Патогенетические критерии риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Дуйсебеков, Муратхан Макулбекович

• Дуйсебеков, Муратхан Макулбекович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дуйсебеков, Муратхан Макулбекович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль иммунитета в патогенезе черепно-мозговой травмы.

1.2. Роль системы гемостаза в патогенезе черепно-мозговой травмы.

1.3. Воспалительные осложнения после черепно-мозговой травмы.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика больных с ушибом головного мозга.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изменение параметров клеточного и гуморального иммунитета больных с ушибом головного мозга разной степени тяжести.

3.1.1. Содержание и состав иммунокомпетентных клеток.

3.1.2. Содержание иммуноглобулинов в крови больных с ушибом головного мозга.

3.2. Содержание лизосомальных катионных белков в нейтрофилах периферической крови больных с ушибом головного мозга.

3.3. Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в крови больных с ушибом головного мозга.

3.4. Активность лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

3.5. Содержание цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных с ушибом головного мозга различной степени тяжести.

3.6. Состояние системы гемостаза у больных с ушибом головного мозга различной степени тяжести.

3.6.1. Агрегация тромбоцитов крови больных с ушибом головного мозга различной степени тяжести.

3.6.2. Состояние коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных с ушибом головного мозга различной степени тяжести.

3.6.3. Экспрессия тканевого фактора у больных с ушибом головного мозга различной степени тяжести.

3.7. Особенности изменений клинико-лабораторных показателей при воспалительных осложнениях после ушиба головного мозга.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические критерии риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга»

Актуальность темы. По данным ВОЗ травматизм занимает третье место в ряду причин общей смертности населения, а в группе лиц моложе 45 лет - первое место (Оглезнев К .Я., Станкевич П.В., 2001; Братищев И.В. и др., 2002; Коновалов А.Н., 2002; Wei J. et al., 2008). Черепно-мозговая травма является ведущей причиной летальности травматологических больных, поскольку в патологический процесс вовлекаются практически все органы жизнеобеспечения (Kalsotra A. et al., 2007). Высокая смертность и инвалидизация пациентов при повреждениях головного мозга подчеркивают несомненную социально-медицинскую значимость проблемы черепно-мозговой травмы.

Тяжесть клинического течения и высокий уровень летальности больных с черепно-мозговой травмой во многом обусловлены развитием внутри- и внечерепных осложнений, которые преимущественно носят инфекционно-воспалительный характер. Клинические исследования свидетельствуют, что у пострадавших наиболее частыми внутричерепными осложнениями являются арахноидит, менингит, менингоэнцефа-лит, абсцесс мозга (Оришака Н.И., 2002; Жанаспаев A.M., Ишмухамедов Р.Ш., 2008). Среди внечерепных осложнений чаще всего развиваются гнойно-воспалительные процессы в легких (бронхопневмония, трахеоб-ронхит, ателектаз легких и др.), затем в почках (цистопиелит, почечная недостаточность) и в печени (гепатит, печеночная недостаточность). Нередко встречаются тромбофлебиты, кишечные кровотечения, сепсис, ДВС-синдром (Орлов В. К. и др., 2002; Жанаспаев A.M., Ишмухамедов Р.Ш., 2008).

В многочисленных работах установлено, что гнойно-воспалительные осложнения черепно-мозговой травмы обусловлены выраженными сдвигами в механизмах иммунной защиты (Шолкина

М.Н. и соавт., 2002; Holland М.С. et al., 2003; Kalsotra A. et al., 2007), что приводит также к нарушению репаративных процессов (Корнева E.A., 2003). В связи с этим, нарушения защитных систем организма сказываются на течении черепно-мозговой травмы, и предвидеть эти изменения, значит, обеспечить адекватное лечение пациентов и улучшить течение и прогноз черепно-мозговой травмы.

Известно, что при черепно-мозговой травме у пациентов развиваются одновременно деструктивные и репаративные процессы в структурах центральной нервной системы, затрагивающие, прежде всего, нейроны и глию. Маркерами этих процессов могут выступать различные молекулы, включая цитокины, ростовые факторы и другие медиаторы (Левит Д.А. и др., 2007; Herx L.M. et al., 2000; Clark S.R. et al., 2008; Wei J. et al., 2008). Одним из таких факторов, позволяющих проследить изменения в структурах центральной нервной системы, является цилиар-ный нейротрофический фактор. С одной стороны цилиарный нейротро-фический фактор проявляет свойства ростового фактора, способствующего нейрональной и глиальной дифференцировки. С другой - свидетельствует о выраженности деструкции мозговой ткани, поскольку его молекулы присутствуют внутри клетки и при их разрушении оказываются во внеклеточной среде (Корнева E.A., 2003). Однако до настоящего времени не исследованы особенности продукции цилиарного нейротро-фического фактора и цитокинов у больных с ушибом головного мозга в различные периоды травмы.

