Получение и характеристика сублиний клеток К562, резистентных к модуляторам процессов дифференцировки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Чекмасова, Алена Александровна

• Чекмасова, Алена Александровна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чекмасова, Алена Александровна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. Взаимосвязь между индуцированной дифференцировкой и резистентностью клеток опухолевых линий к различным химическим соединениям

ГЛАВА 2. Взаимосвязь между изменением экспрессии генов и белков, контролирующих апоптоз, и резистентностью клеток опухолевых линий к различным антиопухолевым агентам.

ГЛАВА 3. Молекулярные механизмы резистентности клеток опухолевых линий к химиотерапевтическим препаратам.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.'.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.,.

РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам родительской линии К

1.1. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки К562.

1.2. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (ФМА, дексаметазона и А23187) на клетки К562.

1.3.Влияние индукторов эритроидной дифференцировки в сочетании с ФМА, дексаметазоном и А23187 на клетки К562.

2. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам сублинии K562/DQO.

2.1. Анализ чувствительности клеток К562/О0О к различным классам цитостатиков, по сравнению с клетками родительской линии.

2.2. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки К562/Е>дО.

2.3. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (дексаметазона и А23187) на клетки K562/DQO.

2.4. Влияние тимидина в комбинации с дексаметазоном и А23187 на клетки K562/DQO.

3. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам сублинии K562/4NQO.

3.1.Анализ чувствительности клеток K562/4NQO к различным классам цитостатиков по сравнению с клетками родительской линии.

3.2. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки K562/4NQO.

3.3. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (дексаметазона и ФМА) на клетки K562/4NQO.

3.4. Влияние тимидина в комбинации с дексаметазоном и ФМА на клетки K562/4NQO.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТА ТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и характеристика сублиний клеток К562, резистентных к модуляторам процессов дифференцировки»

При обработке клеток опухолей и опухолевых линий рядом химических реагентов возникает сложная цепь событий, приводящая к фенотипическому созреванию или дифференцировке клеток. Известно, что многие антиопухолевые препараты также способны индуцировать дифференцировку опухолевых клеток как в живом организме, так и в условиях in vitro (Parodi et al., 1989; Yamada et al., 1998; Bianchi et al., 2000). С нормально протекающим процессом дифференцировки в клетках и тканях организма человека и животных дифференцировочные процессы, индуцированные или протекающие спонтанно в культуре опухолевых клеток, роднят два обстоятельства: снижение или подавление пролиферации клеток и появление морфологических и биохимических признаков дифференцированных клеток той или иной гистогенетической линии (Levy et al., 1975; Eisbruch et al., 1988; Baliga et al., 1993). Так, обработка клеток линии К562 бутиратом натрия, адриамицином, 1-(3-D-арабинофуранозилцитозином, некоторыми другими соединениями приводит к индукции эритроидной дифференцировки, что может быть зарегистрировано по усилению синтеза гемоглобина и гликофоринов А и С (Gahmberg et al., 1979; Okabe-Kado et al., 1986). Другие соединения, например форбол-12-миристат-13-ацетат (ФМА), способны индуцировать (либо усилить) мегакариоцитарную и/или моноцито-макрофагальную дифференцировку клеток К562 (Sutherland et al., 1986; Butler et al., 1990). С другой стороны, ФМА и дексаметазон (Dex) ингибируют проявление эритроидной дифференцировки клеток К562 и MEL (mouse erythroleukemia cells), как спотанной, так и индуцированной вышеуказанными реагентами (Watanabe et al., 1985; Chang et al., 1993). Индукция эритроидного или миелоидного путей дифференцировки клеток К562 (так же как и целого ряда других клеточных линий, в том числе HL-60 и HEL) во многих экспериментальных системах может сопровождаться запуском программированной клеточной гибели (апоптоза) (Solary et al., 1994; Benito et al., 1996; Garcia-Bermejo et al., 1997; Urbano et al., 1998) и модуляцией чувствительности опухолевых клеток к нерестриктрированному по антигенам главного комплекса гистосовместимости литическому действию естественных киллерных клеток (ЕКК) (Анисимов и др., 2000).

С другой стороны, использование дифференцирующих агентов в клинической практике может приводить к индукции у опухолевых клеток фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), что в свою очередь является основной причиной неэффективности применения многих цитостатиков и появления резистетного к индуктору клона (Krishna, Mayer, 2000). Поэтому в настоящее время вопрос о существе феномена МЛУ трансформированных клеток остается открытым.

МЛУ - это невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку (Ставровская, 2000). МЛУ представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали (Невзглядова, Шварцман, 1992; Гринчук и др., 1998; Меликсетян и др., 1999), что молекулярные механизмы этого феномена множественны, и лекарственная устойчивость клетки может определяться включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата на клетку - от ограничения накопления вещества внутри клетки до отмены программы клеточной гибели, индуцируемой соединением. Нередко в клетке включаются несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм. Наиболее изученными механизмами, клиническая значимость которых при определенных формах новообразований, в частности, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ) установлена, являются: активация трансмембранных транспортных белков, выводящих различные вещества из клетки (в частности Р-гликопротеина); активация ферментов системы глутатиона, детоксифицирующей препараты; изменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость клетки (Ставровская, 2000).

Корреляция между дифференцировкой и экспрессией генов, кодирующих Р-гликопротеин в ответ на химиотерапевтические агенты показана во многих работах. Так, Маркс с сотрудниками (Marks et al., 1993) установили, что в клетках К562, резистентных к винбластину и эпирубицину отмечается более высокий уровень эритроидной и миелоидной дифференцировки, по сравнению с родительской линией.

В связи с этим, представляется весьма актуальным поиск таких соединений, которые способны существенно усилить дифференцировку резистентных опухолевых клеток, что может стать альтернативным терапевтическим подходом к преодолению фенотипа МЛУ (Prados et al., 1998). Итогом такой дифференцировки может быть замедление темпов пролиферации, индукция/подавление апоптоза и модуляция чувствительности опухолевых клеток к литическому действию естественных киллеров.

Таким образом, обозначенная проблема заключается в том, что развитие резистентности клеток опухолей и опухолевых линий к некоторым химическим соединениям и противоопухолевым препаратам может привести к изменению дифференцировки и/или апоптоза, индуцированных различными химическими реагентами, что в дальнейшем может быть использовано как альтернативный терапевтический подход в преодолении фенотипа МЛУ.

Цель настоящей работы состояла в получении сублиний клеток К562, резистентных к производным ряда хинолина (2-(4'-диметиламиностирил)-хинолин-1 -оксиду (DQO) и 4-нитрохинолин-1-оксиду (4NQO)) и изучении их способности подвергаться индуцированной дифференцировке и апоптозу, по сравнению с клетками родительской линии.

В задачи исследования входило:

1. Получить сублинии клеток К562, резистентные к DQO (K562/DQO) и 4NQO (K562/4NQO); изучить антипролиферативное и цитотоксическое действие различных дифференцирующих агентов на клетки полученных сублиний, по сравнению с клетками родительской линии. Определить ЕС50 для некоторых агентов группы МЛУ и производных ряда хинолина.

2. Определить способность клеток K562/DQO и K562/4NQO подвергаться химически-индуцированной дифференцировке под действием исследуемых индукторов и их комбинаций, по сравнению с клетками родительской линии.

3. На основе данных по токсичности изучаемых соединений, определить уровни фрагментации ДНК в клетках сублиний и родительской линии при действии эритроидных и миелоидных индукторов, используемых отдельно и в сочетании.

4. Установить взаимосвязь между резистентностью клеток К562/БСЮ и К562/4КС)0 и способностью подвергаться дифференцировке и/или апоптозу.

