Прогнозирование исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неудачами имплантации на основании оценки показателей NK-клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Загайнова Валерия Алексеевна

• Загайнова Валерия Алексеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Загайнова Валерия Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ Ж-КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ЭНДОМЕТРИЯ В НАСТУПЛЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРИ ПОВТОРНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЯХ

1.1 Повторные неудачи имплантации в протоколах ВРТ: аспекты иммунологического обследования

1.2 ^^клетки периферической крови

1.3 ^^клетки эндометрия

1.4 Роль ^^клеток в децидуализации эндометрия и имплантации

1.5 Взаимодействие ^^клеток с клетками трофобласта

1.6 Роль ^^клеток в повторных репродуктивных потерях

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-анамнестический метод

2.2.2 Гормональное исследование

2.2.3 Ультразвуковое исследование

2.2.4 Иммунологический метод исследования

2.2.4.1 Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови

2.2.4.2 Определение дегрануляционной активности ^^клеток периферической крови по маркеру CD107а

2.2.4.3 Определение субпопуляционного состава ^^клеток периферической крови и экспрессии рецептора NKG2D

2.2.4.4 Оценка цитотоксической активности NK-клеток периферической крови в отношении клеток трофобласта линии JEG-3

2.2.5 Морфологический метод исследования

2.2.5.1 Гистологическое исследование

2.2.5.2 Иммуногистохимическое исследование

2.2.5.3 Цифровая микроскопия и морфометрия

2.2.6 Применяемые методы ВРТ

2.2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток обследованных

групп

3.1.1 Характеристика проведенных программ ВРТ у пациенток с бесплодием, включенных в исследование

3.2 Результаты иммунологического обследования пациенток, включенных в исследование

3.2.1 Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов и количества ККК-клеток периферической крови

3.2.2 Оценка экспрессии CD107a КК-клетками периферической крови

3.2.3 Оценка субпопуляционного состава КК-клеток периферической крови и экспрессии рецептора NKG2D

3.2.4 Оценка цитотоксической активности ККК-клеток периферической крови в отношении клеток трофобласта линии JEG-3

3.3 Результаты корреляционного и линейного регрессионного анализов иммунологических показателей периферической крови с данными акушерско-гинекологического анамнеза пациенток обследованных групп

3.4 Морфологическая характеристика эндометрия пациенток обследованных групп

3.4.1 Результаты гистологического исследования эндометрия

3.4.2 Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии СD56 и СD16 в эндометрии

3.4.3 Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии СD107a (ЬАМР1) в эндометрии

3.4.4 Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии NKG2D в эндометрии

3.5 Результаты корреляционного анализа между изучаемыми показателями морфофункционального состояния эндометрия и данными акушерско-гинекологического анамнеза пациенток с бесплодием, включенных в исследование

3.6 Идентификация клинико-анамнестических факторов, взаимосвязанных с исследуемыми иммунологическими показателями периферической крови и эндометрия у пациенток, включенных в исследование

3.7 Результаты корреляционного анализа между количественными и функциональными показателями КК-клеток в периферической крови и экспрессией CD56+, CD16+, СD107а и NKG2D в эндометрии пациенток обследованных групп

3.8 Эффективность программ ВРТ у пациенток с бесплодием, включенных в исследование

3.9 Оценка влияния исследуемых иммунологических показателей периферической крови и эндометрия на исход программ ВРТ

3.10 Разработка математической модели прогнозирования наступления беременности в программах ВРТ

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неудачами имплантации на основании оценки показателей NK-клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности темы

Эффективность протоколов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), как правило, не превышает 35-45% [6]. Актуальную проблему представляют повторные неудачи имплантации (ПНИ), частота которых достигает 20% [117, 152]. При этом в 50% случаев не удается установить этиологию и механизмы таких нарушений [139]. Ведущую роль на ранних этапах гестации могут играть иммунологические факторы [180], однако доказательная база относительно них только формируется, а механизмы изменения как системного, так и локального иммунного статуса при репродуктивных потерях остаются малоизученными [169].

В данном контексте большой научно-практический интерес представляет изучение NK-клеток (естественные клетки киллеры, англ. natural killer cells) [54, 190]. До настоящего времени не сформировано научное представление о количественных и функциональных характеристиках NK-клеток периферической крови и эндометрия у пациенток с бесплодием, в том числе с его различными вариантами [109, 120, 133, 176]. Дискуссионным остаётся вопрос взаимосвязи между циркулирующим пулом NK-клеток и таковым в эндометрии [121, 185]. Не выяснены особенности взаимодействия NK-клеток с клетками трофобласта при бесплодии [15]. Большинство проведенных исследований посвящены изолированной оценке отдельных показателей NK-клеток, комплексных данных недостаточно [30, 86].

В связи с этим вопрос применения иммунологических показателей в клинической практике остается чрезвычайно дискуссионным. В полной мере это касается оценки NK-клеток в прогнозировании исходов программ ВРТ. Не определены показания для такого исследования, не установлены «пороговые» величины их количества и активности [126,136].

Комплексное изучение характеристик NK-клеток периферической крови и эндометрия у пациенток с ПНИ с учетом варианта бесплодия позволит

персонализировать диагностические и терапевтические подходы, что может способствовать повышению шансов наступления беременности в протоколе ВРТ.

Цель исследования

Улучшение исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неудачами имплантации на основании оценки ^К-клеток периферической крови и эндометрия при первичном и вторичном бесплодии.

Задачи исследования

1. Определить у пациенток с повторными неудачами имплантации в протоколах ВРТ при первичном и вторичном бесплодии особенности акушерско-гинекологического анамнеза, фенотипического профиля и функциональной активности ККК-клеток периферической крови.

2. Оценить у пациенток при первичном, вторичном бесплодии и повторных неудачах имплантации в анамнезе, по сравнению с эффективными протоколами ВРТ и фертильными женщинами, цитотоксическую активность ККК-клеток периферической крови в отношении культуры клеток трофобласта линии JEG-3.

3. Оценить в эндометрии в секреторную фазу менструального цикла у пациенток с повторными неудачами имплантации при различных вариантах бесплодия, по сравнению с эффективными протоколами ВРТ и фертильными женщинами, экспрессию CD56+, CD16+ клеток и маркеров СD107а и NKG2D.

4. Изучить у пациенток с повторными неудачами имплантации, эффективными протоколами ВРТ и фертильных женщин взаимосвязь показателей циркулирующих в периферической крови ККК-клеток и экспрессию CD56+, CD16+ клеток и маркеров СD107а и NKG2D в эндометрии.

5. Разработать способ прогнозирования эффективности программ ВРТ у пациенток с бесплодием и повторными неудачами имплантации в анамнезе на основании показателей количества и активности NK-клеток.

Научная новизна исследования

У пациенток с первичным бесплодием определен патогенез повторных неудач имплантации в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий с использованием показателей ККК-клеток периферической крови и эндометрия. Установлено, что при первичном бесплодии отсутствие имплантации эмбриона связано с комплексом морфофункциональных нарушений в эндометрии в секреторную фазу менструального цикла, проявляющихся несоответствием его гистологического строения фазе цикла, увеличением количества и снижением функциональной активности CD56+, CD16+ клеток.

Впервые оценена функциональная активность циркулирующих ККК-клеток с «эффекторным» (CD56+CD16+) и «регуляторным» (CD56+CD16-) фенотипами по маркерам CD107а и NKG2D, а также в отношении клеток трофобласта линии JEG-3 у пациенток с повторными неудачами имплантации в зависимости от варианта бесплодия и при эффективных протоколах ВРТ. Определены наиболее значимые отклонения в активности ККК-клеток периферической крови при первичном бесплодии.

Впервые исследована экспрессия маркеров CD107а и NKG2D в эндометрии пациенток с различными вариантами бесплодия и здоровых фертильных женщин. Установлено повышение экспрессии обоих маркеров от ранней к средней стадии фазы секреции, а также снижение экспрессии CD107а в строме эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации и первичным бесплодием.

Доказана взаимосвязь между циркулирующим пулом ^К-клеток и экспрессией CD56+, CD16+, CD107а в эндометрии при бесплодии и у фертильных пациенток, что подтверждает гипотезу о возможном их рекрутировании из периферической крови в матку.

Выявлены значимые клинико-анамнестические факторы, оказывающие влияние на показатели NK-клеток крови и эндометрия (воспалительные заболевания органов малого таза, выкидыш, полип эндометрия, генитальные папилломавирусная и хламидийная инфекции в анамнезе).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Продемонстрирована целесообразность расширения объема преконцепционного иммунологического обследования пациенток с повторными неудачами имплантаций в протоколах ВРТ в зависимости от варианта бесплодия на основании оценки профиля ^К-клеток периферической крови.

Определены перспективы для использования количественно-качественных характеристик ^К-клеток в качестве неинвазивного теста иммунопатологических изменений эндометрия при бесплодии.

Определены пороговые значения функциональных показателей циркулирующих фенотипов ^К-клеток (по маркеру дегрануляции CD107a) для прогноза наступления клинической беременности в протоколах ВРТ.

Разработаны математические модели прогнозирования наступления клинической беременности в протоколах ВРТ с учётом иммунологических показателей.

Методология исследования

Проведено проспективное когортное исследование с использованием системного подхода к анализу полученных данных, в котором приняли участие 102 пациентки с бесплодием, разделенные на 2 группы в зависимости от исходов протоколов ВРТ в анамнезе (повторные неудачи имплантации или эффективные протоколы ВРТ), а также 19 здоровых женщин без репродуктивной патологии. Исследование было основано на изучении профиля ^К-клеток периферической крови и эндометрия пациенток вышеперечисленных групп и включало современные лабораторные методы, методы статистической обработки данных, анализ литературы.

Положения, выносимые на защиту

1. Повторные неудачи имплантации в протоколах ВРТ у пациенток с первичным, но не с вторичным бесплодием, ассоциированы с выраженным снижением функциональной активности циркулирующих в крови NK-клеток.

