандей и соавт. (Pandey et al., 2000) показали, что при дифференцировке клеток линии U937, индуцированной ТФА (12-0-тетрадеканоилфорболацетат), происходит выход цитохрома с из митохондрий и активация каспазы-3. При дифференцировке клеток промиелоцитарного лейкоза HL-60 и клеток остеосаркомы, индуцированной ретиноевой кислотой и тритерпеноидом (CDDO) соответственно, также отмечено увеличение функциональной активности каспаз-3, -8 и -9 (Doule et al., 2002; Ito et al., 2001). Кроме того, функциональная активность каспаз и других цистеиновых и сериновых протеиназ во многом определяет чувствительность опухолевых клеток к неспецифическому цитотоксическому лизису (НЦТ-лизису) естественными киллерными клетками (ЕКК) организма (Laskay, Kiessling, 1986; Benoist et al., 1989; Prado et al., 1995). Поэтому изучение биохимической регуляции таких клеточных функций как пролиферация, дифференцировка и апоптоз на уровне вторичных и третичных мессенджеров, а также поиск химических соединений, способных регулировать указанные клеточные процессы, представляет несомненный интерес не только для изучения специфики развития и функционирования опухолевой клетки, но и для ведения эффективной химиотерапии.

В связи с этим, цель настоящей работы состояла в изучении биологического действия ряда структурно различных ксенобиотиков на индукцию или ингибирование процессов дифференцировки и/или апоптоза опухолевых клеток К562 и модулировать их чувствительность к НЦТ-лизису ЕКК. В качестве химических реагентов нами были выбраны: тимидин, бутират натрия, диметилсульфоксид (ДМСО), хинолин (Q), в том числе его N-оксидированные производные (хинолин-1-оксид - QO, 4-нитрохинолин-1-оксид - 4-NQO), циклофосфан, производные тиазофосфола (2-третбутиламино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ин, 2-анилино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ин).

В задачи исследования входило:

1. Изучить цитотоксическое и антипролиферативное действие на клетки К562 химических реагентов с известным механизмом действия, а также новосинтезированных производных тиазофосфола, определить

2. На основе данных по токсичности определить дифференцирующую активность нетоксичных доз каждого из исследуемых соединений, а также комбинаций Q, QO, 4-NQO с индукторами эритроидной дифференцировки (тимидином, бутиратом натрия и ДМСО) по отношению к клеткам К562. При изучении дифференцирующего действия реагентов определить основные белки и ферменты эритроидного и миелоидного путей дифференцировки опухолевых клеток;

3. Изучить влияние химических реагентов на модуляцию активности каспаз в клетках К562 как возможных участников расхождения путей передачи сигнала от процессов дифференцировки к апоптозу;

4. На основе полученных данных исследовать влияние производных тиазофосфола на процессы окисления и восстановления цитохрома с как одного из основных посредников передачи сигнала апоптоза в клетке;

5. Провести сравнительный анализ биологического действия исследуемых химических реагентов на клетки родительской линии К562 и сублинии, экспрессирующей температурочувствительный мутантный белок р53 Val 135 (.K562/ts-p53);

6. Определить модулирующее действие ксенобиотиков и их комбинаций на чувствительность клеток К562 к НЦТ-лизису лейкоцитами человека. Научная новизна: Впервые изучено дифференцирующее и апоптогенное действие производных тиазофосфола на клетки линии К562. Показано, что третбутиламиновое производное индуцирует эритроидную дифференцировку клеток К562, в клетках имеет место активация каспаз-3 и -9 с последующим запуском апоптоза. Напротив, анилиновое производное ингибирует эритроидную и индуцирует моноцито-макрофагальную дифференцировку опухолевых клеток, при этом регистрируется активация каспаз-3, -8, -9 и последующее развитие апоптоза. Нами показано, что переключение процессов клеточной дифференцировки с одного пути на другой, например, с эритроидного на моноцито-макрофагальный, влечёт за собой переключение работы каспаз и модуляцию процессов апоптоза в клетках К562.

Впервые экспериментально определено влияние сочетанного действия индукторов эритроидной дифференцировки клеток К562 и TV-оксидированных производных хинолина на чувствительность опухолевых клеток к НЦТ-лизису лейкоцитами периферической крови (ЛПК) человека; установлено, что и дифференцировка, и апоптоз вносят вклад в модуляцию НЦТ-лизиса клеток-мишеней клетками-эффекторами.

Впервые изучено влияние сочетанного действия тимидина, бутирата натрия и ДМСО с //-оксидированными производными хинолина на модуляцию эритроидной дифференцировки и апоптоза в клетках K562/ts-p53. Показано, что при обработке клеток сублинии эритроидными индукторами синтез гемоглобина значительно усиливается по сравнению с клетками родительской линии К562. Кроме того, в клетках с мутантным р53 Val 135 процессы апоптоза также протекают активнее.

Теоретическая и практическая значимость работы: Выполненная работа представляет как теоретический, так и практический интерес в области клеточной биологии и молекулярной медицины, который заключается в изучении с использованием модельной системы сочетанного действия индукторов различных путей дифференцировки опухолевых клеток на ряд важнейших клеточных функций -пролиферацию, апоптоз, чувствительность к НЦТ-лизису эндогенными ЕКК. Значительное количество противоопухолевых соединений обладают дифференцирующей активностью по отношению к клеткам опухолей in vivo и опухолевых клеток in vitro, проявляющуюся в зависимости от дозы используемого препарата и условий обработки. В связи с этим, нами показано, что при обработке опухолевых линий, например, клеток линии К562, индукторами эритроидной и миелоидной дифференцировки может наблюдаться подавление пролиферации, индукция и ингибирование апоптоза и модуляция чувствительности клеток к НЦТ-лизису ЕКК. Таким образом, при клиническом использовании противоопухолевых агентов необходимо учитывать эффекты изменения целого ряда клеточных функций, возникающие под действием (или на фоне) каждого составляющих комбинации. Кроме того, результаты исследований могут быть использованы в учебных курсах по биохимии и молекулярной биологии, для написания учебных и методических пособий, а также монографической литературы.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Зыкина, Наталья Сергеевна

выводы

1. При обработке клеток К562 ^-оксидированными производными хинолина и их комбинациями с эритроидными индукторами наблюдается изменение уровня жизнеспособности клеток: наиболее токсичным для клеток является 4-ЫОР (ЕС5(г 1,05 мкМ), наименее - ОР (ЕС50=316,23 мкМ); самой нетоксичной комбинацией по отношению к клеткам выступает ()0+ДМСО. Инкубация с индукторами дифференцировки сопровождается снижением или полным подавлением пролиферации опухолевых клеток. Жизнеспособность клеток в зависимости от используемого индуктора и концентрации варьирует от 30 до 95%.

2. Индукция эритроидной дифференцировки клеток наблюдается при обработке тимидином, бутиратом натрия, ДМСО, циклофосфаном, 2-третбутиламино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином. В клетках повышается синтез гемоглобина и увеличивается активность ключевого фермента синтеза гема - 5-аминолевулинатсинтетазы. При индукции эритроидной дифференцировки также регистрируется повышение активности каспазы-3. Миелоидная дифференцировка индуцируется при инкубации с 00, 4-^00, 2-анилино-4-тиоксо-4-хлорметил-1,3,4-тиазофосфол-2-ином, что сопровождается экспрессией на поверхности маркеров моноцито-макрофагального (СЭ14), мегакариоцитарного (С041) путей и активацией гемоксигеназы.

3. Наиболее сильный апоптогенный эффект по отношению к клеткам проявляют: 4-NQO, бутират натрия, циклофосфан, производные тиазофосфола. Инкубация клеток с ^-оксидированными производными хинолина и производными тиазофосфола сопровождается повышением активности каспаз-3, -8, -9. ДМСО ингибирует каспазы-8, -9 и блокирует апоптоз, индуцированный 00, 4-^00. Напротив, тимидин и бутират натрия способствуют протеканию процессов апоптоза, индуцированного //-оксидированными производными хинолина.

4. Производные тиазофосфола способны существенно тормозить реакции восстановления, но не окисления митохондриального цитохрома с. Это отражается на функционировании электрон-транспортной цепи митохондрий.

5. В клетках линии K562/ts-p53, экспрессирующих температурочувствительный мутантный р53 Val 135, при 32°С эритроидная дифференцировка и апоптоз протекают более интенсивно по сравнению с клетками родительской линии.

6. Чувствительность клеток К562 к НЦТ-лизису лейкоцитами человека усиливается при обработке 4-NQO, третбутиламиновым производным тиазофосфола и бутиратом натрия, а также при сочетанном действии на клетки QO, 4-NQO и эритроидных индукторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью настоящей работы являлось изучение биологического действия ряда структурно различных ксенобиотиков на индукцию или ингибирование процессов дифференцировки и/или апоптоза опухолевых клеток К562 и модулировать их чувствительность к НЦТ-лизису ЕКК.

В работе предполагалось подобрать условия и оптимальные схемы обработки клеток К562 химическими реагентами, в результате которых наблюдалась бы индукция дифференцировки и/или апоптоза и показать влияние индуцированных процессов на чувствительность клеток к НЦТ-лизису лейкоцитами периферической крови человека. Предстояло определить основные маркеры эритроидного и миелоидного путей дифференцировки опухолевых клеток, а также проследить влияние химических реагентов на модуляцию активности каспаз и цитохрома с, как основных участников апоптоза и возможных участников расхождения путей передачи сигнала от процессов дифференцировки к апоптозу. Кроме того, предстояло определить влияние опухолевого супрессора р53 на биологическое действие ЛГ-оксидированных производных хинолина по отношению к клеткам К562.