Научная новизна: Впервые экспериментально получены сублинии клеток К562, резистентные к 2-(4'-диметиламиностирил)хинолин-1-оксиду (К562ЛОСЮ) и 4-нитрохинолин-1 -оксиду (К562/4ЫСЮ), и охарактеризованы по способности подвергаться индуцированной эритроидной дифференцировке и/или апоптозу в ответ на различные химические реагенты, по сравнению с клетками родительской линии К562. Установлено, что при обработке клеток сублиний К562/БСЮ и К562/4М<30 тимидином и бутиратом натрия (но не ДМСО) имеет место более выраженная индукция эритроидной дифференцировки, по сравнению с клетками родительской линии. В клетках родительской линии К562 и сублинии К562/4ЫСЮ после инкубации с тимидином и бутиратом натрия регистрируется фрагментация ДНК, в отличие от клеток К562Ю(30. Показано, что обработка клеток К562/Т)СЮ и К562/4ЫСЮ дексаметазоном, ФМА и А23187 не приводит к значимому подавлению эритроидной дифференцировки, по сравнению с клетками родительской линии. Однако, клетки К562/Т)СЮ являются резистентными к апоптотической индукции после обработки А23187, в отличие от клеток родительской линии. При обработке клеток сублинии К562ЛЭСЮ тимидином в комбинации с дексаметазоном (А23187) значимая модуляция эритроидной дифференцировки не сопровождается апоптозом, в отличие от родительских клеток К562. Инкубация клеток К562/4КТСЮ с тимидином в сочетании с ФМА (ГЗех) не приводит к достоверному изменению эритроидной дифференцировки или апоптоза, по сравнению с клетками родительской линии.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в изучении с использованием модельной системы резистентности клеток опухолевых линий и их способности подвергаться индуцированной дифференцировке и/или апоптозу под действием различных индукторов, используемых отдельно и в сочетании. Известно, что клетки опухолей и опухолевых линий могут приобретать повышенную резистентность к целому ряду соединений, многие из которых используются в клинике как противоопухолевые агенты. Индукция такой резистентности оказывает существенное влияние на важнейшие

10 клеточные функции: пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. В связи с этим, показано, что при обработке полученных нами сублиний клеток К562/БСЮ и К562АШСЮ дифференцирующее и апоптогенное действие используемых химических реагентов является более выраженным, по сравнению с аналогичными вариантами обработки клеток родительской линии.

Таким образом, развитие резистентности клеток опухолей и опухолевых линий к некоторым химическим соединениям и противоопухолевым препаратам может привести к изменению процессов дифференцировки и/или апоптоза, что в дальнейшем может быть использовано как альтернативный терапевтический подход в преодолении фенотипа МЛУ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Чекмасова, Алена Александровна

Выводы

1. Анализ чувствительности (ЕС50) клеток линии К562 и полученных из нее сублиний К562/Т)<30, К562/4ЫСЮ к колхицину, бромистому этидию и производным ряда хинолина (4^0О, БОО) свидетельствует о том, что клетки сублиний К562/БСЮ и К562/4Ы0Ю обладают перекрестной устойчивостью к бромистому этидию, а также к 4МС>0 и ООО, соответственно. Клетки К562/4Ы<30 являются чувствительными к колхицину (ЕС50 0.0004 мкМ), в отличие от клеток К562/БСЮ (ЕС50 0.120 мкМ); для клеток родительской линии К562 наиболее токсичным из используемых соединений является колхицин (ЕС50 0.002 мкМ);

2. Выявлена различная способность клеток родительской линии К562 и клеток сублиний К562/Б<30 и К562/4ЫС)0 подвергаться эритроидной дифференцировке в ответ на используемые химические реагенты и их комбинации:

- обработка клеток К562/4ЫСЮ и К562/БС>0 тимидином (3 мМ, 4 сут) приводит к резкому усилению синтеза гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии, в 5.9 и 7.8 раза, соответственно. Аналогичный эффект наблюдается после обработки клеток сублиний бутиратом натрия, но не ДМСО;

- обработка клеток К562/Б(}0 и К562/4ЫС)0 дексаметазоном, ФМА и А23187 не приводит к значимому изменению синтеза гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии; при обработке клеток К562/БСЮ комбинациями тимидина с дексаметазоном и А23187 наблюдается значимое ингибирование синтеза гемоглобина в клетках сублинии, по сравнению с клетками родительской линии. Инкубация клеток К562/4ИС)0 с тимидином+ФМА (Бех) не приводит к достоверному снижению внутриклеточной концентрации гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии.

3.Определен характер повреждений ДНК клеток К562, К562/Е>СЮ и К562/4КГСЮ после обработки индукторами (ингибиторами) эритроидной дифференцировки:

- обработка клеток сублинии К562/БСЮ тимидином (3 мМ, 2 сут), А23187 (1 мкМ - 2 сут; 0.1 мкМ - 4 сут.), а также комбинациями индуктора с Бех и

112

А23187 приводит к усилению флуоресценции БАР1 (но не ЕгВг), в отличие от клеток К562, для которых имеет место увеличение флуоресценции обоих интеркаляторов;

- обработка клеток сублинии К562/4ЫрО и клеток родительской линии К562 бутиратом натрия (3 мМ, 2 сут и 2 мМ, 4 сут, соответственно) и тимидином (3 мМ, 2 сут) приводит к усилению флуоресценции БАР1 и ЕЖг, в отличие от клеток К562ЛЗ(}0;

- обработка клеток ДМСО (0.1 %, 2 сут), дексаметазоном (5 мкМ - 2 сут; 1 мкМ - 4 сут.) не приводит к фрагментации ДНК в клетках К562, К562/Т)(30, К562/4ЫС>0.

4. Установили, что:

- усиление эритроидной дифференцировки клеток сублинии К562/БСЮ в ответ на тимидин или бутират натрия может не сопровождаться апоптозом, в отличие от клеток родительской линии;

- в клетках сублинии К562/4Ы(30 усиление бутират-индуцированной эритроидной дифференцировки сопровождается апоптозом; при обработке резистентных клеток ДМСО, ФМА, Оех не выявлено достоверных отличий по дифференцирующей или апоптогенной активностям указанных соединений, по сравнению с клетками родительской линии;

- при обработке клеток сублинии К562/БС)0 тимидином в комбинации с Бех (А23187) модуляция эритроидной дифференцировки может не сопровождаться апоптозом, в отличие от клеток родительской линии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью данной работы являлось получение сублиний клеток К562, резистентных к 2-(4' -диметиламиностирил)хинолин-1 -оксиду (К562ЮС)0) и 4-нитрохинолин-1-оксиду (К562/4ЫрО) и их способности подвергаться индуцированным дифференцировке и апоптозу в ответ на химические реагенты, по сравнению с клетками родительской линии.

Предстояло установить возможную взаимосвязь между чувствительностью клеток к используемым цитостатикам и их способностью подвергаться дифференцировке и апоптозу. В качестве индукторов дифференцировки клеток были использованы различные по структуре и механизму действия химические соединения (тимидин, бутират натрия, ДМСО, ФМА, дексаметазон, А23187).

Обработка клеток родительской линии К562 и клеток сублиний различными химическими агентами приводит к запуску процессов дифференцировки и/или апоптоза. Причем дифференцировка клеток и уровень фрагментации ДНК могут быть различными в клетках родительской линии и клетках сублиний. Так, в клетках К562/4М<30 и К562/Т)СЮ после обработки тимидином в течение 2 суток отмечалось увеличение синтеза гемоглобина в 1.5 и 3.7 раз, соответственно, в то время как фрагментация ДНК в клетках К562ЛХ>0 не регистрировалась, по сравнению с клетками родительской линии. Клетки сублиний значимо не отличались друг от друга по способности подвергаться бутират-индуцированной дифференцировке, кроме того, клетки К562/4КСЮ были чувствительны к апоптозу, вызываемому этим агентом. Инкубация резистентных клеток с ДМСО не выявила достоверных отличий в дифференцирующем и апоптогенном действии указанного индуктора, по сравнению с клетками родительской линии. Использование ингибиторов эритроидной дифференцировки показало, что клетки сублиний и клетки родительской линии достоверно не отличались по способности ингибировать базальный синтез гемоглобина в ответ на агент, в частности на дексаметазон, А23187 и ФМА. Однако клетки К562/Т)С)0 были резистентными к А23187-индуцируемому апоптозу, по сравнению с клетками родительской линии. Более выраженная модуляция процессов дифференцировки и апоптоза наблюдается в клетках сублиний после сочетанной обработки комбинациями индукторов (тимидин + Эех; тимидин + А23187), по сравнению с клетками родительской линии К562.

