Модификация гормональных функций и способности к адаптации самок крыс после пренатального стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Шамолина, Татьяна Сергеевна

• Шамолина, Татьяна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шамолина, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Литературный обзор.

1. Современные представления о стрессе и адаптации.

1.1. ГАС как ключевое звено адаптационных процессов.

1.2. Нейроэндокринная регуляция стресса и адаптации.

1.3. Стресс и онтогенез.

2. Гормональная регуляция поведения.

2.1.Участие глюкокортикоидных гормонов в регуляции поведения.

2.2.Половые стероидные гормоны и поведение.

3. Роль серотонинергической системы в регуляции стресса и поведения.

3.1. Организация серотонинергической системы мозга. Рецепторы серотонина.

3.2. Серотонин и нейроэндокринная регуляция ГАС.

3.3. Серотонин и поведение.

4. Гормональные функции и старение.

4.1. Изменение активности ГАС при старении.

4.2. Половая функция и старение.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 .Характеристика экспериментальных животных

2.1.1 Модель пренатального стресса.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Методы изучения функций ГАС.

2.2.1.1 .Базальная и стрессорная активность ГАС

2.2.1.2. Тест на регуляцию ГАС по механизму обратной связи.

2.2.1.3. Радиоиммунологический метод определения содержания кортикостерона в плазме крови.

2.2.2. Методы изучения функций половой системы.

2.2.2.1. Характеристика эстрального цикла.

2.2.2.2. Оценка морфометрических характеристик матки.

2.2.2.3. Методы определения содержания половых стероидных гормонов в плазме крови.

2.2.3. Методы изучения поведения.

2.2.3.1. Тест открытое поле.

2.2.3.2. Тест приподнятый крестообразный лабиринт.

2.2.3.3. Тест вынужденное плавание.

2.2.4. Методы изучения активности серотониновых рецепторов.

2.2.4.1. Оценка активности 5- ГТ2А/2С- рецепторов.

2.2.4.2. Оценка активности 5-ГТ1Д- рецепторов.

2.2.5. Характеристика стрессорных воздействий.

2.2.5.1. Социальный стресс.

2.2.5.2. Экспериментальная модель постстрессового тревожно-депрессивного состояния.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуяедение.

3.1. Изменение гормональных функций и поведения пренатально стрессированных самок крыс в зависимости от возраста животных.

3.1.1. Влияние пренатального стресса на функцию гипофизарно-адренокортикальной системы самок крыс.

3.1.2. Влияние пренатального стресса на репродуктивные функции самок крыс.

3.1.3. Влияние пренатального стресса на поведенческие характеристики самок крыс.

3.1.4. Обсуждение результатов исследования.

3.2. Изменение активности рецепторов серотонина головного мозга у пренатально стрессированных самок крыс.

3.2.1. Изменение активности 5-НТ1д-рецепторов головного мозга у пренатально стрессированных самок крыс.

3.2.2. Изменение активности 5-НТгА/с -рецепторов головного мозга у пренатально стрессированных самок крыс.

3.2.3. Обсуждение результатов исследования.

3.3. Влияние пренатального стресса на способность к адаптации пренатально стрессированных самок крыс.

3.3.1. Чувствительность к социальному стрессу пренатально стрессированных самок крыс.

3.3.1.1.Чувствительность к социальному стрессу переуплотнения группы пренатально стрессированных самок крыс.

3.3.1.2.Чувствительность к социальному стрессу изоляции пренатально стрессированных самок крыс.

3.3.1.3.Обсуждение результатов исследования.

3.3.2. Формирование тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс» у пренатально стрессированных самок крыс.

3.3.2.¡.Поведенческие проявления тревожно-депрессивного состояния.

3.3.2.2.Характеристика состояния гипофизарно-адренокортикальной системы.