2. Показатели содержания и функциональной активности NK-клеток периферической крови взаимосвязаны с таковыми в эндометрии при всех формах бесплодия и повторных неудачах имплантации; при первичном бесплодии снижение активности NK-клеток периферической крови сочетается с увеличением количества CD56+ и CD16+ клеток при их недостаточной активности в эндометрии по маркеру CD107a, что связано с нарушением его морфофункциональной трансформации и имплантации.

3. Прогнозирование наступления клинической беременности в протоколах ВРТ у пациенток с бесплодием и повторными неудачами имплантации рассчитывается с помощью показателей количества и функциональной активности NK-клеток периферической крови.

Апробация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России и 2 статьи, индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus, 1 глава в руководстве для врачей.

Результаты исследования представлены и доложены на I Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2021; III Всероссийском научно-практическом конгрессе с международным участием «Инновации в акушерстве, гинекологии и репродуктологии», Санкт-Петербург, 2021; II Международной конференции по изменению парадигмы ведения ранней беременности и невынашивания беременности (PCMEP), 2021, Дубай; XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2022», Москва, 2022;

XV Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя - 2022» Санкт-Петербург, 2022; II Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2022; Научно-практической конференции «Медицина для будущего: от планирования беременности к родам», Санкт-Петербург, 2022; IV Национальном конгрессе с международным участием «Лабораторные технологии в репродуктивной медицине и неонатологии: «Цифровая трансформация: современный тренд в лабораторной диагностике», Москва, 2022; IV Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», Санкт-Петербург, 2022; 19 Всемирном конгрессе по репродукции человека, Венеция, 2023; III Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2023; Региональном собрании акушеров-гинекологов «От науки к практике» при поддержке РОАГ, Санкт-Петербург, 2023.

Основные результаты работы внедрены в клиническую практику клинико-диагностического отделения, отделения вспомогательных репродуктивных технологий, отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», а также в учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет».

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 100 от 19.12.2019) и было выполнено в рамках научно-исследовательской работы по поисковой теме «Изучение цитотоксических эффектов ^К-клеток и разработка методов цитопротекции у женщин с репродуктивной патологией» (№ гос. регистрации темы: АААА-А20-120041390033-4) и поддержано грантом РФФИ № 20-315-90121 «Роль ^К-клеток в патогенезе повторных неудач имплантации в протоколах экстракорпорального оплодотворения».

Личный вклад автора в исследование

Автор самостоятельно выполнил сбор и систематизацию данных клинического обследования, получение биологического материала для исследования, наблюдение и лечение пациенток. Иммунологическое исследование проведено автором совместно с сотрудниками отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий, морфологическое исследование проведено автором совместно с сотрудниками отдела патоморфологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Систематизация данных, интерпретация полученных результатов, сопоставление их с литературными данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно. Статистическая обработка была проведена с личным участием автора.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование изложено на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы состоит из 202 источников, включая 14 отечественных и 188 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 37 рисунками, 23 таблицами, 1 приложением.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ NX-КЛЕТОК периферической крови и эндометрия

В НАСТУПЛЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРИ ПОВТОРНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЯХ

1.1 Повторные неудачи имплантации в протоколах ВРТ: аспекты иммунологического обследования

В современных условиях роста частоты бесплодия, отсутствие наступления беременности после неоднократно проведенных программ ВРТ является актуальной проблемой репродуктивной медицины [55]. Ключевую роль в наступлении и успешном пролонгировании беременности играет процесс имплантации, представляющий собой сложный этап взаимодействия между эмбрионом и эндометрием [68].

Согласно международному комитету по мониторингу ВРТ (The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies), имплантация определяется как прикрепление и последующее проникновение освобожденной от блестящей оболочки бластоцисты в эндометрий или в ткань вне полости матки при эктопической беременности. Этот процесс начинается на 5-7 день после оплодотворения ооцита и приводит к образованию плодного яйца [172]. Понятие «неудача» имплантации используется в контексте лечения бесплодия с помощью ВРТ и описывает клиническую ситуацию, при которой перенос эмбриона хорошего качества в полость матки при нормальной эхографической структуре эндометрия, не приводит к наступлению клинической беременности, подтвержденной визуализацией плодного яйца при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) [151]. Повышение уровня хорионического гонадотропина человека ß (ß-ХГЧ) без его последующего роста отражает прерывание начальных этапов имплантации и обозначается термином «биохимическая беременность», которая в большинстве работ не учитывается в диагностике ПНИ [76].

ПНИ определяются как невозможность достижения клинической беременности после повторных циклов ВРТ с кумулятивным переносом нескольких высококачественных эмбрионов [168]. Учитывается перенос

эмбрионов как в «свежем» цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), так и в криопротоколе. Несмотря на множество публикаций по данной теме, общепринятое определение ПНИ отсутствует, а в литературе можно найти до 76 его вариантов [9, 198]. Наиболее часто в клинической практике термин используется для описания ситуации отсутствия наступления клинической беременности после двух-трех и более программ ВРТ с суммарным количеством перенесенных эмбрионов не менее четырех для стадии дробления и двух для стадии бластоцисты, в возрасте женщины до 40 лет [55, 151].

В некоторых исследованиях показана взаимосвязь репродуктивного анамнеза с наступлением и исходами беременности в протоколах ВРТ. Так, первичное бесплодие является фактором, снижающим результативность лечения [28], а предшествующие эффективные программы ВРТ - прогностически благоприятный показатель [108]. При этом увеличение шансов на зачатие имеют пациентки, беременность которых завершилась как выкидышем [173], так и родами в результате проведенного протокола ВРТ [108].

Точная причина влияния репродуктивного анамнеза на наступление и исход последующей беременности неизвестна, однако предполагается роль иммунологических факторов [28]. Так, показаны отличия иммунологического статуса пациенток при первичном и вторичном ПВ [59,170], а также при первичном и вторичном вариантах бесплодия [109].

Большая часть репродуктивных потерь является доклинической и приходится на период имплантации [175]. До недавнего времени прицельное внимание уделялось состоянию эмбриона и статусу его плоидности. Однако, несмотря на совершенствование методов культивирования эмбрионов и возможность их преимплантационного генетического тестирования (ПГТ), перенос эуплоидных бластоцист не всегда приводит к имплантации, что подчеркивает многообразие причин и возможных механизмов нарушения данного процесса [17, 88, 199]. При этом до 30-50% пациентов с ПНИ имеют идиопатическую форму заболевания [27, 65]. Исследования последних лет предполагают высокую распространённость иммунологических причин ПНИ,

а иммунной регуляции эндометрия в данном процессе отводится ключевое значение [183, 187].

Однако единого мнения о целесообразности иммунологического обследования при ПНИ не достигнуто, что обусловлено широким спектром причин и методов лечения бесплодия, гетерогенностью обследуемых групп, отсутствием общепринятого определения ПНИ, большим количеством иммунологических факторов и сложностью аспектов их взаимодействия, что затрудняет оценку их роли в патогенезе нарушений имплантации [118].

На сегодняшний день с целью изучения иммунологического фактора репродуктивных потерь применяется широкий спектр исследований, к основным из которых относится оценка содержания аутоантител (антифосфолипидные антитела, антитела к тканям щитовидной железы, антинуклеарные антитела, антитела к ХГЧ, антиспермальные антитела), соотношения субпопуляций лимфоцитов (В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с цитотоксической функцией, Т-хелперов (Т^, ^К-клеток), цитокинового профиля (про-и противовоспалительные цитокины), антител к молекулам системы лейкоцитарных антигенов человека (НЬА) I и II классов (I класс -Е, -Р и II класс -DQA1, DQB1, DRB1) и другие параметры [27, 85].

Большой научно-практический интерес представляет изучение ^К-клеток, играющих важную роль в децидуализации эндометрия, ремоделировании маточных спиральных артерий, инвазии трофобласта, поддержании иммунологической толерантности по отношению к полуаллогенному плоду, изменения количества и функциональной активности циркулирующих и эндометриальных форм которых связаны с такими репродуктивно значимыми заболеваниями, как ПНИ, ПВ, миома матки, наружный генитальный эндометриоз, синдром задержки роста плода и преэклампсия [10].

Таким образом, до настоящего времени отсутствует общепринятое определение ПНИ, а диагностические и терапевтические подходы для данной когорты пациенток не сформированы. К дополнительным методам обследования при ПНИ относится оценка иммунологических параметров, в частности,

характеристик NK-клеток периферической крови (pbNK-клеток) и эндометриальных NK-клеток (еNK-клеток), нарушения показателей которых могут являться причиной отсутствия имплантации в протоколах ВРТ, однако, необходимы дальнейшие исследования функции и механизмов действия NK-клеток при ПНИ, что может послужить основой для прогнозирования эффективности преодоления бесплодия в программах ВРТ, а также критериев назначения и эффективности иммунотропной терапии.

Основные свойства и характеристики NK-клеток

NK-клетки представляют собой гетерогенную популяцию лимфоцитов врожденного иммунитета, изначально описанную в связи с их противоопухолевой активностью, а позже - противоинфекционной [14]. NK-клетки не имеют на своей поверхности рецепторов Т- и В-лимфоцитов и опосредуют цитотоксическую реакцию по отношению к чужеродным или собственным трансформированным клеткам без предварительной сенсибилизации антигеном при отсутствии экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (Major histocompatibility complex, МНС) на мембране клеток-мишеней, независимо от антител и комплемента [1]. Позже была установлена иммунорегуляторная функция NK-клеток - координирование взаимодействия звеньев врожденного и адаптивного иммунитета посредством синтеза цитокинов, факторов роста и поддержания клеточного гомеостаза лимфоидной системы [158]. В организме человека NK-клетки присутствуют в различных органах и тканях. Выделяют периферические pbNK-клетки и тканерезидентные (костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенка, печень, почки, кожа и слизистые оболочки), в том числе в органах репродуктивной системы [202].

В репродуктивной иммунологии активно изучаются как pbNK-клетки, так и eNK-клетки, роль которых при беременности и ранних репродуктивных потерях является предметом научных дискуссий в течение последних десятилетий [34, 113].

