Прогностические и предиктивное значение ERCC1 и [В]III-тубулина у больных немелкоклеточным раком легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Брежнев, Никита Владимирович

• Брежнев, Никита Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брежнев, Никита Владимирович

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы.

Исследование частоты экспрессии ERCC1 и pIII-тубулина у больных

НМРЛ.

Основные клинические характеристики больных НМРЛ, включенных в исследование прогностической роли ERCC1 и (3IIIтубулина.

Основные клинические характеристики больных НМРЛ, включенных в исследование предиктивной роли ERCC1 и pillтубулина.

Современные методы оценки уровня экспрессии ERCC1 и pill- ^ тубулина в опухолевой ткани.

Методика проведения количественной ПНР в реальном

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические и предиктивное значение ERCC1 и [В]III-тубулина у больных немелкоклеточным раком легкого»

Методы математической обработки результатов исследования. 47

Глава III. Результаты собственных исследований. 48

Исследование частоты экспрессии ERCC1 и pIII-тубулина в опухолевой ткани больных НМРЛ. 48

Оценка влияния внутриопухолевой экспрессии ERCC1 и pIII-тубулина на продолжительность ОВ больных аденокарциномой легкого. 55

Оценка влияния внутриопухолевой экспрессии ERCC1 и pill-тубулина на продолжительность ОВ больных плоскоклеточным

НМРЛ. 66

Оценка влияния внутриопухолевой экспрессии ERCC1 и pill-тубулина на продолжительность времени до прогрессирования у больных НМРЛ. 73

Заключение диссертации по теме «Онкология», Брежнев, Никита Владимирович

выводы

1. Немелкоклеточный рак легкого (HMPJI) представляет собой гетерогенную группу, имеющую, наряду с морфологическими особенностями, ряд отличительных молекулярно-биологических характеристик (ERCC1 и рШ-тубулин: низкая экспрессия в 61,1% и 57,4% случаях, средняя 10,2% и 16,0% и высокая 28,7% и 26,6% соответственно).

2. Внутриопухолевая активность биологических маркеров ERCC1 и [ЗШ-тубулина у пациентов с местнораспро страненными и диссеминированными формами HMPJI не зависит от пола (р=0,724 и р=0,326 соответственно), возраста пациента (р=0,277 и р=0,635 соответственно) и морфологической формы заболевания (р=0,314 и р=0,255 соответственно).

3. Высокий уровень экспрессии ERCC1 отрицательно влияет на показатели ОВ у пациентов с аденокарциномой (р=0,009) и плоскоклеточным раком легкого (р=0,005).

4. Экспрессия (ЗШ-тубулина не имеет достоверной прогностической ценности у больных аденокарциномой и плоскоклеточным раком легкого (р=0,211 и р=0,925 соответственно).

5. Продолжительность ВДП при проведении таксансодержащих режимов оказалась выше у пациентов с низкой экспрессией pill-тубулина. Медиана ВДП у больных, в ткани опухоли которых наблюдался низкий уровень мРНК pill-тубулина, составила 24,3 недели, в группе с повышенной экспрессией подобный показатель 8,0 недель (р=0,0001).

6. Низкая экспрессия ERCC1 имеет определенное предиктивное значение у пациентов раком легкого. Медиана времени до прогрессирования у больных, в ткани опухоли которых наблюдался низкий уровень ERCC1, составила 14,6 недель, что превышает подобный показатель (11,3 недель) в группе пациентов с повышенной экспрессией ERCC1 (р=0,412).

7. Медиана общей выживаемости пациентов с плоскоклеточным раком легких достоверно лучше (р<0,05) - 15,1 месяцев, чем в группе с аденокарциномой - 8,9 месяцев.

8. Определение уровня экспрессии молекулярно-генетических маркеров: ERCC1 и (ЗШ-тубулина в опухолевой ткани больных НМРЛ является перспективным методом отбора пациентов, потенциально чувствительных к терапии таксанами и производными платины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплекс диагностических мероприятий при постановке диагноза немелкоклеточного рака легких наряду с рутинными методами исследования следует включать молекулярно-генетический анализ уровней внутриопухолевой экспрессии ERCC1 и pill-тубулина для оценки прогноза заболевания и выбора потенциально эффективного лечения.

Разработан алгоритм выбора лекарственной терапии у больных НМРЛ с учетом экспрессии ERCC1 и pill-тубулина в опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Брежнев, Никита Владимирович, 2010 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика злокачественныхновообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН.-2007.Т.-18, №2.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность). // ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена. 2007. - С. 252-254.