Таким образом, при культивировании клеток сублиний, резистентных к производным ряда хинолина (К562/Е)(20 и К562/4М(20), с различными химическими агентами может наблюдаться более выраженная модуляция процессов дифференцировки и/или апоптоза, по сравнению с клетками родительской линии.

Безусловно, некоторые аспекты исследования требуют дальнейшего изучения. Перспективы разработки данной темы в первую очередь связаны с тем, что изучение устойчивости опухолевых клеток к цитостатическим агентам необходимо для понимания механизмов защиты клетки от повреждений. Подобные исследования представляют не только фундаментальный интерес, но и важны для практической онкологии, поскольку именно с резистентностью клеток нередко связывают неудачи химиотерапии злокачественных новообразований.

В современной химиотерапии обычно используют комбинации лекарственных веществ, принадлежащих к разным классам и действующих на различные клеточные мишени. Проблемы комбинированной химиотерапии опухолей и множественность внутриклеточных мишеней действия реагентов выдвигают на первый план МЛУ - это устойчивость клетки не к одному, а к нескольким (или многим) препаратам с разным механизмом действия и разного химического строения. МЛУ нередко связана не только с действием препарата на клетку, но и с типом дифференцировки опухолевых клеток или с их локализацией в организме. Показано, например, что хромосомная транслокация 9;22 и связанное с ней появление гибридного белка ВСЯ/АВЬ, определяющие хронический миелолейкоз, приводят к отмене апоптоза и, следовательно, могут определять МЛУ (Не1з1егкатр й а1., 1985; Ставровская, 2000).

Приобретенная МЛУ может возникать как результат химиотерапии. В популяции клеток при действии цитостатика могут появиться редкие генетические варианты резистентных клеток, которые впоследствии размножаются, в том случае, если получают селективное преимущество. Селективное преимущество клеткам необязательно обеспечивает лекарственная устойчивость, но и такие характеристики, как ускоренное размножение, изменение чувствительности к факторам роста (Гринчук и др., 1998; Ставровская, 2000).

С другой стороны, при использовании индукторов дифференцировки и/или апоптоза возникает еще одна проблема - выбор концентрации соединения. Обработка клеток высокими концентрациями ксенобиотиков может приводить к апоптозу или некрозу клеток, а низкими дозами - к уменьшению цитостатического действия используемых реагентов.

Количество генов и белков, обуславливающих защиту клетки от повреждений, не ограничивается известными в настоящее время. Вместе с тем, вопрос об изучении биологической активности ряда известных белков остается открытым. Множественность и разнообразие механизмов резистентности значительно затрудняют как диагностику причин устойчивости больных к терапии, так и выработку разумных методов и подходов по преодолению МЛУ опухолевых клеток.

Чувствительность опухолевых клеток к терапии в большей степени зависит от того, что принято сейчас называть "клеточным контекстом" -сочетание особенностей регуляции жизненно важных процессов клетки, связанных с ее видовой, тканевой принадлежностью, а также с теми генетическими изменениями, которые произошли в клетке в ходе ее малигнизации и прогрессии новообразования. Данный феномен также осложняет диагностику причин и изучение МЛУ опухолей (Меликсетян и др., 1997; Ставровская, 2000). Поэтому, при планировании методов, выявляющих резистентность, важно учесть тот факт, что чаще всего устойчивость клеток к конкретному веществу может определяться несколькими причинами.

Важнейшее биологическое значение среди механизмов резистентности также имеют изменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость опухолевых клеток (р53 и Ьс1-2), а также изменение активности Р-гликопротеина и глутатион-Б-трансферазы. С точки зрения изучения защитных систем клетки наиболее интересным представляется исследование сигнальных путей, участвующих в регуляции различных систем, в том числе тех, в которых участвуют вышеуказанные ферменты и транскрипционные факторы, а также связей между разными путями сигнальной трансдукции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чекмасова, Алена Александровна, 2002 год

1. Абдряшитов Р.И., Бершадский А.Д., Какпакова Е.С. Нормализация фенотипа клеток джунгарского хомячка в ходе отбора на устойчивость к колхицину // Экспериментальная онкология. 1989. - Т. 11.- № 5. - С. 26-30.

2. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Интерлейкин-2 и стауроспорин отменяют ингибирование неспецифической цитотоксичности спленоцитов крыс высокими дозами форболмиристатацетата // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1998.-Т. 125(3).-С.ЗОО-ЗОЗ

3. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Обработка синхронизированных клеток К562 тетрафторалюминатом не модулирует флуоресценцию бромистого этидия и 4', 6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеоидной ДНК //Цитология. 1999. - Т.41(8). - С.680-684

4. Анисимов А.Г., Чекмасова A.A., Волкова Т.О., Немова H.H. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитов человека //Цитология. 2001. - Т.43(1). - С.76-81.

5. Белушкина H.H., Хасан Хамад А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1998. № 4. - С.15-25.

6. Волкова Т.О. Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторовы дифференцировки клеток линии К562: Автореф. канд. дис. Москва, 2001. -22с.

7. Гамалей H.A., Березкина Е.В., Ковалева З.В., Игнатова Т.Н. Кинетика выхода родамина 123 из клеток с множественной лекарственной устойчивостью при действии ингибиторов энергетического метаболизма //Цитология. 1995. -Т.37(1/2). -С.118-125

8. Ерохина М., Ставровская A.A., Онищенко Г.Е. Реорганизация элементов цитоскелета и вакуолярной системы в опухолевых клетках на ранних этапах развития множественной лекарственной устойчивости //Цитология. 1997. -Т.39(11). -С.1038-1045

9. Ефимова Е.В., Игнатова Т.Н., Гринчук Т.М., Зенин В.В., Розанов Ю.М., Третьяков А.Н. Получение и генетическая характеристика клеток китайского хомячка, устойчивых к колхицину, актиномицину D и бромистому этидию //ДАН СССР. 1984. - Т.272(3). - С.431-434

10. Иванов С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеоидов лейкоцитов крови. Детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: Автореф. дис. д-ра биол. наук. С-Петербург, 1992. - 40 с.

11. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза //Биохимия. — 2000. -Т.65(1). С. 5-33

12. Кременецкая О.С., Логачева Н.П., Барышников А.Ю., Чумаков П.М., Копнин Б.П. Влияние опухолевого супрессора р53 и его мутантных форм на дифференцировку и жизнеспособность лейкозных клеток К562 //Цитология. -1996. Т.38(12). - С. 1280-1293

13. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе //Биохимия. 1999. -Т.64(2). - С. 149-163

14. Невзглядова О.В., Шварцман П.Я. Множественная устойчивость эукариотических клеток, обусловленная Р-гликопротеином //Молекулярная биология. 1992. - Т.26. - вып.З. - С.487-499

15. Некрасова Т.П. Различия в активности протеинкиназы С в клетках СНО-К1 ив клетках клонов этой линии, устойчивых к бромистому этидию //Цитология. 1993. - Т.35(8). - С.38-45.

16. Немова Н.Н. Внутриклеточные протеиназы рыб. Петрозаводск: КНЦ РАН., 1996.- 104 с.

17. Немова Н.Н., Сидоров B.C. Кислая протеиназа из икры форели рыб Salmo gairdneri //Укр. Биохим. Журн. 1985 - Т.57(3). - С.22-26.

18. Программированная клеточная гибель /Под ред. Новикова B.C. СПб.,1996.