В ходе проведённых исследований нами было установлено, что изучаемые химические реагенты могут являться модуляторами процессов эритроидной (тимидин, бутират натрия, ДМСО, циклофосфан и третбутиламиновое производное тиазофосфола) и миелоидной 0, 4-NQO и анилиновое производное тиазофосфола) дифференцировки клеток К562. Выбор того или иного пути дифференцировки сопровождается изменением активности основных ферментов метаболизма гема (<5-АЛК-синтетазы и гемоксигеназы), а также активацией определённых групп каспаз, в частности каспазы-3.

Нами впервые предпринята попытка определить возможный механизм апоптогенного действия производных тиазофосфола на клетки К562. Указанные соединения являются интересными с точки зрения их биологических эффектов на клетки, поскольку имеют в своём составе несколько центров функциональной активности, определяющих плейотропность действия реагентов. Установлено, что изучаемые ксенобиотики могут существенно тормозить реакции восстановления, но не окисления цитохрома с. В свою очередь в зависимости от того, в какой форме (окисленной или восстановленной) цитохром с находится в цитоплазме клеток, метаболизм ксенобиотиков может ускоряться или замедляться, что существенно влияет на процессы развития апоптоза.

Нами показано усиление эритроидной дифференцировки и апоптоза при трансфекции р53 в клетки К562. Обработка клеток K562/ís-p53 тимидином, бутиратом натрия и ДМСО приводит к увеличению внутриклеточной концентрации гемоглобина и процента клеток, ушедших в апоптоз. При инкубации клеток с тимидином или бутиратом натрия (но не ДМСО), а также с комбинациями QO и эритроидными индукторами (кроме ДМСО) происходит активация каспазы-3 и -9, что указывает на bcl-2-зависимый путь развития апоптоза в клетках К562.

Нами впервые экспериментально определено влияние сочетанного действия индукторов эритроидной дифференцировки клеток К562 и N-оксидированных производных хинолина на чувствительность опухолевых клеток к НЦТ-лизису лейкоцитами периферической крови человека. Установлено, что и дифференцировка, и апоптоз вносят вклад в модуляцию НЦТ-лизиса клеток-мишеней клетками-эффекторами. Сходные закономерности ответа опухолевых клеток на обработку химическими соединениями могут иметь место и в условиях in vivo человека, получающего антиопухолевые препараты, стимулирующие дифференцировку клеток. Это действие в определённых условиях может сочетаться с повышением чувствительности опухолевых клеток к литическому действию ЕКК. При этом не исключено, что данный эффект может сохраняться при использовании нетоксичных или малотоксичных для организма доз препарата.

В связи с вышеизложенным необходимо указать, что некоторые аспекты работы требуют дальнейшего изучения. Используемые в исследовании химические реагенты имеют в большинстве случаев различное химическое строение, что обуславливает различие внутриклеточных мишеней действия дифференцирующих агентов и неоднотипность путей их метаболизма. Последние, как известно, приводят к появлению целого ряда производных, дифференцирующие потенции которых могут различаться. Поэтому важным является изучение энзиматических путей биодеградации и биотрансформации химических реагентов. Известно, что за метаболическую активацию большого количества ксенобиотиков отвечают в основном гемсодержащие монооксигеназы, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме, например, цитохромы системы Р-446-455. В связи с этим, целесообразно изучить процессы биотрансформации ксенобиотиков микросомами и определить спектр образующихся метаболитов. Помимо того, в зависимости от происхождения опухолей, биохимические эффекты одного и того же соединения на клетки могут быть различны. Перспективным, в понимании действия ксенобиотиков на опухолевые клетки, представляется изучение вторичных и третичных мессенджеров передачи сигнала при дифференцировке и апоптозе. Другая проблема заключается в возникновении множественной лекарственной устойчивости неопластических клеток к противоопухолевым препаратам, что ведёт к изменению программ дифференцировки и апоптоза. В связи с этим, кажется целесообразным более детальное изучение биохимических показателей процессов в клетках сублиний, устойчивых к действию ксенобиотиков. Наконец, ещё одна проблема, имеющая отношение к клинической практике, состоит в изучении биохимической основы модуляции НЦТ-лизиса ЕКК при действии различных реагентов.

Таким образом, понимание биохимических и молекулярных аспектов протекания таких клеточных процессов как пролиферация, дифференцировка и апоптоз, а также поиск химических соединений, способных регулировать указанные клеточные процессы, представляет несомненный интерес не только для изучения специфики развития и функционирования опухолевой клетки, но и для ведения эффективной химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зыкина, Наталья Сергеевна, 2007 год

1. Абелев Г.И. а-Фетопротеин: взгляд в биологию развития и природу опухолей // Соросовский образовательный журнал. 1998. -№9. - С. 8-13.

2. Алесенко A.B., Соловьёв A.C. и др. Роль продуктов сфингомиелинового цикла в развитии апоптоза, индуцированного через рецепторы Fas и фактора некроза опухоли-а// Известия АН. Серия биологическая. 1998. - № 2.

3. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Интерлейкин-2 и стауроспорин отменяют ингибирование неспецифической цитотоксичности спленоцитов крыс высокими дозами форболмиристатацетата // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, №10. - С. 394-398.

4. Обработка синхронизированных клеток К562 тетрафторалюминатом не модулирует флуорисценцию бромистого этидия и 4',6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеотидной ДНК // Цитология. 1999а. - Т. 41,№8.-С. 680-684.

5. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова A.A. и др. Химически индуцированная дифференцировка клеток опухолевых линий // Онтогенез. -2002.-Т. 33, №5.-С. 325-341.

6. Анисимов А.Г, Чекмасова A.A., Волкова Т.О. и др. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитами человека // Цитология. 2001. -Т. 43, №1.-С. 76-81.

7. Белоусов Ю.Б, Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей: 2-е изд., исп. и доп. 1997. -Москва. - Универсум Паблишинг.

8. Бычков М.Б. Топотекан ингибитор топоизомеразы I - новый противоопухолевый препарат // Современная онкология. - 1999. - Т. 1, №1.

9. И.Волкова Т.О., Малышева И.Е, Немова H.H. Влияние форбол-12 миристат-13-ацетата на модуляцию апоптоза в эритролейкемических клетках человека К562 при обработке рядом химических реагентов // Цитология. 2003. - Т. 45, №9. -С. 859.

10. Волкова Т.О., Малышева И.Е, Немова H.H. Сравнительный анализ дифференцирующего и апоптогенного действий цитидина, тимидина и гуанозина на клетки эритромиелолейкозной линии человека К562 // Вопр. мед. химии. 2002. - Т. 48, №6. - С. 586-593.

11. Волкова Т.О., Малышева И.Е, Немова H.H. Форбол-12 миристат-13-ацетат ингибирует апоптоз в эритролейкемических клетках К562, индуцированный рядом нуклеозидов // Онтогенез. 2005. - Т. 36, №1. - С. 18-25.

12. Волкова Т.О., Немова H.H. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки. 2006. - М.: Наука. - 205 с.

13. Гунин А.Г. Гистология в таблицах и схемах. 2005. - М.: Медицинское информационное агентство. - 192 с.

14. Гуторов С.Л., Семенов H.H., Загрекова Е.И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 22.

15. Епифанова О.И. Лекции о клеточном цикле. 1997. - М.: КМК scientific press. -144 с.

16. Ефимцева Е.В., Михайлов С.Н. Дисахаридные нуклеозиды // Успехи химии. -2004. Т. 73, №4. - С. 435-448.

17. Иванов С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеотидов лейкоцитов крови: детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: Автореф. д-ра биол. наук. 1992. - СПб. - 40 с.

18. Иммунология: в 3-х т. / под редю У. Пола. 1989. - М.: Мир. - Т. 3. - 360 с.

19. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. 2001. - М.: Медицина. - 576 с.

20. Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия: учеб. для студентов вузов, обуч. по напр. 655500 (биотехнология). 2004. - М.: Дрофа. - 639 с.

21. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1.-С. 5-33.

22. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практ. Онкология. 2002. - Т. 3, № 4. - С. 235-239.

23. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе // Биохимия. 1999.-Т. 64, №2. - С. 453-466.

24. Лушников У.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). 2001. - М.: Медицина. -192 с.

25. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. 1993. - М.: Мир.-Т. 2.-415 с.

26. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. 1998. - Харьков: Торсинг. - Т. 2. - 592с.

27. Менткевич Г.Л. Достижения и проблемы лекарственного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». Москва. - 1998.

28. Михайлов А.Т. Эмбриональные индукторы. 1988. - М.: Наука. - 216 с.

29. Михайлопуло И.А. Химия, стереохимия и биохимия дезоксифторпроизводных Л-пентофураноз: некоторые наблюдения и перспективы // Наука и инновации. -2004,- №7.- С. 24-35.

30. Поддубная И.В. Реальность и перспективы лекарственной терапии неходжкинских лимфом // Современная онкология. 1999. - Т. 1, №1.

31. Преображенская М.Н. Перспективы создания новых противоопухолевых антибиотиков // Биоорган, химия. 1998. - Т. 24. - С. 644-662.

32. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств: энциклопедия. 2006. - Вып. 15. - М.: РЛС 2007. - 1488 с.

33. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи соврем, биологии. 1991. - Т. 111, №2. - С. 246-259.

34. Рукавицын О. А., Поп В. П. Хронические лейкозы: монография. 2004. - М.: Бином. - 240 с.

35. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2005. - М.: Практическая медицина. - 704 с.

36. Рыжов С.В., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Рос. биотерапевт, журн. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 27-33.

37. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология: руководство для врачей. -1986. JL: медицина. - 352 с.

38. Семененя И.Н. Естественные киллерные клетки (ЕКК) как звено в иммунной системе организма // Иммунология. 1994. - №4. - С. 4-6.

39. Сорокин A.M., Чекнёв С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона // Иммунология. 1991. - №1. - С. 17-20.

40. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак лёгкого. Фундаментальные проблемы и клинические перспективы. Руководство для врачей. М.: Наука. - 1994.

41. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Руководство под ред. Н.И.Переводчиковой. 2000. - М.

42. Цикл лекций по детской онкологии. 2001.-Т. 2 (ст. 38). - С. 163-175.

43. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. 1999. - М.: Мир. -372 с.

44. Alemany M., Levin J. The effects of arsenic trioxide (As203) on human megakaryocyte leukemia cell lines. With a comparision of its effects on other cell lineages // Leuk. Lymphoma. 2000. - V.38 (1-2). - P. 153-163.

45. Amundson S.A., Myers T.G., Fornace A.J. et al. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: Putting on the brakes after genotoxic stress // Oncogene. 1998. - V. 17, №25.-P. 3287-3299.

46. Anandan S.K., Ward J.S., Brokx R.D., Denny T., Bray M.R., Patel D.V., Xiao X.Y. Design and synthesis of thiazole-5-hydroxamic acids as novel histone deacetylase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Epub ahead of print.

47. Andersson L.C., Nilsson K., Gahmberg C.G. K562 a human erythroleukemic cell line // Intern. J. Cancer. - 1979. - V. 23. - P. 143-147.

48. Andreeff M., Jiang S., Zhang X. et al. Expression of Bcl-2-related genes in normal and AML progenitors: changes induced by chemotherapy and retinoic acid // Leukemia. 1999.-V. 13 (11).-P. 1881-1892.

49. Arita K., Kobuchi H., Utsumi T. et al. Mechanism of apoptosis in HL-60 cells induced by n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids // Biochem Pharmacol. 2001. -V. 62 (7).-P. 821-828.

50. Arita K., Yamamoto Y., Takehara Y. et al. Mechanisms of enhanced apoptosis in HL-60 cells by L/F-irradiated n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids // Free Radic Biol Med. 2003. - V. 35 (2). - P. 189-199.

51. Augenlight L.H., Bordonaro M., Heerdt B.G., Mariadason J., Velcich A. Cellular mechanisms of risk and transformation // Annals of the New York Academy of Sciences. 1999. - V. 889. - P. 20-31.

52. Azuma A., Huang P., Matsuda A., Plunkett W. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-l-/?-D-arabino-pentofuranosylcytosine: a novel anticancer nucleoside analog that causes both DNA strand breaks and G2 arrest // Mol Pharmacol. 2001a. - Vol. 59, Issue 4. - P. 725731.

53. Azuma A., Huang P., Matsuda A., Plunkett W. Cellular pharmacokinetics and pharmacodinamics of the deoxycitidine analog CNDAC II Biochem Pharmacol. -2001b. -Jun 15; 61(12).-P. 1497-1507.

54. Bahram F., Wu S., Oberg F., Liischer B., Larsson L.-G. Posttranslational regulation of Myc function in response to phorbol ester/interferon-y-induced differentiation of v-Myc-transformed U-937 monoblasts // Blood. 1999. - V. 93, № 11. - P. 39003912.

55. Baliga B.S., Mankad M., Shah A.K. et al. Mechanism of differentiation of human erythroleukemic cell line K562 by hemin // Cell Prolif. 1993. - V. 26. - P. 519-559.

56. Benoist H., Madoulet C., Jardillier J.C., Desplaces A. Adriamycin induced resistance of sensitive K562 cells to natural killer lymphocyte attack // Cancer Immunol Immunother. 1985.-V. 20(2).-P. 122-128.

57. Bernardi P., Brockemeier K.M., Pfeiffer D.R. Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore: a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane//J. Bioenerg. Biomembr.- 1994.-V. 26. P. 509-517.

58. Blanc-Brude O.P, Mesri M, Wall N.R. et al. Therapeutic targeting of the survivin pathway in cancer: initiation of mitochondrial apoptosis and suppression of tumor-associated angiogenesis // Clin Cancer Res. 2003. - V. 9 (7). - P. 2683-2692.

59. Brewer G. Regulation of c-myc mRNA decay in vitro by a phorbol ester-inducible, ribosome-associated component in differentiating megakaryoblasts // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275, Is. 43. - P. 33336-33345.

60. Brown G, Choudhry M.A, Durham J, Drayson M.T, Michell R.H. Monocytically differentiating HL-60 cells proliferate rapidly before they mature // Exp Cell Res. -1999.-V. 253 (2).-P. 511-518.

61. Budd R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis // J. Clin. Invest. 2002. - V. 109, № 4. - P. 437-442.

62. Buscemi G, Carlessi L., Zannini L, Lisanti S, Fontanella E., Canevari S., Delia D. DNA Damage-Induced cell cycle regulation and function of novel Chk2 phosphoresidues // Molecular and Cellular Biology. 2006. - V. 26, № 21. - P. 7832-7845.

63. Casini A., Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C.T. Sulfonamides and Sulfonylated derivatives as anticancer agents // Current Cancer Drug Targets. 2002. - V. 2 (№1). - P. 55-75.

64. Chang H.Y., Yang X. Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. - V. 64, № 4. - P. 821-846.

65. Charrad R.-S., Gadhoum Z., Qi J. et al. Effects of mt\-CD44 monoclonal antibodies on differentiation and apoptosis of human myeloid leukemia cell lines // Blood. -2002. V. 99, № 1. - P. 290-299.

66. Chegwidden W.R., Spencer I.M. Sulphonamide inhibitors of carbonic anhydrase inhibit the growth of human lymphoma cells in culture // Inflammopharmacol. -1995.-V.3.-P. 231-239.

67. Cheng T., Wang Y., Dai W. Transcription factor egr-1 is involved in phorbol 12-myristate 13-acetate-induced megakaryocyte differentiation of K562 cells // J Biol Chem. 1994. - V. 269 (49). - P. 30848-30853.

68. Chiu L.C., Wan J.M., Ooi V.E. Induction of apoptosis by dietary polyunsaturated fatty acids in human leukemic cells is not associated with DNA fragmentation // Int J Oncol. 2000. - V. 17 (4). - P. 789-796.

69. Choi Y.J., Park J.W., Suh S.I., Mun K.C. et al. Arsenic trioxide-induced apoptosis in U937 cells involve generation of reactive oxigen species and inhibition of Akt II Int. J. Oncol. 2002. - V. 21. - P. 603-610.

70. Chylicki K., Ehinger M., Svedberg H., Gullberg U. Characterization of the molecular mechanisms for /?55-mediated differentiation // Cell Growth & Differentiation. -2000a.- V. 11.-P. 561-571.

71. Chylicki K„ Ehinger M., Svedberg H., Bergh G., Olsson I., Gullberg U. p53-Mediated differentiation of the erythroleukemia cell line K562 II Cell Growth & Differentiation. 2000b. - V. 11. - P. 315-324.

72. Collins S.J. The HL-60 promyelocyte leukemia cell line: proliferation, differentiation, and cellular oncogene expression // Blood. 1987. - V. 70, Is. 5. - P. 1233-1244.

73. Cook P.R., Brazell I.A. Spectrofluorometric measurement of the binding of ethidium to superhelical DNA from cell nuclei // Eur. J. Biochem. 1978. - V. 84. -P. 465-477.

74. Cultraro C.M., Bino T., Segal S. Function of the c-Myc antagonist Mad I during a molecular switch from proliferation to differentiation // Mol. Cell Biol. -1997.-V. 17.-P. 2353-2359.

75. Dai Y., Rahmani M., Grant S. Proteasome inhibitors potentiate leukemic cell apoptosis induced by the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol through a SAPKIJNK- and AT^/fa/^-dependent process // Oncogene. 2003. - V. 22 (46). -P. 7108-7122.

76. Danilenko M., Wang X., Studzinski G.P. Carnosic acid and promotion of monocytic differentiation of HL60-G cells initiated by other agents // J Natl Cancer Inst. 2001. - V. 93 (16). - P. 1224-1233.

77. Das B., Mondragon M.O., Tao S.-Z. et al. Preferential interaction of novel tumor surface protein (p38,5) with naive natural killer cells // J. Exp. Med. 1997. -V. 185.-P. 1735-1742.

78. Dass D., Pintucci G., Stern A. MAPK-dependent expression ofp21 (WAF) and p27 (kip\) in PMA-induced differentiation of HL-60IIFEBS. 2000. - V. 472, № 1. -P. 50-52.

79. De Maria R., Lenti L., Malisan F. et al. Requirement for GD3 ganglioside in CD95- and ceramide-induced apoptosis // Science. 1997. - V. 277. - P. 1652-1655.

80. Defacque H., Sevilla C., Piquemal D., Rochette-Egly C., Marti J., Commes T. Potentiation of FD-induced monocytic leukemia cell differentiation by retinoids involves both RAR and RXR signaling pathways // Leukemia. 1997. - V. 11 (2) - P. 221-227.

81. Deming P.B., Schafer Z.T., Tashker J.S. et al. Bcr-Abl-mediated protection from apoptosis downstream of mitochondrial cytochrome c release // Mol. Cell. Biol. 2004. - V. 24 (23). - P. 10289-10299.

82. Dirsch V.M., Antlsperger D.S.M., Hentze H., Vollmar A.M. Ajoene, an experimental anti-leukemic drug: mechanism of cell death // Leukemia. 2002. - V. 16, № i.p. 74-83.

83. Domaratskaia E.I., Bueverova E.I., Paiushina O.D., Starostin V.I. Alkylating damage by dipin of hematopoietic and stromal cells of the bone marrow // Izv Akad Nauk Ser Biol. 2005. -№3. - C. 267-272.

84. Donehower R.C., Dees E.C., Baker S.D., Summerson L., Carducci M.A., Izumi T., Kobayashi T. A phase I study of CS-682, an oral antimetabolite, in patients with refractory solid tumors // Proc Am Soc Clin Oncol. 2000. - V. 19. - P. 196a.

85. Dorsey J.F., Cunnick J.M., Mane S.M., Wu J. Regulation of the Erk2-Erkl signaling pathway and megakaryocyte differentiation of Bcr-Abl(+) K562 leukemic cells by Gab2 II Blood. 2002. - V. 99, № 4. - P. 1388-1397.