3. Ardizzoni A., Boni L., Tiseo М. et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. //J Natl Cancer Inst. 2007. - Vol.99. - P. 847-857.

4. Azuma K., Sasada Т., Kawahara A. et al. Expression of ERCC1 and class III beta-tubulin in non-small cell lung cancer patients treated with carboplatin and paclitaxel. //Lung Cancer. 2009. - Vol. 64. - P. 326-333.

5. Bepler G., Begum M. Simon G.R. Molecular analysis-based treatment strategies for non-small cell lung cancer. //Cancer Control. 2008. - Vol. 15. - P. 130-139.

6. Bepler G., Kusmartseva I., Sharma S. et al. RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in non-small-cell lung cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 24. - P. 4731.

7. Bernard-Marty C., Treilleux I., Dumontet C. et al. Microtubule-associated parameters as predictive markers of docetaxel activity in advanced breast cancer patients: results of a pilot study. //Clinical Breast Cancer. 2002. - Vol. 3. - P. 341-345.

8. Bewick M.A., Conlon M.S.C. Lafrenie R.M. Polymorphisms in XRCC1, XRCC3, and CCND1 and survival after treatment for metastatic breast cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 24. - P. 5645.

9. Buccheri G. Ferrigno D. Prognostic factors in lung cancer: tables and comments. //European Respiratory Journal. 1994. - Vol. 7. - P. 1350.

10. Bunn P.A.J. Thatcher N. Systemic treatment for advanced (stage Illb/IV) non-small cell lung cancer: more treatment options; more things to consider. Conclusion. //Oncologist. 2008. - Vol. 13 Suppl 1. - P. 37-46.

11. Burkhart C.A., Kavallaris M. Band Horwitz S. The role of beta-tubulin isotypes in resistance to antimitotic drugs. //Biochim Biophys Acta. 2001. - 1471. -01-9.

12. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. //BMJ. 1995. - Vol. 311. - P. 899-909.

13. Chomczynski P. Sacchi N. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on. //Nat Protoc. 2006. - Vol. 1. - P. 581-585.

14. Cobo M., Isla D., Massuti B. et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer. //J Clin Oncol. 2007. - Vol. 25. - P. 2747-2754.

15. Cowan N.J. Dudley L. Tubulin isotypes and the multigene tubulin families. //Int Rev Cytol. 1983. - Vol. 85. - P. 147-173.

16. Derry W.B., Wilson L. Jordan M.A. Substoichiometric binding of taxol suppresses microtubule dynamics. //Biochemistry. 1995. - Vol. 34. - P. 2203-2211.

17. Derry W.B., Wilson L., Khan I.A. et al. Taxol differentially modulates the dynamics of microtubules assembled from unfractionated and purified beta-tubulin isotypes. //Biochemistry. 1997. - Vol. 36. - P. 3554-3562.

18. Dumontet C., Isaac S., Souquet P.J. et al. Expression of class III beta tubulin in non-small cell lung cancer is correlated with resistance to taxane chemotherapy. //Bull Cancer. 2005. - Vol. 92. - E25-30.

19. Dumontet C. Sikic B.I. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. //Journal of Clinical Oncology. 1999. - Vol. 17. - P. 1061.

20. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). //European Journal of Cancer. 2009. - Vol. 45. - P. 228-247.

21. Ferno M. Prognostic factors in breast cancer: a brief review. //Anticancer Res. -1998.-Vol. 18.-P. 2167-2171.

22. Ferrandina G., Zannoni G.F., Martinelli E. et al. Class III beta-tubulin overexpression is a marker of poor clinical outcome in advanced ovarian cancer patients. //Clin Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 2774-2779.

23. Hamel E., Del Campo A.A., Lowe M.C. et al. Interactions of taxol, microtubule-associated proteins, and guanine nucleotides in tubulin polymerization. //J Biol Chem. 1981. - Vol. 256. - P. 11887-11894.

24. Harichand-Herdt S. Ramalingam S.S. Gender-associated differences in lung cancer: clinical characteristics and treatment outcomes in women. //Semin Oncol. 2009. - Vol. 36. - P. 572-580.

25. Hill J.M. Speer R.J. Organo-platinum complexes as antitumor agents (review). // Anticancer Res. 1982. - Vol. 2. - P. 173-186.

26. Horwitz S.B., Fant J. Schiff P.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. //Nature. 1979. - Vol. 227. - P. 2.

