Прогностическое значение определения онкологических маркеров при вирусном гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Шкуро, Андрей Владимирович

• Шкуро, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шкуро, Андрей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ НСУ-ИНФЕКЦИИ И КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).'.

ГЛАВА 2.0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОМАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С

НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С

НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение определения онкологических маркеров при вирусном гепатите С»

Актуальность исследования. Вирусные гепатиты человека представляют традиционно трудную проблему, все еще далекую от своего решения. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн. инфицированных вирусом гепатита В и около 300 млн. - вирусом гепатита С, число которых растет с каждым годом (Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Д., 1999). В России заболеваемость гепатитом С за период с 1995 по 2003 годы увеличилась в 4,5 раза (П.И. Огарков и соавт., 2001; Онищенко Г.Г., 2003). В США, по данным Национального института здоровья (NTH), ВГС инфицировано более 4 млн. человек. Ежегодно в мире 1 млн. человек погибает от патологии, связанной с вирусными гепатитами, в том числе 700 тыс. от цирроза и 300 тыс. от карциномы печени (Львов Д.К., 1995; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999). Особенно актуальной стала проблема хронических вирусных гепатитов, в частности гепатита С, который многими исследователями рассматривается не как исход или, тем более, осложнение острого, а как фаза единого инфекционного процесса (Соринсон С.Н., 1998; Антонова Т.В. 1999; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 1999; Сологуб Т.В. и соавт., 1999). Широкое внедрение в практическую гепатологию современных иммунологических и молекулярно-биологических методов диагностики, а также гистологических исследований печени с применением морфометрии и гистохимии способствует формированию качественно новых подходов к изучению проблемы вирусного гепатита С (Виноградова E.H., 1997; Чирский B.C., 1997; Мукомолов С.Л., 1998; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Жданов К.В., 2000; Perrillo R.P., 1997). В литературе достаточно подробно рассмотрены этиология, патогенез, клиника и лечение данного заболевания (Карпищенко А.И., 1999; Калинина Н.М., 1998; Ю.В. Лобзин и соавт., 2003; Lok A.S.F., Gunaratnam N.T., 1997; Spengler U. et al. 1996). Однако многие проблемы остаются весьма актуальными и мало изученными. Одной из них является определение прогноза заболевания с учетом комплексной оценки возможной сочетанной патологии в клинике как инфекционных, так и внутренних болезней (Крылов А.А., 2000)

С нашей точки зрения одним из возможных подходов к решению этой проблемы является исследование у больных вирусным гепатитом С онкологических маркеров печени и органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), определяемых на разных стадиях заболевания. Такой подход позволяет:

- избежать дорогостоящих инвазивных методов определения прогноза заболевания;

- оценить состояние всех гепатоцитов, а не только в зоне пункции печени;

- определить эффективность проводимой терапии на уровне клеточных популяций печени.

Данные литературы об изменении онкологических маркеров при вирусном гепатите С носят фрагментарный характер и посвящены в основном альфа-фетопротеину (АФП) (Абелев Г.И., 1993). Вместе с тем, патологические изменения органов гастродуоденалыюй зоны и гепатобилиарного тракта могут быть одним из существенных звеньев патогенеза развития осложнений при хроническом гепатите С (ХГС) (Яременко М.В., 2003).

До настоящего времени еще нет четкого представления о состоянии онкомаркеров желудочно-кишечного тракта и печени (АФП, ракового эмбрионального антигена - РЭА, углеводного антигена 19-9 - СА 19-9, ракового антигена 72-4 - СА 72-4) при хроническом гепатите С, не ясна их возможная значимость в развитии патологического процесса. В этой связи актуально изучение клинико-лабораторного значения онкомаркеров ЖКТ и печени с точки зрения патогенеза и прогноза заболевания, а также эффективности проводимых лечебных мероприятий при ХГС.

Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования определить возможное прогностическое значение основных онкологических маркеров печени и ЖКТ (АФП, РЭА, СА 19-9, СА 72-4) у больных вирусным гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Изучить основные клипико-лабораторные проявления в сопоставлении с морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.