19. Сорокин A.M., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона //Иммунология. 1991. -№1. - С. 17-20

20. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток //Биохимия. 2000. - Т.65(1). - С. 112-126

21. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз //Цитология. 1999. - Т.41(5). -С.405-411

22. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы //Молекулярная биология. 1996. - Т.30. - вып.З. - С. 487-502

23. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью //Биохимия. 2000. - Т.65(1). - С.34-47

24. Adachi Н., Adams A., Hunges F.M., Zhang J., Cidlowski J.A., Jetten A.M. Induction of apoptosis by the novel retinoid AHPN in human T-cell lymphoma cells involves caspase-dependent and independent pathways //Cell Death Differ. 1998. -Vol. 5.-P.973-983

25. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival //Science. 1998. - Vol.281. - P.1322-1326

26. Afanasyev V.N., Korol B.A., MantsyginY.A., Nelipovich P.A., Umansky S.R. Flow cytometry and biochemical analysis of DNA degradation characteristic of two types of cell death //FEBS Lett. 1986. - Vol.194. - P.347-350

27. Ai Z., Mirsa S., Susa M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase activity in murine erythroleukemia cells during DMSO-induced differentiation //Exp. Cell Res. 1995. -Vol.219. -P.454-460

28. Alitalo R., Andersson L.C., Betsholts C. et al. Induction of platelet-derived growth factor gene expression during megakaryoblastic and monocytic differentiation of human leukemia cell lines //EMBO J. 1987. - Vol.6. - P.1213-1218.

29. Al-Mazidi H.A., Kleine L.P., Franks D.J. The presence of an unusual PKC isozyme profile in rat liver cells //Biochem. Cell Biol. 1998. - Vol.76. - P.73-82.

30. Allouche M., Bettaieb A., Vindis C., Rousse A., Grignon C., Laurent G. Influence of Bcl-2 overexpression on the ceramide pathway in daunorubicin-induced apoptosis of leukemic cells //Oncogene. 1997 - Vol.14. - P.1835-1837.

31. Amati B., Littlewood T.D., Evan G.L., Land H. The c-Myc protein induces cell cycle progression and apoptosis though dimerization with Max //EMBO J. 1993. -Vol.12. -P.5083-5087.

32. Amundson S.A., Myers T.G., Fornace A.J. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress //Oncogene. 1998. - Vol. 17. -P.3287-3299.

33. Andersson L.C., Nilsson K., Gahmberg C.G. K562 a human erythroleukemic cell line //Int. J. Cancer. - 1979. - Vol.23. - P.143-147.

34. Andreev V.P., Batocyrenova E.G., Ryzhakov A.V., Rodina L.L. Intramolecular change transfer in the series of styryl derivatives of pyridine and quanoline N-oxides //Chem Heterocycl Comp. 1998. - Vol.374. -P.1093-1102.

35. Arcangeli A., Ricupero L., Olivotto M. Commitment to differentiation of murine erythroleukemia cells involves modulated plasma membrane depolarisation through Ca2+-activaited K + channels //J. Cell. Physiol. 1987. - Vol.132. - P.387-400.

36. Bailleul B., Daubersies P., Galiegue-Zouitina S., Loucheux-Lefebvre M.H. Molecular basis of 4-nitroquinolin -1-oxide carcinogenesis //Jpn. J. Cancer Res. -1989.-Vol.80.-P.691-697.

37. Baker S.J., Pawlita M., Leutz A. et al. Essential role of c-myc in ara-C-induced differentiation of human erythroleukemia cells //Leukemia. 1994. - Vol.8. - P.1309-1317.

38. Baliga B.S., Mankad M., Shah A.K., Mankad V.N. Mechanism of differentiation of human erythroleukemic cell line K562 by hemin //Cell Prolif. -1993.-Vol.26.-P.519-529.

39. Ballester A., Perez C., Aller P. et al. Differentiation of U-937 promonocytic cells with mitomycin C or cisdiamminedichloroplatinum II //Int.J.Cancer. 1996. -Vol.65. - P.791-795.

40. Benito A., Grillot D., Nunez G., Fernandes-Luna J.L. Regulation and function of Bcl-2 during differentiation-induced cell death in HL-60 promyelocytic cells //Amer. J. Pathol. 1995. - Vol.146. -P.481-490.

41. Benito A., Legra A., Silva M., Leon J., Fernandez-Luna J.K. Apoptosis of human myeloid leukemia cells induced by an inhibitor of protein phosphatases (okadaic acid) is presented by Bcl-2 and Bcl-X(L) //Leukemia. 1997. - Vol.11. -P.940-944.

42. Benito A., Silva M., Grillot D., Nunez G., Fernandez-Luna J.K. Apoptosis induced by erythroid differentiation of human leukemia cell lines is inhibited by Bcl-xL //Blood. 1996. - Vol.87. - P.3837-3843.

43. Bhushan A., Abramson R., Chiu J.F., Tritton T.R. Expression of c-fos in human and murine multidrug-resistant cells //Mol. Pharmacol. 1992. - Vol.42. - P.69-74.

44. Bianchi N., Ongaro F., Chiarabelli C., Gualandi L., Mischiati C., Bergamini P., Gambai R. Induction of erythroid differentiation of human K562 cells by cisplatin analogs //Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol.60. - P.31-40.

45. Biedler J.L. Drug resistance: genotype versus phenotype thirty-second G. H. A. Clowes memorial award lecture //Cancer Res. - 1994. - Vol.54. - P.666-678.

46. Bishop G.R., Jaso-Friedmann L., Evans D.L. Activation-induced programmed cell death of nonspecific cytotoxic cells and inhibition by apoptosis regulatory factors // Cell. Immunol. 2000. - P.126-137.

47. Blagosklonny M.V., Giannakakou P., El-Deiry W.-V., Kingston D.G., Huggs R., Neckers L., Fojo T. Raf-1/bcl-2 phosphorylation: a step from microtubule damage to cell death //Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P. 130-135.

48. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. A review. //Acta Oncol. -1991.-Vol.30.-P.87-101.

49. Borst P., Kool M., Evers R. Do cMOAT (MRP2), other MRP homologues, and LRP play a role in MDR? //Sem. Cancer Biol. 1997. - Vol.8. - P.205-213.

50. Buckley A.R., Leff M.A., Buckley D.J. Alterations in pim-1 and c-myc expression associated with sodium butirate-induced growth factor dependency in autonomous rat Nb2 lymphoma cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P.1713-1721.

51. Burns T.F., El-Deiry W.S. The p53 pathway and apoptosis //Cell Physiol. -1999. Vol. 181. - P.231 -923.

52. Bradley G., Juranka P., Ling V. Mechanism of multidrug resistance //Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol.948. - P.87-128.

53. Campos L., Rouault J.P., Sabido 0., Oriol P., Roubiu N., Vasselon S.A., Archimbaud E. et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells in associated with poor responses to chemotherapy //Blood. 1993. - Vol.81. -P.3091-3096.

54. Canelles M., Deldago M.D., Hyland K.M., Lerga A., Richard C., Dang C.V., Leon J. //Max and inhibitory c-Myc mutants induce erythroid differentiation and resistance to apoptosis in human myeloid leukemia cells //Oncogene. 1997. -Vol.14.-1315-1327.

55. Caron-Leslie L.A., Cidlowski J.A. Similar actions of glucocorticoids and calcium on the regulation of apoptosis in S49 cells //Mol. Endocrinol. 1991. -Vol.5(8).-P.l 169-1179.

56. Castle V. P., Heidelberger K.P., Bromberg G., Ou X., Dole M., Nunez G. Expression of apoptosis suppressing prooncogene bcl-2 in androgen independent prostate cancer //Amer. J. Pathol. 1994. - Vol.143. - P.1543-1550.

57. Chang T.J., Scher B.M., Waxman S., Scher W. Inhibition of mouse GATA-1 function by the glucocorticoid receptor: possible mechanism of steroid inhibition of erythroleukemia cell differentiation //Mol. Endocrinol. 1993. - Vol.7. - P528-542.

58. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death //Annu. Rev. Immunol. 1998.-Vol. 16. P.395-419.

59. Chaudhary P.M., Roninsin I.B. Expression and activity of P-glycoprotein a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells //Oncol. Res. 1992. -Vol.4.-P.281-290.

60. Chin K-V., Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 //Science. 1992. - Vol.255. -P.459-462.

61. Chiou S.K., Rao L., White E. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis //Mol. Cell. Biol. 1994. - Vol.14. - P.2556-2563.