3.3.2.3.0бсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация гормональных функций и способности к адаптации самок крыс после пренатального стресса»

Одним из актуальных направлений современной физиологии и медицины является выявление факторов, определяющих индивидуальную предрасположенность к возникновению различных заболеваний. В этом отношении особое место занимает проблема психоэмоциональных стрессов, испытываемых матерями в период беременности и сопровождающихся гиперкортицизмом. У потомков таких матерей уже в подростковом возрасте проявляются признаки психических расстройств, усиливающихся с возрастом [Talge et al., 2007; Van den Bergh et al., 2008; Vrekoussis et al., 2010].

Многочисленными экспериментальными исследованиями на животных было показано, что стрессорные воздействия в течение беременности не только перестраивают функционирование системы мать-плод [Mairesse et al., 2007], влияют на процессы созревания мозговых структур [Martinez-Tellez et al., 2009; Jia et al., 2010; Weinstock, 2007] и способность к обучению у потомков стрессированных матерей [Ватаева и др., 2004; Hosseini-Sharifabad and Hadinedoushan, 2007], но и увеличивают риск развития таких психопатологий как тревога и депрессия, а также сужают диапазон адаптивных возможностей организма, изменяя чувствительность к острым и хроническим стрессам различной модальности [Ордян и Пивина, 2003; Abe et al., 2007; Maccari and Morley-Fletcher, 2007; Mastorsci et al., 2009; Mikhailenko et al., 2010; Weinstock, 2007]. В этом отношении наиболее изученными являются эффекты пренатального стресса у особей мужского пола, тогда как его влияние на женский организм исследовано недостаточно.

Показано также, что животные, рожденные от матерей, подвергавшихся стрессорным воздействиям в последнюю треть беременности, демонстрируют изменения в игровом поведении в ювенильном возрасте и дефицит социального поведения в половозрелом возрасте [Frye and Oreck, 2004; Lee et al., 2007; Takahashi et al., 1992] наряду с увеличением уровня тревожности, выраженной депрессивностью поведения и нарушениями в, гормональной сфере, как в период полового созревания, так и в последующей жизни [Ордян и Пивина, 2003; Götz et al., 2008; Weinstock, 2007]. Вероятнее всего, пренатально стрессированные животные обладают и измененной реактивностью к социальному стрессу, однако этот вопрос изучен не был.

В литературе имеются указания на то, что стрессирование беременных самок, особенно в последнюю треть гестации, вызывает у их взрослых потомков женского пола выраженную модификацию активности нейроэндокринных систем и, прежде всего, гипофиз-адренокортикальной (ГАС) системы, с изменением не только ее функциональной активности, но и чувствительности к регуляторным сигналам во всех звеньях [Ордян и Пивина, 2003; Bosch et al., 2007; Darnaudery and Maccari, 2008; Koehl et al, 1999; Weinstock 5 et al., 1992]. Тот факт, что пренатально стрессированные животные уже в молодом возрасте демонстрируют нарушение гормональных функций, свидетельствует о возможном усугублении с возрастом последствий стрессов, перенесенных на ранних этапах онтогенеза. Однако этот вопрос практически не исследован.

В течение жизни эндокринная система женского организма подвергается глубоким изменениям. Возрастные перестройки касаются не только ГАС, активность которой обуславливает способность адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды, но и другой важнейшей гормональной оси - гипофиз-гонады, снижение активности которой определяет постепенную потерю репродуктивных функций» [Wise, 1991; Wu et al., 2005]. В работе Herrenkohl [Herrenkohl, 1986] было показано, что молодые пренатально стрессированные самки демонстрируют снижение репродуктивных способностей. Тем не менее, влияние пренатального стресса на состояние гипофиз-овариальной системы и ее возрастные перестройки не изучалось.