1.2 NK-клетки периферической крови Происхождение и субпопуляционный состав циркулирующих NK-клеток

Основным местом образования NK-клеток является костный мозг, однако установлены возможные экстрамедуллярные источники развития клеток, такие как вторичные лимфоидные ткани, печень, эндометрий, что свидетельствует о возможности дифференцировки клеток в зависимости от их локализации и микроокружения [101].

В костном мозге pbNK-клетки проходят последовательные этапы созревания из гематопоэтических стволовых клеток-предшественниц, что регулируется факторами транскрипции (T-bet, Eomes, EGR-2, Gata-3), цитокинами и стромальными элементами [60]. В процессе дифференцировки клетки изменяется экспрессия ее поверхностных маркеров с приобретением «зрелого» фенотипа и способности к продукции литических молекул и цитокинов [89].

Среди pbNK-клеток выделяют две основные субпопуляции согласно экспрессии поверхностных антигенов кластерной дифференцировки лейкоцитов -CD56 и CD16, различающихся экспрессией рецепторов на клеточной поверхности, факторами транскрипции, содержанием внутриклеточных эффекторных молекул и функциональными свойствами [141].

CD56 (Neural cell adhesion molecule, NCAM) представляет собой гликопротеин, являющийся членом суперсемейства иммуноглобулинов. Относится к молекулам клеточной адгезии, экспрессируется в клетках нейронального происхождения, тканях сердца, почек, скелетных мышц, печени, а также некоторых иммунных клеток, включая NK и NKT-клетки [37].

CD16 (FcyRIII, low affinity IgG Fc receptor type III) - мембранный активирующий рецептор, обладающий аффинностью к консервативному Fc-домену иммуноглобулина G, который обеспечивает связывание NK-клетки с клетками-мишенями, опсонизированными антителами, что необходимо для реализации антителозависимой клеточной цитотоксичности [36].

Около 90% pbNK-клеток представлены фенотипом CD3-CD56+CD16+, для них характерна интенсивная экспрессия CD16 (CD16bright) и умеренная/слабая экспрессия CD56 (CD56dim), а также высокое содержание лизосомальных гранул и цитотоксическая активность. pbNK-клетки минорной субпопуляции интенсивно экспрессируют CD56 (CD56bright) и средне/низко CD16 (CD16dim/neg) и имеют фенотип CD3-CD56+CD16-, составляя около 10% от общего количества pbNK-клеток. CD56bright клетки проявляют иммунорегуляторные свойства, продуцируют большое количество интерферона гамма (IFN-y), пролиферируют в ответ на цитокины, включая интерлейкин (IL) IL-2, IL-12, IL-15 и IL-18, обладают более низким потенциалом распознавания и уничтожения клеток-мишеней [141, 154].

Развитие и происхождение этих двух субпопуляций pbNK-клеток не до конца изучены. Предполагается, что клетки с фенотипом CD56bright являются начальной стадией дифференцировки pbNK-клеток, образующих CD56dim субпопуляцию. Так, увеличение экспрессии молекул CD94/NKG2C, CD16, иммуноглобулин-подобных рецепторов (killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR) при снижении экспрессии CD56 и CD94/NKG2A отражает переход CD56brighCD16+/- NK-клеток в зрелые CD56dimCD16+ формы [127]. Кроме того, CD56bright NK-клетки экспрессируют рецепторы хемокинов CCR7 и CXCR3, лиганды CXCL10 и -12 и L-селектин, которые способствуют их миграции в периферические ткани, где они продолжают дифференцировку с последующим приобретением тканерезидентного локального фенотипа [7]. Клетки основной циркулирующей субпопуляции CD56dimCD16+ за счет экспрессии рецепторов к хемерину, к CXCR1 и CXCR3, также способны к хемотаксису в очаги воспаления в периферических тканях [4].

С помощью проточной цитофлуориметрии идентифицирована субпопуляция CD56dimCD16dim pbNK-клеток, сравнимая или превышающая по количеству клетки с фенотипом CD56brightCD16dim [96]. Клетки CD56dimCD16dim имеют более зрелый фенотип, чем CD56brightCD16dim, в связи с чем предполагается, что они являются предшественникам CD56dimCD16bright, но обладают более низкой функциональной активностью.

Функциональная активность NK-клеток

Особенностью NK-клеток является контроль их функциональной активности за счет экспрессии широкого профиля активирующих и ингибирующих рецепторов на поверхности. Эффекторный ответ NK-клетки обусловлен совокупностью сигналов, получаемых при взаимодействии лигандов с рецепторами, на что также влияет плотность их распределения, локальный цитокиновый состав и клеточное микроокружение [1].

К основным ингибирующим рецепторам NK-клеток относят семейство KIR, иммуноглобулин-подобные рецепторы лейкоцитов (Leukocyte Ig-like receptor, LILR), лейкоцит-ассоциированные иммуноглобулин-подобные рецепторы (Leukocyte-associated Ig-like receptor-1, LAIR-1), а также CD94/NKG2A семейства лектин-подобных рецепторов C-типа (natural killer group, NKG) [130].

К активирующим относятся рецепторы группы NKG (NKG2D, NKG2C, NKG2E), некоторые рецепторы группы KIR (KIR2DS4), рецепторы естественной цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors, NCR) - NKp30, NKp44, NKp46. Большинство перечисленных рецепторов NK-клетки являются MHC-I специфическими и способны связывать молекулы разных аллелей локуса MHC I класса. При экспрессии клеткой организма молекул MHC I класса, NK-клетка не проявляет цитотоксической реакции [79].

Важным представителем группы рецепторов NKG является NKG2D, к лигандам которого у человека относятся молекулы MICA и MICB (MHC class I related chain molecules А и В), а также ULl-6-связывающий белок (ULBP1-6), экспрессия которых характерна для трансформированных, инфицированных и подвергнутых воздействию других стрессовых факторов клеток [18]. Активацию NK-клетки вызывают не только вирусные, но и бактериальные инфекции. Например, внутриклеточные бактерии индуцируют экспрессию лигандов рецепторов NCR или NKG2D пораженной клеткой [99].

Показана секреция растворимых форм лигандов NKG2D клетками синцитиотрофобласта, что является одним из механизмов поддержания

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Загайнова Валерия Алексеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Метод проточной цитометрии для оценки NK-клеток и их активности / Е.В. Абакушина // Клиническая лабораторная диагностика. -2015. - Т.60, № 11. - С. 37-44.

2. Аутофагия как звено патогенеза и мишень для терапии заболеваний скелетно-мышечной системы / К.К. Калугина, К.С. Сухарева, А.И. Чуркина [и др.] // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2021. -Т.107. - С. 810-827. DOI: 10.31857/S0869813921060042.

3. Децидуальные естественные киллеры и клетки трофобласта: клеточные, гуморальные и молекулярные механизмы взаимодействия / П.В. Гребенкина, В.А. Михайлова, А.А. Ошколова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2022. - Т.24, № 6. - С. 1085-1108. DOI: 10.15789/1563-0625-DNK-2540.

4. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции / Е.В. Тыщук, В.А. Михайлова, С.А. Сельков [и др.] // Медицинская иммунология. - 2021. - Т.23, № 6. - С. 1207-1228. DOI: 10.15789/1563-0625-NKC-2330.

5. Коган, И.Ю. Эндометрий в репродукции: оценка функции и возможности коррекции: руководство для врачей / ред. И.Ю. Коган. -Москва, ГЭОТАР_Медиа, 2023. - 480 с. DOI: 10.33029/9704-6608-7-END-2022-1-480.

6. Корсак, В.С. Регистр ВРТ Общероссийской общественной организации «Российская ассоциация репродукции человека». Отчет за 2020 год / В.С. Корсак, К.Ю. Сагамонова. - 2022. - 56 с.

7. Михайлова, В.А. Особенности дифференцировки NK-клеток: CD56dim и CD56bright NK-клетки во время и вне беременности / В.А. Михайлова, Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Медицинская иммунология. - 2017. - Т.19, № 1. - С. 19-26. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-1-19-26.

8. Молекулярные механизмы циклической трансформации эндометрия / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, Э.К. Айламазян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т.68, № 1. - С. 5-12. DOI: 10/17816/J0WD6815-12.

9. Роль естественных киллеров (NK-клеток) в репродуктивных потерях / А.О. Агнаева, О.Н. Беспалова, Д.И. Соколов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т.66, № 3. - С. 143-156. DOI: 10.17816/JOWD663143-156.

10. Роль периферических и эндометриальных NK-клеток при повторных репродуктивных потерях / В.А. Загайнова, И.Ю. Коган, О.Н. Беспалова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - Т.7. - С. 19-27. DOI: 10.18565/aig.2021.7.19-27.

11. Толибова, Г.Х. Молекулярные аспекты эндометриальной дисфункции / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, И.Ю. Коган // Молекулярная морфология. Методологические и прикладные аспекты нейроиммуноэндокринологии /ред. М.А. Пальцев, И.М. Кветной, В.О. Полякова [и др.] - Москва: Шико, 2015. - С. 239-252.

12. 2-D DIGE analyses of enriched secretory lysosomes reveal heterogeneous profiles of functionally relevant proteins in leukemic and activated human NK cells / H. Schmidt, C. Gelhaus, M. Nebendahl [et al.] // Proteomics. - 2008. -Vol.8, № 14. - P. 2911-25. DOI: 10.1002/pmic.200800170.

13. A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant / A.W. Tang, Z. Alfirevic, M.A. Turner [et al.] // Hum Reprod. - 2013. - Vol.28, № 7. - P. 1743-52. DOI: 10.1093/humrep/det117.

14. Activating natural cytotoxicity receptors of natural killer cells in cancer and infection / J. Koch, A. Steinle, C. Watzl [et al.] // Trends Immunol. - 2013. -Vol.34, № 4. - P. 182-91. DOI: 10.1016/j.it.2013.01.003.

15. Advances in the study of HLA class Ib in maternal-fetal immune tolerance / Y. Yang, W. Wang, J. Weng [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol.13. -P. 976289. DOI: 10.3389/fimmu.2022.976289.

