Прогестерон в регуляции уровня тревожности у самок мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Галеева, Анастасия Юрьевна

• Галеева, Анастасия Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Галеева, Анастасия Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Рецепторы прогестерона.

2.2. Периферические эффекты прогестерона.

2.3. Прогестерон и его метаболиты в ЦНС.

2.3.1. Взаимодействие нейростероидов с ГАМКд-рецепторным комплексом.

2.3.2. Взаимодействие нейростероидов с классическими внутриклеточными рецепторами.

2.3.3. Взаимодействие прогестерона с биогенными аминами мозга.

2.4. Поведенческие эффекты прогестерона и его нейроактивных производных.

2.4.1. Половое поведение.

2.4.2. Участие нейростероидов в организации нерепродуктивных форм поведения.

2.4.3. Влияние прогестерона на психику человека.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика экспериментальных животных.

3.1.1. Мыши линии ЫМШ.

3.2. Экспериментальные манипуляции с животными.

3.2.1. Интактные животные.

3.2.2. Овариоэктомированные самки мышей с однократной инъекцией прогестерона на фоне длительной заместительной терапии эстрадиол-бензоатом.

3.2.3. Овариоэктомированные самки мышей с введением блокатора прогестероновых рецепторов 1Ш486 на фоне длительной заместительной терапии прогестероном, или прогестероном в сочетании с эстрадиол-бензоатом.

3.3. Методы исследований.

3.3.1. Определение стадии эстрального цикла у интактных самок.

3.3.2. Определение уровня тревожности экспериментальных животных в приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ).

3.3.3. Иммуногистохимичекое определение ПР-иммунопозитивных клеток в различных областях мозга непрямым иммунопероксидазным методом.

3.3.4. Анализ результатов, полученных методом иммуногистохимии.

3.3.5. Радиоиммунологический метод определения уровня прогестерона в плазме крови.

3.3.6.Определение содержания моноаминов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

3.3.6.1. Подготовка тканей мозга.

3.3.6.2. Определение содержания моноаминов

ВЭЖХ с электрохимической детекцией).

3.3.7. Статистический анализ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫПОЛНЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Поведение интактных самок мышей в ПКЛ в различные стадии эстрального цикла.

4.1.1. Уровень тревожности.

4.1.2. Ориентировочно-исследовательская и смещенная активность.

4.2. Поведение ОВЭ самок мышей в ПКЛ после однократной инъекции прогестерона на фоне длительной заместительной терапии эстрадиол-бензоатом.

4.2.1. Уровень тревожности.

4.2.2. Ориентировочно-исследовательская и смещенная активность.

4.3. Поведение ОВЭ самок мышей в ПКЛ после введения блокатора прогестеро-новых рецепторов 1Ш

4.3.1. Уровень тревожности.

4.3.2. Ориентировочно-исследовательская и смещенная активность.

4.4. Влияние введения половых стероидных гормонов на содержание прогестероновых рецепторов в различных областях мозга мышей.

4.4.1. Уровень прогестерона в плазме крови ОВЭ мышей с однократной инъекцией прогестерона на фоне заместительной терапии эстрадиол-бензоатом.

4.4.2. Оценка ПР-иммунореактивности в различных областях мозга ОВЭ мышей после однократной инъекции прогестерона

4.5. Содержание и обмен моноаминов в разных областях мозга мышей при блокаде рецепторов прогестерона.

4.5.1. Оценка ПР-иммунореактивности в различных областях мозга после блокады прогестероновых рецепторов введением

4.5.2. Содержание и обмен серотонина и дофамина в разных областях мозга при блокаде ядерных рецепторов прогестерона.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогестерон в регуляции уровня тревожности у самок мышей»

Важным событием последнего десятилетия является открытие способности стероидных гормонов регулировать экспрессию генов. Гормоны этой группы, в число которых входят кортикостероиды, эстрогены, андрогены и прогестины, свободно проходят через клеточную мембрану и образуют в цитоплазме соответствующие гормон-рецепторные комплексы. Последние проникают в ядро, где связываясь с гормон-узнающими участками ДНК, выполняют функцию транскрипционных факторов и регулируют процессы транскрипции [Ка\уа1а й а1., 2001]. Последующие события развиваются на уровне синтеза большого числа белковых факторов, а также целого ряда нейрохимических регуляторов и медиаторов синаптической передачи [Шаляпина и др., 1986; Шаляпина, Ордян, 2000].

Выяснение рецепторных механизмов действия половых стероидных гормонов в последние годы привлекает внимание к изучению их длительных, отставленных эффектов. С этих позиций обсуждается влияние половых стероидных гормонов не только на репродуктивные функции, но и на приспособительное поведение [Зайченко и др. 1999; Шаляпина и др., 2001], реализуемое через соответствующие гормональные рецепторы. Их действие на синтез и метаболизм медиаторов уже не вызывает сомнений [ВеШеа е! а1„ 1998].

Тревожность является одним из комплексных показателей приспособительного поведения, во многом определяющим текущий вектор всей поведенческой реакции организма. Он подвержен различным воздействиям внешней среды и в большой мере осуществляется под влиянием внутренних факторов, которые при длительном дисбалансе могут создать угрозу возникновения психопатологий.