2. Определить онкологические маркеры ЖКТ и печени у пациентов с гепатитом С и их значение для характеристики разных стадий заболевания.

3. Установить информативность определения альфа-фетопротеина в оценке характера течения и эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хронический гепатит С характеризуется малосимптомным, но прогрессирующим течением, характер которого слабо зависит от биологических свойств самого возбудителя, формированием фиброза, а в части случаев цирроза печени. Это предполагает необходимость дополнительных исследований, включая определение АФП и других онкомаркеров ЖКТ, с целью оценки морфологических изменений в печени, прогноза формирования цирроза и исходов в гепатокарциному.

2. Усиление процессов фиброгенеза сопровождается повышением активности воспаления в печени, содержания в сыворотке крови АФП, СА 19-9, РЭА, одновременным уменьшением синтеза альбумина. При этом увеличение уровня АФП происходит преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования гепатита С, вызванного 1 генотипом вируса. Наиболее выраженное повышение воспалительной активности, как и содержания АФП, наблюдается на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при трансформации в цирроз печени. Установленная закономерность изменения уровня АФП (в первую очередь), СА 19-9, РЭА и альбумина определяет возможный характер дальнейшего развития НСУ-инфекции.

3. Назначение противовирусной терапии приводит к значимому снижению содержания АФП даже при отсутствии вирусологического ответа, что свидетельствует об уменьшении активности как фиброгенеза, так и неопластических процессов в печени. Исходно повышенный уровень АФП позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать меньшую эффективность этиотрогшого лечения.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование онкологических маркеров печени и. органов ЖКТ на различных стадиях инфекционного процесса у больных вирусным гепатитом С.

Установлена взаимосвязь между прогрессированием фиброза, нарастанием в сыворотке крови содержания таких онкомаркеров как АФП, СА 19-9, РЭА и уменьшением синтеза альбумина. Показано наиболее выраженное повышение сывороточного содержания АФП на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при его трансформации в цирроз печени.

На основании обнаруженной закономерности изменения содержания онкомаркеров и альбумина определена тенденция дальнейшего развития вирусного гепатита С (НСУ-инфекции) в виде прогрессирования склеротических процессов с трансформацией в цирроз печени на фоне угнетения регенерации или ее усиления с последующим формированием первичной гепатокарциномы.

Продемонстрировано увеличение уровня АФП преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования НСУ-инфекции, вызванной 1 генотипом вируса.

Выявлены снижение уровня АФП на фоне противовирусной терапии даже при отсутствии вирусологической ремиссии, а также корреляционная зависимость между его исходным содержанием и ответом на лечение.

Практическая значимость.

Доказана необходимость диспансерного наблюдения всех больных хроническим гепатитом С с определением в крови содержания онкологических маркеров (АФП, СА 19-9, СЕА).

Показано нарастание уровня АФП на стадии тяжелого фиброза и последующее его снижение при отсутствии лечения и формировании цирроза печени.

Отмечено значимое увеличение сывороточного АФП у пациентов старших возрастных групп, инфицированных 1 генотипом вирусного гепатита С (ВГС), являющееся показанием для проведения исследований, исключающих первичную гепатокарциному.

Установлено, что повышение уровня АФП может служить одним из критериев для назначения противовирусной терапии, а его снижение на фоне лечения - показателем достижения антифибротического воздействия лекарственных препаратов. При этом исходное содержание в крови АФП является предиктором эффективности противовирусной терапии.

Апробация и реализация работы.

Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003); 5-ой Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и Э - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); 9-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004).

Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики, кафедре инфекционных болезней и в лечебный процесс клиники инфекционных болезней ВМедА.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 147 источников, в том числе 83 отечественных и 64 зарубежных авторов. Текст содержит 2 клинических примера, иллюстрирован 29 таблицами и 5 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Шкуро, Андрей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит С характеризуется малосимптомным, но прогрессирующим течением, которое слабо зависит от биологических свойств самого вируса. Типичны незначительное повышение активности АлАТ (в 3-4 раза), невыраженная диспротеинемия (альбумины - 48,9+0,9%; у-глобулины - 22,5+0,6%). В настоящее время преобладает За генотип возбудителя (50,9%) при относительно низком уровне вирусемии (<2 млн. копий/мл - 67,3%). Морфологические признаки гепатита проявляются слабо выраженной активностью патологического процесса (4,3+0,2 балла). При этом воспалительная активность нарастает по мере прогрессирования фиброза и закономерно снижается на фоне цирротической трансформации.