Установлено также, что пренатальный стресс оказывает выраженное негативное влияние на функциональную активность различных нейромедиаторных систем [Carboni et al., 2010; Peters, 1988; Takahashi, 1998]. При этом наибольшие отклонения регистрируются в активности серотонинергической системы [Poland et al., 1995; Hanley, Van de Kar, 2003]. С другой стороны, известно, что серотонин принимает участие практически во всех жизненно важных функциях женского организма и играет важнейшую роль в регуляции многих форм поведения [Rabins, Arciniegas, 2007]. Кроме того, серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на секрецию ряда тропных и периферических гормонов - половые гормоны и кортикостероиды [Wissnik et al., 2001; Rybaczyk et al., 2005]. К настоящему времени обнаружено более 15 типов и подтипов серотониновых рецепторов [Мосолов, 2002]. 5-ITi- или 5-ГТ2-подтипы серотониновых рецепторов вызывают наибольший интерес у исследователей в связи с тесной взаимосвязью функциональной активности этих подтипов рецепторов серотонина с симптомами тревоги и депрессии [Bethea et al., 2002]. Можно полагать, что изменение активности серотонинергической системы мозга служит одной из причин для возникновения и развития нарушений в гормональном и поведенческом статусе самок, родившихся от стрессированных матерей.

В связи с вышеизложенным была сформулирована Цель исследования, которая заключалась в изучении последствий хронического психоэмоционального стресса в период внутриутробного развития на гормональные функции, поведение и способность к адаптации самок крыс разных возрастных групп.

Для достижения этой цели были поставлены следующие Задачи:

1. Изучить влияние пренатального стресса на активность гипофизарно-адренокортикальной системы самок в зависимости от возраста животных.

2. Исследовать эффекты пренатального стресса на репродуктивные функции и поведение в новой обстановке самок в зависимости от стадии астрального цикла и возраста животных.

3. Оценить изменение функциональной активности подтипов рецепторов серотонина у пренатально стрессированных самок крыс.

4. Изучить чувствительность к социальным стрессорным воздействиям (содержание в переуплотненных группах или изоляции) пренатально стрессированных самок крыс.

5. Провести сравнительный анализ формирования пострессового патологического состояния в парадигме «стресс-рестресс» у контрольных и пренатально стрессированных животных.

Научная новизна.

Впервые установлено наличие долговременных эффектов пренатального стресса на гормональные функции и поведение самок крыс, зависящих от возраста животных. У молодых пренатально стрессированных самок обнаружена повышенная» чувствительность ГАС к сигналам обратной связи, которая в последующей жизни сменяется потерей эффективность торможения как базальной; так и стрессорной активности системы по механизму отрицательной, обратной связщ более выраженной, чем у контрольных самок. Показано также, что у пренатально стрессированных самок возрастной паттерн секреции половых стероидных гормонов существенно нарушен, при этом уровень эстрадиола в крови практически не изменяется ни в течение астрального цикла, ни с возрастом животных. Впервые установлены возрастные изменения в поведении в: новой, обстановке пренатально стрессированных самок, которые проявлялись в снижении уровня тревожности по мере старения в отличие от контрольных животных, у которых уровень тревожности с возрастом прогрессивно повышался.

Впервые выявлено влияние пренатального стресса на функциональную активность центральных 5-ГТ2Л/2С - подтипов рецепторов серотонина, которая была снижена у пренатально стрессированных самок в стадию эструса. Тогда как активность 5-ГТ1А — подтипа рецепторов не изменялась в различные стадии эстрального цикла, что коррелировало с отсутствием циклического колебания уровня эстрадиола в крови пренатально стрессированных животных.

Впервые изучена чувствительность к социальному стрессу, вызванному содержанием в период пубертата в изоляции или переуплотенных группах, пренатально стрессированных самок крыс. При этом пренатально стрессированные животные демонстрировали большую чувствительность к содержанию в переуплотненных группах, чем в изоляции.

Впервые установлено, что в парадигме «стресс-рестресс» как контрольные, так и пренатально стрессированные самки крыс формируют патологическое состояние, проявления которого в виде длительно сохраняющейся повышенной тревожности и наличия патологического торможения активности ГАС соответствует признакам посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) у людей. Однако если у контрольных животных развитие патологического состояния идет по тревожному типу, то у пренатально стрессированных самок помимо высокой тревожности наблюдается и усиление депрессивноподобного поведения, которое устраняется хроническим введением антагониста 5-ГТ2А/2С - подтипа рецепторов серотонина кетансерина. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Стрессирование беременных самок крыс в последнюю треть гестации оказывает долговременные эффекты на гормональные функции и поведение в новой обстановке их потомков женского пола. Направленность изменений в гормональной сфере и поведении зависят от возраста животных.