Хорошо известно, что тревожность находится в тесной зависимости от флуктуации половых гормонов, которая наблюдается у женщин в ходе овариальных циклов [Неас1пск е! а!., 1996]. Повышение уровня тревожности, возникающее при этом, большинство авторов связывают с резким падением содержания прогестерона в общем кровотоке, что наиболее ярко проявляется в клинической картине климактерического и предменструального синдромов [Seeman, 1997]. Эти вопросы сейчас интенсивно изучаются как в связи с изменением психологического статуса у женщин, так и особенно в связи с внедрением в клинику фармакологических препаратов, создаваемых на основе синтетических прогестинов [Magos et al., 1986; Sherwin, 1991]. В связи с этим, многие исследователи, прежде всего фармакологи, в последние годы изучают вопрос о формировании состояния тревожности в результате инъекций прогестерона в модельных экспериментах на крысах и мышах. Подобные работы продемонстрировали тесную зависимость этих двух показателей. Анксиолитическое действие прогестерона связывают, прежде всего, с его конвертацией в организме до промежуточных метаболитов стероидного обмена (нестероидов), которые образуются в мозге и обладают быстрым (мембранным) действием на нейроны головного мозга. Показано, что синтез in situ нейрос-тероидов в головном мозге тесно коррелирует с уровнем прогестерона в плазме крови [Genazzani et al., 2000]. Эти эффекты столь воспроизводимы и очевидны, что оставляют за пределами внимания длительные, отставленные эффекты прогестерона, реализуемые ядерными рецепторами и имеющими геномную природу. С этих позиций влияние прогестерона на тревожность практически не рассматривалось, и не обсуждалась роль ядерных рецепторов прогестерона в формировании этого поведенческого признака. Кроме того, при рассмотрении вопроса о влиянии прогестерона на тревожность не учитывается его взаимодействие с другими половыми гормонами, и особенно с эстрадио-лом, уровень которого существенно меняется у женщин при изменении репродуктивных функций. Мало изучено и влияние прогестерона на метаболизм моноаминов, которые, по всей видимости, могут играть значительную роль в формировании тревожного состояния у женщин в ходе овариального цикла.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы состояла в изучении роли ядерных рецепторов прогестерона в реализации его отставленных эффектов на тревожность и скорость обмена моноаминов мозга.

В связи с этим в работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменение уровня тревожности у самок мышей в ходе эстрального цикла.

2. Изучить формирование тревожности у овариоэктомированных самок мышей при введении им прогестерона и эстрадиола.

3. Исследовать влияние введения экзогенных препаратов эстрадиола и прогестерона на распределение ядерных рецепторов к прогестерону в гипоталамусе, септо-гиппокампальной области, дорсальном ядре шва, сером околопроводном веществе и фронтальной коре головного мозга.

4. Изучить роль ядерных прогестероновых рецепторов в реализации отставленных эффектов гормона на уровень тревожности при введении его синтетического бло-катора 1111486.

5. Изучить влияние прогестерона на обмен моноаминов (серотонина и дофамина) в гипоталамусе, фронтальной коре, гиппокампе, миндалине и стриатуме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе впервые доказано участие ядерных рецепторов прогестерона в реализации его отставленных эффектов на тревожность. Установлено, что влияние прогестерона на формирование тревожного состояния зависит от уровня эстрадиола и что их совместное введение инвертирует уровень тревожности у самок мышей. Впервые выявлено, что выключение ядерных рецепторов прогестерона синтетическим блокатором 1Ш486 изменяет вектор развития тревожности. Блокада прогестероновых рецепторов изменяет также величину обмена дофамина и серотонина в гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и фронтальной коре, участвующих в контроле уровня тревожности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Данные, полученные в работе, позволяют сформулировать новые комплексные подходы к изучению эффектов ова-риальных гормонов на опосредование нерепродуктивных форм поведения. Она способствует развитию новых представлений о наличии двух-уровневой, мембран- и геном-зависимой, регуляции приспособительного поведения при изменении текущего гормонального статуса в женском организме и значительно расширяет понимание механизмов формирования тревожности. Комплексный подход к изучению механизмов регуляции уровня тревожности позволит разработать новые способы лечения и профилактики психопатологий, вызванных гормональным дисбалансом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований были представлены и обсуждены на International Symposium "Mechanism of adaptive Behavior" (St.Petersburg, 1999), Joint meeting of the Vlth International Conference on hormones, brain and behavior & The society for behavioral Neuroendocrinology (Madrid, Spain, 2000), Regional ISPNE Congress (St.Petersburg, 2001), Всероссийском съезде физиологов (Казань, 2001), на семинарах Department of Anatomy and Department of Developmental Biology, University of Tampere, Finland (1999-2001), а также заседаниях лаборатории нейроэндокринологии и лаборатории физиологии ВНД Института физиологии им И.П.Павлова РАН (1998-2001). ПУБЛИКАЦИИ. Основное содержание диссертации отражено в 6 публикациях (Международные тезисы - The International Symposium, Spain, ISPNE Congress; отечественные тезисы - Съезд физиологов; Статьи: 2).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Прогестерон, один из основных женских половых гормонов, главной функцией которого является поддержание беременности. Он является членом суперсемейства стероидных гормонов, которые синтезируются в гонадах и надпочечниках. Прогестерон в основном является промежуточным продуктом синтеза как половых гормонов, так и кортикостерона из эфиров холестерина. В женском организме фолликулы яичников перед овуляцией секретируют небольшое количество прогестерона, который участвует в процессе овуляции, после чего основная нагрузка по синтезу и секреции этого гормона переходит к желтому телу. Прогестерон, секретируемый в кровоток, у большинства млекопитающих (включая человека) переносится транскортином (кортико-стерон-связывающий глобулин плазмы) [Graham, Clarke, 1997]. У кроликов в околоплодной жидкости с 3 по 12 день беременности наряду с прогестерон-связанным транскортином обнаружен другой транспортный белок - утероглобулин. Считают, что уте-роглобулин способствует протекторным свойствам прогестерона в отношении плода, однако механизм этого действия до сих пор не ясен [Savouret et al., 1984; Miele et al., 1987]. У морских свинок во время беременности также обнаружен специфический про-гестерон-связывающий белок плазмы, который обладает значительно большей аффинностью к прогестерону, чем транскортин. Максимальная концентрация этого белка определяется начиная с 15 и по 20 дни беременности и далее, на протяжении всего периода беременности до 65 дня, его концентрация остается повышенной. Этот специфический прогестерон-связывающий белок плазмы морских свинок синтезируется плацентой [Perrot, Milgrom, 1978; Perrot-Applanat, David-Ferreira, 1982].