16. Alter, G. CD107a as a functional marker for the identification of natural killer cell activity / G. Alter, J.M. Malenfant, M. Altfeld // J Immunol Methods. - 2004. - Vol.294, № 1-2. - P. 15-22. DOI: 10.1016/jjim.2004.08.008.

17. An algorithm to personalise the diagnosis of recurrent implantation failure based on theoretical cumulative implantation rate / G. Rozen, P. Rogers, W.T. Teh [et al.] // Hum Reprod. - 2021. - Vol.36, № 6. - P. 1463-1468. DOI: 10.1093/humrep/deab091.

18. Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell-driven tumor immunity / L. Ferrari de Andrade, R.E. Tay, D. Pan [et al.] // Science. - 2018. - Vol.359, № 6383. - P. 1537-1542. DOI: 10.1126/science.aao0505.

19. Are uterine natural killer and plasma cells in infertility patients associated with endometriosis, repeated implantation failure, or recurrent pregnancy loss? / N. Freitag, S.J. Pour, T.N. Fehm [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2020. -Vol.302, № 6. - P. 1487-1494. DOI: 10.1007/s00404-020-05679-z.

20. ARID5B regulates metabolic programming in human adaptive NK cells / F. Cichocki, C.Y. Wu, B. Zhang [et al.] // J Exp Med. - 2018. - Vol.215, № 9. -P. 2379-2395. DOI: 10.1084/jem.20172168.

21. Assessment of requirements for IL-15 and IFN regulatory factors in uterine NK cell differentiation and function during pregnancy / A.A. Ashkar, G.P. Black, Q. Wei / [et al.] // J Immunol. - 2003. - Vol.171, № 6. - P. 2937-44. DOI: 10.4049/jimmunol.171.6.2937.

22. Association between Peripheral CD19+ B Cells and Reproductive Outcome in Women with Recurrent Implantation Failure / W. Tu, Y. Li, Q. Ding [et al.] // Clin Lab. - 2020. - Vol.66, № 1. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2019.190510.

23. Association between rs1049174 NKG2D gene polymorphism and idiopathic recurrent spontaneous abortion in Iranian women: a case-control study / A.A. Asl, F.V. Nezamdoust, F. Fesahat [et al.] // Gynaecology. - 2021. - Vol.41, № 5. -P. 774-778. DOI: 10.1080/01443615.2020.1798906.

24. B Regulatory Cells: Players in Pregnancy and Early Life / A. Esteve-Sole, Y. Luo, A. Vlagea [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol.19, № 7. - P. 2099. DOI: 10.3390/ijms19072099.

25. Baczkowski, T. Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes on the day of embryo transfer in women undergoing in vitro fertilization / T. Baczkowski, R. Kurzawa // Folia Histochem Cytobiol. - 2007. - Vol.45, Suppl. 1. - P. S73-7.

26. Barrow, A.D. Innate lymphoid cell sensing of tissue vitality // A.D. Barrow, M. Colonna // Curr Opin Immunol. - 2019. - Vol.56. - P. 82-93. DOI: 10.1016/j.coi.2018.11.004.

27. Bashiri, A. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions / A. Bashiri, K.I. Halper, R. Orvieto // Reprod Biol Endocrinol. - 2018. - Vol.16, № 1. - P. 121. DOI: 10.1186/s12958-018-0414-2.

28. Bates, G.W. Early pregnancy loss in in vitro fertilization (IVF) is a positive predictor of subsequent IVF success / G.W. Bates Jr., E.S. Ginsburg // Fertil Steril. - 2002. - Vol.77, № 2. - P. 337-41. DOI: 10.1016/s0015-0282(01)02988-0.

29. Beer, A.E. Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles / A.E. Beer, J.Y. Kwak, J.E. Ruiz // Am J Reprod Immunol. - 1996. - Vol.35, № 4. - P. 376-82. DOI: 10.1111/j.1600-0897.1996.tb00497.x.

30. Biology and pathology of the uterine microenvironment and its natural killer cells / F. Wang, A.E. Qualls, L. Marques-Fernandez [et al.] // Cell Mol Immunol. -2021. - Vol.18, № 9. - P. 2101-2113. DOI: 10.1038/s41423-021-00739-z.

31. Birch, J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues / J. Birch, J. Gil // Genes Dev. - 2020. - Vol.34, № 23-24. - P. 1565-1576. DOI: 10.1101/gad.343129.120.

32. Bjorkstrom, N.K. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues / N.K. Bjorkstrom, H.G. Ljunggren, J. Michaelsson // Nat Rev Immunol. -2016. - Vol.16, № 5. - P. 310-20. DOI: 10.1038/nri.2016.34.

33. Brillantes, M. Memory and Memory-Like NK Cell Responses to Microbial Pathogens / M. Brillantes, A.M. Beaulieu // Front Cell Infect Microbiol. - 2020. -Vol.10. - P. 102. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00102.

34. Bulmer, J.N. Human uterine natural killer cells: a reappraisal / J.N. Bulmer, G.E. Lash // Mol Immunol. - 2005. - Vol.42, № 4. - P. 511-21. DOI: 10.1016/j.molimm.2004.07.035.

35. Bulmer, J.N. Uterine natural killer cells: Time for a re-appraisal? / J.N. Bulmer, G.E. Lash // F1000Res. - 2019. - Vol.8. - P. F1000. DOI: 10.12688/f1000research.19132.1.

36. CD16 is indispensable for antibody-dependent cellular cytotoxicity by human monocytes / W.H. Yeap, K.L. Wong, N. Shimasaki [et al.] // Sci Rep. - 2016. -Vol.6. - P. 34310. DOI: 10.1038/srep34310.

37. CD56 regulates human NK cell cytotoxicity through Pyk2 / J.T. Gunesch,

A.L. Dixon, T.A. Ebrahim [et al.] // Elife. - 2020. - Vol.9. - P. e57346. DOI: 10.7554/eLife.57346.

38. Characterization of highly proliferative decidual precursor cells during the window of implantation in human endometrium / M. Diniz-da-Costa, C.S. Kong, K.J. Fishwick [et al.] // Stem Cells. - 2021. - Vol.39, № 8. - P. 1067-1080. DOI: 10.1002/stem.3367.

39. Characterization of uterine NK cells in women with infertility or recurrent pregnancy loss and associated endometriosis / E. Giuliani, K.L. Parkin,

B.A. Lessey [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2014. - Vol.72, № 3. - P. 262-9. DOI: 10.1111/aji.12259.

40. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review / G. Buzzaccarini, A. Vitagliano, A. Andrisani [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2020. - Vol.37, № 12. - P. 2897-2911. DOI: 10.1007/s10815-020-01955-8.

41. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges / E. Puente, L. Alonso, A.S. Lagana [et al.] // Int J Fertil Steril. - 2020. - Vol.13, № 4. - P. 250-256. DOI: 10.22074/ijfs.2020.5779.

42. Chrono- and Immunocorrection of Inflammatory Disorders of Internal Reproductive Organs in Women of Reproductive Age / G.I. Litvinenko, A.V. Shurlygina, T.I. Dergacheva [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2015. -Vol.159, № 1. - P. 62-5. DOI: 10.1007/s10517-015-2890-0.

43. Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium / P.J. Brighton, Y. Maruyama, K. Fishwick [et al.] // Elife. -2017. - Vol.6. - P. e31274. DOI: 10.7554/eLife.31274.

44. Concordance between peripheral and decidual NK cell subsets and killer immunoglobulin-like receptors in women with recurrent spontaneous miscarriages / O. El-Badawy, A.S. Helmy, A.M. Abbas [et al.] // J Reprod Immunol. - 2020. - Vol.140. - P. 103130. DOI: 10.1016/jjri.2020.103130.

45. Continuous human uterine NK cell differentiation in response to endometrial regeneration and pregnancy / B. Strunz, J. Bister, H. Jonsson [et al.] // Sci Immunol. - 2021. - Vol.6, № 56. - P. eabb7800. DOI: 10.1126/sciimmunol.abb7800.

46. Controlled natural in vitro fertilization may be an alternative for patients with repeated unexplained implantation failure and a high uterine natural killer cell count /N. Ledee-Bataille, S. Dubanchet, J. Kadoch [et al.] // Fertil Steril. - 2004. - Vol.82, № 1. - P. 234-6. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2003.12.030.

47. Critical and differential roles of NKp46- and NKp30-activating receptors expressed by uterine NK cells in early pregnancy / H. El Costa, A. Casemayou, M. Aguerre-Girr // J Immunol. - 2008. - Vol.181, № 5. - P. 3009-17. DOI: 10.4049/jimmunol.181.5.3009.

48. Crosstalk between human endometrial stromal cells and decidual NK cells promotes decidualization in vitro by upregulating IL-25 / Y. Zhang, Y. Wang, X.H. Wang [et al.] // Mol Med Rep. - 2018. - Vol.17, № 2. - P. 2869-2878. DOI: 10.3892/mmr.2017.8267.

49. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure / B. Gellersen, J.J. Brosens // Endocr Rev. - 2014. - Vol.35, № 6. -P. 851-905. DOI: 10.1210/er.2014-1045.

50. Decidual cell regulation of natural killer cell-recruiting chemokines: implications for the pathogenesis and prediction of preeclampsia / C.J. Lockwood, S.J. Huang, C.P. Chen [et al.] // Am J Pathol. - 2013. - Vol.183, № 3. - P. 841-56. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.05.029.

51. Decidual NK cells kill Zika virus-infected trophoblasts / S. Sen Santara, A.C. Crespo, S. Mulik [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2021. - Vol.118, № 47. - P. e2115410118. DOI: 10.1073/pnas.2115410118.

52. Decidual NK Cells Transfer Granulysin to Selectively Kill Bacteria in Trophoblasts / A.C. Crespo, S. Mulik, F. Dotiwala [et al.] // Cell. - 2020. -Vol.182, № 5. - P. 1125-1139.e18. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.019.