2. Уровень АФП в сыворотке крови повышается у 21,3% пациентов с хроническим ГС. Это происходит преимущественно у лиц более старшего возраста (г=0,46; р=0,0001) по мере прогрессирования НСУ-инфекции, вызванной 1 генотипом возбудителя (г=0,38; р=0,007). В свою очередь, усиление процессов фиброгенеза сопровождается увеличением сывороточного содержания АФП, СА 19-9 и, в меньшей степени, РЭА, а также уменьшением синтеза альбумина. При этом наиболее выраженное повышение уровня АФП наблюдается на стадии тяжелого фиброза (12,45+3,36 нг/мл) с последующим снижением при трансформации в цирроз печени (7,03+2,08 нг/мл).

3. Установленная закономерность изменения содержания онкомаркеров (АФП, СА 19-9, РЭА) при одновременном снижениии белково-синтетической функции печени (гипоальбуминемия) определяет тенденцию дальнейшего развития НСУ-инфекции: прогрессирование склеротических процессов с трансформацией в цирроз печени на фоне угнетения регенерации или ее усиления с нерегулируемым делением низкодифференцированных гепатоцитов и образованием первичной гепатокарциномы.

4. Использование интерферона-а в сочетании с рибавирином у больных хроническим ГС приводит к первичной ремиссии в 76,2%, включая пациентов более старшего возраста, инфицированных 1 генотипом вируса. На фоне противовирусной терапии происходит снижение содержания АФП даже при отсутствии вирусологического ответа, что может свидетельствовать об уменьшении активности как склеротических, так и неопластических процессов в печени.

5. Исходное содержание в крови АФП может быть прогностическим критерием эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С: низкий уровень онкомаркера является благоприятным фактором в отношении ответа на лечение и, наоборот, высокий уровень -неблагоприятным предиктором для достижения противовирусного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диспансерное динамическое наблюдение больных хроническим гепатитом С целесообразно проводить с учетом определения в крови содержания АФП, СА 19-9, РЭА. Нарастание уровня АФП свидетельствует о прогрессировании заболевания, а последующее снижение при отсутствии интерферонотерапии - о формировании цирроза печени.

2. Значительное увеличение сывороточного АФП у пациентов старших возрастных групп, инфицированных 1 генотипом ВГС, является показанием к проведению исследований для исключения первичной гепатокарциномы.

3. Повышение уровня АФП более 10 нг/мл является одним из критериев для рассмотрения вопроса о назначении противовирусной терапии. Снижение АФП на фоне этиотропного лечения свидетельствует об уменьшении фибротических процессов в печени.

4. Низкий уровень АФП является благоприятным предиктором положительного ответа на противовирусную терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шкуро, Андрей Владимирович, 2004 год

1.Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: Биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология.-1993 .-№3.-С.4-10.

2. Аммелюшкина В.А. Иммунохимический анализ. Выбор метода / В.А. Аммелюшкина // Рос. журн. лаборатория 2001. - №8.- С.8-9.

3. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования/Т.В. Антонова// Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: -СПб., 1999. -С. 15-16.

4. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф.-СПб., 2002.-С.17-18.

5. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1998. - №3-4(4). - С.12-21.

6. Аруин П.И. Апоптоз и патология печени / П.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 998. Т.8, №2,- С.6-11.

7. Арцимович И.Г., Ломакин И.С., Казинский Д.В. и др. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени / И.Г. Арцимович, И.С. Ломакин, Д.В. Казинский и др. // Успехи соврем, биологии.-1991.-Т.111, вып.6.-С.932-947.