62. Chylicki K., Ehinger M., Svedberg H. et al. P53-mediated differentiation of the erythroleukemia cell line K562 //Cell. Growth Differ. 2000. - Vol.11. - P.315-324.

63. Clarke A.R., Purdie C.A., Harrison D. J., Morris R.G., Bird C.C. et al. Thymocyte aapoptosis induced by p53-dependent and independent pathways //Nature. 1993. - Vol.362. -P.849-858.

64. Cohen G. M„ Sun X.-M., Snowden R.T., Dinsdale D„ Skilleter D.N. Key morphological features of apoptosis may occur in the absence of internucleosomal DNA fragmentation //Biochem. J. 1992. - Vol.286. - P.331-334.

65. Cook P. R., Brazell I.A. Spectrofluorometric measurement of the binding of ethidium to superhelical DNA from cell nuclei //Eur. J. Biochem. 1978. - Vol.84. -P.465-477.

66. Dano K. Active outward transport of daunomycin in resistant Ehrlich ascites tumor cells //Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol.323. - P.466-483.

67. Darling D., Tavassoli M., Linskens M.N. Farzaneh F. DMSO induced modulation of c-myc steady-state RNA levels in a variety of different cell lines //Oncogene. 1989. - Vol.4. - P.175-179.

68. Deeley R., Cole S. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP) //Sem. Cancer Biol. 1997.-Vol.8. - P.193-204.

69. Deffie A., Bosman A., Goldenberg J. Evidence for a mutant allele of gene for DNA-topoisomerase II in adriamycin resistant P388 murileukemia cells //Cancer Res. 1989. - Vol.49. - P.6879-6892.

70. De Jong S., Zilstra J., Mulder N. Reduced DNA-topoisomerase II activity and drug-induced DNA cleavage activity in adriamycin resistant human small cell lung carcinoma cell line //Cancer Res. 1990. - Vol.50. - P.304-309.

71. Deldago M.D., Lerga A., Canelles M. et al. Differential regulation of Max and role of c-Myc during erythroid and myelomonocytic differentiation of K562 cells //Oncogene. 1995. - Vol.10. - P. 1659-1665.

72. Delia D., Aiello A., Fomelli F., Fontanella E., Costa A. et al. Regulation of apoptosis induced by the retinoid N-(4-hydroxyphenyl)retinamide and effect of deregulated bcl-2 //Blood. 1995. - Vol.85. - P.359-367.

73. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance //J. Intern. Med. 1997. - Vol.242. - P.139-145.

74. Dublez L., Goldwasser F., Genne P., Pommier Y., Solary E. The role of cell cycle regulation and apoptosis triggering in determining the sensitivity of leukemia cells to topoisomerase I and II inhibitors //Leukemia. 1995. - Vol.9(6). - P.1013-1024.

75. Dumontet C., Bauchu E.C., Fabianowska K., Lepoivre M., Wyczechowska D. et al. Common resistance mechanisms to nucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562 //Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol.457. - P.571-577.

76. Dumontet C., Fabianowska-Majewska K., Mantincic D., Callet Bauchi E., Tigaud I. et al. Common resistance mechanisms to deoxynucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562 //Br. J. Haematol. 1999a. -Vol.106.-P.78-85.

77. Durrieu F., Belaud-Rotureau M.A., Lacombe F., Dumain P., Reiffers J. et al. Synthesis of Bcl-2 in response to anthracycline treatment may contribute to an apoptosis-resistant phenotype in leukemic cell lines //Cytometry. 1999. - Vol.36(2). - P.140-149.

78. Edashige K., Utsumi T., Sato E.F. et al. Requirement of protein association with membranes for phosphorylation by protein kinase C //Arch. Biochem. And Biophys. -1992.-Vol.296.-P.296-301.

79. Eggert M.A., Fackelmayer F.O., Schmidt S. et al. The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP //J. Biol. Chem. -1997. Vol.272. - P.28471-28478.

80. Ehinger M., Bergh G., Johnsson E. et al. P53-dependent and -independent differentiation of leukemic U-937 cells: relatioship to cell cycle control //Exp. Hematol. 1998. - Vol.26. -P.1043-1052.

81. Ehinger M., Bergh G., Olofsson T. et al. Expression of the p53 tumor suppressor gene induces differentiation and promotes induction of differentiation by 1,25-dihydroxycholecalciferol in leukemic U-937 cells //Blood. 1996. - Vol.87. -P. 1064-1074.

82. Eichen C.M., Kottke T.J., Martins L.M., Basi G.S., Tung J.S. et al. Comparison of apoptosis in wild-type and Fas-resistant cells: chemotherapy-induced apoptosis in not dependent on Fas/Fas ligand interactions //Blood. 1997. - Vol.90(3). - P.935-943.

83. Eisbruch A., Blick M., Evinger-Hodges M.J., Beran M., Andersson B. et al. Effect of differentiation-inducing agents on oncogene expression in a chronic myelogenous leukemia cell line //Cancer. -1988. Vol.62. - P.1171-1178.

84. Elledge S.J., Davis R.W. Identification of the DNA damage-responsive element of RNR2 and evidence that four distinct cellular factors bind it //Mol. Cell Biol. -1989. -Vol.9. -P.5373-5386.

85. Elledge S.J., Davis R.W. DNA damage induction of ribonucleotide reductase //Mol. Cell Biol. 1989a. - Vol.9. -P.4932-4940.

86. Elledge S.J., Davis R.W. Two genes differentially regulated in the cell cycle and by DNA-damaging agents encode alternative regulatory subunits of ribonucleotide reductase //Genes Dev. 1990. - Vol.4. - P.740-751.

87. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycomediated multigrug resistance //Annu. Rev. Biochem. 1989. - Vol.58. - P. 137-171.

88. Fan S., El-Deiry W.S., Bae I., Freeman J., Jondle D. et al. p53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging //Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P.5824-5830.

89. Fernandes R.S., Gorman A.M., McGahon A. et al. The repression of apoptosis by activated abl oncogenes in chronic myelogenous leukemia //Leukemia. 1996. -Vol.lO(Suppl 2).-P. 17-21.

90. Flomerfelt F.A., Miesfeld R.L. Recessive mutations in a common pathway block thymocyte apoptosis induced by multiple signals // J. Cell Biol. 1994. -Vol.127. -P.1729-1742.

91. Gahmberg C.G., Jokinen M., Andersson L.C. Expression of the major red cell sialoglycoprotein, glycophorin A, in the human leukemic cell line K562 //Ibid. -1979. Vol.254. - P.7442-7448.

92. Ganapathi R., Grabowsky D., Schmidt H., Bell D., Melia M. Characterization in vitro and in vivo of progressively Adriamycin-resistant B16-B16 mouse melanoma cells //Cancer Res. 1987. - Vol.47. - P.3554-3568.

93. Gillet R., Jeannesson P., Sefraoui H., et al. Piperazine derivatives of butyric acid as agents in human leukemic cells //Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. - Vol.41. -P. 252-255.

94. Ginestier-Verne C., Chateau M.T., Bureau J.P. Implication of tyrosine kinases and protein kinase C in dimethyl sulfoxid-induced apoptosis //Anal. Cell Pathol. -1996.-Vol. 11 (2).-P. 115-126.

95. Giulliano M., Lauricella M., Calvaruso G., et al. The apoptotic effects and synergistic interaction of sodium butyrate and MG132 in human retinoblastoma Y79 cells //Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.5586-5595.

96. Glaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent //Genes. Dev. 1998. - Vol.12. - P.2973-2983.

97. Golden M., Demsey R.A., Mier J.W., Parkinson D.R. The effect of differentiation inducers on the sensitivity of two myeloid cell lines to natural killer (NK) cell-mediated lysis //Int. J. Immunopharmacol. 1983. - Vol.5. - P.411-419.

98. Gomez-Casares M.T., Deldago M.D., Lerga A. et al. Down-regulation of c-myc gene is not obligatory for growth inhibition and differentiation of human myeloid leukemia cells //Leukemia. 1993. - Vol.7. - P.1824-1833.

99. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A., Babior B.M., Engler R.L. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.94. - P.1621-1628.

100. Gottlieb T.M., Oren M. p53 and apoptosis //Semin. Cancer Biol. 1998. -Vol.8.-P.359-368.

101. Grassel S., Cohen I.R., Murdoch A.D. et al. The proteoglycan perlecan is expressed in the erythroleukemia cell line K562 and is upregulated by sodium butyrate and phorbol ester //Mol. Cell Biochem. 1995. - Vol.145. - P.61-68.

102. Guedez L., Zucali J. Bleomycin-induced differentiation of bcl-2-transfected U937 leukemia cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P. 1625-1631.

103. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J. et al. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph translocation //Nature. 1985. - Vol.315. - P.758-761.

104. Herr I., Wilhelm D., Bohler T., Angel P., Debatin K.-M. JNK/SAPK activity is not sufficient for anticancer therapy-induced apoptosis involving CD95-L, TRAIL and TNF-alpha //Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - P. 417-424.

105. Hickman J.A., Potten C., Merritt J., Fisherr T. Apoptosis and cancer chemotherapy //Phil. Trans. R. Soc. 1994. - Vol. 345. - P.319-325.

106. Hoessly M.C., Rossi R.M., Fischkoff S.A. Factors responsible for variable reported lineages of HL-60 cells induced to mature with butyric acid //Cancer Res. -1989,-Vol.49.-P.3594-3597.

107. Jamieson L., Carpenter L., Biden T.J., Fields A.P. Protein kinase Ciota activity is necessary for Bcr-Abl-mediated resistance to drug-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274(7). - P.3927-3930.

108. Johnson S.A. Clinical pharmacokinetics of nucleoside analogues: focus on haematological malignancies //Clin. Pharmacokinet. 2000. - Vol.39. - P.5-26.

109. Juranka P.F., Zastaway R.L., Ling V. P-glycoprotein tidrug-resistance and super family of membrane-associated port proteins //FASEB J. 1989. - Vol.3. - P. 25832590.

110. Kagi D., Ledermann B., Burki K., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo //Annu. Rev. Biochem. 1996. - Vol. 14. -P.207-232.

111. Kang C.D., Yoo S.D., Hwang B.W., Kim K.W., Kim D.W et al. The inhibition of ERK/MAPK not the activation of JNK/SAPK is primarily required to apoptosis in chronic myelogenous leukemic K562 cells //Leuk. Res. 2000. - Vol.24(6). - P.527-534.

112. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics //Br. J. Cancer. 1972. -Vol. 26. -P.239-257.

113. Kharbanda S., Pandey P., Schofield L., Israels S., Ronciske R. et al. Role for Bcl-xL as an inhibitor of cytosolic cytochrome C accumulation in DNA damage-induced apoptosis //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 6939-6942.

114. Knaust E., Porwit-MacDonald A., Gruber A., Xu D., Peterson C. Heterogeneity of isolated mononuclear cells from patients with acute myeloid leukemia affects cellular accumulation and efflux of daunorubicin //Haematologica. 2000. - Vol.85. -P.124-132.

115. Kohlhuber F., Strobl L.J., Eick D. Early down-regulation of c-myc in dimethylsulfoxide-induced mouse erythroleukemia (MEL) cells is mediated at the P1/P2 promoters //Oncogene. 1993. - Vol.8. - P.1099-1102.

116. Krajewska M., Moss S.F., Kraewski S., Song V., Holt P.R. Reed J.K. Elevated expression of Bcl-x and reduced Bak expression in primary rectal adenocarcinomas //Cancer Res. 1996. - Vol.56. - P.2422-2432.

117. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells //Oncol. Res. 1997. - Vol.9. - P. 155-166.

118. Krishna R., Mayer L.D. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs //Eur. J. Pharm. Sci. 2000. - Vol.11. - P.265-283.

119. Magnelli L., Cinelli M., Chiarugi V. Phorbol esters attenuate the expression of the p53 in cells treated with doxorubicin and protect ts-p53/K562 from apoptosis //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.215. - P.641-645.

120. Mandal M., Kumar R. Bcl-2 expression regulates sodium butyrate-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. -P.311-318.

121. Marcu K.B., Bossone S.A., Patel A.J. Myc function and regulation //Annu. Rev. Biochem. 1992. - Vol.61. - P.809-860.

122. Marks D.C., Davey M.W., Davey R.A., Kidman A.D. Differentiation and multidrug resistance in response to drug treatment in the K562 human leukaemia cell line //Br. J. Haematol. 1993. - Vol.84(l). - P.83-89.

123. Marks D.C., Davey M.W., Davey R.A., Kidman A.D. Expression of multidrug resistance to differentiation in the K562 human leukaemia cell line //Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol.50(4). - P.475-480.

124. Martz E., Howell D.M. CTL: virus control cells first and cytolytic cells second ? DNA fragmentation, apoptosis and the prelytic halt hypothesis //Immunol. Today. -1989.-Vol.10.-P.79-86.

125. McCue P.A., Gubler M.L., Sherman M.I. et al. Sodium butyrate induces histone hyperacetylation and differentiation of murine embryonal carcinoma cells //J. Cell. Biol. 1984. - Vol.98. - P.602-608.

126. McCurrach M.E., Connor T.M., Knudson M., Korsmeyer S. Bax-deficiency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p53-dependent apoptosis //Proc. Nat. Sci. USA. 1996. - Vol.94. - P.2345-2349.

127. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al. BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptosis cell death // Blood. 1994. -Vol.83.-P.l 179-1187.

128. Minn A., Rudin C.M., Boise L.H. Expression of Bcl-xL can confer multidrug resistant phenotype //Blood. 1995. - Vol.86. - P.1903-1907.

129. Minowada G., Welch W. Variation in the expression and/or phosphorylation of the human low molecular weight stress protein during in vitro cell differentiation III. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.7047-7054.

130. Mivechi N.F., Park Y.M., Ouyang H. et al. Selective expression of heat shock genes during differentiation of human myeloid leukemic cells //Leuk. Res. 1994. -Vol.18.-P.597-608.

131. Miyashita T., Reed J.C. Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy induced apoptosis in a human leukemia cell line //Blood. 1993. - Vol.8. - P. 151-157.

132. Morceau F., Chenais B., Gillet R. et al. Transcriptional and posttranscriptional regulation of erythroid gene expression in anthracycline-induced differentiation of human erythroleukemic cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P.1023-1029.

133. Morley P., Whitfield J.E. The differentiation induced dymethyl sulfoxide, transiently increases the intracellular calcium ion concentration in varios cell types //J. Cell Physiol. 1993. - Vol. 156(2). -P.219-225.

134. Morrow C.S., Diah S., Smitherman P.K., Schneider E., Townsend A.J. Multidrug resistance protein and glutathion S-transferase Pl-1 act in synergy to confer protection from 4-nitroquinoline 1-oxide toxicity //Carcinogenesis. 1998. -Vol.19(1). - P.109-115.

135. Morrow C.S., Smitherman P.K., Townsend A.J. Role of multidrug-resistance protein 2 in glutathione S-transferase Pl-1-mediated resistance to 4-nitroquinoline 1-oxide toxicities in HepG2 cells //Mol. Carcinog. 2000. - Vol.29(3). - P. 170-178.

136. Newmark H.L., Young C.W. Butyrate and phenylacetate as differentiating agents: practical problems and opportunities //J. Cell Biochem. Suppl. 1995. -Vol.22.-P.247-253.

137. Neyfakh A.A. Use of fluorescent dues as molecular probes for the study of multidrug resistance //Exp. Cell Res. 1988. - Vol.174. - P.168-176.

138. Nishizawa Y., Saeki K., Hirai H. et al. Potent inhibition of cell density-dependent apoptosis and enhancement of survival by dimethyl sulfoxide in human myeloblasts HL-60 cells //J. Cell Physiol. 1998. - Vol.174. - P.135-143.

139. Ogtermen T., Safa A.R. Down-regulation of apoptosis related bcl-2 but not bcl-xL or bax proteins in multidrug-resistant MCF-7/ADR human breast cancer cells //Int. J. Cancer. 1996. - Vol.67. - P.608-614.