Иммунная система тесно связана с системой гемостаза (Кузник Б.И., Витковский Ю.А., 2000). Макрофаги, моноциты и эндотелиальные клетки, стимулированные провоспалительными цитокинами, активно экспрессируют на своей поверхности тканевой фактор, запускающего процессы гемокоагуляции (Osterud В., 2004). Имеются сведения об изменениях свертывания крови и фибринолиза при черепно-мозговой травме (Ванданов Б.К. и др., 2001). Взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами является важным звеном механизма, обеспечивающего миграцию лейкоцитов в зону повреждения и развития в ней воспалительных процессов.

Таким образом, комплексное изучение состава и функциональной активности лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, продукции провос-палительных цитокинов, цилиарного нейротрофического фактора, экспрессии тканевого фактора свертывания у пациентов с ушибом головного мозга представляет теоретический и практический интерес, поскольку позволит оценить степень повреждения нервной ткани и прогнозировать риск развития воспалительных осложнений.

Цель исследования: Изучить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета и свертывающей системы крови для патогенетического обоснования прогностических критериев развития воспалительных осложнений у больных после ушиба головного мозга различной степени тяжести.

Задачи исследования:

1. Определить содержание СОЗ+, СВ4+, СБ8+, С016+ и СБ22+ субпопуляции лимфоцитов, лизосомальных катионных белков в ней-трофилах периферической крови и концентрации ^А, ^М и в сыворотке крови больных после ушиба головного мозга среднетяже-лой и тяжелой степени.

2. Оценить изменение концентрации про- (ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных после ушиба головного мозга различной степени тяжести. Определить содержание ИЛ-1(3 и цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости больных поеле ушиба головного мозга.

2. Оценить активность лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии больных после ушиба головного мозга среднетяжелой и тяжелой степени.

4. Оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза, экспрессию тканевого фактора свертывания лейкоцитами периферической крови у больных после ушиба головного мозга среднетяжелой и тяжелой степени.

5. Сформулировать и дать патогенетическое обоснование критериев развития воспалительных осложнений у больных после ушиба головного мозга.

Научная новизна. В посттравматическом периоде ушиба головного мозга установлено нарушение клеточного и гуморального звеньев иммунитета характеризующееся уменьшением относительного и абсолютного числа СОЗ+, СБ4+ и СБ 16+ субпопуляций Т-лимфоцитов и дисбалансом иммуноглобулинов А, М и О на фоне снижения количества В-лимфоцитов (CD22+) в крови больных.

После ушиба головного мозга установлено нарушение функционального состояния нейтрофилов и лимфоцитов крови больных, проявляющееся соответственно снижением кислороднезависимой микроби-цидной функции и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

Показано, что у больных после ушиба головного мозга усиливаются активность агрегации тромбоцитов и экспрессия тканевого фактора свертывания на мембране лейкоцитов крови, развивается гиперкоагуля-ционный синдром, характер и продолжительность которых зависят от степени тяжести полученной травмы.

Доказана значимость цилиарного нейротрофического фактора в диагностике степени повреждения нервной ткани при ушибе головного мозга. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи повышения цилиарного нейротрофического фактора с уровнем ИЛ-113 в спинномозговой жидкости больных после ушиба головного мозга, отражающие ответную реакцию организма на повреждение нервной ткани с развитием воспалительной реакции.

Показано, что у больных с внутри- и внечерепными воспалительными осложнениями ослабление клеточного иммунитета, повышение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-10, ФНО-а и хемокина ИЛ-8, активация агрегации тромбоцитов и свертывающей системы, экспрессия тканевого фактора свертывания лейкоцитами периферической крови выражены в большей степени, чем при благоприятном течении посттравматического периода после ушиба головного мозга.

Практическая значимость работы. Дано патогенетическое обоснование необходимости комплексного исследования клеточного и гуморального звеньев иммунитета и свертывающей системы для установления степени риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга.