На секрецию прогестерона желтым телом влияет целый ряд гормонов. Основным из них является ЛГ, активность которого опосредована через его внутриклеточные эффекты на цАМФ [Marsh et al., 1966; Jordan II et al., 1978]. ФСГ, ПРЛ, простагландины и ß-адренергические агенты также играют роль в контроле секреции прогестерона

Norman, Litwack, 1987]. Вещества промежуточного действия такие как активны, который, находясь под стимулирующим действием ФСГ, в свою очередь, ингибирует секрецию прогестерона из гранулезных клеток, а также активин-связывающий фоллиста-тин, способствуют комплексному паттерну прогестероновой секреции.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Галеева, Анастасия Юрьевна

выводы

1. У интактных самок мышей в ходе астрального цикла уровень тревожности закономерно изменяется, максимально возрастая в стадию диэструса и достигая наименьшей выраженности в фазу метэструса.

2. Однократная инъекция прогестерона овариоэктомированным самкам мышей на фоне заместительной терапии эстрадиол-бензоатом вызывает повышение уровня тревожности и смещенной активности через 6 часов с его восстановлением через сутки после введения гормона.

3. Длительное совместное введение прогестерона и эстрадиол-бензоата овариоэктомированным самкам мышей через 6 часов после последнего введения приводит к снижению уровня тревожности по сравнению с животными, которым вводили только прогестерон. Через сутки различия нивелируются.

4. Блокада ядерных рецепторов прогестерона на фоне заместительной терапии овариальными стероидами снижает уровень тревожности после введения гормонов овариоэктомированным самкам мышей через 6 часов с его восстановлением через 24 часа.

5. Введение прогестерона и эстрадиола активирует систему ядерных рецепторов прогестерона, что подтверждается увеличением числа иммунопозитивных клеток в медиальной преоптической области, переднем и заднем гипоталамусе, септогип-покампальной области, дорзальном ядре шва и околопроводном сером веществе. Эффект выявляется спустя 6 часов и нивелируется через 24 часа после последнего введения гормонов.

6. Блокада ядерных рецепторов прогестерона путем введения синтетического бло-катора 1Ш486 приводит к значительному повышению скорости обмена дофамина и серотонина в гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и фронтальной коре, практически не изменяя эти показатели в стриатуме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Галеева, Анастасия Юрьевна, 2002 год

1. Васильева И.В., Макарова Т.М. (1994) Независимость некоторых форм поведения самок крыс от фаз астрального цикла. Журн. ВНД. Т. 44. N 2. С. 368-374.

2. Виноградова Е.П. (1999) Влияние различных стадий полового цикла на поведение крыс в крестообразном лабиринте. Журн. ВНД. Т. 49. N 6. С. 1039-1045.

3. Жариков Н.М., Тюльпин Ю.Г. (2000) Психиатрия. Изд-во: М., "Медицина".

4. Зайченко И.Н., Проймина Ф.И., Ордян Н.Э. (1999) Модификация уровня половых стероидов и тревожности в результате материнского стресса. Журн. ВНД. T.49.N 1. С. 106-112.

5. Лапицкая A.C., Кудрин B.C., Бледнов И.А. (1998)Влияние гидазепама на содержание моноаминов в мозге мышей линии BALB/c. Экспериментальная и клиническая фармакология. Т. 61. N 4. С. 12-13.

6. Маркель А.Л., Галактионов И.К., Ефимов В.М. (1988) Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля. Журн. ВНД. Т. 38. N 5. С. 855-863.

7. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. (1989) Нигрострионигральная система. Изд-во: М., "Медицина".

8. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф., Шиганцов С.Н. (1996) Особенности серотонинергической системы мозга и тревожность у мышей линии C57BL и СВА. Журн. ВНД. Т. 46. N 2. С. 348-354.

9. Серова Л.И., Козлова О.Н. (1996) Уровени катехоламинов и активность тирозин-гидроксилазы в структурах головного мозга самцов мышей с детерминированным типом поведения в популяции. Журн. ВИД. Т. 46. N 3. С. 552-557.

10. Серова Л.И., Науменко Е.В. (1991) Особенности измененияконцентрации катехоламинов в головном мозге инбредных линий мышей при зоосоциальном стрессе. Журн. ВИД. Т. 41. N 6. С. 1245-1252.

11. Шаляпина В.Г., Жуков Д.А., Гарина И.А., Ракицкая В.В. (1986) Трансрецептор-ные механизмы в действии кортикостероидных гормонов. Физиология гормональной рецепции. JI. Наука. С.34-69.

12. Шаляпина В.Г., Ордян Н.Э. (2000) Рецепторы кортикостероидов в мозге как сигнальные системы стресса и адаптации. Успехи физиол. наук. T.31.N 4.С. 86-101.

13. Шаляпина В.Г. Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. (2000)

14. Кортиколиберинергические механизмы неостриатума в нейроэндокринной регуляции стресса. Рос. физиол. журн. T.86.N 11. С. 1435-1440.

15. Allan A.M. and Isaacson R.L. (1985) Ethanol-induced grooming in mice selectively bred for differential sensitivity to ethanol. Behav Neural Biol. 44: 386-392.

16. Angst J., Sellaro R., Merikangas K.R, Endicott J. (2001) The epidemiology of peri-menstrual psychological symptoms. Acta Psychiatr Scand. 104: 110-116.

17. Azmitia E.C., Segal M. (1978) An autoradiographic analysis of the differential ascending projections of the dorsal and median raphe nuclei in the rat. J Comp Neurol. 179: 641-667.

18. Ball J. (1926) The female sex cycle as a factor in learning in the rat. Am J Physiol. 78: 533-536.

19. Barnett S.A. and McEwan I.M. (1973) Movements of virgin, pregnant and lactating mice in a residential maze. Physiol Behav. 10: 741-746.

20. Batra S, losif S. (1985) Progesterone receptors in human vaginal tissue. Am J Ohstet Gynecol. 153: 524-528.

21. Baulieu E.E. (1991) Neurosteroids: a new function in the brain. Biol Cell. 71: 3-10.

22. Baulieu E.E., Schumacher M., Koenig H., Jung-Testas I., Akwa Y. (1996) Progesterone as a neurosteroid: actions within the nervous system. Cell Mol Neurobiol 16: 143-154.

23. Beato M. (1976) Binding of steroids to uteroglobin. J Steroid Biochem. 7: 327-334.

24. Bethea C.L., Pecins-Thompson M., Schutzer W.E., Gundlah C. and Lu Z.N. (1998) Ovarian steroids and serotonin neural function. Mol Neurobiol. 18: 87-123.