53. Decidual stromal cells promote the differentiation of CD56(bright) CD16(-) NK cells by secreting IL-24 in early pregnancy / H.L. Yang, W.J. Zhou, H. Lu [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2019. - Vol.81, № 6. - P. e13110. DOI: 10.1111/aji.13110.

54. Deciphering the endometrial immune landscape of RIF during the window of implantation from cellular senescence by integrated bioinformatics analysis and machine learning / X. Zhao, Y. Zhao, Y. Jiang [et al.] // Front Immunol. - 2022. -Vol.13. - P. 952708. DOI: 10.3389/fimmu.2022.952708.

55. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists / D. Cimadomo, L. Craciunas, N. Vermeulen [et al.] // Hum Reprod. - 2021. - Vol.36, № 2. -P. 305-317. DOI: 10.1093/humrep/deaa317.

56. Deregulation of the endometrial stromal cell secretome precedes embryo implantation failure / R.R. Peter Durairaj, A. Aberkane, L. Polanski [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2017. - Vol.23, № 8. - P. 478-487. DOI: 10.1093/molehr/gax023.

57. Deryabin, P.I. Stromal cell senescence contributes to impaired endometrial decidualization and defective interaction with trophoblast cells / P.I. Deryabin, A.V. Borodkina // Hum Reprod. - 2022. - Vol.37, № 7. - P. 1505-1524. DOI: 10.1093/humrep/deac 112.

58. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure / G. Sacks, Y. Yang, E. Gowen [et al.] // Am J Reprod Immunol. -2012. - Vol.67, № 5. - P. 434-42. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01105.x.

59. Different Background: Natural Killer Cell Profiles in Secondary versus Primary Recurrent Pregnancy Loss / L. Strobel, K. Vomstein, C. Kyvelidou [et al.] // J Clin Med. - 2021. - Vol.10, № 2. - P. 194. DOI: 10.3390/jcm10020194.

60. Differentiation of NK cells. A look through the prism of transcription factors and intercellular messengers / V.A. Mikhailova D.O. Bazhenov, K.L. Belyakova [et al.] // Medical Immunology (Russia). - 2019. - Vol.21, № 1. - P. 21-38. DOI:10.15789/1563-0625-2019-1-21-38.

61. Distinctive phenotypes and functions of innate lymphoid cells in human decidua during early pregnancy / O. Huhn, M.A. Ivarsson, L. Gardner, [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol.11, № 1. - P. 381. DOI: 10.1038/s41467-019-14123-z.

62. Diversification and Functional Specialization of Human NK Cell Subsets / F. Cichicki, H. Schlums, J. Theorell [et al.] // Curr Top Microbiol Immunol. -2016. - Vol.395. - P. 63-94. DOI: 10.1007/82_2015_487.

63. Does the endometrial receptivity array really provide personalized embryo transfer? / R. Bassil, R. Casper, N. Samara [et al.] // J Assist Reprod Genet. -2018. - Vol.35, № 7. - P. 1301-1305. DOI: 10.1007/s10815-018-1190-9.

64. Dons'koi, B.V. Measurement of NK activity in whole blood by the CD69 up-regulation after co-incubation with K562, comparison with NK cytotoxicity assays and CD107a degranulation assay / B.V. Dons'koi, V.P. Chernyshov, D.V. Osypchuk // J Immunol Methods. - 2011. - Vol.372, № 1-2. - P. 187-95. DOI: 10.1016/j.jim.2011.07.016.

65. Downregulation of genes related to immune and inflammatory response in IVF implantation failure cases under controlled ovarian stimulation / A.D.S. Pathare, K. Zaveri, I. Hinduja // Am J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.78, № 1. -P. e12679. DOI: 10.1111/aji.12679.

66. Dynamic Changes in Uterine NK Cell Subset Frequency and Function Over the Menstrual Cycle and Pregnancy / E.M. Whettlock, E.V. Woon, A.O. Cuff [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol.13. - P. 880438. DOI: 10.3389/fimmu.2022.880438.

67. Early human trophoblast development: from morphology to function / M. Gauster, G. Moser, S. Wernitznig [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2022. -Vol.79, № 6. - P. 345. DOI: 10.1007/s00018-022-04377-0.

68. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization /W. Liu, R. Tal, H. Chao [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2017. - Vol.15, № 1. - P. 75. DOI: 10.1186/s12958-017-0296-8.

69. Elevated percentage of CD3(+)T cells and pregnancy outcome in women with recurrent pregnancy loss / M. Du, N. Yu, Q. Ding [et al.] // Clin Chim Acta. -2018. - Vol.486. - P. 341-346. DOI: 10.1016/j.cca.2018.08.024.

70. Embryo biosensing by uterine natural killer cells determines endometrial fate decisions at implantation / C.S. Kong, A.A. Ordonez, S. Turner [et al.] // FASEB J. - 2021. - Vol.35, № 4. - P. e21336. DOI: 10.1096/fj.202002217R.

71. Endometrial CD16(+) and CD16(-) NK cell count in fertility and unexplained infertility / G. Junovich, A. Azpiroz, E. Incera // Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol.70, № 3. - P. 182-9. DOI: 10.1111/aji.12132.

72. Endometrial Decidualization: The Primary Driver of Pregnancy Health / S.W. Ng, G.A. Norwitz, M. Pavlicev [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol.21, № 11. - P. 4092. DOI: 10.3390/ijms21114092.

73. Endometrial immune markers are potential predictors of normal fertility and pregnancy after in vitro fertilization / L. Kofod, A. Lindhard, M. Bzorek [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.78, № 3. - P. e12684. DOI: 10.1111/aji.12684.

74. Endometrial NK cells are special immature cells that await pregnancy / I. Manaster, S. Mizrahi, D. Goldman-Wohl [et al.] // J Immunol. - 2008. -Vol.181, № 3. - P. 1869-76. DOI: 10.4049/jimmunol.181.3.1869.

75. Endometrial uNK cell counts do not predict successful implantation in an IVF population / J.F. Donoghue, P. Paiva, W.T. Teh [et al.] // Hum Reprod. - 2019. -Vol.34, № 12. - P. 2456-2466. DOI: 10.1093/humrep/dez194.

76. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022 / ESHRE Guideline Goroup on RPL, R.B. Atik, O.B. Christiansen [et al.] // Hum Reprod Open. - 2023. - Vol.2023, № 1. - P. hoad002. DOI: 10.1093/hropen/hoad002.

77. Estradiol regulates MICA expression in human endometrial cells / S. Basu, P.A. Pioli, J. Conejo-Garcia [et al.] // Clin Immunol. - 2008. - Vol.129, № 2. -P. 325-32. DOI: 10.1016/j.clim.2008.07.005.

78. Estrogen-dependent regulation of human uterine natural killer cells promotes vascular remodelling via secretion of CCL2 / D.A. Gibson, E. Greaves, H.O. Critchley [et al.] // Hum Reprod. - 2015. - Vol.30, № 6. - P. 1290-301. DOI: 10.1093/humrep/dev067.

79. Evans, J. Decidualized human endometrial stromal cells are sensors of hormone withdrawal in the menstrual inflammatory cascade / J. Evans, L.A. Salamonsen // Biol Reprod. - 2014. - Vol.90, № 1. - P. 14. DOI: 10.1095/biolreprod. 113.108175.

80. Expression of natural cytotoxicity receptor NKp46 on peripheral blood natural killer cells in women with a history of recurrent implantation failures / B.V. Dons'koi, D.V. Osypchuk, V.P. Chernyshov [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2021. - Vol.47, № 3. - P. 1009-1015. DOI: 10.1111/jog.14631.

81. Expression of natural cytotoxicity receptors and cytokine production on endometrial natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss or implantation failure, and the expression of natural cytotoxicity receptors on peripheral blood natural killer cells in pregnant women with a history of recurrent pregnancy loss / A. Fukui, A. Funamizu, R. Fukuhara [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2017. - Vol.43, № 11. - P. 1678-1686. DOI: 10.1111/jog.13448.

82. Expression of retinoid-related orphan receptor (ROR)gammat on NK22 cells in the peripheral blood and uterine endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss and unexplained infertility / K. Fuchinoue, A. Fukui,

H. Chiba [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2016. - Vol.42, № 11. - P. 15411552. DOI: 10.1111/jog.13075.

83. Expressions of natural cytotoxicity receptors and NKG2D on decidual natural killer cells in patients having spontaneous abortions / Y. Zhang, A. Zhao, X. Wang [et al.] // Fertil Steril. - 2008. - Vol.90, № 5. - P. 1931-7. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.08.009.

84. Fetal microchimerism: the cellular and immunological legacy of pregnancy / D.M. Lissauer, K.P. Piper, P.A. Moss [et al.] // Expert Rev Mol Med. - 2009. -Vol.11. - P. e33. DOI: 10.1017/S1462399409001264.

85. Franasiak, J.M. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos / J.M. Franasiak, R.T. Scott // Fertil Steril. - 2017. - Vol.107, № 6. -P. 1279-1283. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.019.

86. Fraser, R. Killer Timing: The Temporal Uterine Natural Killer Cell Differentiation Pathway and Implications for Female Reproductive Health / R. Fraser, A.C. Zenclussen // Front Endocrinol (Lausanne). - 2022. - Vol.13. -P. 904744. DOI: 10.3389/fendo.2022.904744.

87. Functional changes in decidual mesenchymal stem/stromal cells are associated with spontaneous onset of labour / J.C. Wijaya, R. Khanabdali, H.M. Georgiou [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2020. - Vol.26, № 8. - P. 636-651. DOI: 10.1093/molehr/gaaa045.

88. Garcia-Velasco, J.A. Introduction: Immunology and assisted reproductive technology in the 21st century / J.A. Garcia-Velasco // Fertil Steril. - 2017. -Vol.107, № 6. - P. 1267-1268. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.017.

89. Geiger, T.L. Development and maturation of natural killer cells / T.L. Geiger, J.C. Sun // Curr Opin Immunol. - 2016. - Vol.39. - P. 82-9. DOI: 10.1016/j.coi.2016.01.007.