Пациентам после ушиба головного мозга рекомендовано: а) определять содержание субпопуляций лимфоцитов, концентраций иммуноглобулинов и про- и противовоспалительных цитокинов для оценки состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета; б) оценивать состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза, активности лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и экспрессии тканевого фактора свертывания лейкоцитами для выявления нарушений свертывающей системы крови; в) определять содержание цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости для оценки степени повреждения нервной ткани. Широкое внедрение в клиническую практику результатов исследования и комплекса диагностических методов позволит своевременно прогнозировать развитие воспалительных осложнений после ушиба головного мозга, что будет способствовать повышению эффективности лечения этой категории больных.

Внедрение результатов исследования. В практическую деятельность нейрохирургического отделения ФГУ «321 Окружной военный клинический госпиталь СибВО» (г. Чита) внедрен и используется метод оценки лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии для дифференциальной диагностики степени тяжести ушиба головного мозга.

Положения, выносимые на защиту:

1. После ушиба головного мозга у травмированных людей в зависимости от степени тяжести полученной травмы наблюдали: снижение количества СБЗ+, СБ4+ и СБ 16+ и увеличением СБ8+ субпопуляции Т-лимфоцитов с отсроченным увеличением концентрации иммуноглобулинов А, в, М на фоне снижения числа В-лимфоцитов (СБ22+); повышение содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а и хемокина ИЛ-8, свидетельствующие об активации воспалительной реакции с компенсаторным увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10; снижение кислороднезависимой микробицидной функции нейтрофилов крови, активацию лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и увеличение концентрации цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови и спинно-мозговой жидкости, свидетельствующего о степени повреждения нервной ткани; активацию агрегации тромбоцитов, усиление экспрессии тканевого фактора свертывания лейкоцитами крови и развитие гиперкоагуляционного синдрома.

2. Важными патогенетическими критериями риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга являются: ослабление клеточного иммунитета, увеличение концентрации провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а и хемокина ИЛ-8, активация агрегации тромбоцитов и свертывающей системы, усиление экспрессии тканевого фактора свертывания на лейкоцитах периферической крови, которые были выраженными в большей степени, чем у пациентов с благоприятным течением посттравматического периода.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Дуйсебеков, Муратхан Макулбекович

выводы

1. В посттравматическом периоде ушиба головного мозга выявлены нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета травмированных людей, характеризующиеся уменьшением относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, несущих маркеры СБЗ+, СБ4+ и СБ 16+ и увеличением СБ8+ клеток, снижением числа В-лимфоцитов (СБ22+) и отсроченным (к 7 сут) повышением концентрации иммуноглобулинов и ^М.

2. В зависимости от степени тяжести ушиба головного мозга в сыворотке крови больных наблюдали повышение содержания провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1р, ФНО-а и хемокина ИЛ-8, свидетельствующее о развитии системной воспалительной реакции в ответ на травму. Параллельно с этим выявлено компенсаторное увеличение концентраций противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, выраженное в большей степени у пациентов со среднетяжелой степенью ушиба головного мозга.

3. После ушиба головного мозга у травмированных больных выявлены нарушения функционального состояния иммунокомпетентных клеток крови, характеризующиеся снижением содержания лизосомаль-ных катионных белков в нейтрофилах крови и активацией лимфоцитар-но-тромбоцитарной адгезии, способствующей усилению миграции эф-фекторных клеток в очаг повреждения.

4. После ушиба головного мозга в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости травмированных больных определяли высокую концентрацию цилиарного нейротрофического фактора, характеризующего степень травматического повреждения. В спинно-мозговой жидкости уровень цилиарного нейротрофического фактора выше, чем в сыворотке крови и прямо коррелирует (г=+0,72) с повышением концентрации про-воспалительного цитокина ИЛ-ip, что отражает ответную реакцию организма на повреждение нервной ткани с развитием воспалительного процесса.

5. В зависимости от тяжести ушиба головного мозга наблюдали повышение активности спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов крови, свидетельствующих о развитии синдрома гиперагрегации тромбоцитов, способствующего усугублению характера течения посттравматического периода болезни.

6. После ушиба головного мозга выявлено усиление экспрессии тканевого фактора свертывания лейкоцитами крови, укорочение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов и торможение фибринолиза, что свидетельствует о развитии гиперкоа-гуляционного синдрома, характер и продолжительность которого зависят от тяжести полученной травмы.

7. К патогенетическим критериям риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга относятся нарушение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, смещение баланса про- и противовоспалительных цитокинов в сторону повышения концентрации провоспалительных медиаторов, активация свертывающей системы и повышение уровня цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости, которые выражены в большей степени, чем у больных с благоприятным течением посттравматического периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга рекомендуется оценивать функциональное состояние иммунокомпетентных клеток, включая исследование активности лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и микробицидной активности лейкоцитов крови, определять содержание про- и противовоспалительных цитокинов с расчетом коэффициента их соотношения.