8. Балаян М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты-Изд. 2-е, перераб. и доп. М.С. Балаян, М.И. Михайлов.- М.: Амипресс, 1999.-304 с.

9. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии / А.Ф. Блюгер. Рига: Звайгзне, 1975.470 с.

10. Боровиков В.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М.: ИИД "Филинъ", 1997.- 608 с.

11. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени /

12. A.О. Буеверов // Рос. журн, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-Т.8, №5.-С. 18-21.

13. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С / E.H. Виноградова. СПб.: Федер. НИИ мед. пробл. формирования здоровья, 1996. - 24 с.

14. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф.дис. . д-ра мед.наук / Виноградова E.H. СПб., 1997.- 40 с.

15. Возрастная биохимия: Учебное пособие / Под ред. проф. JI.A. Дниловой, Н.И. Лопатиной СПб.: Б.и.,1992. - 64 с.

16. Воробьев О.В. Хронический гепатит С латентного и манифестного течения: Сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержание вирусной РНК в сыворотке крови и слюне: Автореф.дис. . канд. мед. наук / Воробьев О.В. СПб., 2000. - 20 с.

17. Гусев Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд.мед.наук / Д.А. Гусев. СПб., 2001. - 22 с.

18. Егорова A.M. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, и др. М.: Высшая школа, 1991. - 288 с.

19. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Жданов К.В. СПб., 2000.- 44 с.

20. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение профилактика. Методические рекомендации / К.В.Жданов, О. И. Кошиль, Ю. В. Лобзин и др. М.: Б.и., 2002. - 47с.

21. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных /

22. B.А. Зуев. М.: Медицина, 1988. - 232 с.

23. Ивашкин В.Т. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины / В.Т. Ивашкин, Г.А. Минасян, A.M. Уголев. -Д.: Наука, 1990.-303с.

24. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В.Т. Ивашкин.- М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002.- 416 с.

25. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др // Терапевт.арх. -1998.-Т.70, № 2. С. 9-16.

26. Ильченко A.A. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция / A.A. Ильченко // Клин, перспективы гастроэнетеорологии, гепатологии. 2002. - №5. - С. 25-29.

27. Иммуноферментный анализ: Пер. с анг. / под ред. Т.Нго и Г.Ленгоффа -М.: Мир 1988-446 с.

28. Кузнецов В.В. Хронические гепатиты. // Справочник. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы)./ В.В. Кузнецов. СПб., 2001. - С.126-134.

29. Карпишенко А.И., Антонов В.Г., Шелепина Е.П. Онкомаркеры //Справочник. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / А.И. Карпишенко, В.Г. Антонов, Е.П. Шелепина. СПб., 2001 -С.228-240.

30. Карпишенко А.И., Антонов В.Г., БутенкоА.Б., и др. Онкомаркеры и их диагностическое значение: Метод, рекомендации / А.И. Карпишенко, В.Г. Антонов, А.Б. Бутенко, и др. СПб.; Павловск: ПП Павел, 1999 - 47 с.

31. Калинина O.B. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, C.JI. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2000. №3 (10). -С.9-15.

32. Киселев О.И. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и их клиническая характеристика / О.И. Киселев, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова и др. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997. - Т.1. - С.53-61.

33. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Иммунология для врача / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский СПб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

34. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе / П.К. Климов. JL: Наука, 1976.-271с.

35. Коровкин Б.Ф., Березов Т.Т. Биологическая химия.: Учебник. — 3-е изд., перераб. и доп. / Б.Ф. Коровкин, Т.Т. Березов М.: Медицина, 1998 -704 с.

36. Крылов A.A. К проблеме сочетаемости заболеваний / A.A. Крылов // Клинич. медицина. 2000. - № 1. - С.56 - 57.

37. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: Фолиант, 1999.- 104 с.

38. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1997. - №1. - С. 12-16.

39. Львов Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» / Д.К. Львов // Рос. гастроэнтерологический журнал. -1995. - №1. - С. 4-6.

40. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G / Д.К. Львов // Вопр. вирусологии.-1998.-№2.-С.54-58.