90. Glucocorticoid receptor mediates the effect of progesterone on uterine natural killer cells / W. Guo, P. Li, G. Zhao [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2012. -Vol.67, № 6. - P. 463-73. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01114.x.

91. Granulysin activates antigen-presenting cells through TLR4 and acts as an immune alarmin / P. Tewary, D. Yang, G. de la Rosa [et al.] // Blood. - 2010. -Vol.116, № 18. - P. 3465-74. DOI: 10.1182/blood-2010-03-273953.

92. Granulysin expression and the interplay of granulysin and perforin at the maternal-fetal interface / D. Veljkovic Vujaklija, M. Dominovic, T. Gulic [et al.] // J Reprod Immunol. - 2013. - Vol.97, № 2. - P. 186-96. DOI: 10.1016/j.jri.2012.11.003.

93. Granulysin species segregate to different lysosome-related effector vesicles (LREV) and get mobilized by either classical or non-classical degranulation / M. Lettau, M. Dietz, K. Dohmen [et al.] // Mol Immunol. - 2019. - Vol.107. -P. 44-53. DOI: 10.1016/j.molimm.2018.12.031.

94. Hormonal contraception can suppress natural antimicrobial gene transcription in human endometrium / D.C. Fleming, A.E. King, A.R. Williams [et al.] // Fertil Steril. - 2003. - Vol.79, № 4. - P. 856-63. DOI: 10.1016/s0015-0282(02)04930-0.

95. Human CD56bright NK Cells: An Update / T. Michel, A. Poli, A. Cuapio [et al.] // J Immunol. - 2016. - Vol.196, № 7. - P. 2923-31. DOI: 10.4049/jimmunol.1502570.

96. Human CD56dimCD16dim Cells As an Individualized Natural Killer Cell Subset / M. Amand, G. Iserentant, A. Poli [et al.] // Front Immunol. - 2017. - Vol.8. -P. 699. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00699.

97. Human decidual NK cells from gravid uteri and NK cells from cycling endometrium are distinct NK cell subsets / H.D. Kopcow, M. Eriksson, T.F. Mselle [et al.] // Placenta. - 2010. - Vol.31, № 4. - P. 334-8. DOI: 10.1016/j.placenta.2010.01.003.

98. Human dNK cell function is differentially regulated by extrinsic cellular engagement and intrinsic activating receptors in first and second trimester pregnancy / J. Zhang, C.E. Dunk, M. Kwan [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2017. - Vol.14, № 2. - P. 203-213. DOI: 10.1038/cmi.2015.66.

99. Human NK cells and their receptors / L. Moretta, R. Biassoni, C. Bottino [et al.] // Microbes Infect. - 2002. - Vol.4, № 15. - P. 1539-44. DOI: 10.1016/s1286-4579(02)00037-0.

100. Human placenta expresses and secretes NKG2D ligands via exosomes that down-modulate the cognate receptor expression: evidence for immunosuppressive function / M. Hedlund, A.C. Stenqvist, O. Nagaeva [et al.] // J Immunol. - 2009.

- Vol.183, № 1. - P. 340-51. DOI: 10.4049/jimmunol.0803477.

101. Identification of a Human Natural Killer Cell Lineage-Restricted Progenitor in Fetal and Adult Tissues / V.M. Renoux, A. Zriwil, C. Peitzsch [et al.] // Immunity. - 2015. - Vol.43, № 2. - P. 394-407. DOI: 10.1016/j.immuni.2015.07. 011.

102. Ifenatuoha, C. Zooming in on the endometrial factor of recurrent implantation failure /C. Ifenatuoha, B. Okewale // Hum Fertil (Camb). - 2022. - Vol.25, № 5.

- P. 848-859. DOI: 10.1080/14647273.2021.1925976.

103. IL-1beta limits the extent of human 6-sulfo LacNAc dendritic cell (slanDC)-mediated NK cell activation and regulates CD95-induced apoptosis / D.M. Tufa, F. Ahmad, D. Chatterjee [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2017. - Vol.14, № 12. -P. 976-985. DOI: 10.1038/cmi.2016.17.

104. IL-6 and IL-8 secreted by tumour cells impair the function of NK cells via the STAT3 pathway in oesophageal squamous cell carcinoma / J. Wu, F.X. Gao, C. Wang [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - Vol.38, № 1. - P. 321. DOI: 10.1186/s13046-019-1310-0.

105. Immature NK cells, capable of producing IL-22, are present in human uterine mucosa / V. Male, T. Hughes, S. McClory [et al.] // J Immunol. - 2010. -Vol.185, № 7. - P. 3913-8. DOI: 10.4049/jimmunol.1001637.

106. Immune Tolerance of Embryo Implantation and Pregnancy: The Role of Human Decidual Stromal Cell- and Embryonic-Derived Extracellular Vesicles / H.M. Wu, L.H. Chen, L.T. Hsu [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol.23, № 21. -P. 13382. DOI: 10.3390/ijms232113382.

107. Immunomodulation for unexplained recurrent implantation failure: where are we now? / G. Genest, S. Banjar, W. Almasri [et al.] // Reproduction. - 2023. -Vol.165, № 2. - P. R39-R60. DOI: 10.1530/REP-22-0150.

108. Impact of reproductive history on in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection outcome: evidence from the German IVF Registry / M.S. Kupka, C. Dorn, O. Richter [et al.] // Fertil Steril. - 2003. - Vol.80, № 3. - P. 508-16. DOI: 10.1016/s0015-0282(03)00760-x.

109. Impact of soluble HLA-G levels and endometrial NK cells in uterine flushing samples from primary and secondary unexplained infertile women / R. Rizzo, G. Lo Monte, D. Bortolotti [et al.] // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol.16, № 3. -P. 5510-6. DOI: 10.3390/ijms16035510.

110. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site / G. Mor, I. Cardenas, V. Abrahams [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2011. -Vol.1221, № 1. - P. 80-7. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x.

111. Jabrane-Ferrat, N. Features of Human Decidual NK Cells in Healthy Pregnancy and During Viral Infection / N. Jabrane-Ferrat // Front Immunol. - 2019. -Vol.10. - P. 1397. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01397.

112. Lam, V.C. NK cells in host responses to viral infections / V.C. Lam, L.L. Lanier // Curr Opin Immunol. - 2017. - Vol.44. - P. 43-51. DOI: 10.1016/j.coi.2016.11.003.

113. Le Bouteiller, P. Killers become builders during pregnancy / P. Le Bouteiller, J. Tabiasco // Nat Med. - 2006. - Vol.12, № 9. - P. 991-2. DOI: 10.1038/nm0906-991.

114. Learning from experience: cellular and molecular bases for improved outcome in subsequent pregnancies / D. Goldman-Wohl, M. Gamliel, O. Mandelboim [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2019. - Vol.221, № 3. - P. 183-193. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.02.037.

115. Lettau, M. Intra- and Extracellular Effector Vesicles From Human T And NK Cells: Same-Same, but Different? / M. Lettau, O. Janssen // Front Immunol. -2021. - Vol.12. - P. 804895. DOI: 10.3389/fimmu.2021.804895.

116. Lysosome-associated membrane proteins-1 and -2 (LAMP-1 and LAMP-2) assemble via distinct modes / K. Terasawa, Y. Tomabechi, M. Ikeda [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2016. - Vol.479, № 3. - P. 489-495. DOI: 10.1016/j.bbrc. 2016.09.093.

117. Ma, J. Recurrent implantation failure: A comprehensive summary from etiology to treatment / J. Ma, W. Gao, D. Li // Front Endocrinol (Lausanne). - 2022. -Vol.13. - P. 1061766. DOI: 10.3389/fendo.2022.1061766.

118. Management of recurrent implantation failure: British Fertility Society policy and practice guideline / M. Mascarenhas, Y. Jeve, L. Polanski [et al.] // Hum Fertil (Camb). - 2022. - Vol.25, № 5. - P. 813-837. DOI: 10.1080/14647273.2021. 1905886.

119. Marron, K. Correlation of peripheral blood and endometrial immunophenotyping in ART: is peripheral blood sampling useful? / K. Marron, C. Harrity // J Assist Reprod Genet. - 2023. - Vol.40, № 2. - P. 381-387. DOI: 10.1007/s10815-022-02696-6.

120. Marron, K. Detailed endometrial immune assessment of both normal and adverse reproductive outcome populations / K. Marron, D. Walsh, C. Harrity // J Assist Reprod Genet. - 2019. - Vol.36, № 2. - P. 199-210. DOI: 10.1007/s10815-018-1300-8.

121. Measurements of CD56+ cells in peripheral blood and endometrium by flow cytometry and immunohistochemical staining in situ / S.M. Laird, N. Mariee, L. Wei [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol.26, № 6. - P. 1331-7. DOI: 10.1093/humrep/der104.

122. Measurement of uterine natural killer cell percentage in the periimplantation endometrium from fertile women and women with recurrent reproductive failure: establishment of a reference range / X. Chen, N. Mariee, L. Jiang [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2017. - Vol.217, № 6. - P. 680.e1-680.e6. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.09.010.

123. Menstrual cycle dependent fluctuations in NK and T-lymphocyte subsets from non-pregnant human endometrium / L. Flynn, B. Byrne, J. Carton [et al.] // Am J

Reprod Immunol. - 2000. - Vol.43, № 4. - P. 209-17. DOI: 10.1111/j.8755-8920.2000.430405.x.

124. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? / N.J. Hannan, P. Paiva, E. Dimitriadis [et al.] // Biol Reprod. - 2010. - Vol.82, № 2. - P. 235-45. DOI: 10.1095/biolreprod.109.077800.

125. Muter, J. The Role of Decidual Subpopulations in Implantation, Menstruation and Miscarriage / J. Muter, C.S. Kong, J.J. Brosens // Front Reprod Health. - 2021. -Vol.3. - P. 804921. DOI: 10.3389/frph.2021.804921.

126. Natural killer cell activity in women with recurrent miscarriage: Etiology and pregnancy outcome / Y. Ebina, Y. Nishino, M. Deguchi M. [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.120. - P. 42-47. DOI: 10.1016/jjri.2017.04.005.

127. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization /

A.M. Abel, C. Yang, M.S. Thakar [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. -P. 1869. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01869.

128. Natural Killer Cells Promote Fetal Development through the Secretion of Growth-Promoting Factors / B. Fu, Y. Zhou, X. Ni [et al.] // Immunity. - 2017. -Vol.47, № 6. - P. 1100-1113e6. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.11.018.

129. NK and trophoblast cells interaction: cytotoxic activity on recurrent pregnancy loss / D.I. Sokolov, V.A. Mikhailova, A.O. Agnayeva [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2019. - Vol.35, sup1. - P. 5-10. DOI: 10.1080/09513590.2019. 1632084.

130. NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control / J.P. Böttcher, E. Bonavita, P. Chakravarty [et al.] // Cell. - 2018. - Vol.172, № 5. - P. 1022-1037.e14. DOI: 10.1016/j.cell.2018.01.004.

131. NK cell subsets in idiopathic recurrent miscarriage and renal transplant patients /

B. Toth, L. Zhu, H. Karakizlis [et al.] // J Reprod Immunol. - 2020. - Vol.138. -P. 103098. DOI: 10.1016/j.jri.2020.103098.

132. NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells / A. Sagiv, D.G. Burton, Z. Moshayev [et al.] // Aging (Albany NY). - 2016. - Vol.8, № 2. -P. 328-44. DOI: 10.18632/aging.100897.

133. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta-analysis / E. Von Woon, O. Greer, N. Shah [et al.] // Hum Reprod Update. - 2022. - Vol.28, № 4. -P. 548-582. DOI: 10.1093/humupd/dmac006.

134. Parham, P. Variable NK cell receptors and their MHC class I ligands in immunity, reproduction and human evolution / P. Parham, A. Moffett // Nat Rev Immunol. - 2013. - Vol.13, № 2. - P. 133-44. DOI: 10.1038/nri3370.

135. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages / D.W. Park, H.J. Lee, C.W. Park [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2010. - Vol.63, № 2. - P. 173-80. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2009.00777.x.

136. Peripheral CD56+CD16+ NK Cell Populations in the Early Follicular Phase Are Associated With Successful Clinical Outcomes of Intravenous Immunoglobulin Treatment in Women With Repeated Implantation Failure / Y.K. Ho, H.H. Chen, C.C. Huang [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2019. - Vol.10. - P. 937. DOI: 10.3389/fendo.2019.00937.

137. Phenotypic and functional characteristics of microvesicles produced by natural killer cells / D.I. Sokolov, K.L. Markova, V.A. Mikhailova [et al.] // Medical Immunology (Russia). - 2019. - Vol.21, № 4. - P. 669-688. DOI:10.15789/1563-0625-2019-4-669-688.

138. Placenta-derived soluble MHC class I chain-related molecules down-regulate NKG2D receptor on peripheral blood mononuclear cells during human pregnancy: a possible novel immune escape mechanism for fetal survival / L. Mincheva-Nilsson, O. Nagaeva, T. Chen T. [et al.] // J Immunol. - 2006. -Vol.176, № 6. - P. 3585-92. DOI: 10.4049/jimmunol.176.6.3585.

139. Potential Biomarkers and Endometrial Immune Microenvironment in Recurrent Implantation Failure / F. Li, W. Gao, Y. Li [et al.] // Biomolecules. - 2023. -Vol.13, № 3. - P. 406. DOI: 10.3390/biom13030406.

140. Poznanski, S.M. What Defines NK Cell Functional Fate: Phenotype or Metabolism? / S.M.Poznanski, A.A. Ashkar // Front Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 1414. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01414.

141. Practical NK cell phenotyping and variability in healthy adults / L.S. Angelo, P.P. Banerjee, L. Monaco-Shawver [et al.] // Immunol Res. - 2015. - Vol.62, № 3. - P. 341-56. DOI: 10.1007/s12026-015-8664-y.

142. Prager, I. Mechanisms of natural killer cell-mediated cellular cytotoxicity / I. Prager, C. Watzl // J Leukoc Biol. - 2019. - Vol.105, № 6. - P. 1319-1329. DOI: 10.1002/JLB.MR0718-269R.

143. Pregnancy Induces an Immunological Memory Characterized by Maternal Immune Alterations Through Specific Genes Methylation / X. Huang, L. Wang, S. Zhao [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol.12. - P. 686676. DOI: 10.3389/fimmu.2021.686676.

144. Primary vs. secondary recurrent pregnancy loss--epidemiological characteristics, etiology, and next pregnancy outcome / E. Shapira, R. Ratzon, I. Shoham-Vardi [et al.] // J Perinat Med. - 2012. - Vol.40, № 4. - P. 389-96. DOI: 10.1515/jpm-2011-0315.

145. Prognostic value of MICA/B in cancers: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhao, N. Chen, Y. Yu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, № 56. -P. 96384-96395. DOI: 10.18632/oncotarget.21466.

146. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage / E. Tuckerman, S.M. Laird, A. Prakash [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - Vol.22, № 8. - P. 2208-13. DOI: 10.1093/humrep/dem 141.

147. Proliferation of uterine natural killer cells is induced by human chorionic gonadotropin and mediated via the mannose receptor / N. Kane, Kelly R.,

Saunders P.T. [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol.150, № 6. - P. 2882-8. DOI: 10.1210/en.2008-1309.

148. Proportion of Cytotoxic Peripheral Blood Natural Killer Cells and T-Cell Large Granular Lymphocytes in Recurrent Miscarriage and Repeated Implantation Failure: Case-Control Study and Meta-analysis / K. Kolanska, L. Suner, J. Cohen [et al.] // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2019. - Vol.67, № 4. - P. 225-236. DOI: 10.1007/s00005-019-00546-5.

149. Qu, X. Immunological Approaches Towards Cancer and Inflammation: A Cross Talk / X. Qu, Y. Tang, S. Hua // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P. 563. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00563.

150. Rajagopalan, S. HLA-G-mediated NK cell senescence promotes vascular remodeling: implications for reproduction / S. Rajagopalan // Cell Mol Immunol. - 2014. - Vol.11, № 5. - P. 460-6. DOI: 10.1038/cmi.2014.53.

151. Recurrent implantation failure: definition and management / C. Coughlan, W. Ledger, Q. Wang [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol.28, № 1. -P. 14-38. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.08.011.

152. Regenerative therapy by endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium with repeated implantation failure. A novel strategy / A.E. Tersoglio, S. Tersoglio, D.R. Salatino [et al.] // JBRA Assist Reprod. -2020. - Vol.24, № 2. - P. 118-127. DOI: 10.5935/1518-0557.20190061.

153. Regulation of extravillous trophoblast invasion by uterine natural killer cells is dependent on gestational age / G.E. Lash, H.A. Otun, B.A. Innes [et al.] // Hum Reprod. - 2010. - Vol.25, № 5. - P. 1137-45. DOI: 10.1093/humrep/deq050.

154. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition / C. Fauriat, E.O. Long, H.G. Ljunggren [et al.] // Blood. - 2010. -Vol.115, № 11. - P. 2167-76. DOI: 10.1182/blood-2009-08-238469.

155. Regulation of Placental Extravillous Trophoblasts by the Maternal Uterine Environment / J. Pollheimer, S. Vondra, J. Baltayeva [et al.] // Front Immunol. -2018. - Vol.9. - P. 2597. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02597.

156. Reproduction of menstrual changes in transplanted human endometrial tissue in immunodeficient mice / R. Matsuura-Sawada, T. Murakami, Y. Ozawa [et al.] // Hum Reprod. - 2005. - Vol.20, № 6. - P. 1477-84. DOI: 10.1093/humrep/deh783.

157. Role of NKp46 expression in cytokine production by CD56-positive NK cells in the peripheral blood and the uterine endometrium / M. Yokota, A. Fukui, A. Funamizu [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol.69, № 3. - P. 20211. DOI: 10.1111/aji.12062.

158. Seillet, C. Development, Homeostasis, and Heterogeneity of NK Cells and ILC1 / C. Seillet, G.T. Belz, N.D. Huntington // Curr Top Microbiol Immunol. - 2016. -Vol.395. - P. 37-61. DOI: 10.1007/82_2015_474.

159. Seshadri, S. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / S. Seshadri, S.K. Sunkara // Hum Reprod Update. - 2014. - Vol.20, № 3. - P. 429-38. DOI: 10.1093/humupd/dmt056.

160. Severe COVID-19 patients display hyper-activated NK cells and NK cell-platelet aggregates / B. Malengier-Devlies, J. Filtjens, K. Ahmadzadeh [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol.13. - P. 861251. DOI: 10.3389/fimmu.2022.861251.

161. Single-cell reconstruction of the early maternal-fetal interface in humans / R. Vento-Tormo, M. Efremova, R.A. Botting [et al.] // Nature. - 2018. - Vol.563, № 7731. - P. 347-353. DOI: 10.1038/s41586-018-0698-6.

162. Single-cell transcriptome profiling of the human endometrium of patients with recurrent implantation failure / Z.Z. Lai, Y. Wang, W.J. Zhou [et al.] // Theranostics. - 2022. - Vol.12, № 15. - P. 6527-6547. DOI: 10.7150/thno.74053.

163. Sojka, D.K. Uterine natural killer cells: To protect and to nurture / D.K. Sojka, L. Yang, W.M. Yokoyama // Birth Defects Res. - 2018. - Vol.110, № 20. -P. 1531-1538. DOI: 10.1002/bdr2.1419.

164. Surface CD107a/LAMP-1 protects natural killer cells from degranulation-associated damage / A. Cohnen, S.C. Chiang, A. Stojanovic [et al.] // Blood. -2013. - Vol.122, № 8. - P. 1411-8. DOI: 10.1182/blood-2012-07-441832.

165. Synthesis of Multifunctional Aryl(trifloxyalkenyl)iodonium Triflate Salts / B.L. Toth, F. Beke, O. Egyed [et al.] // ACS Omega. - 2019. - Vol.4, № 5. -P. 9188-9197. DOI: 10.1021/acsomega.9b00728.