2. Для прогнозирования развития коагуляционных нарушений у больных после ушиба головного мозга в перечень гемостазиологических тестов рекомендуется включить метод оценки экспрессии тканевого фактора свертывания лейкоцитами периферической крови.

3. Для оценки степени повреждения нервной ткани после ушиба головного мозга рекомендуется определять содержание нейротрофическо-го фактора в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дуйсебеков, Муратхан Макулбекович, 2009 год

1. Абалкин К.В. Особенности неврологических и иммуно-эндокринных нарушений у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы / Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Новосибирск, 2007. 20 с.

2. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса. М.: Медицина, 2003.- 168 с.

3. Алаева М.А. Коагуляционно-литические нарушения при ОЗЧМТ: обзор //Хирургия.- 1992.- № 7-8.- С.97-105.

4. Анохина И. П. Руководство по наркологии / И.П. Анохина; под ред. H.H. Иванца.- М.: Медпрактика, 2002. - Т.1.- С.33-41.

5. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Кузник Б.И. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2001.-300с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы нарушений диагностики гемостаза—М.: «Ньюдиамед», 1999.-220 с.

8. Богачева Н.В., Гарсия Дж. Г.Н., Верин А.Д. Молекулярные механизмы индуцированной тромбином проницаемости эндотелия // Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 1. - С. 88-98.

9. Ванданов Б.К. Влияние эииталамина на показатели иммунитета при черепно-мозговой травме /В.А.Сизоненко, И.А.Коряков // Тезисы докладов научно-практической конференции «Актуальные вопросы прикладной медицины», Чита, 2000. - С.45-46.

10. Витковский Ю.А. Цитокины и гемостаз. Забайкальский медицинский вестник. - 2003 - № 3. - С. 24 - 26.

11. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии // Медицинская иммунология. 2006. - т. 8. - № 5 - 6.- С. 745 - 753.

12. Георгиева С.А., Бабиченко Н.Е., Пучиньян Д.М. Гомеостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга. Саратов. Из-во Саратовского университета. 1993.- 222 с.

13. Грачев C.B., Пак С.Г., Малов В.А., Городнова Е.А. Современные аспекты патогенеза сепсиса // Терапевтический архив. 2003. - №11.-С. 84-89.

14. Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной эндокринной и иммунной систем.- СПб. Симпозиум. 2004.- 159 с.

15. Демьянов A.B. Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, № 3. - С. 20-35.

16. Доброгорская Л.Н., Харитонова Т.В., Касумов Р.Д. Изменение альфа-1-ингибитора протеиназ в крови и ликворе больных тяжелой черепно-мозговой травмой // Материалы III съезда нейрохирургов России «Черепно-мозговая травма», Санкт-Петербург, 2002.- С.21.

17. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В. и др. Рецепторы семейства PAR связующее звено процессов свертывания крови и воспаления // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 1. - С. 77-87.

18. Жанаспаев А.Т., Ишмухамедов Р.Ш. Оптимизация лечения воспалительных осложнений черепно-мозговой травмы // Политравма.- 2008.- №1.- С.87-91.

19. Иммунологические методы. / Под ред. Фримеля Г. (Friemel Н.). -М.: Медицина, 1987. 472 с.

20. Иммуноферментный анализ. / Под ред. Нго Т.Т., Ленхофф Г.М. (Ngо Т.Т., Lenhoff Н.М.) М.: Мир. - 1988. - 444 с.

21. Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б., Соколян H.A. Аутоиммунная патология эндотелия // Медицинская иммунология. 2004. - Т.6,№ 1-2.-С. 25-36.

22. Калюнов В.Н. Биология фактического роста нервной ткани. — Мн.: Наука и техника, 1994.- 154 с.

23. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология.-1995.-№3.-С. 30-44.

24. Клименко О.В. Влияние оксида азота на иммунитет и гемостаз в норме и при некоторых патологических состояниях. Автореф. . дисс. кандидата мед. наук. Чита. -2002. - 20 с.

25. Клименко О.В. Роль оксида азота в регуляции физиологических функций // Деп. в ВИНИТИ. 06.02.2002.- № 247 - В2002.

26. Клюшник Т.П. / Т.П.Клюшник Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Дисс. Докт. мед. наук. — М., 1997. 40 с.

27. Коновалов, А.Н. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. Том 3. М.: Антидор. - 2002. - 632 с.

28. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию.- Изд. «ЭЛСБИ-СПБ.-2003.-48 с.

29. Кочур И.В. Изменение в системе крови при тяжелой ЧМТ и в динамике лечения с применением морфина // BicH. пробл. бюлоги i медицини.- 2001.- №6.- С.48-52.

30. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология.- М.: Медицина, 2002.-С. 18-78.

31. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989.-320 с.

32. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Барнаул. - 2000. - С. 119-127.

33. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Джулай М.А., Патеюк A.B., Цыбиков H.H., Солпов A.B. Новые данные об иммунном механизме регуляции системы гемостаза // Научные труды I съезда физиологов СНГ. Сочи, Дагомыс 19-23 сентября 2005. т. 1. - С. 290.

34. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Витковский Ю.А., Пи-нелис И.С., Сизоненко В.А., Сулим Н.И., Варфоломеев А.Р., Абду-лаев P.A. Пептидные биорегуляторы. М.: Вузовская книга, 2004. -402 с.

35. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Отв. ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 366 с.

36. Левит Д.А., Лейдерман И.Н., Гусев Е.Ю., Левит А.Л. Особенности развития острофазного ответа и цитокинемии при системной воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного генеза // Инфекции в хирургии.- 2007.- Т.5, №2.- С. 112-115.

37. Лефковиц И., Пернис Б. Иммунологические методы исследования. М.: Мир, 1988.-520 с.

38. Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. Новосибирск, 1997. - 241 с.

39. Моисеев C.B. Перспективы антитромбоцитарной терапии // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 12, вып. 4.-С. 18-68.

40. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологи-ческое исследование): Дис. . докт. мед. наук. М., 1997. 40 с.

41. Новикова Р.И., Черний В.И., Ермилов Г.И. Особенности изменения системы гемостаза при критических состояниях различной этиологии // Вестник интенсивной терапии.- 1999.- №2.- С. 25-29.

42. Оглезнев К.Я., Станкевич П.В. Закрытая легкая черепно-мозговая травма в сочетании с хлыстовой травмой шейного отдела позвоночника у пострадавших при дорожно-транспортных происшествиях // Вертеброневрология.- 2001.- Т.8 (1).- С.38—40.

43. Оришака H.H. Некоторые особенности терапии инфекционно-воспалительных осложнений при тяжелой черепно-мозговой травме // Материалы III съезда нейрохирургов России «Черепно-мозговая травма», Санкт-Петербург, 2002.- С.54.

44. Орлов В.К., Фархат Ф.А., Аверочкин А.И. и соавт. Тяжелая черепно-мозговая травма: структура осложнений и летальности // Материалы III съезда нейрохирургов России «Черепно-мозговая травма», Санкт-Петербург, 2002.- С.55.

45. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение // Биохимия. 2002. - Т.67, вып. 1. - С. 56-65.

46. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М. и др. Оценка иммунного статуса, иммунологический мониторинг современные проблемы клинической иммунологии и аллергологии // Иммунология.-1994.-№ 6.- С.4-6.

47. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М. Контроль и регуляция иммунного ответа,- Л.: Медицина, 1981.- 312 с.

48. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 1994. - № 6,-С. 6 - 9.

49. Полевщиков A.B., Назаров П.Г. С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р: роль в иммунорегуляции // Иммунология.- 1998.-№4.-С. 4-11.

50. Ромодонов Л.П., Лисяный Н.И. ЧМТ и иммунологическая реактивность организма.- Киев, 1991.- 152 с.

51. Селье Г. На уровне целого организма. М. «Наука». 1972. - 122 с.

52. Селье Г. Стресс без дистресса. Рига. «Виеда». 1992. 109 с.

53. Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, СВ. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. -323с.

54. Солпов A.B. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Тромбоз, гемостаз, реология. —2002 — № 1.-С. 34-36.

55. Солпов A.B. Влияние про- и противовоспалительных цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Забайкальский медицинский вестник 2002.- №1,- С. 14-17.

56. Солпов A.B. Механизмы лейкоцитарно-тромбоцитарной адгезии,-Автореф. дисс. канд. мед. наук. Чита, 2005 - 22 с.

57. Сумная Д.Б. Динамика цитокинов и ферритина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у больных с черепно-мозговой травмой // Материалы III съезда нейрохирургов России «Черепно-мозговаятравма», Санкт-Петербург, 2002.- С.64.

58. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты. С-Пб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 112 с.

59. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспали-тельных цитокинов и острофазных белков // Вестник Российской Академии медицинских наук. 1999. - № 5. - С. 28-32.

60. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Медицинская иммунология. -2001. Т.З, № 4. - С. 499-514.

61. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // СПб.: Фолиант, 2001. 159 с.

62. Хмельницкий Э.Е., Ненадыщук В.А. Системный воспалительный ответ у больных в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы при разных вариантах интенсивной терапии // Перфторан: http://perftoran.ru/index.php?option=content&task=view&id=68

63. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко JI.H. Системное воспаление -миф или реальность? // Вестник РАН. 2004. - Т. 74, №3.-С. 219225.

64. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко JI.H. Два альтернативных процесса на уровне целостного организма // Материалы Ш Российского конгресса по патофизиологии. 9-12 ноября 2004 г., Москва. -Москва, 2004.-С. 191.

65. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Клименко В.Г., Лебедева Е.В. Имму-нофизиология.- УрОРАН, 2002. 238с. 60.

66. Черешнов В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т.З. - С.361 - 368.

67. Шано В.П. Синдром системного воспалительного ответа и полиорганные нарушения // Болезнь, заболювання i интенсивна тератя -2003, № 2. С. 64-65.

68. Шано В.П., Нестеренко А.Н., Гюльмамедов Ф.И., Гюльмамедов П.Ф. Сепсис и синдром системного воспалительного ответа // Анестезиология и реаниматология,- 1998.- №4.- С. 60-65.

69. Яан В., Кате Т. Сепсис и ДВС: Центральная роль цитокинов // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром,- Проблемы лечения.- М., 1997.- 125 с.

70. Aird W.C. Endothelial cell dynamics and complexity theory // Crit Care Med. 2002. - Vol. 30, Suppl. 5. - P. S180-S185.

71. Aird W.C. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome // Blood. 2003. - Vol. 101, N 10. -P. 37653777.

72. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Brune В., Nicotera P. Interleukin-l|3-induced nitric oxide production activates apoptosis in pancreatic RINm5F cells // Experimental cell res. 1994. - v. 213. - № 1. - P. 172-177.

73. Baggiolini M, Clark-Lewis I. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine // FEBS Lett.- 1992.- Vol.307(l).- P.97-101.

74. Bartfai Т., Sanchez-Alavez M., Andell-Jonsson S., Schultzberg M., Vezzani A., Danielsson E., Conti B. // Interleukin-1 system in CNS stress: seizures, fever, and neurotrauma 2007. - vol. 1113. - P. 173

75. Bone R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) // Ann Intern Med. 1996. - Vol. 125, N 8. - P. - 680-687.

76. Bone R.C., Grodzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest. 1997. - Vol. 112, Nl.-P. 235243.

77. Bone R.C. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome) // JAMA. 1992. - Vol. 268, N24.-P. 3452-3455.

78. Browder T., Folkman J., Pirie-Shepherd S. The hemostatic system as a regulator of angiogenesis // J Biol Chem.- 2000.- Vol.275(3).- P.1521-1524.

79. Caro A.A., Cederbaum A.I., Stoyanovsky D.A. Oxidation of the ke-toxime acetoxime to nitric oxide by oxygen radical-generating systems //Nitric Oxide.- 2001.- Vol.5(4).- P.413-424.

80. Castillo J., Rama R., Davalos A. Nitric oxide related brain damage in acute ischemic stroke // Stroke. - 2000. - v. 31. - № 4. - P. 852-857.

81. Chang SL, Ren T, Zadina JE. Interleukin-1 activation of FOS proto-oncogene protein in the rat hypothalamus // Brain Res.- 1993.-Vol.617(1).- P.123-130.

82. Chiaretti A., Genovese O., Aloe L., Antonelli A., Piastra M., Polidori G., Di Rocco C. Interleukin lbeta and interleukin 6 relationship with paediatric head trauma severity and outcome // Childs Nerv. Syst. -2005.- vol. 21(3).-P. 185-193.

83. Chung H.T., Pae H.O., Choi B.M., Billiar T.R., Kim Y.M. Nitric oxideas a bioregulator of apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Com. 2001. -v. 282.-№5.-P. 1075-1079.

84. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. 1998. - Vol. 91,N 10.-P. 3527-3561.

85. Diamond M.C., Weidner J., Schow P., Grell S., Everett M. Mental stimulation increases circulating CD4-positive T lymphocytes: a preliminary study // Brain Res Cogn Brain Res.- 2001.- Vol. 12(2).- P.329-331.

86. Ducreux M., Nordiner B., Ychou M.et al. Resected Gastric Adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5-FU cisplatin // Proc. ASCO. - 2000. - Vol. 19. - Abstr. 932.