41. Маенский Д.Н., Зубахин A.A. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени / Д.Н. Маенский, A.A. Зубахин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии.- 1998.-№6.-С6-12.

42. Маршал В.Д. Клиническая биохимия: Пер. с англ. / В.Д. Маршал-М.; СПб.: Из-во БИНОМ Невский диалект, 2000. - 368 с.

43. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек- СПб.: Гиппократ, 1997.-208 с.

44. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Мукомолов С.Л. СПб.,1994.- 36 с.

45. Мукомолов С.Л. Куда же мы движемся? / Мукомолов С.Л.// Медицина для всех.-1998.-№1.-С.6-7.

46. Назаренко Г.И., Кишкун Д.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, Д.А. Кишкун М.: Медицина, 2000. - 544 с.

47. Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г. Гепатит С: консенсус 2002 //Вирусные гепатиты: Достижения перспективы.- 2002.-№2.-С. 3-11.

48. Огарков П.И. Совершенствование организационных форм сбора, анализа и оценки информации о переболевших вирусными гепатитами в ВС

49. РФ / П.И. Огарков, В.С.Токмаков, A.B. Смирнов и др. // Клинические перспективы в инфектологии. СПб., 2001.-С. 145-146.

50. Оленина J1.B. Тканевой тропизм вируса гепатита С / JI.B. Оленина, Б.Н. Соболев // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.-1999. №1. -С.11-17.

51. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2000.- №1.- С.50-54.

52. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями -стратегическая задача здравоохранения России в XXI веке /Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекц. болезни.-2002.-№6.-С.4-16.

53. Павлова Г.А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед.наук / Павлова Г.А. Челябинск, 2000.- 34с.

54. Подымова С.Д. Маркеры цитолиза и печеночноклеточных некрозов /Подымова С.Д. // Болезни печени.- М., 1993.- С.79-84.

55. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998.- 704с.

56. Покровский В.И. Медицинская микробиология / В.И. Покровский. -М.: Медицина, 1998.- 670с.

57. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты / А.Г. Рахманова, В.К. Пригожина, В.А. Неверов и др. СПб.: Изд-во ССЗ, 1995.-35 с.

58. Рахманова А.Г., Демиденко Т.П., Кузнецов Н.И. и др. Этиопатогенетическая терапия репликативных форм вирусныхгепатитов В и С /А.Г. Рахманова, Т.П. Демиденко, Н.И Кузнецов и др.- СПб.: Б.и., 1998.-41 с.

59. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни.- 1999.- №1.- С.38-42.

60. Рекомендации по применению онкомаркеров в клинической практике: Европ. группа по онкомаркерам. Франкф.: 1999. - 39 с.

61. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: Пер. с анг. / А Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл М.: Мир. 2000. - с.376-485

62. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзина. СПб. 2000. - 936 с.

63. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева М.: Б.и., 2002. - 255 с.

64. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина М: Медицина, 2002. - 383 с.

65. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, З.Г. Апросина М.: Медицина, 1989. - 336 с.

66. Сидорин B.C. Окулярное морфометрическое устройство многоцелевого назначения // Сб. изобретений и рац. предложений Л., 1988.-Вып.19. - С.86-87

67. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон СПб.: Теза,1998.-306 с.

68. Степанова JI.JI. Структура гастродуоденальной патологии у больных хроническим вирусным гепатитом В / JI.JI. Степанова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т.9, №1, прилож.6.- С.45.

69. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия / К.В. Смирнов М: Медицина, 1990.- 224 с.

70. Татаринов Ю.С. Трофобластический бета-гликопротеин / Ю.С. Татаринов//Успехи соврем, биологии.-1983.-Т.95, вып.1,- С.57-64.

71. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. и др. Гепатит С у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Б.А. Святский и др. М.: Б.и.,1999.-35 с.

72. Хендерсон Дж. М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ. /Дж. М. Хендерсон-М.; СПб.: Бином; Невский диалект, 1997. 287 с.

73. Чирский B.C. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста носителей вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Чирский. - СПб., 1997. - 38 с.

74. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.- 999.-№3. С. 9-16.

75. Шевцова А.И. Альфа-фетопротеин: Биохимические свойства, функции и клинико-диагност. Значение /А.И. Шевцова // Укр. биохим. журн.-1995.-Т.67, №6.-С.11-20.

76. Шерлок III, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практ. руководство: Пер. с англ. /Ш. Шерлок, Дж. Дули М.: Гэотар Медицина, 1999.-864 с.

77. Ющук Н.Д, Знойко О.О, Огиенко O.JI. и др. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, O.JL Огиенко и др.// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -Т.8, №5.- С.35-39.

78. Яременко М.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста: Автореф. дис.д-ра мед. наук/М.В. Яременко -СПб, 2003.- 20 с.

79. Яхонтова О.И. Морфологическое и функциональное состояние некоторых пищеварительных желез (тонкой и поджелудочной железы) при хронических гепатитах и циррозах печени: Автореф. дис.д-ра мед. наук / О.И. Яхонтова. Л, 1976.-25с.

80. Alter H.J. То С or not to С: These are the question /H.J. Alter // Blood. -1995. Vol.85, N7. - P.1681-1695.

81. Albert M.B. Steinberg W.M. Henry B.S. Elevated Serum levels of tumor marker CA 19-9 in acute cholangitis / M.B. Albert W.M Steinberg. B.S. Henry // Dig. Dis. 1998. - Vol.33, №10 - P. 1223-1225.

82. Bernuau D., Moreau A., Tournier I. et al. Activation of nuclear protooncogenes and alfa-fetoprotein gene in rat liver during the acute inflammatory reaction / D. Bernuau, A. Moreau, I. Tournier et al. // Liver.-1993.-Vol. 13,№2.-P. 102-109.

83. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytocine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterolgy -1997.-Vol.112, №1.-P.193-199.

84. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56, №2. - P.85-95.

85. Bonokovsky H.L., Banner B.F., Rothman A.L. Iron and chronic viral hepatitis / H.L. Bonokovsky, B.F. Banner, A.L. Rothman // Hepatology. 1997. -Vol.25. - P.759-768.

86. Buti M., Esteban R. Entecavir. FTC, LFMAU, LDT and Ot hers // International EASL consensus conference on hepatitis B: Manuscripts./ M.Buti, R. Esteban Geneva, 2002/ - P. 227-234.

87. Chakraborty M.5 Mandal C. Epitope analysis of the oncofetal antigen alfa-fetoprotein using monoclonal antibodies / M. Chakraborty, C. Mandal. // Mol. Immunol.-1991.-Vol.28, № 7.- P.703-710.

88. Christiansen M., Inhiguro T., Hogdall C. et al. Alfa-fetoprotein // Up dating on tumor markers in tissues and in biological fluids / M. Christiansen, T. Inhiguro, C. Hogdall et al.- Torino,!993.-P.245-269.

89. Gold P., Freedman S.O. Specific carcinoembryonic antigens of human digestive system. / P. Gold, S.O. Freedman // J. Exper. Med. 1965. - Vol.122. -P. 467-481.

90. Corado J., Toro F., Rivera H. et al. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis C virus (HCV) infection / J. Corado, F. Toro, H. Rivera et al. // Clin. Exper. Immunol.-1997.-Vol. 109, №3.-P.451-457.

91. Corazziari E., Shaffer E.A., Hogan W.J. at al. Functional disordes of the biliary tract and pancreas / E. Corazziari, E.A. Shaffer, W.J. Hogan at al. // Gut.-1999,- Vol.45, suppl. 2. P. 1148-1154.

92. Csendes A., Burdiles P., Maluenda F., et all. Randomized bacterial bile study of ductus hepaticus communis and gallbladder / A. Csendes, P. Burdiles, F. Maluenda//Arch. surg. 1996.-Vol. 131. - P.389-394.

93. Deutsch H.F. Chemistry and biollogy of alfa-fetoprotein / H.F. Deutsch // Adv. Cancer. Res. -1991. -Vol.56. -P. 253-312.

94. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma / A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. 1997. - Vol. 126, № 3. suppl. 1. - P.34-38.

95. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998.

96. Vol.351, № 9099.-P.351-355.

97. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li et al. // Mediat. Inflamm.-1998.-Vol.7, №4.-P.295-297.

98. Farthing M. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. / M. Farthing -Gut.- 2002.- Vol. 49, suppl. 1.- P. 111-121.

99. Fried M.W., Schiffman M.L., Reddy R., et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection. / M.W. Fried, M.L. Schiffman, R. Reddy, et al. // New Engl. J. Med 2002. vol. 347, 13. - P. 975-982.

100. Gitnick G. Current hepatology / Gitnick G.// USA.-1990.-Vol.10.-P. 303.

101. Gonzalez R.P., Davis G.L., Lau Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis C virus infection / R.P. Gonzalez, G.L. Davis, Y.N. Lau // J.Hepatol.- 1994. Vol.21, №2.- P. 255-259.

102. Gorg S., Niederstadt C., Klouche M. et al. Intesstinal vasculitis and glomerulonephritis in hepatitis C associated cryoglobulinemia / S. Gorg, C. Niederstadt, M. Klouche et al. // Immun. Infect. - 1995. - Vol. 23, №1.- P.29-31.

103. Harmatz A. Hepatobiliary complications of inflammatory bowel disease / A. Harmatz // Med. Clin. North Amer. 1994. - Vol.78. - P. 1378-1398.

104. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G.E. et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. / E.J. Heathcote, M.L. Shiffman, W.G.E. Cooksley et al. // New Engl. J. Med. 2000. Vol.343, №23 P.1673-1680.

105. Hiroishi K., Kita H., Kojima M. Cytotoxic T-lymphocyte response and viral load in hepatitis C virus infection / K. Hiroishi, H. Kita, M. Kojima // J.Hepatol.-1997.-Vol.25, N3.- P.705-713.

106. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease /J.H Hoofnagle.// Hepatology.- 1997. Vol. 26, №3, suppl. L. - P. 15-20.

107. Kaplan A. Clinical Chemistry / A. Kaplan- London, 1995 568 p.

108. Khakoo S.J., Soni P.N., Savage K. et al. Lymphocyte and macrophage phenotypes in chronic hepatitis C infektion. Correlation with disease activity / S.J. Khakoo, P.N. Soni, K. Savage et al. // Amer. J. Pathol. 1997. - Vol.150, № 4. -P.963-970.

109. Lamertz R., Fateh-Moghadam A. CarcinofetaleAntigene: Alpha-Fetoprotein / R. Lamertz, A. Fateh-Moghadam// Klin Woch.-Schr. 1975. -Bd.53 - S. 147-169.

110. Lamertz R., Stieber P., Bornghaus P., et al. Tumor markers in cancer of the liver / R. Lamertz, P. Stieber, P. Bornghaus, et al.// Diagn. Oncol. 1991. - Vol.1. -P.363-372.

111. Lok A.S., Gunaratnam N.T. Diagnosis of hepatitis C / A.S. Lok, N.T. Gunaratnam // J. Hepatol.-1997. Vol.26, N3, suppl. 1. - P.48-56.

112. Maestranzi S., Przemioslo R., Mitchell H. et al. The effect of benign and malignant liver disease on the tumour markers CA19-9 and CEA / S. Maestranzi, R. Przemioslo, H. Mitchell et al. // Ann Clin Biochem. 1998 Vol.35, Pt 1, P. 99103.

113. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis ofhepatitis C? / M. Mondelli // J. Hepatol. 1996. - Vol.25, N2. - P.232-239.

114. Mulcahy H.E, Lyautey J, Lederrey C. et al. A prospective study of K-ras , mutations in the plasma of pancreatic cancer patients / H.E.Mulcahy, J. Lyautey,

115. C. Lederrey et al. // Clin. Cancer Res.-1998.-Vol.82, N2.-P.271-275.

116. Navas S, Martin J. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients / S. Navas, J. Martin // J. Virol. 1998. - Vol.72, №2. -P. 1640-1646.