166. Taylor, H.S. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients / H.S. Taylor // JAMA. - 2004. - Vol.292, № 1. - P. 81-5. DOI: 10.1001/jama.292.1.81.

167. TGFb1 suppresses the activation of distinct dNK subpopulations in preeclampsia / J. Zhang, C.E. Dunk, O. Shynlova [et al.] // EBioMedicine. - 2019. - Vol.39. -P. 531-539. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.015.

168. The effectiveness of immunomodulatory therapies for patients with repeated implantation failure: a systematic review and network meta-analysis / M. Liu, Y. Yuan, Y. Qiao [et al.] // Sci Rep. - 2022. - Vol.12, № 1. - P. 18434. DOI: 10.1038/s41598-022-21014-9.

169. The Impact of New Immunological Therapeutic Strategies on Recurrent Miscarriage and Recurrent Implantation Failure / F. Parhizkar, R. Motavalli-Khiavi, L. Aghebati-Maleki [et al.] // Immunol Lett. - 2021. - Vol.236. - P. 2030. DOI: 10.1016/j.imlet.2021.05.008.

170. The impact of previous live births on peripheral and uterine natural killer cells in patients with recurrent miscarriage / B. Toth, K. Vomstein, R. Togawa [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2019. - Vol.17, № 1. - P. 72. DOI: 10.1186/s12958-019-0514-7.

171. The impact of soluble HLA-G in IVF/ICSI embryo culture medium on implantation success / P. Radwan, A. Tarnowska, K. Piekarska // Front Immunol. - 2022. - Vol.13. - P. 982518. DOI: 10.3389/fimmu.2022.982518.

172. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017 / F. Zegers-Hochschild, G.D. Adamson, S. Dyer [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol.32, № 9. - P. 1786-1801. DOI: 10.1093/humrep/dex234.

173. The live birth and neonatal outcomes in the subsequent pregnancy among patients with adverse pregnancy outcomes in first frozen embryo transfer cycles / J. Li,

J. Lin, M. Yin [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2020. - Vol.302, № 3. - P. 731740. DOI: 10.1007/s00404-020-05608-0.

174. The low cytotoxic activity of peripheral blood NK cells may relate to unexplained recurrent miscarriage / Y. Zhang, C. Huang, R. Lian [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2021. - Vol.85, № 6. - P. e13388. DOI: 10.1111/aji.13388.

175. The molecular basis of recurrent pregnancy loss: impaired natural embryo selection / G. Teklenburg, M. Salker, C. Heijnen [et al.] // Mol Hum Reprod. -2010. - Vol.16, № 12. - P. 886-95. DOI: 10.1093/molehr/gaq079.

176. The number and cytotoxicity and the expression of cytotoxicity-related molecules in peripheral natural killer (NK) cells do not predict the repeated implantation failure (RIF) for the in vitro fertilization patients / H. Zhang, C. Huang, X. Chen [et al.] // Genes Dis. - 2020. - Vol.7, № 2. - P. 283-289. DOI: 10.1016/j.gendis. 2019.03.005.

177. The regulation of ovary and conceptus on the uterine natural killer cells during early pregnancy / H. Gong, Y. Chen, J. Xu [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. -2017. - Vol.15, № 1. - P. 73. DOI: 10.1186/s12958-017-0290-1.

178. The role of cytokines in the regulation of NK cells in the tumor environment / G.M. Konjevic, A.M. Vuletic, K.M. Mirjacic [et al.] // Cytokine. - 2019. -Vol.117. - P. 30-40. DOI: 10.1016/j.cyto.2019.02.001.

179. The role of IL-10-producing B cells in repeated implantation failure patients with cellular immune abnormalities / L. Koushaeian, F. Ghorbani, M. Ahmadi [et al.] // Immunol Lett. - 2019. - Vol.214. - P. 16-22. DOI: 10.1016/j.imlet.2019.08.002.

180. The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment / J. Kwak-Kim, L. AlSubki, T. Luu [et al.] // Fertil Steril. - 2022. - Vol.117, № 6. - P. 1132-1143. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2022.04.009.

181. The role of immunological testing and intervention in reproductive medicine: A fertile collaboration? / S.B. Ali, Y. Jeelall, C.E. Pennell [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol.79, № 3. - P. e12784. DOI: 10.1111/aji.12784.

182. The State of Peripheral Blood Natural Killer Cells and Cytotoxicity in Women with Recurrent Pregnancy Loss and Unexplained Infertility / A. Azargoon,

Y. Mirrasouli, M. Shokrollahi Barough [et al.] // Int J Fértil Steril. - 2019. -Vol.13, № 1. - P. 12-17. DOI: 10.22074/ijfs.2019.5503.

183. The Uterine Immune Profile May Help Women With Repeated Unexplained Embryo Implantation Failure After In Vitro Fertilization / N. Ledee, M. Petitbarat, L. Chevrier [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2016. - Vol.75, № 3. - P. 388-401. DOI: 10.1111/aji.12483.

184. The uterine immune profile: A method for individualizing the management of women who have failed to implant an embryo after IVF/ICSI / N. Ledee, M. Petitbarat, L. Prat-Ellenberg [et al.] // J Reprod Immunol. - 2020. - Vol.142. -P. 103207. DOI: 10.1016/j.jri.2020.103207.

185. The «killer cell story» in recurrent miscarriage: Association between activated peripheral lymphocytes and uterine natural killer cells /R.J. Kuon, K. Vomstein, M. Weber [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.119. - P. 9-14. DOI: 10.1016/j.jri.2016.11.002.

186. Umbilical cord blood plasma contains soluble NKG2D ligands that mediate loss of natural killer cell function and cytotoxicity / S.T. Cox, R. Laza-Briviesca, H. Pearson [et al.] // Eur J Immunol. - 2015. - Vol.45, № 8. - P. 2324-34. DOI: 10.1002/eji.201444990.

187. Unexplained recurrent implantation failures: Predictive factors of pregnancy and therapeutic management from a French multicentre study / K. Kolanska, S. Bendifallah, J. Cohen [et al.] // J Reprod Immunol. - 2021. - Vol.145. -P. 103313. DOI: 10.1016/j.jri.2021.103313.

188. Uterine CD56+ cell density and euploid miscarriage in women with a history of recurrent miscarriage: A clinical descriptive study / X. Chen, T. Zhang, Y. Liu [et al.] // Eur J Immunol. - 2021. - Vol.51, № 2. - P. 487-489. DOI: 10.1002/eji.202048868.

189. Uterine immune profiling for increasing live birth rate: A one-to-one matched cohort study / N. Ledee, L. Prat-Ellenberg, L. Chevrier [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - Vol.119. - P. 23-30. DOI: 10.1016/j.jri.2016.11.007.

190. Uterine natural killer cell biology and role in early pregnancy establishment and outcomes / J.R. Kanter, S. Mani, S.M. Gordon [et al.] // F S Rev. - 2021. - Vol.2, № 4. - P. 265-286. DOI: 10.1016/j.xfnr.2021.06.002.

191. Uterine natural killer cells in patients with idiopathic recurrent miscarriage / R.J. Kuon, M. Weber, J. Heger [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2017. -Vol.78, № 4. - P. e12721. DOI: 10.1111/aji.12721.

192. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF / E. Tuckerman, N. Mariee, A. Prakash [et al.] // J Reprod Immunol. - 2010. - Vol.87, № 1-2. - P. 60-6. DOI: 10.1016/jjri.2010.07.001.

193. Uterine natural killer cells initiate spiral artery remodeling in human pregnancy / A. Robson, L.K. Harris, B.A. Innes [et al.] // FASEB J. - 2012. - Vol.26, № 12. -P. 4876-85. DOI: 10.1096/fj.12-210310.

194. Uterine Natural Killer Cells: A Rising Star in Human Pregnancy Regulation / M. Xie, Y. Li, Y.Z. Meng [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol.13. -P. 918550. DOI: 10.3389/fimmu.2022.918550.

195. Uterine natural killer cells: supervisors of vasculature construction in early decidua basalis / M.T. Rätsep, A.M. Felker, V.R. Kay [et al.] // Reproduction. -2015. - Vol.149, № 2. - P. R91-102. DOI: 10.1530/REP-14-0271.

196. Uterine NK cells underexpress KIR2DL1/S1 and LILRB1 in reproductive failure / E.V. Woon, D. Nikolaou, K. MacLaran [et al.] // Front Immunol. - 2022. -Vol.13. - P. 1108163. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1108163.

197. Wensveen, F.M. NKG2D: A Master Regulator of Immune Cell Responsiveness / F.M. Wensveen, V. Jelencic, B. Polic // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. -P. 441. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00441.

198. What exactly do we mean by 'recurrent implantation failure'? A systematic review and opinion / L.T. Polanski, M.N. Baumgarten, S. Quenby [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2014. - Vol.28, № 4. - P. 409-23. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.12.006.

199. When Less Is More - Pipelle Endometrial Sampling for Quantification of Uterine Natural Killer Cells in Patients With Recurrent Implantation Failure or Habitual Abortion / L. Lapides, I. Varga, M. Klein [et al.] // Physiol Res. - 2022. - Vol.71, Suppl 1. - P. S65-S73. DOI: 10.33549/physiolres.934961.

200. Where and when should natural killer cells be tested in women with repeated implantation failure? / I. Santillan, I. Lozano, J. Illan [et al.] // J Reprod Immunol. - 2015. - Vol.108. - P. 142-8. DOI: 10.1016/j.jri.2014.12.009.

201. Yu, J. Location and cellular stages of natural killer cell development / J. Yu, A.G. Freud, M.A. Caligiuri // Trends Immunol. - 2013. - Vol.34, № 12. - P. 57382. DOI: 10.1016/j.it.2013.07.005.

202. Zhou, J. Tissue-resident NK cells and other innate lymphoid cells / J. Zhou, Z. Tian, H. Peng // Adv Immunol. - 2020. - Vol.145. - P. 37-53. DOI: 10.1016/bs.ai.2019.11.002.