25. Beyer C., Gonzalez-Flores 0., and Gonzales-Mariscal G. (1995) Ring A reduced progestins potently stimulate estrous behavior in rats: Paradoxal effect through the progesterone receptor. Physiol Behav. 58: 985-993.

26. Biedermann K., Schoch P. (1995) Do neuroactive steroids cause fatigue in pregnancy? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 58: 15-18.

27. Biegon A. (1990) Effects of steroid hormones on the serotoninergic system. Ann NY AcadSci. 600: 427-432.

28. Bitran D., Purdy R.H. and Kellogg C.K. (1993) Anxiolytic effect of progesterone is associated with increases in cortical allopregnanolone and GABAa receptor function. Pharmacol Biochem Behav. 45: 423-428.

29. Bitran D, Klibansky DA, Martin GA. (2000) The neurosteroid pregnanolone prevents the anxiogenic-like effect of inescapable shock in the rat. Psychopharmacology (Berl). 151: 31-37.

30. Bless E.P., McGinnis K.A., Mitchell A.L., Hartwell A., MitchellJ.B. (1997) The effects of gonadal steroids on brain stimulation reward in female rats. Behav Brain Res. 82: 235-244.

31. Boyd-Leinen P.A., Fournier D., Spelsberg T.C. (1982) Nonfunctioning progesterone receptors in the developed oviducts from estrogen-withdrawn immature chicks and in aged nonlaying hens. Endocrinology. Ill: 30-36

32. Bolles R.C. (1963) A failure to find evidence of the estrous cycle in the rat's activity level. Physiol Rep. 12: 530-535.

33. Boulenger J.P. and Boyer P. (1994) Mixed anxiety and depression: Clinical issues. Eur Psychiat. 9: 219-226.

34. Brockington I.F., Meakin C.J. (1994) Clinical clues to the aetiology of puerperal psychosis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 18: 417-429.

35. Brot M.D., Akwa Y., Purdy R.H., Koob G.F., Britton K.T. (1997) The anxiolytic-like effects of the neurosteroid allopregnanolone: interactions with GABA(A) receptors. Eur J Pharmacol. 325: 1-7.

36. Brown T.J. and Blaustein J.D. (1984) Inhibition of sexual behavior in female guinea pigs by a progestin receptor antagonist. Brain Res. 301: 343-349.

37. Brown-Grant K., Exley D., Naftolin F. (1970) Peripheral plasma oestradiol and luteinizing hormone concentrations during theoestrous cycle of the rat. J Endocrinol. 48: 295296.

38. Burke A.W. and Broadhurst P.L. (1966) Behavioral correlates of the oestrous cycle in the rat. Nature. 209: 223-224.

39. Backstrom T, Zetterlund B, Blom S, Romano M. (1984) Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with partial epilepsy. Acta NeurolScand. 69: 240-248.

40. Camacho-Arroyo I., Guerra-Araiza C., Cerbon M.A. (1998) Progesterone receptor iso-forms are differentially regulated by sex steroids in the rat forebrain. Neuroreport. 9: 39933996.

41. Carson-Jurica M.A., Schrader W.T., O'Malley B.W. (1990) Steroid receptor family: structure and functions. Endocr Rev. 11: 201-220.

42. Chabbert-BuffetaN., Skinner D.C., Caraty A., Bouchard P. (2000) Neuroendocrine effects of progesterone. Steroids. 65: 613-620.

43. Clark J.H. and Shilaja K.M. (1994) Action of ovarian steroid hormones. In: Physiology of reproduction. Knobil E., Neill J.D. (eds). 2nd edn. V.l. Raven Press.

44. Clarke CL, Sutherland RL. (1990) Progestin regulation of cellular proliferation. Endocr Rev. 11: 266-301.

45. Clement Y. and Chapouthier G. (1998) Biological bases of anxiety. Neurosci Biobe-havRev. 22: 623-633.

46. Conneely O.M., Kettelberger D.M., Tsai M.J., Schrader W.T., O'Malley B.W. (1989) The chicken progesterone receptor A and B isoforms are products of an alternate translation initiation event. J Biol Chem. 264: 14062-14064.

47. Corpechot C., Collins B.E., Carey M.P., Tsouros A., Robel P., Fry J.P. (1997) Brain neurosteroids during the mouse oestrous cycle. Brain Res. 766: 276-280.

48. Costa E., Auta J., Guidotti A., Korneyev A., Romeo E. (1994) The pharmacology of neurosteroidogenesis. J Steroid Biochem Mol Biol. 49: 385-389.

49. Cruz A.P.M., Frei F., Graeff F.G. (1994) Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze. Pharmacol Biochem Behav. 49: 171-176.

50. Deakin J.F.W. (1992) Amine mechanisms in anxiety and depression. In: Experimental approaches to anxiety and depresion. Elliot J.M., Heal D.J. and Marsden C.A. John Wiley & Sons Ltd. P. 233-244.

51. De Vry J., Gslaser T., Shuurman T., Schreiber R. and Traber J. (1991) 5-HT)A receptors in anxiety. In: New concepts in anxiety. Briley M. and File S.E. (eds.) Macmillan Press. London. P. 94-129.

52. Diaz-Veliz G., Urresta F., Dussaubat N., Mora S. (1994) Progesterone effects on the acquiaition of conditioned avoidance response an other motoric behaviors in intact and ovari-ectomized rats. Psychoneuroendocrinology. 19: 387-394.

53. Diaz-Veliz G., Butron S., Benavides M.A., Dussaubat N., and Mora S. (2000) Gender, estrous cycle, ovariectomy, and ovarian hormones influence the effects of diazepam on avoidance conditioning in rats. Pharmacol Biochem Behav. 66: 887-892.

54. Ding Y.-Q., Zhu L.-J., Bagchi M.K., Bagchi I.C. (1994) Progesterone stimulates calcitonin gene expression in the uterus during implantation. Endocrinology. 135: 2265-2274.

55. Eison A.S. and Eison M.S. (1994) Serotonergic mechanisms in anxiety. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry. 18: 47-62.