86. Doyle B.T., O'Neill A.J., Newsholme P. et al. The loss of IAP expression during HL-60 cell differentiation is caspase-independent // J. Leukoc. Biol. 2002. -V. 71.-P. 247-254.

87. Drexler H.G., MacLeod R.A. Leukemia-lymphoma cell lines as model systems for hematopoietic research // Ann. Med. 2003. - V.35 (6). - P. 404-412.

88. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu Rev Biochem. 1999. - V. 68. - P. 383-424.

89. Estey E. Treatment of refractory AML // Leukemia. 1996. - V. 10. - P. 932936.

90. Fantappie O., Solazzo M., Lasagna N., Platini F., Tessitore L., Mazzanti R.P-glycoprotein mediates celecoxib-induced apoptosis in multiple drug-resistant cell lines // Cancer Res. 2007. - V.67 (10). - P. 4915-4923.

91. Fernandez M.G., Troiano L., Moretti L. et al. Early changes in intramitochondrial cardiolipin distribution during apoptosis // Cell Growth & Differentiation. 2002. - V. 13. - P. 449-455.

92. Ferri K.F., Kroemer G. Control of apoptotic DNA degradation // Nat. Cell Biol. 2000. - V.2. - P. 63-64.

93. Fisherman J.S., Osborn B.L., Chun H.G. Choloroquinoxaline sulfonamide: a sulfanilamide antitumor agent entering clinical trials // Invest. New Drugs. 1993. -V. 11.-P. 1-9.

94. Franklin C.C., Kraft A.S. Conditional expression of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase MKP-1 preferentially inhibits p38 MAPK and stress-activated protein kinase in U937 cells // J Biol Chem. 1997. - V. 272 (27). -P. 16917-16923.

95. Franklin C.C., Kraft A.S. Constitutively active MAP kinase kinase (MEK1) stimulates SAP kinase and c-Jun transcriptional activity in U937 human leukemic cells // Oncogene. 1995. - V. 11 (11). - P. 2365-2374.

96. Gao N., Dai Y., Rahmani M. et al. Contribution of disruption of the nuclear factor-^ pathway to induction of apoptosis in human leukemia cells by histone deacetylase inhibitors and flavopiridol // Molecular Pharmacology. 2004. - V. 66. -P. 956-963.

97. Garson D., Dokhelar M.C., Vainchenker W. et al. Protective effects of differentiation inducers on natural killer sensitivity of K562 cells: Analysis at a single-cell level // Cell Immunol. 1983. - V. 78. - P. 400-406.

98. Gery S., Park D.J., Vuong P.T. et al. RTP801 is a novel retinoic acid-responsive gene associated with myeloid differentiation // Exp Hematol. 2007. - V. 35 (4).-P. 572-578.

99. Gillis R.C., Daley B.J., Enderson B.L. et al. Inhibition of 5-lipoxygenase induces cell death in anti-inflammatory fatty acid-treated HL-60 cells // JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004. - V. 28 (5). - P. 308-314.

100. Gillis R.C., Daley B.J., Enderson B.L., Karlstad M.D. Eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid induce apoptosis in HL-60 cells // J Surg Res. 2002. - V. 107(1).-P. 145-153.

101. Gillis R.C., Daley B.J., Enderson B.L., Kestler D.P., Karlstad M.D. Regulation of apoptosis in eicosapentaenoic acid-treated HL-60 cells // J Surg Res. 2007. - V. 137 (1). -P. 141-150.

102. Golden M., Demsey R.A., Mier J.W. et al. The effect of differentiation inducers on the sensitivity of two myeloid cell lines to natural killer (NK) cellmediated lysis // Intern. J. Immunopharmacol. 1983. - V. 5. - P. 411-419.

103. Granick S. The induction in vitro of the synthesis of delta-aminolevulinic acid synthetase in chemical porphyria: a response to certain drugs, sex hormones, and foreign chemicals// J Biol Chem.- 1966. V. 241 (6).-P. 1359-1375.

104. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis // Science. -1998. V. 281.-P. 1309-1312.

105. Gulbins E., Jekle A., Ferlinz K. et al. Physiology of apoptosis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2000. V. 279. - P. 605-615.

106. Gumina G., Song G.Y., Chu C.K. ¿-Nucleosides as chemotherapeutic agents // FEMS Microbiol Lett. 2001. - Aug 7; 202(1). - P. 9-15.

107. Gwaltney S.L.II, Imade H.M., Li Q., Gehrke L., Credo R.B., Warner R.B., Le J.Y., Kovar P., Frost D., Ng S.C., Sham H.L. Antimitotic Agents // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-V. 11.-P. 1671-1673.

108. Hanaoka K., Suzuki M., Kobayashi T., Tanzawa F., Tanaka K., Shibayama T., Miura S., Ikeda T., Iwabuchi H., Nakagawa A., Mitsuhashi Y., Hisaoka M., Kaneko

109. M., Tomida A., Wataya Y., Nomura T., Sasaki T., Matsuda A., Tsuruo T., Kurakata S. Antitumor activity and novel DNA-self-strand-breaking mechanism of CNDAC and its iW-palmitoyl derivative (CS-682) II Int J Cancer. 1999. - Jul 19; 82(2). - P. 226-236.

110. Hass R., Giesse G., Meyer G. et al. Differentiation and retrodifferentiation of U937 cells: reversible induction and suppression of intermediate filament protein synthesis // Eur. J. Cell Biol. 1990. - V. 51. - P. 265-271.

111. Henriksson M., Luscher B. Proteins of the Myc network: Essential regulators of cell growth and differentiation // Adv Cancer Res. 1996. - V. 68. - P. 109.

112. Herberman R.B. Cancer immunotherapy with natural killer cells // Semin Oncol. 2002. - V. 3 (7). - P. 27-30.

113. Herrera R., Hubbell S., Decker S., Petruzzelli L. A role for the MEK/MAPK pathway in PA£4-induced cell cycle arrest: modulation of megakaryocyte differentiation of K562 cells // Exp Cell Res. 1998. - V. 238 (2). - P. 407-414.

114. Horton M.A., Cedar S.H., Maryanka D. et al. Multiple differentiation programs in K562 erythroleukemia cells and their regulation // Progr. Clin. Biol. Res. 1983.-V.134.-P. 305-322.

115. Horvat-Switzer R. D., Thompson A.A. Stromal contact inhibits effects of phorbol esters but does not inhibit staurosporine induced megakaryocyte differentiation in K562 cells // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005. - V. 106.-Abstract 4315.

116. Hosmane R.S. Ring-expanded ("Fat") nucleosides as broad-spectrum anticancer and antiviral agents // Curr. Top Med Chem. 2002. - Oct; 2(10). - P. 1093-1109.

117. Houghton P.J., Houghton J.A. Antitumor diarylsulfonylureas: novel agents with unfulfilled promise // Invest. New Drugs. 1996. -V. 14. - P. 271-280.

118. Hu J.H., Stamatoyannopoulos G., Song C.-Z. Regulation of globin gene expression and erythroid differentiation by Sp/KLF factors // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005. - V. 106. - Abstract 4241.

119. Hu W.H., Johnson H., Shu H.B. Activation of NF-kappaB by FADD, Casper, and caspase-8 // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - P. 10838-10844.

120. Huang D.-Y., Kuo Y.-Y., Lai J.-S., Suzuki Y., Sugano S., Chang Z.-F. GATA-1 and NF-y cooperate to mediate erythroid-specific transcription of Gfi-IB gene // Nucleic Acids Research. 2004. - V. 32 (13). - P. 3935-3946.

121. Huang H.-f., Chen Y.-z., Wu Y. Mitochondria-dependent apoptosis induced by a novel amphipathic photochemotherapeutic agent ZnPcS2P2 in HL-60 cells // Acta Pharmacologica Sinica. 2005. - V. 26 (9). - P. 1138-1144.

122. Huang M., Wang Y., Collins M., Mitchell B.S., Graves L.M. All 1126 induces differentiation of human myeloid leukemia K562 cells by depletion of intracellular CTP pools // Molecular Pharmacology. 2002. - V. 62, Is. 3. - P. 463472.

123. Huang P., Plunkett W. Fludarabine- and gemcitabine-induced apoptosis: Incorporation of analogs into DNA is a critical event // Cancer Chemother Pharmacol. -1995. V. 36. - P. 181-188.

124. Huang P., Chubb S., Hertel L.W., Grindey G.B., Plunkett W. Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine on DNA synthesis // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 61106117.

125. Ikezoe T., Chen S.S., Heber D., Taguchi H., Koeffler H.P. Baicalin is a major component of PC-SPES which inhibits the proliferation of human cancer cells via apoptosis and cell cycle arrest // Prostate. 2001. - V. 49 (4). - P. 285-292.

126. Ito Y., Pandey P., Sporn M.B. et al. A novel triterpenoid CDDO induced apoptosis and differentiation of human osteosarcoma cells by caspase-8 dependent mechanism//Mol. Pharmacol. -2001.- V. 59.-P. 1094-1099.

127. Iwatani M., Ikegami K., Kremenska Y., Hattori N., Tanaka S., Yagi S., Shiota K. Dimethyl sulfoxide has an impact on epigenetic profile in mouse embryoid body // Stem Cells. 2006. - V. 24 (11). - P. 2549-2556.

128. Jack M.T., Woo R.A., Hirao A. et al. Chk2 is dispensable for /?53-mediated (//-arrest but is required for a latent /755-mediated apoptotic response // PNAS. -2002. V. 99, № 15. - P. 9825-9829.

129. Jack M.T., Woo R.A., Motoyama N. et al. DNA-dependent protein kinase and checkpoint kinase 2 synergistically activate a latent population of p53 upon DNA damage // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279 (15). - P. 15269-15273.

130. Jackon A., Werner N. Preparation, staining, and analysis by cytometry of peripheral blood leukocytes // Manual of clinical laboratory immunology. 1986. -3rd ed. Wash. (D.C.): Amer. Soc. For Microbiology. - P. 226-235.