87. Guillemin F., Gilly F.N., Dubois J.B. et al Gastric cancer: 120 cases. Experiences of the French group for intraoperative radiation therapy (GFRPO). // Hepatogastroenterology. 1994. - Vol. 41. - P. 13.

88. Harvey A.R. Combined therapies in the treatment of neurotrauma: polymers, bridges and gene therapy in visual system repair // Neurodegener Dis. 2007. - vol. 4 (4). - P. 300-305.

89. Herx L.M., Rivest S., Yong V.W. Central nervous system-initiated inflammation and neurotrophism in trauma: IL-1 beta is required for the production of ciliary neurotrophic factor // J. Immunol. 2000. - vol. 15. -№165 (4). -P. 2232-2239.

90. Hibbetts K., Hines B., Williams D. An overview of proteinase inhibitors // J. Vet. Intern. Med. 1999. - Vol. 13, N 4. - P. 302-308.

91. Holt M.E., Ryall M.E.T., Campbell A.K. Albumin inhibits human polymorphonuclear leucocyte luminol-dependent chemi luminescence: evidence for oxygen radical scavenging // Br. J. Exp. Pathol. -1984.-Vol. 65.-P. 231-241.

92. Houle J.D., Y.e J.H. Changes occur in the ability to promote axonal regeneration as the post-injury period increases // Neuroreport. 1997. -vol. 10.-№8(3). P. 751-755.

93. Hua L.L., Liu J.S., Brosnan C.F., Lee S.C. Selective inhibition of human glial inducible nitric oxide synthase by interferon-beta: implications for multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1998. - v. 4. - № 3. - P. 384-387.

94. Ip N.Y., Weigand S.J., Morse J., Rudge J.S. Injury-induced regulation of ciliary neurotrophic factor mRNA in the adult rat brain // Eur. J. Neuro-sci. 1993.-vol. 1. - № 5 (1). - P. 25-33.

95. Kalsotra A., Zhao J., Anakk S., Dash P.K., Strobel H.W. Brain trauma leads to enhanced lung inflammation and injury: evidence for role of P4504Fs in resolution // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 2007.- Vol.27.-P.963-974.

96. Kobayashi H., Satake N., Kaneko Y. Detection of the Der (21)t(12;21) chromosome forming the TEL-AML1 fusion gene in childhood acute lymphoblastic leukemia // Leuk Lymphoma.- 1997.- Vol.28(l-2).- P.43-50.

97. Lang J.D Jr., Fiqueroa M., Chumby P. et al. Albumin and hydroxy ethyl starch modulate oxidative inflammatory injury to vascular endothelium // Anesthesiology. 2004. - Vol. 100, N 1. - P. 51-58.

98. Makhoul R.G., Greenberg C.S., McCann R.L. et al. Heparin-associated thrombocytopenia and thrombosis: a serious clinical problem and potential solution // J. Vase Surg. 1986. - Vol. 4, N 5. - P. 522-528.

99. Menyhart J., Grof J. Many Hitherto unknown peptidesare principal constituents of uremic "middle molecules" // Clin. Chem. 1981. - Vol. 27. -P. 1712-1716.

100. Mettenburg J.M., Webb D.J., Gonias S.L. Distinct binding sites in the structure of alpha 2-macroglobulin mediate the interaction with beta-amyloid peptide and growth factors // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, N15.-P. 13338-13345.

101. Modica-Napolitano S.J., Singh K.K. Mitochondria as targets for detection and treatment of cancer: Expert Reviews in Molecular Medicine // Cambridge university press. 2002. -P. 19-25.

102. Morgan B., Thorpe L.W., Marchetti D., Perez-Polo J.R. Expression of nerve growth factor receptors by human peripheral blood mononuclear cells // J Neurosci Res.- 1989.- Vol.23(l).- P.41-45.

103. Nakamura S., Imamura T., Okamoto K. Tissue factor in neutrophils: yes // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol.3(5).- P.l 114.

104. Napoli C., Bruzzese G., Ignarro L.J., Crimi E., de Nigris F., Williams-Ignarro S., Libardi S., Sommese L., Fiorito C., Mancini F.P., Cacciatore

105. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase in the tuberculous human lung // Am J Respir Crit Care Med.- 2002.- Vol.l66(2).- P.130-131.

106. Osterud B.Tissue factor in neutrophils: no. Journal of thrombosis and Haemostasis. - 2004. - vol. 2. - № 2. - P. 218-220.