56. Engel S.R., Purdy R.H., Grant K.A. (2001) Characterization of discriminative stimulus effects of the neuroactive steroid pregnenolone. J Pharmacol Exp Ther. 297: 489-495.

57. Fabre-Nys C. (1998) Steroid control of monoamines in relation to sexual behavior. Rev Reproduction. 3: 31-41.

58. Farmer C.J., Isakson T.R., Coy D.J., Renner K.J. (1996) In vivo evidence for progesterone dependent decreases in serotonin release in the hypothalamus and midbrain central grey: relation to the induction of lordosis. Brain Res. 711: 84-92.

59. Feil P.D., Glasser S.R., Toft D.O., O'Malley B.W. (1972) Progesterone binding in the mouse and rat uterus. Endocrinology. 91: 738-746.

60. Fernandez-Guasti A. and Picazo 0. (1992) Changes in burying behavior during the estrous cycle: effect of estrogen and progesterone. Psychoneuroendocrinology. 17: 681-689.

61. File SE. (1980a) The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs. JNeurosci Methods. 2: 219-238.

62. File SE. (19806) Naloxone reduced social and exploratory activity in the rat. Psycho-pharmacology. 71: 41-44.

63. Friess E., Tagaya H., Trachsel L., Holsboer F., Rupprecht R. (1997) Progesterone-induced changes in sleep in male subjects. Am J Physiol. 272: E885-E891.

64. Frye C.A., Bayon L.E., Pursnani N.K., Purdy R.H. (1998) The neurosteroids, progesterone and 3alpha,5alpha-THP, enhance sexual motivation, receptivity, and proceptivity in female rats. Brain Res. 808: 72-83.

65. Frye C.A., Duncan J.E. (1994) Progesterone metabolites, effective at the GABAA receptor complex, attenuate pain sensitivity in rats. Brain Res. 643: 194-203.

66. Gasc J.M., Renoir J.M., Radanyi C., Joab I., Tuohimaa P., Baulieu E.E. (1984) Progesterone receptor in the chick oviduct: an immunohistochemical study with antibodies to distinct receptor components. J Cell Biol. 99(4 Pt 1): 1193-1201.

67. Gee K.W., LanN.C. (1991) Gamma-aminobutyric acidA receptor complexes in rat frontal cortex and spinal cord show differential responses to steroid modulation. Mol Pharmacol. 40: 995-999.

68. Genazzani A.R., Stomati M., Morittu A., Bernardi F., Monteleone P., Casarosa E., Gallo R., Salvestroni C., and Luisi M. (2000) Progesterone, progestagens and the central nervous system. Hum Reprod. 15: 14-27.

69. Gereau R.W. 4th, Kedzie K.A., Renner K.J. (1993) Effect of progesterone turnover in rats primed with estrogen implantants into the ventromedial hypothalamus. Brain Res Bull. 32: 293-300.

70. Giannopoulos G., Phelps D.S., Munowitz P. (1982) Heterogeneity and ontogenesis of progestin receptors in rabbit lung. J Steroid Biochem. 17: 503-510.

71. Graham J.D. and Clark C.L (1997) physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev. 18: 502-519.

72. Green I.C., Howell S.L., El Seifi S., Perrin D. (1978) Binding of 3H-progesterone by isolated rat islets of Langerhans. Diabetologia. 15: 349-355.

73. Green S. (1991) Benzodiazepines, putative anxiolytics and animal models of anxiety. Trends Neurosci. 14: 101-104.

74. Green S., Hodges H. (1986) Differential effects of dorsal raphe lesions and intraraphe GABA and benzodiazepines on conflict behavior in rats. Behav Neural Biol. 45: 13-29.

75. Grey J.A. (1987) The psychology of fear and stress. (2nd edn.) Cambridge University1. Press.

76. Gronemeyer H. (1991) Transcription activation by estrogen and progesterone receptors. Annu Rev Genet. 25: 89-123.

77. Guerra-Araiza C., Cerbon M., Morimoto S. and Camacho-Arrayo I. (2000) Progesterone receptor izoforms expression patter in the rat brain during the estrus cycle. Life Sci. 66: 1743-1752.

78. Guerra-Araiza C., Reyna-Neyra A., Salazar A.M., Cerbon M.A., Morimoto S., Camacho-Arroyo I. (2001) Progesterone receptor isoforms expression in the prepuberal and adult male rat brain. Brain Res Bull. 54: 13-17.

79. Hagihara K, Hirata S, Osada T, Hirai M, Kato J. (1992) Distribution of cells containing progesterone receptor mRNA in the female rat di- and telencephalon: an in situ hybridization study. Brain Res Mol Brain Res. 14: 239-249.

80. Hallonquist J.D., Seeman M.V., Lang M., Rector N.A. (1993) Variation in symptom severity over the menstrual cycle of schizophrenics. Biol Psychiatry. 33: 207-209.

81. Harris B., Lovett L., Newcombe R.G., Read G.F., Walker R., Riad-Fahmy D. (1994) Maternity blues and major endocrine changes: Cardiff puerperal mood and hormone study II. BMJ. 308: 949-953.

82. Haywood S.A., Simonian S.X., van der Beek E.M., Bicknell R.J. and Herbison A.E. (1999) Fluctuating estrogen and progesterone receptor expression in brainstem norepinephrine neurons through the rat estrous cycle. Endocrinology. 140: 3255-3263.

83. Hafner H, Riecher-Rossler A, An Der Heiden W, Maurer K, Fatkenheuer B, Loffler W. (1993) Generating and testing a causal explanation of the gender difference in age at first onset of schizophrenia. Psychol Med. 23: 925-940.

84. Heinsbroek R.P., van Haaren F., van de Poll N.E. (1988) Effect of progesterone on open field behavior of food deprived ovarioectomized female rats. Physiol Behav., 43: 779782.

85. Hendrick V., Altshuler L.L., Burt V.K. (1996) Course of psychiatric disorders across the menstrual cycle. Harv Rev Psychiatry. 4: 200-207.