27. Horwitz S.B., Lothstein L., Manfredi J.J. et al. Taxol: mechanisms of action and resistance. //Annals of the New York Academy of Sciences (USA). 1986

28. Imyanitov E., Hanson K. Zhivotovsky B. Polymorphic variations in apoptotic genes and cancer predisposition. //Cell Death Differ. 2005. - Vol. 12. - P. 1004-1007.

29. Imyanitov E.N. Moiseyenko V.M. Molecular-based choice of cancer therapy: realities and expectations. //Clin Chim Acta. 2007. - Vol. 379. - P. 1-13.

30. Jordan M.A., Toso R.J., Thrower D. et al. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by taxol at low concentrations. //Proc Natl Acad Sci USA.- 1993. Vol. 90. - P. 9552-9556.

31. Jordan M.A. Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. //Nat Rev Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 253-265.

32. Joshi M.B., Shirota Y., Danenberg K.D. et al. High gene expression of TS1, GSTP1, and ERCC1 are risk factors for survival in patients treated with trimodality therapy for esophageal cancer. //Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11. -P. 2215-2221.

33. Kamath K., Wilson L., Cabral F. et al. Betalll-tubulin induces paclitaxel resistance in association with reduced effects on microtubule dynamic instability. //J Biol Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 12902-12907.

34. Kumar N. Taxol-induced polymerization of purified tubulin. Mechanism of action. //Journal of Biological Chemistry. 1981. - Vol. 256. - P. 10435.

35. Laing N., Dahllof В., Hartley-Asp B. et al. Interaction of estramustine with tubulin isotypes. //Biochemistry. 1997. - Vol. 36. - P. 871-878.

36. Lewis S.A. Cowan N. Microtubule bundling.letter. Nature 1990;345(6277): 674.

37. Liu В., Staren E., Iwamura T. et al. Taxotere resistance in SUIT Taxotere resistance in pancreatic carcinoma cell line SUIT 2 and its sublines. //World J Gastroenterol. 2001. - Vol. 7. - P. 855-859.

38. Lobert S., Ingram J.W., Hill B.T. et al. A comparison of thermodynamic parameters for vinorelbine- and vinflunine-induced tubulin self-association by sedimentation velocity. //Mol Pharmacol. 1998. - Vol. 53. - P. 908-915.

39. Lord R.V., Brabender J., Gandara D. et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. //Clin Cancer Res. 2002. - Vol. 8. - P. 2286-2291.

40. Lu Q. Luduena R.F. Removal of beta III isotype enhances taxol induced microtubule assembly. //Cell Struct Funct.- 1993. Vol. 18. - P. 173-182.

41. Luque E.H., Munoz de Того de Luque M., Romero Acuna L. et al. Molecular markers to predict the prognosis of breast cancer. //Medicina (B Aires). 1993. -Vol. 53. - P. 151-166.

42. Mitchison T. Kirschner M. Dynamic instability of microtubule growth. //Nature. 1984. - Vol. 312. - P.237-242.

43. Monzo M., Rosell R., Sanchez J.J. et al. Paclitaxel resistance in non-small-cell lung cancer associated with beta-tubulin gene mutations. //J Clin Oncol. 1999 -Vol. 17. - P. 1786-1793.

44. Mozzetti S., Ferlini C., Concolino P. et al. Class III beta-tubulin overexpression is a prominent mechanism of paclitaxel resistance in ovarian cancer patients. // Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 298-305.

45. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. //Am J Clin Oncol. 1982. - Vol. 5. -P. 649-655.

46. Olaussen K.A., Dunant A., Fouret P. et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. //New England Journal of Medicine. 2006. - Vol. 355. - P. 983.

47. Panda D., Miller H.P., Banerjee A. et al. Microtubule dynamics in vitro are regulated by the tubulin isotype composition. //Proc Natl Acad Sci U S A. -1994. Vol. 91. - P. 11358-11362.

48. Paradiso A., Mangia A., Chiriatti A. et al. Biomarkers predictive for clinical efficacy of taxol-based chemotherapy in advanced breast cancer. //Ann Oncol. -2005. Vol. 16 Suppl 4. - ivl4-19.

49. Parness J. Horwitz S.B. Taxol binds to polymerized tubulin in vitro. //Journal of Cell Biology. 1981. - Vol. 91. - P. 479.

50. Payne S.A. A study of quality of life in cancer patients receiving palliative chemotherapy. //Social science & medicine(1982). 1992. - Vol. 35. - P. 1505-1509.

51. Peto J. Houlston R.S. Genetics and the common cancers. //European Journal of Cancer. 2001. - Vol. 37. - P. 88-96.

52. Rao S., Orr G.A., Chaudhary A.G. et al. Characterization of the taxol binding site on the microtubule. 2-(m-Azidobenzoyl)taxol photolabels a peptide (amino acids 217-231) of beta-tubulin. //J Biol Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 20235-20238.