140. Oh I.H., Reddy E.P. The C-terminal domain of B-Myb acts as a positive regulator of transcription and modulates its biological functions //Mol. Cell Biol. -1998.-Vol.18.-P.499-511.

141. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y., Hozumi M. Enhancement by hemin of the sensitivity of K562 human leukemic cells to 1-P-D-arabinofuranosylcytosine //Cancer Res. 1986. - Vol.46. - P. 1239-1243.

142. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y., Hozumi M., Tsuruo T. Inhibition by erythroid differentiation factor (activin A) of P-glycoprotein expression in multidrug-resistant human K562 erythroleukemia cells //Cancer Res. 1991. - Vol.51(10). -P.2582-2586.

143. Oum'hamed Z., Joly P., Broglio C., Dufer J., Desplaces A. Study of erythroid differentiation of K562 cells resistant to adriamycin //Ann. Pharm. Fr. 1993. -51(5). -P.239-249.

144. Panigrahi G.B., Walker I.G. The reaction of acetyl-4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide with DNA: quantitation of single-strand break formation and hyper-reactivity of DNA termini //Carcinogenesis. 1991. - Vol.12. - P.963-967.

145. Park J.R., Robertson K., Hickstein D.D., Tsai S., Hockenbery D.M., Collins S.J. Dysregulated bcl-2 expression inhibits apoptosis but not differentiation of etinoic acid-induced HL-60 granulocytes //Blood. 1994. - Vol.84. - P.440-445.

146. Parodi M.T., Varesio L., Tonini G.P. Morphological change and cellular differentiation induced by cisplatin in human neuroblastoma cell lines //Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. - Vol.25. - P.l 14-116.

147. Perkins C., Kim C.N., Fang G., Bhalla K.N. Arsenic induces apoptosis of multidrug-resistant human myeloid leukemia cells that express Bcr-Abl or overexpress MDR, MRP, Bcl-2, or Bcl-x(L) //Blood. 2000. - Vol.95(3). - P. 10141022.

148. Phelan S.A., Lindberg C., Call K.M. Wilms' tumor gene, WT1, mRNA is down-regulated during induction of erythroid and megakaryocytic differentiation of K562 cells //Cell Growth Differ. 1994. - Vol.5. - P.677-686.

149. Plonczynski M., Hardy C.L., Safaya S., et al. Induction of globin synthesis in K562 cells is associated with differential expression of transcription factor genes //Blood Cells Mol. Dis. 1999. - Vol.25. - P. 156-165.

150. Pommier Y., Kerrigan D., Hartman K.D., Glazer R.I. Phosphorylation of mammalian DNA topoisomerase I and activation by protein kinase C //J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265. - P.9418-9422.

151. Pontremoli S., Sparatore B., Melloni E., Michetti M., Horecker B. Activation by hemoglobin of the Ca -requiring neutral proteinase of human erythrocytes: structural requirements //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. - Vol.l23(l). - P.331-337.

152. Prados J., Melguizo C., Marchal J.A., Velez C., Alvarez L., Aranega A. Therapeutic differentiation in a human rhabdomiosarcoma cell line selected for resistance to actinomycin D //Int. J. Cancer 1998. - Vol.75. - P.379-383.

153. Qin S., Yamamura H. Up-regulation of Syk activity during HL-60 cell differentiation into granulocyte but not into monocyte/macrophage-lineage //Biochem Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.236. - P.697-701.

154. Reap E.A., Roof K., Maynor K., Borrero M., Booker J., Cohen P.L. Radiation and stress-induced apoptosis: a role for Fas/Fas ligand interactions //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94. - P.5750-5755.

155. Reynolds E.C., Harris A.W., Finch L.R. Deoxyribonucleoside triphosphate pools and differential thymidine sensitivities of cultured mouse lymphoma and myeloma cells //Biochem. Biophys. Acta. 1979. - Vol. 561. -P.110-123.

156. Rieber M.S., Rieber M. Sensitization to DNA damage by akadaic acid or bromodeoxyuridine involves unequal effects on melanoma cell adhesion and differentiation //DNA Cell Biol. 1997. - Vol.16. - P. 121-125.

157. Rimet O., Mirrione A., Barra Y. Multidrug-resistant phenotype influences the differentiation of a human colon carcinoma cell line //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol.259. - P.43-49.

158. Ritke M.K., Rusnak J.M., Lazo J.S., Allan W.P., Dive C., Heer S. Yalowich J.C. Differential induction of etoposide-mediated apoptosis in human leukemia HL-60 and K562 cells //Mol. Pharmacol. 1994. - Vol.46(4). - P.605-611.

159. Ritke M.K., Yalowich J.C. Altered gene expression in human leukemia K562 cells selected for resistance to etoposide //Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol.46(l 1). - P.2007-2020.

160. Saito H., Kagawa T., Tada S. et al. Effect of dexamethasone, dimethylsulfoxide and sodium butyrate on a human hepatoma cell line PCL/PRF/5 //Cancer Biochem. Biophys. 1992. - Vol.13. - P.75-84.

161. Salamino F., Passalacqua M., Patrone M., Viotti P.L., Sparatore B. Murine erythroleukemia cell differentiation: possible involvement of a calcium dependent neutral proteinase //Biochem. Int. 1990. - Vol.21(5). - P.901-908.

162. Sato E.F., Edashige K., Inoue M., Utsumi K. Okadaic acid increased annexin I and induced differentiation of human promyelocytic leukemia cells //Biochim. Biophys. Acta. 1995. - Vol. 1266. - P.23-30.

163. Schaefer A., Dressel A., Lingelbach K. et al. Induction of differentiation in Friend-erythroleukemia cells by alcacinomycin A: early transient decease in c-myc and c-myb mRNA levels //Leukemia. -1992. Vol.6. - P.828-833.

164. Scheffer G.L., Wijngaard P.L.G., Flens M.J., Izquierdo M.A., Slovak M.L. et al. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein //Nature Med. 1995. - Vol.1. - P.578-582.

165. Scheinman R. I., Gualberto A., Jewell C.M., Cidlowski J.A., Baldwin A.S. Characterization of mechanisms involved in transrepression of NF-kappa B by activated glucocorticoid receptors //Mol. Cell. Biol. 1995. - Vol.15. - P.943-953.

166. Schneider E., Horton S., Yang C., Nakagawa M., Cowan K. Multidrug-resistance associated protein and reduced drug sensitivity of topoisomerase II in human breast carcinoma //Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P. 158-165.

167. Schuetze S., Paul R., Gliniak B.C. et al. Role of the PU.l transcription factor in controlling differentiation of Friend erythroleukemia cells //Mol. Cell. Biol. 1992. -Vol. 12. - P.2967-2975.

168. Sehested M., Skovsgaard T., van Deurs B., Winther-Nielsen H. Increased plasma membrane traffic in daunorubicin and verapamil //Brit. J. Cancer 1987. -Vol.56.-P.747-751.

169. Sekiya M., Adachi M., Hinoda Y. et al. Down-regulation of Wilms' tumor gene (wtl) during myelomonocytic differentiation in HL-60 cells //Blood. 1994. -Vol.83. -P.1876-1882.

170. Shang Y., Baumrucker C.R., Green M.H. c-Myc is a major mediator of synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells //J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P.30608-30613.

171. Shtill A., Shushanov A., Moynova E., Stavrovskaya A. Frequency of metastasis in Syrian hamster tumor cells selected for low levels of "typical" multidrug resistance //Exp. Toxic. Pathol. 1994. - Vol.46. - P.257-262.

172. Simonian P. L., Grillot D.A., Nunez G. Bcl-2 and Bcl-xL can differentially block chemotherapy-induced cell death //Blood. 1997. - Vol.90. - P. 1208-1216.

173. Smets L.A., Van den Berg J., Acton D. et al. BCL-2 expression and mitochondrial activity in leukemic cells with different sensitivity to glucocorticoid-induced apoptosis //Blood. 1994. - Vol.84. -P.1613-1619.