86. Hindley S.W., Hobbs A., Paterson I.A., Roberts M.H. (1985) The effects of methyl beta-carboline-3-carboxylate on social interaction and locomotor activity when microinjected into the nucleus raphe dorsalis of the rat. Br J Pharmacol. 86: 753-761.

87. Hirata S., Mouri-Yamada N., Kato J. (1994) Effects of hypothyroidism on the gene expression of progesterone receptors in the neonatal rat brain. J Steroid Biochem Mol Biol. 50: 293-297.

88. Holzbauer M. and Youdin M.B.H (1973) The estrous cycle and monoamine oxidase activity. Br J Pharmacol. 48: 600-608.

89. Horwitz K.B. and Alexander P.S. (1983) In situ photolinked nuclear progesterone receptors of human breast cancer cells: subunit molecular weights after transformation and translocation. Endocrinology. 113:2195-2201.

90. Hafner H., Riecher-Rossler A., An Der Heiden W., Maurer K., Fatkenheuer B., Lof-fler W. (1993) Generating and testing a causal explanation of the gender difference in age at first onset of schizophrenia. Psychol Med. 23: 925-940.

91. Jung-Testas I., Schumacher M., Robel P., Baulieu E.E. (1994) Actions of steroid hormones* and growth factors on glial cells of the central and peripheral nervous system. J Steroid Bio chem Mol Biol. 48: 145-154.

92. Jordan II A.W., Caffrey J.L., Niswender G.D. (1978) Catecholamine-induced stimulation of progesterone and adenosine 3',5'-monophosphate production by dispersed ovine luteal cells .Endocrinology. 103: 385-392.

93. Kataoka Y., Shibata K., Gomita Y. and Ueki S. (1982) The mammillary body is a potential site of antianxiety action of benzodiazepines. Brain Res. 241: 374-377.

94. Kawata M., Matsuda K., Nishi M., Ogawa H., Ochiai I. (2001) Intracellular dynamics of steroid hormone receptor. Neurosci Res. 40: 197-203.

95. Kellogg C.K. and Barrett K.A. (1999) Reduced progesterone metabolites are not critical for plus-maze performance of lactating female mice. Pharmacol Biochem Behavior. 63: 441-448.

96. Kennett G.A., Dickinson S.L. and Curzon G. (1985) Enhancement of some 5-HT-dependent behavioural responses following repeated immobilization in rats. Brain Res. 330: 253-263.

97. Kohler C., Chan-Palay V. and Steinbusch H. (1982) The distribution and origin of serotonin-containing fibers in the septal area: a combined immunohistochemical and fluorescent retrograde tracing study in the rat. J Comp Neurol. 209: 91-111.

98. Krisinger J., Setoyama T., Leung P.C. (1994) Expression of calbindin-D9k in the early pregnant rat uterus: effects of RU 486 and correlation to estrogen receptor mRNA. Mol Cell Endocrinol. 102: 15-22.

99. Magos A.L., Brewster E., Sing R., O'Dowd T., Brincat M„ Studd J.W. (1986) The effect of norethisterone in postmenopausal women on estrogen therapy: a model for premenstrual syndrome. Br J Obstet Gyneacol. 93: 1290-1296.

100. Majewska M.D., Harrison N.L., Schwartz R.D., Barker J.L., Paul S.M. (1986) Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GAB A receptor. Science. 232: 1004-1007.

101. Majewska M.D., Schwartz R.D (1987) Pregnenolone-sulfate: an endogenous antagonist of the gamma-aminobutyric acid receptor complex in brain? Brain Res. 404: 355-360.

102. Mangal R.K., Wiehle R.D., Poindexter A.N. 3rd, Weigel N.L. (1997) Differential expression of uterine progesterone receptor forms A and B during the menstrual cycle. J Steroid Biochem Mol Biol. 63: 195-202.

103. Mani S. (2001) Ligand-independent activation of progestin receptors in sexual receptivity. HormBehav. 40: 183-190.

104. Mani S.K., Blaustein J.D., Allen J.M., Law S.W., O'Malley B.W., Clark J.H. (1994) Inhibition of rat sexual behavior by antisense oligonucleotides to the progesterone receptor. Endocrinology. 135: 1409-1414.

105. Marsh J.M., Butcher R.W., Savard K., Sutherland E.W. (1966) The stimulatory effect of luteinizing hormone on adenosine 3',5'-monophosphate accumulation in corpus luteum slices. JBiolChem. 241: 5436-5440.

106. Martin J.R. and Battig K. (1980) Exploratory behavior of rats at oestrus. Animal Behav. 28: 900-905.

107. McEwen BS. (1991) Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends Pharmacol Sci. 12: 141-147.

108. McEwen B.S., Alves S.E., Bulloch K. and Weiland N.G. (1997) Ovarian steroids and the brain: Implications for cognition and aging. Neurology. 48 (Suppl 7): S8-S15.

109. McEwen B.S., Biegon A., Fischette C., Luine V., Parsons B. and Rainbow T. (1984) Toward a neurochemical basis of steroid action. In: Frontiers in Neuroendocrinology. L. Martini and W.F. Ganong (eds.). Raven Press. New York. 8:153-176.

110. Merryman W., Boiman R., Barnes L., Rothschild I (1954) Progesterone "anaesthesia" in human subjects. J Clin Endocrinol Metab. 14: 1567-1569.

111. Mertens H.J.M.M., Heineman M.J., Theunissen P.H.M.H., de Jong F.H. and Evers J.L.H. (2001) Androgen, estrogen and progesterone receptor expression in the human uterus during the menstrual cycle. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biology. 98: 58-65.

112. Meyerson B.J. (1964) Estrus behavior in spayed rats after estrogen or progesterone treatment in combination with reserpine or tetrabenazine. Psychopharmacologia. 6: 210-218.

113. Meyerson B.J., Lewander T. (1970) Serotonin inhibition and estrous behavior in female rats. Life Sci I. 9: 661-671.

114. Miele L., Cordella-Miele E., Mukherjee A.B. (1987) Uteroglobin: structure, molecular biology, and new perspectives on its function as a phospholipase A2 inhibitor. Endocr Rev. 8: 474-490.