131. Jacquel A., Herrant M., Legros L., Belhacene N., Luciano F., Pages G., Hofman P., Auberger P. Imatinib induces mitochondria-dependent apoptosis of the

132. Bcr-Abl positive K562 cell line and its differentiation towards the erythroid lineage // FASEB J. 2003. - V. 17 (14). - P. 2160-2162.

133. James S.Y., Williams M.A., Kelsey S.M., Newland A.C., Colston K.W. The role of vitamin D derivatives and retinoids in the differentiation of human leukaemia cells // Biochem Pharmacol. 1997. - V. 54 (5). - P. 625-634.

134. Jensen M.R., Factor V.M., Thorgeirsson S.S. Regulation of cyclin G/ during murine hepatic regeneration following Dipin-induced DNA damage // Hepatology. -1998.-V. 28 (2).-P. 537-546.

135. Ji Y., Studzinski G.P. Retinoblastoma protein and CCAAT/qnhancer-binding protein beta are required for 1,25-dihydroxyvitamin Dj-induced monocytic differentiation of HL-60 cells // Cancer Res. 2004. - V. 64 (1). - P. 370-377.

136. Joe Y.S., Jeong J.-H., Yang S. et al. ATR, PML, and CHK2 play a role in arsenic trioxide-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281, Is. 39. - P. 28764-28771.

137. Johnson V.L., Ko S.C., Holmstrom T.H. et al. Effector caspases are dispensable for the early nuclear morphological changes during chemical-induced apoptosis // J Cell Sci. 2000. - V. 113 (17). - P. 2941-2953.

138. Kanda H., Takatori S., Matsuda A., Sasaki T., Tanaka M., Fukushima M., Wataya Y. Cytotoxic mechanisms of new antitumor nucleoside analogues, 3'-ethynylcytidine (ECyd) and 3'-ethynyluridine (EUrd) II Nucleic Acids Symp Ser. -1997.-V. 37.-P. 137-138.

139. Kang C.D., Han C.S., Kim K.W., Do I.R., Kim C.M., Kim S.H., Lee E.Y., Chung B.S. Activation of NF-kappaB mediates the PM4-induced differentiation of K562 cells // Cancer Lett. 1998. - V. 132 (1-2). - P. 99-106.

140. Kang C.D, Lee B.K, Kim K.W., Kim C.M, Kim S.H., Chung B.S. Signaling mechanism of PMA-induced differentiation of K562 cells // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - V. 221 (1). - P. 95-100.

141. Kaye S.B. New antimetabolites in cancer chemotherapy and their clinical impact//Br J Cancer.- 1998.-V. 78 (Suppl 3). P. 1-7.

142. Kim H.J, Mun J.Y, Chun Y.J. et al. ^ox-dependent apoptosis induced by ceramide in HL-60 cells // FEBS Lett. 2001a. - V. 505 (2). - P. 264-268.

143. Kim S.S, Chae H.S, Bach J.H. et al. p53 Mediates ceramide-induced apoptosis in SKN-SH cells // Oncogene. 2002. - V. 21 (13). 2020-2028.

144. Kim Y.-J, Park H.-J, Yoon S.-H, Kim M.-J, Leem K.-H, Chung J.-H, Kim H.-K. Anticancer effects of oligomeric proanthocyanidins on human colorectal cancer cell line, SNU-C4 II World J Gastroenterol. 2005. - V. 11 (30). - P. 46744678.

145. King R.F.G., Broun S.B. The mechanism of catabolism. A study of hem breakdown in spleen microsomal fraction and in a model system by 018 labeling and in a model substitution//Biochem. J., 1978. V. 174. -N. l.-P. 103-109.

146. Ко L.J., Prive C. p53: puzzle and paradigm // Genes Develop. 1996. - V. 10, №9.-P. 1054-1072.

147. Koeffler H.P., Golde D.W. Human myeloid leukemia cell lines: a review // Blood. 1980. - V. 56 (3). - P. 344-350.

148. Koehler L., Hass R., Wessel K. et al. Altered arachidonic acid metabolism during differentiation of the human monoblastoid cell line U937 II Biochim. Biophys. Acta. 1990.-V. 1042.-P. 395-403.

149. Kohgo S., Horie H., Ohrui H. Synthesis of 4'-C-ethynyl-beta-£>-arabino- and 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-beta-D-ribo-pentofuranosyl pyrimidines, and their biological evaluation // Biosci Biotechnol Biochem. 1999. - Jun 63(6). - P. 1146-1149.

150. Kovalenko T.A., Kharitonchik L.A., Rogozhina O.G., Vrzhesinskaia O.A., Kodentsova V.M., Stroev E.A., Seleznev N.G. The effect of ftalazol on the body allowance in rats of B-group vitamins // Eksp. Klin.Farmakol. 1999. - V. 62 (1). -P. 48-49.

151. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y., Chumakov P.M., Kopnin B.P. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells // Oncol Res. 1997. - V. 9 (4). - V. 155-166.

152. Krishna R., Mayer L.D. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs // Eur J Pharm Sci. 2000. - V. 11 (4). - P. 265-283.

153. Kuo H.C., Kuo W.H., Lee Y.J., Wang C.J., Tseng T.H. Enhancement of caffeic acid phenethyl ester on all-trans retinoic acid-induced differentiation in human leukemia HL-60 cells // Toxicol Appl Pharmacol. 2006. - V. 216 (1). - P. 80-88.

154. Laskay T., Kiessling R. Interferon and butyrate treatment leads to a decreased sensitivity of NK target cells to lysis by homologous but not by heterologous effector cells // Nat. Immun. Cell Growth Regul. 1986. - V. 5. - P. 211-220.

155. Leary J.F., Ohlsson-Wilhelm B.M., Giuliano R. et al. Multipotent human hematopoietic cell line K562: Lineage-specific constitutive and inducible antigens // Leuk. Res.-1987.-V. 11 (9).-P. 807-815.

156. Lee C.H., Yun H.J., Kang H.S. Kim H.D. ERK/MAPKpathway is required for changes of cyclin D1 and B1 during phorbol 12-myristate 13-acetate-induced differentiation of K562 cells // IUBMB Life. 1999. - V. 48 (6). - P. 585-591.

157. Levade T., Jaffrezou J.P. Signaling sphingomyelinases: which, where, how and why? // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1438. - P. 1-17.

158. Lotem J., Sachs L. Control of apoptosis in hematopoiesis and leukemia by cytokines, tumor suppressor and oncogenes // Leukemia. 1996. - V. 10. - P.925-931.

159. Lozzio C.B., Lozzio B.B. Human chronic myelogenous leukemia cell with positive Philadelphia chromosome // Blood. 1975. - V. 45. - P. 321-334.

160. Luisi-DeLuca C., Mitchell T., Spriggs D., Kufe D.W. Induction of terminal differentiation in human K562 erythroleukemia cells by arabinofuranosylcytosine // J Clin Invest. 1984. - V. 74 (3). - P. 821-827.

161. Maanen M.J., Smeets C.J., Beijnen J.H. Chemistry, pharmacology and pharmacokinetics of A^A^A^-triethylenethiophosphoramide (thioTEPA) // Cancer Treat Rev. 2000. - V. 26 (4). - P. 257-268.

162. Mahdavi M., Yazdanparast R. Gnidilatimonoein from Daphne mucronata induces differentiation and apoptosis in leukemia cell lines // Arch Pharm Res. -2007.-V. 30 (2).-P. 177-181.

163. Marcinkowska E., Garay E., Gocek E., Chrobak A., Wang X., Studzinski G.P. Regulation of C/EBPbeta isoforms by MAPK pathways in HL-60 cells induced todifferentiate by 1,25-dihydroxyvitamin D3 II Exp Cell Res. 2006. - V. 312 (11). -P. 2054-2065.

164. Marzo I., Perez-Galan P., Giraldo P., Rubio-Felix D., Anel A., Naval J. Cladribine induces apoptosis in human leukaemia cells by caspase-dependent and -independent pathways acting on mitochondria // Biochem J. 2001. - Nov 1; 359 (Pt 3).-P. 537-546.

165. Matsuda A., Nakajima Y., Azuma A., Tanaka M., Sasaki T. 2'-C-cyano-2'-deoxy-l-/?-D-arabinofuranosyl-cytosine (CNDAC): design of a potential mechanism-based DNA-strand-breaking antineoplastic nucleoside // J Med Chem. 1991a. - V. 34.-P. 2917-2919.

166. Matsuda A., Sasaki T. Antitumor activity of sugar-modified cytosine nucleosides // Cancer Sci. 2004. - Feb 95(2). - P. 105-111.

167. Matsuda A., Azuma A. 2'-C-Cyano-2'-deoxy-l-beta-.£>-arabinofuranosylcytosine (CNDAC): A mechanism-based DNA-strand-breaking antitumor nucleoside // Nucleosides Nucleotides. 1995. - V. 14. - P. 461-471.

168. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al. BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell // Blood. 1994. - V. 83 (12), Is. 5-P. 1179-1187.

169. McGee M.M., Hyland E., Campiani G. et al. Caspase-3 is not essential for DNA fragmentation in MCF-7 cells during apoptosis induced by the pyrrolo-1,5-benzoxazepine, PBOX-6IIFEBS Lett. 2002. - V. 515 (1-3). - P. 66-70.

170. McGuckin C.P., Forraz N., Liu W.M. Diaminofluorene stain detects erythroid differentiation in immature haemopoietic cells treated with EPO, IL-3, SCF,

171. TGFbetal, MIP-1 alpha and INF gamma II Eur. J. Haematol. 2003. - V. 70. - P. 106-114.

172. Meinhardt G., Eppinger E., Sehmidmaier R. Effects of novel modulators of protein kinase C activity upon chemotherapy-induced differentiation and apoptosis in myeloid leukemic cells // Anticancer Drugs. 2002. - V. 13, № 7. - P. 725-733.