117. Negro F, Samii K, Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis C patients with and without liver siderosis / F. Negro, K. Samii, L. Rubbia-Brandt et al. // J. Med. Virol.-2000.- Vol.60, №1 -P.21-27.

118. Nelson D, Marousis C, Davis G. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis C / D. Nelson, C. Marousis, G. Davis et al. // J. Immunol. 1997. - Vol.158, N3. - P.1473-1481.

119. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis C / R.P. Perrillo // Hepatology. 1997. - Vol.26, №3, suppl.l. - P.57-61.

120. Poynard T, McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al.// Gastroenterology.- 2002.-Vol.122- P.1303-1313.

121. Pit H.A, Dooley W.C. et al. Malignancies of the biliary tree / H.A. Pit, W.C. Dooley et al. // Curr. Prob. Surg. 1995. - Vol. 32. - P.l -100.

122. Rake B, Spase S, Westrik B, et al. Radioimmunometric assey for a monoclonal antibody defined tumor marker, CA 19-9 / B. Rake, S. Spase, B. Westrik, et al.// Clinic. Chem. 1983 -№29-P. 549-552.

123. Raj C.V., Moreno J.G., Gomella L.G. Utilization of polymerase chain reaction technology in the detection of solid tumors / C.V. Raj, J.G. Moreno, L.G. Gomella//Cancer.- 1998.-Vol.82. P.1419-1442.

124. Rostad K., Hofstad T. Heat shock response of B.fragilis.: Pap. Meet. Anaerobe Soc. Amer., Chicago, III., 19-21 Juli, 1996 / K. Rostad, T. Hofstad // Clin. Infec. Dis.- 1997.- Vol.25, № 3. P.289-290.

125. Que F.G., Gores G.J. Cell death by apoptosis / F.G. Que, G.J. Gores // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P.1238-1243.

126. Saini S. Imagining of the hepatobiliary tract / S. Saini // New. Engl. J. Med. 1997. - Vol.336. - P.1889-1894.

127. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds // Gut. 1997.- Vol. 40, №3. - P.291-293.

128. Spengler U., Lechmann M., Irrgang B. et al. Immune responses in hepatitis C virus infection / U. Spengler, M. Lechmann, B. Irrgang et al. // J. Hepatol.-1996.-Vol.24, suppl.2.-P.20-25.

129. Staab H.J. Medizinisch-biologische Bedeutung Carcino-embryonale Antigens (CEA) / H.J. Staab // Basel: Editiones Roche, 1986.- S.154

130. Staab H.J. Die kombinierte Bestimmunq des Ca 19-9 und des CEA bei Tumorerkrankungen des Gastrointestinaltraktes / H.J. Staab // GIT Labornedizin -1998-№9.- P.553-557.

131. Stolarczyk J. Liver biopsy in hepatitis C / J. Stolarczyk // New trends in hepatology. 1996.- №92. - P.78.

132. Stotland B.R., Kochman M.B.L. Biliary motillity // Current opinion in Gastroenterology. 1996. - Vol. 12, №5.- p. 482-490.

133. Thomas H.C., Jevell D. P., Stevens D. Clinical gastrointestinal immunology / H.C. Thomas, D. P. Jevell, D. Stevens Oxford, 1979. - 264 p.

134. Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology / J.D. Wood, D.H. Alpers, P.L.R Andrews // Gut. 1999. -Vol.45, suppl.2. - P.6-16.

135. Ymada G., Tsuji T. Immunological mechanisms of chronic liver injuri in viral hepatitis / G. Ymada, T. Tsuji // Intern. Med.-1993.-Vol.32, №12.-P.911-913.

136. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis C virus / H. Yoshikura, M. Hijikata//J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol.3, N1. - P.3-11.

137. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis C infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies N. Yuki, N. Hayashi, T. Moribe et al. // Hepatology.- 1997. Vol.25, №2. - P.439-446.

138. Zeuzem S., Feinman V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / S. Zeuzem, V. Feinman, J. Rasenack et al. // New Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343, №23.-P. 1666-1672.