115. Milgrom E., Atger M., Baulieu E-E. (1970) Progesterone in uterus and plasma. IV Progesterone receptor(s) in guinea pig uterus. Steroids. 16: 741-754.

116. Milgrom E., Baulieu E-E. (1970) Progesterone in uterus and plasma. 1. Binding in rat uterus 105,000 g supernatant. Endocrinology. 87: 276-286.

117. Milgrom E., Atger M., Perrot M., Baulieu E.E. (1972) Progesterone in uterus and plasma. VI. Uterine progesterone receptors during the estrus cycle and implantation in the guinea pig. Endocrinology. 90: 1071-1078.

118. Mok W.M., Herschkowitz S., Krieger N.R. (1991) In vivo studies identify 5 alpha-pregnan-3 alpha-ol-20-one as an active anesthetic agent. JNeurochem. 57: 1296-1301.

119. Montgomery K.C. (1955) The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior. J Comp Physiol Psychol. 48: 254-260.

120. Moody T.W., Merali Z., Crawley J.N. (1988) The effects of anxiolytics and other agents on rat grooming behavior. Ann N YAcadSci. 525: 281-290.

121. Moore R.Y., Halaris A.E., Jones B.E. (1978) Serotonin neurons of the midbrain raphe: ascending projections. J Comp Neurol. 180: 417-438.

122. Mora S., Dussaubat N., Diaz'Veliz G. (1996) Effects of the estrous cycle and ovarian hormones on behavioral indies of anxiety in female rats. Psychoneuroendocrinology. 21: 609620.

123. Mullenix P. (1981) Structure analysis of spontaneous behavior during the estrous cycle of the rat. Physiol Behav. 27: 723-726.

124. Norman A.W., Litwack G. (1987) Hormones. Academic Press, Orlando, FL.

125. O'Malley B.W. (1989) Did eucaryotic steroid receptors evolve from intracrine gene regulators? Endocrinology. 125: 1119-1120.

126. O'Malley B.W., Tsai S.Y., Bagchi M., Weigel N.L., Schrader W.T., Tsai M.J. (1991) Molecular mechanism of action of a steroid hormone receptor. Recent Prog Horm Res. 47: 126.

127. Osborne N.N. and Hamon M. (1988) Neuronal serotonin. New York: Wiley.

128. Paxinos G, Bindra D. (1973) Hypothalamic and midbrain neural pathways involved in eating, drinking, irritability, aggression, and copulation in rats. J Comp Physiol Psychol. 82: 1-14.

129. Parsons B., Rainbow T.C., MacLusky N., Mc Ewen B.S. (1982) Progestin receptor levels in rat hypothalamic and limbic nuclei. JNeurosci. 2: 1446-1452.

130. Paul S.M. and Purdy R.H. (1992) Neuroactive steroids. FASEB J. 6: 2311-2322.

131. Pearce PT, Khalid BA, Funder JW. (1983) Progesterone receptors in rat thymus. Endocrinology. 113:1287-1291.

132. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. (1985) Validation of openxlosed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods. 14: 149167.

133. Perrot M., Milgrom E. (1978) Immunochemical studies of guinea pig progesterone-binding plasma protein. Endocrinology. 103: 1678-1685.

134. Perrot-Applanat M., David-Ferreira J.F. (1982) Immunocytochemical localization of progesterone-binding protein (PBP) in guinea pig placenta tissue. Cell Tissue Res. 223: 627639.

135. Perrot-Applanat M, Logeat F, Groyer-Picard MT, Milgrom E. (1995) Progesterone receptor expression in human saphenous veins. Circulation. 92: 2975-2983.

136. Pesold C. and Treit D. (1994) The septum and amygdala differentially mediate the anxiolytic effects of benzodiazepines. Brain Res. 638: 295-301. Pfaff DW. (1997) Hormones, genes, and behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 94:1421314216.

137. Pfaus J.G. and Everitt B.J. (1995) Psychopharmacology of sexual behavior. In: Psy-chopharmacology: The fourth generation of progress. Blood F.E. and Kupfer D.J. Raven Press. NY. P. 743-758.

138. Picazo 0., Fernandez-Guasti A. (1995) Anti-anxiety effects of progesterone and some of its reduced metabolites: an evaluation using the buryingtibi behavior test. Brain Res. 680: 135-141.

139. Pigott T.A. (1999) Gender differences in the epidemiology and treatment of anxiety disorders. J Clin Psychiatry. 60 Suppl. 18: 4-15.

140. Prior J.C. (1990) Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev. 11: 386-398.

141. Purdy R.H., Morrow A.L., Moore P.H.J., Paul S.M. (1991) Stress-induced elevations of gamma-aminobutyric acid type A receptor-active steroids in the rat brain. Proc Natl Acad Sci USA. 88: 4553-4557.

142. Purdy R.H., Moore P.H.J., Morrow A.L., Paul S.M. (1992) Neurosteroids and GABAA receptor function. Adv Biochem Psychopharmacol. 47: 87-92.

143. Reddy D.S., Kulkami S.K. (1997) Neurosteroid coadministration prevents development of tolerance and augments recovery from benzodiazepine withdrawal anxiety and hyperactivity in mice. Methods Find Exp Clin Pharmacol 19: 395-405.

144. Renner K.J., Krey L.C., Luine V.N. (1987) Effect of progesterone on monoamine turnover in the brain of the estrogen-primed rat. Brain Res Bull. 19: 195-202.

145. Rezapour M., Backstrom T., Lindblom B. and Ulmsten U. (1997) Sex steroid receptors and human parturition. Obstet Gynecol. 89: 918-924.

146. Rodgers R.J. and Johnson J.T. (1995) Factor analysis of spatiotemporal and athologi-cal measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 52: 297-303.

147. Rodgers R.J., Johnson N.J. (1998) Behaviorally selective effects of neuroactive steroids on plus-maze anxiety in mice. Pharmacol Biochem Behav. 59: 221-232.

148. Rodriguez-Sierra J.F., Howard J.L., Pollard G.T., Hendricks S.E. (1984) Effect of ovarian hormones on conflict behavior. Psychorteuroendocrinology. 9: 293-300.