173. Mengubas K., Riordan F.A., Hoffbrand A.V. et al. Co-ordinated downregulation of bcl-2 and bax expression during granulocytic and macrophage-like differentiation of the HL-60 promyelocytic leukemia cell line // FEBS Lett. -1996.-V. 394.-P. 356-360.

174. Mese H., Sasaki A., Nakayama S. et al. The role of caspase family protease, caspase-3 on cisplatin-induced apoptosis in cisplatin-resistant A431 cell line // Cancer Chemother Pharmacol. 2000. - V. 46 (3). - P. 241-245.

175. Mignone R.G., Weber E.T. Potent inhibition of cell proliferation in the hippocampal dentate gyrus of mice by the chemotherapeutic drug thioTEPA II Brain Res. 2006. - V. 1111 (1). - P. 26-29.

176. Miranda M.B., McGuire T.F., Johnson D.E. Importance of MEK-ll-2 signaling in monocytic and granulocytic differentiation of myeloid cell lines // Leukemia. 2002. - V. 16 (4). - P. 683-692.

177. Mlejnek P., Kuglik P. Induction of apoptosis in HL-60 cells by N(6)-benzyladenosine // J Cell Biochem. 2000. - V. 77 (1). - P. 6-17.

178. Moon N.-S., Di Stefano L., Dyson N. A gradient of epidermal growth factor receptor signaling determines the sensitivity of rbfl mutant cells to £2F-dependent apoptosis // Molecular and Cellular Biology. 2006. - V. 26, № 20 - P. 7601-7615.

179. Moosavi M.A., Yazdanparast R., Sanati M.H. et al. 3-Hydrogenkwadaphnin targets inosine 5'-monophosphate dehydrogenase and triggers post-Gy arrest apoptosis in human leukemia cell lines // Int J Biochem Cell Biol. 2005a. - V. 37 (11).-P. 2366-2379.

180. Moosavi M.A., Yazdanparast R., Sanati M.H. et al. The cytotoxic and antiproliferative effects of 3-hydrogenkwadaphnin in K562 and jurkat cells is reduced by guanosine // J Biochem Mol Biol. 2005b. - V. 38 (4). - P. 391-398.

181. Muñoz-Alonso M.J., Acosta J.C., Richard C., Delgado M.D., Sedivy J., León Lp21Cipl andp27Kipl induce distinct cell cycle effects and differentiation programs in myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 2005. - V. 280, Is. 18. - P. 18120-18129.

182. Murata D., Endo Y., Obata T., Sakamoto K., Syouji Y., Kadohira M., Matsuda A., Sasaki T. A crucial role of uridine/cytidine kinase 2 in antitumor activity of 3'-ethynyl nucleosides // Drug Metab Dispos. 2004. - Oct 32(10). - P. 1178-1182.

183. Nagano A., Kakutani T., Matumoto Y., Ebara Y., Kanja K., Kankawa S., Wataya Y. The molecular mechanisms of 5-fluoro-2'-deoxyuridine induced cell death //Nucleic Acids Symp Ser. 1997. - V. 37. - P. 135-136.

184. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation // Exp. Cell Res. 2000. - V. 256. -P. 12-18.

185. Namavati U.B., Pawliezak R., Doniger J., Gladwin M.T. et al. Oxidant-induced cell death in respiratory epithelial cells is due to DNA damage and loss of ATP II Exp. Lung. Res. 2002. - V. 28 (2). - P. 591-607.

186. Nisselbaum J.S., Green S.A. A simple ultramicromethod for determination of pyridine nucleotides in tissue // Anal. Biochem. 1969. - V. 27. - P. 212-217.

187. Nurse P. Universal control mechanism regulating onset of A/-phase // Nature (Lond). 1990. - V. 344. - P. 503-508.

188. Obata T., Endo Y., Murata D., Sakamoto K., Sasaki T. The molecular targets of antitumor 2'-deoxycytidine analogues // Curr Drug Targets. 2003. - May 4(4). -P. 305-313.

189. Obata T., Endo Y., Tanaka M., Uchida H., Matsuda A., Sasaki T. Deletion mutants of human deoxycytidine kinase mRNA in cells resistant to antitumor cytosine nucleosides // Jpn J Cancer Res. 2001. - Jul; 92(7). - P. 793-798.

190. Oberg F., Botling J., Nilsson K. Functional antagonism between vitamin D3 and retinoic acid in the regulation of CD 14 and CD23 expression during monocytic differentiation of U937 cells // J. Immunol. 1993. - V. 150. - P. 3487-3492.

191. Ochiai E. Aromatic amino N-oxides. 1967. - Amsterdam: Elsevier. - 450 p.

192. Ohlsson-Wilhelm B.M., Farley B.A., Kosciolek B., La Bella S., Rowley P.T. K562 human erythroleukemia cell variants resistant to growth inhibition by butyrate have deficient histone acetylation // Am. J. Hum. Genet. 1984. - V. 36 (6). - P. 1225-1238.

193. Osawa M., Yamaguchi T., Nakamura Y., Kaneko S., Onodera M., Sawada K.i., Jegalian A., Wu H., Nakauchi H., Iwama A. Erythroid expansion mediated by the Gfl-IB zinc finger protein: role in normal hematopoiesis // Blood. 2002. - V. 100, №8.-P. 2769-2777.

194. Osborn M.T., Berry A., Ruberu M. S., Ning B., Bell L.M., Chambers T.C. Phorbol ester induced MDR1 expression in K562 cells occurs independently of mitogen-activated protein kinase signaling pathways // Oncogene. 1999. - V. 18 (42).-P. 5756-5764.

195. Osti F., Corradini F.G., Hanau S., Matteuzzi M., Gambari R. Human leukemia K562 cells: induction to erythroid differentiation by guanine, guanosine and guanine nucleotides // Haematologica. 1997. - V. 82 (4). - P. 395-401.

196. Otani M., Yoshida S., Yoshioka-Hiramoto A. et al. The dNTP imbalance death // Nucleic Acids Symp Ser. 1991. - V. 25. - P. 111-112.

197. Owa T., Nagasu T. Novel sulphonamide derivatives for the treatment of cancer // Exp. Opin. Ther. Patents. 2000. - V. 10. - P. 1725-1740.

198. Owa T., Yoshino H., Okauchi T., Yoshimatsu K., Ozawa Y., Sugi N.H., Nagasu T., Koyanagi N., Kitoh K. Discovery of novel antitumor sulfonamides targeting G, phase of the cell cycle // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 3789-3799.

199. Palozza P., Serini S., Torsello A. et al. Mechanism of activation of caspase cascade during beta-carotene-induced apoptosis in human tumor cells // Nutr Cancer. -2003. -V. 47(1).-P. 76-87.

200. Pandey P., Nakazawa A., Ito Y. et al. Requirement for caspase activation in monocytic differentiation of myeloid leukemia cells // Ibid. 2000. - V. 19. - P. 3941-3947.

201. Park B., Fikring S., Smitkwick B. Infection and nitroblue-tetrazolium reduction by neurophils // Lancet. 1988. - V. 2. - P. 532-534.

202. Park J.-I., Choi H.-S., Jeong J.-S., Han J.-Y., Kim I.-H. Involvement of p38 kinase in hydroxyurea-induced differentiation of K562 cells // Cell Growth & Differentiation. 2001. - V. 12. - P. 481-486.

203. Park M.T., Kang J.A., Choi J.A. et al. Phytosphingosine induces apoptotic cell death via caspase 8 activation and Bax translocation in human cancer cells // Clin Cancer Res. 2003. - V. 9 (2). - P. 878-885.

204. Perkins C.L., Fang G„ Kim C.N., Bhalla K.N. The role of Apaf-1, caspase-9, and bid proteins in etoposide- or paclitaxel-induced mitochondrial events during apoptosis // Cancer Res. 2000a. - V. 60 (6). - P. 1645-1653.

205. Perkins C., Kim C.N., Fang G. et al. Arsenic induces apoptosis of multidrug-resistant human myeloid leukemia cells that express Bcr-Abl or overexpress MDR, MRP, Bcl-2, or Bcl-Xi II Blood. 2000b. - V. 95 (3). - P. 1014-1022.

206. Perkins C., Kim C.N., Fang G., Bhalla K.N. Overexpression of Apaf-1 promotes apoptosis of untreated and paclitaxel- or etoposide-treated HL-60 cells // Cancer Res. 1998. - V. 58 (20). - P. 4561-4566.

207. Petrosillo G., Ruggiero F.M., Paradies G. Role of reactive oxygen species and cardiolipin in the release cytochrome c from mitochondria // The FASEB Journal. -2003.-V. 17.-P. 2202-2208.

208. Pinkoski M.J., Brunner T., Green D.R. et al. Fas and Fas ligand in gut and liver // Am. J. Physiol. Gastrointest. 2000. - V. 278. - P. 354-366.

209. Piwocka K., Vejda S., Cotter T.G. et al. Bcr-Abl reduces endoplasmic reticulum releasable calcium levels by a 5c/-2-independent mechanism and inhibits calcium-dependent apoptotic signaling // Blood. -2006. V. 107 (10). - P. 40034010,

210. Plo I., Liao Z.Y., Barcelo J.M. et al. Association oïXRCCl and tyrosyl DNA phosphodiesterase (Tdpl) for the repair of topoisomerase /-mediated DNA lesions // DNA Repair (Amst). 2003. - V. 2. - P. 1087-1100.

211. Podack E.R., Kupfer A. T-cell effector functions: mechanisms for delivery of cytotoxicity and help // Annu. Rev. Cell Biol. 1991. - V. 7. - P. 479-504.

212. Powers J.T., Hong S.K., Mayhew C.N. et al. E2F1 uses the ATM signaling pathway to induce p53 and Chk2 phosphorylation and apoptosis // Molecular Cancer Research. 2004. - V. 2. - P. 203-214.