107. Paakkari I., Lindsberg P. Nitric oxide in the central nervous system // Ann. Med. 1995. - v. 27. - № 3. - P. 369-377.

108. Paleolog E.M., Crosman D.C., McVey J.H., Pearson J.D. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells. // Blood. 1990. - vol. 75. -N3.-P. 688-695.

109. Reinhart K., Bayer O., Brunkhorst F., Meisner M. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis // Crit. Care. Med. -2002. -Vol. 30, Suppl. 5. P. S302-S312.

110. Rodrigez M., Santolaria F., Jarque A. et al. Prognostic value of cytokines in SIRS general medical patients // Cytokine. 2001. - Vol. 15. -P. 232-236.

111. Sabetkar M., Naseem K.M., Tullett J.M., Friebe A., Koesling D.,

112. Bruckdorfer K.R. Synergism between nitric oxide and hydrogen peroxide in the inhibition of platelet function: the roles of soluble guanylyl cyclase and vasodilator-stimulated phosphoprotein // Nitric Oxide.-2001.- Vol.5(3).- P.233-242.

113. Santucci R.A., Erlich J., Labriola J., Wilson M., Kao K.J., Kikler T.S., Spillert Ch., Mackman N. // Thrombosis and Haemostasis. 2000. - vol. 83. - No 3. - P. 445-454.

114. Schlag G., Redl H., van Vuuren C.J., Davies J. Hyperdynamic sepsis in baboons: II. Relation of organ damage to severity of sepsis evaluated by a newly developed morphological scoring system // Circ Shock.- 1992.-Vol.38(4).- P.253-263.

115. Shiozaki T., Hayakata T., Tasaki O., Hosotubo H., Fuijita K., Mouri T.,

116. Tajima G., Kajino K., Nakae H., Tanaka H., Shimazu T., Sugimoto H. Cerebrospinal fluid concentrations of anti-inflammatory mediators in early-phase severe traumatic brain injury // Shock. -. 2005. vol. 23(5). -P. 406-410.

117. Szabo C. Physiological and pathophysiological roles of nitric oxide in the central nervous system // Brain. Res. Bull.- 1996. v. 41. - № 3. - P. 131-141.

118. Tarkowski E., Ringqvist A., Rosengren L., Jensen C., Ekholm S., Wennmalm A. Intrathecal release of nitric oxide and its relation to finalbrain damage in patients with stroke // Cerebrovasc. Dis.- 2000. v. 10.- № 3. P. 200-206.

119. Tsujimoto H., Ono S., Majima T. et al.Differential toll-like receptor expression after ex vivo lipopolysaccharide exposure in patients with sepsis and following surgical stress // Clin. Immunol.-2006.-Vol. 119, N2.-P. 180-187.

120. Vincent A.M., Maiese K. Nitric oxide induction of neuronal endonucle-ase activity in programmed cell death // Exp. Cell Res. 1999. - v. 246.- № 2. P. 290-300.

121. Vincent S.R. Nitric oxide and synaptic plasticity: NO news from the cerebellum // Behavioral and Brain Sciences. 1996. - v. 19. - № 3. - P. 362-367.

122. Weidenfeld J., Yirmiya R. Effects of bacterial endotoxin on the glucocorticoid feedback regulation of adrenocortical response to stress // Neuroimmunomodulation.- 1996.- Vol.3(6).- P.352-357

123. Weiss L., Orr F.W., Honn K.V. Interactions between cancer cells and the micro vasculature: a rate-regulator for metastasis // Clin. Exp. Metastasis. 1989. - Vol. 7, N 2. - P. 127-167.

124. Wik G., Lekander M., Fredrikson M. Human brain-immune relationships: a PET study // Brain Behav Immun.- 1998.- Vol. 12(3).- P.242-246.

125. Xu L., Anwyl R., Rowan M.J. Spatial exploration induces a persistent reversal of long-term potentiation in rat hippocampus // Nature. 1998.-Vol.394(6696).- P.891-894.

126. Yamanaka H., Nishi M., Kanemaki T. et al. Preoperative nutritional assessment to predict postoperative complication in gastric cancer patients // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 1989. - Vol. 13, N 3. -P. 286-291.

127. Zimmerman J.J. Sepsis: Current Perspectives in Pathphysiology and Therapy.- Eds. K.Reinhart et al. Berlin: Heidelberg.- 1994.- P.414-424.

128. Zorin N.A., Zorina V.N., Role of alpha-2 macroglobulin in oncologic diseases // Vopr. Onkol. 2004. - Vol. 50, N 5.-P. 515-519.