149. Rodriguez-Sierra J.F., Hagley M.T., Hendricks S.E. (1986) Anxiolytic effects of progesterone are sexually dimorphic. Life Sci. 38: 1841-1845.

150. Roth K.A. and Katz R.J. (1979) Stress, behavioral arousal, and open field activity a reexamination of emotionality in the rat. Neurosci Biobehav Rev. 3: 247-263.

151. Rupprecht R. (1997) The neuropharmacological potential of neuroactive steroids. J PsychiatRes. 31: 297-314.

152. Rupprecht R., Hauser C.A., Trapp T., Holsboer F. (1996) Neurosteroids: molecular mechanisms of action and psychopharmacological significance. J Steroid Biochem Mol Biol. 56: 163-168.

153. Rupprecht R., Koch M., Montkowski A., Lancel M., Faulhaber J., Harting J., Spanagel R. (1999) Assesment of neuroleptic-like properties of progesterone. Psychopharmacology. 143: 29-38.

154. Russo A.S., Guimaraes F.S., De Aguiar J.C. and Graeff F.G. (1993) Role of benzodiazepine receptors located in the dorsal periaqueductal grey of rats in anxiety. Psychopharmacology. 110: 198-202.

155. Satou M. and Yamanouchi K. (1996) Lordosis-inhibiting effect of progesterone in female rats with lesions in septum, preoptic area, or dorsal raphe nucleus. Physiol Behav. 60: 1027-1031.

156. Savouret J.F., Guiochon-Mantel A., Milgrom E. (1984) The uteroglobin gene, structure and interaction with the progesterone-receptor. Oxf Surv Eukaryot Genes. 1: 192-214.

157. Savouret JF, Bailly A, Misrahi M, Rauch C, Redeuilh G, Chauchereau A, Milgrom E. (1991) Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene. EMBO J. 10: 1875-1883.

158. Schneider L.S. (1996) Overview of generalized anxiety disorder in the elderly. J Clin Psychiat. 57: 34-45.

159. Schumacher M.s, Coirini H., Robert F., Guennoun R. and El-Etr M. (1999) Genomic and membrane actions of progesterone: implications for reproductive physiology and behavior. Behav Brain Res. 105: 37-52.

160. Seeman M.V. (1997) Psychopathology in women and men: Focus on female hormones. Am J Psychiatry. 154: 1641-1647.

161. Semenenko F.M. and Lumb B.M. (1999) Excitatory projections from the anterior hypothalamus to periaqueductal gray neurons that project to the medulla: a functional anatomical study. Neuroscience. 94: 163-174.

162. Shapiro S.S., Dyer S.D., Colas A.E. (1980) Progesterone-induced glycogen accumulation in human endometrium during organ culture. AmJObstet Gynecol. 136: 419-425.

163. Sherman M.R:, Corvol P.L, O'Malley B.W. (1970) Progesterone-binding components of chick oviduct. I. Preliminary characterization of cytoplasmic components. J Biol Chem. 245: 6085-6096.

164. Sherwin B.B. (1991) The impact of different doses of estrogen and progestin on mood and sexual behavior in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 72: 336-343.

165. Shors T.J., Lewczyk C., Pacynski M., Mathew P.R. and Pickett J. (1998) Stages of es-trous mediate the stress-induced impairment of associative learning in the female rat. Neuroreport. 9: 419-423.

166. Shumaher M., Coirini H., Robert F., Guennoun R., El-Etr M. (1999) Genomic and membrane action of progesterone: implication for reproductive physiology and behavior. Be-hav Brain Res. 105:37-52.

167. Slonaker J.R. (1924) The effect of pubescence, oestruation and menopause on the voluntary activity in the albino rat. Am J Physiol. 68: 294-315.

168. Spruijt B.M., Van Hooff J.A.R.A.M. and Gispen W.H. (1992) Ethology and neurobiology of grooming behavior. Physiol Rev. 72: 825-852.

169. Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H. (2000) Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies. Eur J Pharmacol. 405: 397-406.

170. Terner C. (1977) Progesterone and progestins in the male reproductive system. Ann NYAcadSci. 286: 313-320.

171. Thiebot M.-H., Jobert A., Soubrie P. (1980) Conditioned suppression of behaviour: its reversal by intra-raphe microinjection of chlordiazepoxide and GABA. Neurosci Lett. 16: 213-217.

172. Topper Y.J. and Freeman C.S. (1980) Multiple hormone interactions in the developmental biology of the mammary gland. Physiol Rev. 60: 1049-1106.

173. Treit D., Pesold C. and Rotzinger S. (1993) Dissociating the anti-fear effects of septal and amygdaloid lesions using two pharmacologically validated models of rat anxiety. Behav Neurosci. 107: 770-785.

174. Vathy I.U., Etgen A.M., Barfield R.G. (1989) Action of RU 38486 on progesterone facilitation and sequential inhibition of rat estrous behavior: correlation with neural progestin receptor levels. Horm Behav. 23: 43-56.

175. Vegeto E., Shahbaz M.M., Wen D.X., Goldman M.E., O'Malley B.W., McDonnell D.P. (1993) Human progesterone receptor A form is a cell- and promoter-specific repressor of human progesterone receptor B function. Mol Endocrinol. 7: 1244-1255.

176. Wahli W, Martinez E. (1991) Superfamily of steroid nuclear receptors: positive and negative regulators of gene expression. FASEBJ. 5: 2243-2249.

177. Wei L.L., Leach M.W., Miner R.S., Demers L.M. (1993) Evidence for progesterone receptors in human osteoblast-like cells. Biochem Biophys Res Commun. 195: 525-532.

178. Weissman M.M. and Klerman G.L. (1985) Gender and depression. Trends Neurosci. 8:416-420.

179. Widgiz S.L., Beck C.H. (1990) Diazepam effects on the exploratory behaviour of rats in an elevated runway: evidence for biphasic effects of benzodiazepines. Behav Brain Res. 40: 109-118.

180. Williams J.B.W., Spitzer R.L., Linzer M. (1995) Gender differences in depression in primary care. Am J Obstet Gynecol. 173: 654-659.