213. Prado I.B., Laudanna A.A., Carneiro C.R. Susceptibility of colorectal-carcinoma cells to natural-killer-mediated lysis: Relationship to CEA expression and degree of differentiation // Intern. J. Cancer. 1995. - V.61. - P. 854-860.

214. Prados J., Melguizo C., Marchai J.A., Vêlez C., Alvarez L., Arânega A. Therapeutic differentiation in a human rhabdomyosarcoma cell line selected for resistance to actinomycin D // Int J Cancer. 1998. - V. 75 (3). - P. 379-383.

215. Pusapati R.V., Rounbehler R.J., Hong S. et al. ATM promotes apoptosis and suppresses tumorigenesis in response to Myc II PNAS. -2006. V. 103 (5). - P. 1446- 1451.

216. Queva C., Hurlin P.J., Foley K.P., Eisenman R.N. Sequential expression of the MAD family of transcriptional repressors during differentiation and development // Oncogene. 1998. - Feb 26; 16 (8). - P. 967-977.

217. Quéva C., McArthur G.A., Ramos L.S., Eisenman R.N. Dwarfism and dysregulated proliferation in mice overexpressing the MYC antagonist MAD1 II Cell Growth & Differentiation. 1999. - V. 10. - P. 785-796.

218. Racke F.K., Wang D., Zaidi Z., Kelley J., Visvader J, Soh J.W., Goldfarb A.N. A potential role for protein kinase C-epsilon in regulating megakaryocyte lineage commitment // Ibid. 2001. - V. 276, № 1. - P. 522-528.

219. Rae J.M., Soukhova N.V., Flockhart D.A., Desta Z. Triethylenethiophosphoramide is a specific inhibitor of cytochrome P450 2B6: implications for cyclophosphamide metabolism // Drug Metab Dispos. 2002. - V. 30 (5).-P. 525-530.

220. Ragg S.J., Kaga S., Berg K.A. et al. The mitogen-activated protein kinase pathway inhibits ceramide-induced terminal differentiation of a human monoblastic leukemia cell line, U937// J Immunol.- 1998,-V. 161 (3).-P. 1390-1398.

221. Rathmell J.C., Thomson C.B. The central effectors of cell death in the immune system // Annu. Rev. Immunol. 1999. - V. 17. - P. 781-828.

222. Regulus P., Duroux B., Bayle P.A., Favier A., Cadet J., Ravanat J.L. Oxidation of the sugar moiety of DNA by ionizing radiation or bleomycin could induce the formation of a cluster DNA lesion // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. -Epub ahead of print.

223. Reynolds E.C., Harris A.W., Finch L.R. Deoxyribonucleoside triphosphate pools and differential thymidine sensitivities of cultured mouse lymphoma and myeloma cells // Biochim. biophys. acta. 1979. - V. 561. - P. 110-123.

224. Richter C., Schweizer M., Cossarizza A. et al. Control of apoptosis by the cellular A TP level // FEBS Lett. 1996. - V. 378, №2. - P. 107-110.

225. Richter T., Schwab M., Eichelbaum M., Zanger U.M. Inhibition of human CYP2B6 by AfA^A^-triethylenethiophosphoramide is irreversible and mechanism-based // Biochem Pharmacol. 2005. - V. 69 (3). - P. 517-524.

226. Robert G.H., White E., Phillips E.S., Lillycrop K.A. The expression of the developmentally regulated proto-oncogene Pax-3 is modulated by N-Myc II J. Biol. Chem. 2002. - V. 277, Is. 38. - P. 34815-34825.

227. Robertson K.A., Hill D.P., Xu Y. et al. Downregulation of apurinic/apyrimidinic endonuclease expression is associated with the induction of apoptosis in differentiating myeloid leukemia cells // Cell Growth Differ. 1997. -V. 8 (4).-P. 443-449.

228. Rogoff H.A., Pickering M.T., Frame F.M. et al. Apoptosis associated with deregulated E2F activity is dependent on E2F1 and AtmlNbsllChk2 II Molecular and Cellular Biology. 2004. - V. 24, № 7. - P. 2968-2977.

229. Rupinder S.K., Gurpreet A.K., Manjeet S. Cell suicide and caspases // Vascul. Pharmacol. 2007. - V. 46 (6). - P. 383-393.

230. Saunders L.R., Verdin E. Ornithine decarboxylase activity in tumor cell lines correlates with sensitivity to cell death induced by histone deacetylase inhibitors // Mol Cancer Ther. 2006. - V. 5. - P. 2777-2785.

231. Saven A., Piro L. D. 2-Chlorodeoxyadenosine: a newer purine analog active in the treatment of indolent lymphoid malignancies // Ann Intern Med. 1994. - V. 120.-P. 784-791.

232. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin K.-M., Krammer P.H., Peter M.E. Two CD95 (APO-llFas) signaling pathways // EMBO J. 1998. -V. 17.-P. 1675-1687.

233. Scozzafava A., Owa T., Mastrolorenzo A., Supuran C.T. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr Med Chem. 2003. - Jun; 10(11). - P. 925-953.

234. Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C.T. Arylsulfonyl-A^V-diethyl-dithiocarbamates: a novel class of antitumor agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2000.-V. 10.-P. 1887-1891.

235. Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran C. T. Arylsulfonyl-iV,Af-dialkyl-dithiocarbamates as tumor cell growth inhibitors: novel agents targeting ^-tubulin // J. Enz. Inhib. 2001. - V. 16. - P. 55-64.

236. Shelly C., Petruzzelli L., Herrera R. PMA-induced phenotypic changes in K562 cells: MAPK-dependent and -independent events // Leukemia. 1998. - V. 12. -P. 1951-1961.

237. Shoemaker R.H. The NCI-60 human tumor cell line anticancer drug screen // Nature Reviews. Cancer. 2006. - V. 6 (10). - P. 813-823.

238. Simonova V.S., Samusenko A.V., Filippova N.A., Tevyashova A.N., Lyniv L.S., Kulik G.I., Chekhun V.F., Shtil A.A. Olivomycin induces tumor cell apoptosis and suppresses/?55-induced transcription // Bull Exp Biol Med. 2005. - V. 139 (4). -P. 455-459.

239. Smith H.J., Nicholls P.J., Simons C„ Le Lain R. Inhibitors of steroidogenesis for the treatment of hormone-dependent cancers//Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. -V. 11.-P. 789-824.

240. Solazzo M., Fantappie O., Lasagna N., Sassoli C., Nosi D., Mazzanti R. P-gp localization in mitochondria and its functional characterization in multiple drug-resistant cell lines // Exp Cell Res. 2006. - V.312 (20). - P. 4070-4078.

241. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Caspases: enemies within // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1477. - P. 299-306.

242. Storkus W.J., Dawson J.R. 5-cell sensitivity to natural killing: Correlation with target cell stage of differentiation state of activation // J. Immunol. 1986. - V. 136.-P. 1542-1547.

243. Studzinski G.P., Rathod B., Wang Q.M. et al. Uncoupling of cell cycle arrest from the expression of monocytic differentiation markers in HL-60 cell variants // Exp Cell Res. 1997. - V. 232 (2). - P. 376-387.

244. Subhashini J., Mahipal S.V., Reddy M.C. et al. Molecular mechanisms in C-phycocyanin induced apoptosis in human chronic myeloid leukemia cell line-.K5<52 // Biochem Pharmacol. 2004. - V. 68 (3). - P. 453-462.

245. Sugiura M., Fram R., Munroe D„ Kufe D. DNA strand scission and ADP-ribosyltransferase activity during murine erythroleukemia cell differentiation // Dev. Biol. -1984.-V. 104 (2).-P.484-488.

246. Sundstrom C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U9S7) II International Journal of Cancer. 1976. - V. 17, Is. 5.-P. 565-577.

247. Supuran C.T., Scozzafava A. Carbonic anhydrase inhibitors // Curr. Med. Chem. Immunol., Endoc. Metab. Agents. 2001. - V. 1. - P. 61 -97.

248. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med Res Rev. 2003. -Sep; 23(5).-P. 535-558.

249. Svingen P.A., Loegering D., Rodriquez J. et al. Components of the cell death machine and drug sensitivity of the national cancer institute cell line panel // Clinical Cancer Research. 2004. - V. 10. - P. 6807-6820.

250. Sylvester P.W., Shah S. Intracellular mechanisms mediating tocotrienol-induced apoptosis in neoplastic mammary epithelial cells // Asia Pac J Clin Nutr. -2005.-V. 14 (4).-P. 366-373.

251. Tanaka M., Matsuda A., Terao T., Sasaki T. Antitumor activity of a novel nucleoside, 2' -C-cyano-2' -deoxy-1 -beta-D-arabinofuranosylcytos ine (CNDA C) against murine and human tumor // Cancer Lett. 1992. - May 30; 64(1). - P. 67-74.

252. Tanaka M., Tabata S., Matsuda A., Fukushima M., Eshíma K., Sasaki T. Antitumor effect and mechanism of a novel multifunctional nucleoside, 3'-ethynylnucleoside, on human cancers // Gan To Kagaku Ryoho. 1997. - Feb; 24(4). -P. 476-482.

253. Terui Y., Furukawa Y., Kikuchi J. et al. Bcl-x is a regulatory factor of apoptosis and differentiation in megakaryocyte lineage cells // Exp. Hematol. -1998.-V. 26.-P. 236-244.

254. Tiwari K.N., Fowler A.S., Secrist J.A. 3rd Synthesis and biological activity of 2'-deoxy-4'-thio-pyrazolo3,4-d.pyrimidine nucleosides // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2005. - V. 24(5-7). - P. 911-914.

255. Tong B., Grimes H.L., Yang T.-Y., Bear S. E., Qin Z., Du K., El-Deiry W.S., Tsichlis P.N. The Gfi-1B proto-oncoprotein represses p21WAF1 and inhibits myeloid cell differentiation // Mol Cell Biol. 1998. - V. 18, № 5. - P. 2462-2473.