174. Smith S.I., Weil D., Johnson G.R. et al. Expression of the Wilms' tumor suppressor gene, WT1, is upregulated by leukemia inhibitory factor and induces monocytic differentiation in Ml leukemic cells //Blood. 1998. - Vol.91. - P.764-773.

175. Solary E., Bertrand R., Pommier Y. Apoptosis of human leukemic HL-60 cells induced to differentiate by phorbol ester treatment //Leukemia. 1994. - Vol.8. -P.792-797.

176. Stambolic V., Suzuki A., de la Pompa J.L., Brothers G.M., Mirtsos C. et al. Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN //Cell. 1998. - Vol.95. - P.29-39.

177. Stiewe T., Parssanedjad K., Esche H., Opalka B., Putzer B.M. E1A overcomes the apoptosis block in BCR-ABL + leukemia cells and renders cells susceptible to induction of apoptosis by chemotherapeutic agents //Cancer Res. 2000. -Vol.60(14). - P.3957-3964.

178. Stocker U., Schaefer A., Marquardt H. DMCO-like rapid decrease in c-myc and c-myb mRNA levels and induction of differentiation in HL-60 cells by theanthracycline antitumor antibiotic aclarubicin //Leukemia. 1995. - Vol.9. - P.146-154.

179. Strasser A., Harris A.W., Corcoran L.M. et al. Bcl-2 expression promotes B- but not T-lymphoid development in scid mice //Nature. 1994. - Vol.368. - P.457-460.

180. Stromskaya T.P., Filippova N.A., Rybalkina E.Y., Egudina S.V., Shtil A.A. et al. Alterations of melanin synthesis in human melanoma cells selected in vitro for multidrug resistance //Exp. Toxocol. Pathol. 1995. - Vol 47. - P.157-166.

181. Sugawara I., Inahashi T., Okamoto K., Sugimoto J., Ekimoto H. et al. Characterization of an etoposide-resistant human K562 cells //Jap. J. Cancer Res. -1991. -Vol.82.-P.1035-1044.

182. Sugiura M., Fram R., Munroe D., Kufe D. DNA strand scission and ADP-ribosyltransferase activity during murine erythroleukemia cell differentiation //Dev. Biol. 1984. - Vol. 104(2). - P.484-488.

183. Sumantran V.N., Ealovega M.W., Nunez G., Clarke M.F., Wicha M.S. Overexpression of Bcl-XS sensitizes MCF-7 cells to chemotherapy-induced apoptosis //Cancer Res. 1995. - Vol.55. - P. 2507-2510.

184. Sutherland J.A., Turner A.R., Mannoni P. et al. Differentiation of K562 leukemia cells along erythroid, macrophage and megakaryocyte lineages Hi. Biol. Response Mod. 1986. - Vol.5. -P.250-262.

185. Suzuki U., Murachi T. Polymerization of ADP-ribose moiety of NAD // J. Biochem. 1978. - Vol.84(3). - P.977-984.

186. Svedberg H., Chylicki K., Baldetorp B. et al. Constitutive expression of the Wilms' tumor gene (WT1) in the leukemic cell line U937 blocks parts of the differentiation program //Oncogene. 1998. - Vol.16. - P.925-932.

187. Svedberg H., Chyliski K., Gullberg U. Downregulation of Wilms'tumor gene (WT1) is not a prerequisite for erythroid or megakaryocyte differentiation of the leukemic cell line K562 //Exp. Hematol. 1999. - Vol.27. - P.1057-1062.

188. Tabilio A., Pelicci P.G., Vinci G. et al. Myeloid and megakaryocyte properties of K562 cell lines //Cancer Res. 1983. - Vol.43. - P.4569-4574.

189. Tanabe A., Furukawa T., Ogawa Y. et al. Involvement of the transcriptional factor GATA-1 in regulation of expression of copropophyrinogen oxidase in mouse erythroleukemia cells //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.233. -P.729-736.

190. Teeter L.D., Ecksberg T., Tsai Y., Kuo K.T. Analysis of the Chinese hamster P-glycoprotein-multidrug resistance gene pgpl reveals that the AP-1 site is essential for full promoter activity //Cell Growth Differ. 1991. - Vol.2. - P.429-437.

191. Tew K.D. Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P.4313-4320.

192. Thompson M.A., Flegg R., Westin E.N. et al. Microsatellite deletions in the c-myb transcriptional attenuator region associated with over-expression in colon tumour cell lines //Oncogene. 1997. - Vol.14. - P. 1715-1723.

193. Thompson M.A., Rosenthal M.A., Ellis S.L. et al. c-Myb down-regulation is associated with human colon cell differentiation, apoptosis and decreased Bcl-2 expression//Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.5168-5175.

194. Tomei L.D., Shapiro J.P., Cope F.O. Apoptosis in C3H/10T1/2 mouse embryonic cells: evidence for internucleosomal DNA modification in the absence of double-strand cleavage //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol.90. - P.853-857.

195. Trubiani O., Pieri C., Rapino M. et al. The c-myc gene regulated the polyamine pathway in DMSO-induced apoptosis //Cell Prolif. 1999. - Vol.32. - P. 119-129.

196. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil //Cancer research. 1981. - Vol.41. -P.1967-1972.

197. Tsuruo T., Iida-Saito H., Kawabata H., Oh-Hara T., Hamada H. et al. Characteristics of resistance to adriamycin in human myelogenous leukemia K562cells resistant to adriamycin and isolated clones // Jap. J. Cancer Res. 1986. -Vol.77. - P.682-692.

198. Urbano A., Koc Y., Foss F.M. Arginine butyrate downregulates p210 bcr-abl expression and induces apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells //Leukemia.- 1998,-Vol.12.-P.930-936.

199. Uzunoglu S., Uslu R., Tobu M., Saydam G., Terzioglu E. et al. Augmentation of methylprednisolone-induced differentiation of myeloid leukemia cells by serine/threonine protein phosphatase inhibitors //Leuk. Res. 1999. - Vol.23. -P.507-512.

200. Villeval J.K., Pelicci P.G., Tabilio A., Titeux M., Henri A. et al. Erythroid properties of K562 cells. Effect of hemin, butyrate and TPA induction //Exp. Cell Res.- 1983,-Vol.146.-P.428-435.

201. Wang Y., Blandino G., Oren M., Givol D.O. Induced p53 expression in lung cancer cell line promotes cell senescence and differentially modifies the cytotoxicity of anti-cancer drugs //Oncogene. 1998. - Vol.17. - P.1923-1930.

202. Wang S., Cai G. Clinical study of multi-drug resistance gene (MDR1) expression in primary ovarian cells //J. Tongji. Med. Univ. 1998. - Vol.18. - P.58-60.

203. Watanabe T., Mitchell T., Sariban E., Sabbath K., Griffin J., Kufe D. Effect of 1 -p-D-arabinofuranosylcytosine and phorbol esters on differentiation of human K562 erythroleukemia cells //Mol. Pharmacol. 1985. - Vol.27. - P.683-688.137

204. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines //Blood. 2000. - Vol.95(11). - P.3498-3505.

205. Witt O., Sand K., Pekrun A. Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways //Blood. 2000. - Vol.95. - P.2391-2396.

206. Yang Y.W., Chang Y.H. Induction of erythroid differentiation by 5-fluorouracil in K562 leukemia cells //Jpn. J. Cancer Res. 1995. - Vol.86. - P.948-955.

207. Ye F., Cayre Y.E., Thang M.N. Evidence for a novel RasGAP-associated protein of 105 kDa in both mature trophoblasts and differentiating choriocarcinoma cells //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol.263. -P.523-527.

208. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lote M.J. et al. Wild-type p53 induced apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6 //Nature. -1991. -Vol.352. -P.345-347.

209. Yu Z.W., Quinn P.J. Dimethyl sulphoxide: a review of its applications in cell biology //Biosci. Rep. 1994. - Vol.14. - P.259-281.

210. Zakeri Z., Bursch W., Tenniswood M., Lockshin R.A. //Cell Death Differ. -1995,-Vol.2.-P.87-96.