53. Ringel I. Horwitz S.B. Studies with RP 56976 (taxotere): a semisynthetic analogue of taxol. //JNCI Cancer Spectrum. 1991. - Vol. 83. - P. 288.

54. Roberts J.J. Thomson A.J. The mechanism of action of antitumor platinum compounds. //Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1979. - Vol. 22. - P. 71-133.

55. Rosell R., Scagliotti G., Danenberg K.D. et al. Transcripts in pretreatment biopsies from a three-arm randomized trial in metastatic non-small-cell lung cancer. //Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 3548-3553.

56. Rowinsky E.K., Cazenave L.A. Donehower R.C. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. //JNCI Journal of the National Cancer Institute. 1990. -Vol. 82. - P. 1247.

57. Rozencweig M., von Hoff D.D., Slavik M. et al. Cis-diamminedichloroplatinum (II). A new anticancer drug. //Ann Intern Med. 1977. - Vol. 86. - P. 803-812.

58. Scagliotti G.V., Kortsik C., Dark G.G. et al. Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer: a multicenter, randomized, phase II trial. //Clin Cancer Res. 2005. -Vol. 11.-P. 690-696.

59. Schiff P.B., Fant J. Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly. //Vitro by Taxol Nature. 1979. - Vol. 277. - P. 665-667.

60. Schiff P.B. Horwitz S.B. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells. //Proc Natl Acad Sci USA. 1980. - Vol. 77. - P. 1561-1565.

61. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. //N Engl J Med. 2002. - Vol. 346. - P. 92-98.

62. Sequist L.V., Martins R.G., Spigel D. et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. //J Clin Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 2442-2449.

63. Seve P. Dumontet C. Chemoresistance in non-small cell lung cancer. //Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents. 2005. - Vol. 5. - P. 73-88.

64. Seve P., Isaac S., Tredan O. et al. Expression of class III {beta}-tubulin is predictive of patient outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving vinorelbine-based chemotherapy. //Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11. -P. 5481-5486.

65. Seve P., Mackey J., Isaac S. et al. Class III beta-tubulin expression in tumor cells predicts response and outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving paclitaxel. //Mol Cancer Ther. 2005. - Vol. 4. - P. 2001-2007.

66. Simon G.R., Sharma S., Cantor A. et al. ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. //Chest. 2005. -Vol. 127. - P. 978-983.

67. Specht K., Richter Т., Muller U. et al. Quantitative gene expression analysis in microdissected archival formalin-fixed and paraffin-embedded tumor tissue. // Am J Pathol. 2001. - Vol. 158. - P. 419-429.

68. Stinchcombe Т.Е. Socinski M.A. Current treatments for advanced stage non-small cell lung cancer. //Proc Am Thorac Soc. 2009. - Vol. 6. - P. 233-241.

69. Sullivan K.F. Structure and utilization of tubulin isotypes. //Annu Rev Cell Biol. 1988.-Vol. 4.-P. 687-716.

70. Trotti A., Colevas A.D., Setser A. et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. // Semin Radiat Oncol. 2003. - Vol. 13. - P. 176-181.

71. Vilmar A. Sorensen J.B. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in platinum-based treatment of non-small cell lung cancer with special emphasis on carboplatin: A review of current literature. //Lung Cancer. 2009. -Vol. 64.-P. 131-139.

72. Wachters F.M., Wong L.S.M., Timens W. et al. ERCC1, hRad51, and BRCA1 protein expression in relation to tumour response and survival of stage III/IV NSCLC patients treated with chemotherapy. //Lung cancer. 2005. - Vol. 50. - P.

73. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. //Journal of the American Chemical Society. 1971. - Vol. 93. - P. 2325-2327.

74. Weaver D.A., Crawford E.L., Warner K.A. et al. ABCC5, ERCC2, XPA and

75. XRCC1 transcript abundance levels correlate with cisplatin chemoresistance in non-small cell lung cancer cell lines. //Mol Cancer. 2005. - Vol. 4. - P. 18.

76. West H., Lilenbaum R., Harpole D. et al. Molecular analysis-based treatment strategies for the management of non-small cell lung cancer. //J Thorac Oncol. -2009. Vol. 4. - SI029-39; quiz SI041-2.

77. Wheeler N.C., Jech K., Masters S. et al. Effects of genetic, epigenetic, and environmental factors on taxol content in Taxus brevifolia and related species. //J Nat Prod. 1992. - Vol. 55. - P. 432-440.