256. Torrano V., Chernukhin I., Docquier F., D'Arcy V., León J., Klenova E., Delgado M.D. CTCF regulates growth and erythroid differentiation of human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 2005. - V. 280, Is. 30. - P. 28152-28161.

257. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S. et al. Overcoming of vincristine resistance in F388 leukemia in vivo and in vitro through enchanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil//Cancer. 1981.-V. 41.-P. 1967-1972.

258. Uchikubo Y, Hasegawa T, Mitani S, Kim H.S, Wataya Y. Mechanisms of cell death induced by 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) necrosis or apoptosis after treated with FudR II Nucleic Acids Res Suppl. 2002. - V. 2. - P. 245-246.

259. Ueda N, Tsukahara N, Watanabe T. ER-34410, a structurally novel sulfonamide as a potential and injectable antitumor agent // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1995. - V. 36. - Abstract 2290.

260. Vrana J.A, Saunders A.M., Chellappan S.P. et al. Divergent effects of bryostatin 1 and phorbol myristate acetate on cell cycle arrest and maturation in human myelomonocytic leukemia cells (U937) II Differentiation. 1998b. - V. 63 (l).-P. 33-42.

261. Walczak H„ Krammer P.H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (.APO-2L) apoptosis systems // Exp. Cell Res. 2000. - V. 256. - P. 58-66.

262. Wang Q., Fan S., Eastman A., Worland P.J., Sausville E.A., O'Connor P.M. UCN-01: a potent abrogator of G2 checkpoint function in cancer cells with disrupted p53 IIJ Nat Cancer Inst. 1996. - Jul 17; 88(14). - P. 956-965.

263. Wang Q., Salman H., Danilenko M., Studzinski G.P. Cooperation between antioxidants and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in induction of leukemia HL-60 cell differentiation through the JNKIAP-l/Egr-1 pathway // J Cell Physiol. 2005. - V. 204 (3). - P. 964-974.

264. Wang Q., Wang X., Studzinski G.P. Jun iV-terminal kinase pathway enhances signaling of monocytic differentiation of human leukemia cells induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3IIJ Cell Biochem. 2003a. - V. 89 (6). - P. 1087-1101.

265. Wang S., Wang Z„ Grant S. Bryostatin 1 and UCN-01 potentiate 1 -fi-D-arabinofuranosylcytosine-induced apoptosis in human myeloid leukemia cells through disparate mechanisms // Molecular pharmacology. 2003b. - V. 63, Is. 1. -P. 232-242.

266. Wang X., Studzinski G.P. Activation of extracellular signal-regulated kinases (ERKs) defines the first phase of 1,25-dihydroxyvitamin Dj-induced differentiation of HL-60 cells // J Cell Biochem. 2001a. - V. 80 (4). - P. 471-482.

267. Wang X., Studzinski G.P. Inhibition of p38MAP kinase potentiates the JNKISAPK pathway and AP-1 activity in monocytic but not in macrophage or granulocytic differentiation oí HL-60 cells // J Cell Biochem. 2001b. -V. 82 (1). -P. 68-77.

268. Wang X., Wang T.T., White J.H., Studzinski G.P. Induction of kinase suppressor of Ras-1 (KSR-1) gene by l-a-25-dihidroxyvitamin D3 in human leukemia

269. HL-60 cells through a vitamin D response element in the 5'-flanking region // Oncogene. 2006b. - V. 25(53). - P. 7078-7085.

270. Wang X.H., He S.Y., Zhang Y., Xu J, Feng Q., Li L., Mi L., Chen Z.N. DMSO arrested hybridoma cells for enchanced antibody production // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 2004. - V. 20 (4). - P. 568-571.

271. Wang Z., Wang S., Dai Y. et al. Bryostatin 1 increases 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine-induced cytochrome c release and apoptosis in human leukemia cells ectopically expressing Bcl-XL H J Pharmacol Exp Ther. 2002. - V. 301 (2).-P. 568-577.

272. Wataya Y., Futagami M., Naito T., Uchikubo Y., Yokogawa T., Takenaka K., Kim H.S., Matsuda A., Fukushima M., Kitade Y. Anticancer molecular mechanism of 3'-ethynylcytidine (ECyd) II Nucleic Acids Res Suppl. 2001. - V. 1. - P. 233234.

273. Wataya Y., Hwang H., Nakazawa T. et al. Molecular mechanism of cell death induced dNTP pool imbalance // Nucleic Acids Symp Ser. 1993. - V. 29. - P. 109110.

274. Werkmeister J.A., Pross H.F., Roder J.C. Modulation of K562 cells with sodium butyrate. Assotiation of impared NK susceptibility with sialic acid and analysis of other parameters // Intern. J. Cancer. 1983. - V. 32. - P. 71-78.

275. Whittaker M., Floyd C.D., Brown P., Gearing A.J.H. Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors // Chem. Rev. 1999. - V. 99. - P. 2735-2776.

276. Witt 0., Sand K., Pekrun A. Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways // Blood. 2000. - V. 95, № 7. - P. 2391-2396.

277. Woessmann W., Mivechi N.F. Role of ERK activation in growth and erythroid differentiation of K562 cells // Exp. Cell Res. 2001. - V. 264 (2). - P. 193-200.

278. Wolf B.B., Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274, № 29. - P. 20049-20052.

279. Wolf D., Rotter V. Major deletions in the gene encoding the p53 tumor antigen cause lack ofp53 expression in HL-60 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985.-V. 82 (3).-P. 790-794.

280. Wong W.W.-L., MacDonald S., Langler R.F., Penn L.Z. Novel synthetic organosulfur compounds induce apoptosis of human leukemic cells // Anticancer Res. 2000. - V. 20. - P. 1367-1374.

281. Wu J., Suzuki H., Akhand A. A et al. Modes of activation of mitogen-activated protein kinases and their roles in cepharanthine-induced apoptosis in human leukemia cells // Cell Signal. -2002b. V. 14 (6). - P. 509-515.

282. Wu J., Suzuki H., Zhou Y.W. et al. Cepharanthine activates caspases and induces apoptosis in Jurkat and K562 human leukemia cell lines // J Cell Biochem. -2001.-V. 82 (2).-P. 200-214.

283. Wu X., Chen J. Autophosphorylation of checkpoint kinase 2 at serine 516 is required for radiation-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278, Is. 38. -P. 36163-36168.

284. Yamamoto S., Tamai H., Ishisaka R., Kanno T., Arita K., Kobuchi H., Utsumi K. Mechanism of alpha-tocopheryl succinate-induced apoptosis of promyelocytic leukemia cells // Free Radic Res. 2000. - V. 33 (4). - P. 407-418.

285. Yang S., Jeong J.-H., Brown A.L. et al. Promyelocytic leukemia activates Chk2 by mediating Chk2 autophosphorylation // J. Biol. Chem. 2006. - V. 281, Is. 36.-P. 26645-26654.

286. Yao C., Works K., Austin G.E. Role of transcription factor HBP1 in human leukaemic cell proliferation, apoptosis and differentiation // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004. - V. 104. - Abstract 3556.

287. Yazdanparast R., Moosavi M.A., Mahdavi M. et al. 3-Hydrogenkwadaphnin from Dendrostellera lessertii induces differentiation and apoptosis in HL-60 cells // PlantaMed.-2005.- V. 71 (12).-P. 1112-1117.

288. Yoshimatsu K., Yamaguchi A., Yoshino H., Koyanagi N., Kitoh K. Mechanism of action of E7010, an orally active sulfonamide antitumor agent: inhibition of mitosis by binding to the colchicine site of tubulin // Cancer Res. -1997.-V. 57.-P. 3208-3213.

289. Yoshioka A., Tanaka S., Hiraoka O., Koyama Y., Hirota Y., Wataya Y. The mechanism of dNTP-unbalanced cell death induced by 5-fluorouracil and its derivatives//Nucleic Acids Symp Ser. 1985. - V.16. -P. 245-248.

290. Yu C., Krystal G., Dent P. et al. Flavopiridol potentiates STI571 -induced mitochondrial damage and apoptosis in BCR-ABL-positive human leukemia cells // Clin Cancer Res. 2002a. - V. 8 (9). - P. 2976-2984.

291. Yu C., Rahmani M., Almenara J. et al. Histone deacetylase inhibitors promote 5T/57/-mediated apoptosis in 577577-sensitive and -resistant Bcr/Abt human myeloid leukemia cells // Cancer Res. 2003a. - V. 63 (9). - P. 2118-2126.

292. Yu C., Rahmani M., Conrad D. et al. The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abt cells sensitive and resistant to STI571II Blood. 2003b. - V. 102 (10). - P. 3765-3774.

293. Yuksel S., Saydam G., Uslu R. et al. Arsenic trioxide and methylprednisolone use different signal transduction pathway in leukemic differentiation // Leuk. Res. -2002.-V. 26.-P. 391-398.

294. Zhang J.-W., Peng H., Du Z.-W. Identification, characterization of a novel zinc finger protein (HZF1) gene and its roles in erythroid and megakaryocyte differentiation II Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005. - V. 106. -Abstract 4237.

295. Zhang L., Insel P.A. The pro-apoptotic protein Bim is a convergence point for cAMPIprote'm kinase A- and glucocorticoid-promoted apoptosis of lymphoid cells // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279, Is. 20. - P. 20858-20865.

296. Zhang M., Endo Y., Sasaki T. Determinants in chemosensitivity of oncogene-transformed NIH3T3 cells to 2'-C-cyano-2'-deoxy-l-beta-D-arabino-pentofuranosylcytosine 11 Int J Oncol. 1999. - Mar; 14(3). - P. 543-549.

297. ZhaoY., Tan J., Zhuang L. et al. Inhibitors of histone deacetylases target the Rb-E2F1 pathway for apoptosis induction through activation of proapoptotic protein Bimll PNAS.-2005.-V. 102, №44.-P. 16090-16095.