2. Пренатальный стресс снижает функциональную активность 5-ГТ2А/2С - подтипов рецепторов серотонина и приводит к отсутствию зависимости активности 5-ГТ1Д — подтипа рецепторов от стадии эстрального цикла, что, по всей видимости, обусловлено исчезновением циклического колебания уровня эстрадиола.

3. Пренатальный стресс изменяет чувствительность самок крыс к социальному стрессу, вызванному содержанием в период пубертата в переуплотненных группах или в изоляции.

4. В модели «стресс-рестресс», являющегося аналогом ПТСР у людей, пренатально стрессированные самки формируют патологическое состояние, проявляющееся в увеличении тревожности, усилении депрессивноподобного поведения, а также в характерных нарушениях регуляции гипофиз-адренокортикальной системы. Данная патология сопровождается сенситизацией 5-НТ2-подтипа рецепторов серотонина.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе результаты расширяют теоретическое представление о модифицирующем влиянии психоэмоциональных стрессорных воздействий в период беременности на активность гипофиз-адренокортикальной и гипофиз-овариальной систем потомков женского пола. Важное практическое значение имеет выявленная повышенная чувствительность пренатально стрессированных самок к социальному стрессу, вызванному содержанием в период пубертата в переуплотненных группах, а также более глубокие психоэмоциональные нарушения у этих животных вследствие тяжелых повреждающих стрессовых воздействий. Эти результаты следует учитывать при прогнозировании неблагоприятных последствий пренатального стресса на женский организм, а также использовать их с целью ранней диагностики психофизиологических расстройств.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на на международных и всероссийских конференциях: Межинститутской конференции молодых ученых, посвященной 100-летию акад. В.Н. Черниговского «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2007), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» ( Санкт-Петербург, 2007), Одиннадцатой медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2008), Межвузовской конференции молодых ученых «Герценовские чтения» (Санкт-Петербург, 2009), Двенадцатой медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2009),* Международной научной конференции «Физиология развития человека» (Москва^ 2009), European Neuropsychopharmocology Congress (Istanbul, Turkey 2009), VIII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2010 (Санкт-Петербург, 2010), 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности* к психотропным средствам» (Москва, 2010), XXI съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва-Калуга, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 4 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Шамолина, Татьяна Сергеевна

выводы.

1. Влияние пренатального стресса на гормональные функции гипофизарно-адренокортикальной системы самок крыс зависит от возраста животных. Если у молодых пренатально стрессированных самок чувствительность гипофизарно-адренокортикальной системы к сигналам обратной связи повышена, то у старых животных эффективность торможения как базальной, так и стрессорной активности системы по механизму отрицательной обратной связи снижена.

2. Пренатальный стресс вызывает значительную модификацию функционального состояния гипофизарно-овариальной системы у самок крыс. У пренатально стрессированных молодых самок содержание прогестерона в крови повышено в стадию диэструс, а эстрадиола понижено в стадию эструс, и уровень эстрадиола не меняется в зависимости от стадии цикла. Возрастные изменения в уровне эстрадиола и состояния репродуктивных органов раньше проявляются у пренатально стрессированных животных, чем у контрольных самок.

3. Проявлением действия пренатального стресса на поведение самок в новой среде является снижение двигательной активности и увеличение уровня тревожности в стадию эструс. Пренатально стрессированные животные характеризуются также отсутствием различий в уровне активности на разных стадиях эстрального цикла. Возрастные изменения поведения у пренатально стрессированных самок проявляется в снижении, а у контрольных животных в повышении уровня тревожности.

4. После пренатального стресса у самок крыс активность центральных 5-ГТгА/с -подтипов рецепторов серотонина в стадию эструс снижена. Активность 5-ГТ1Д — подтипа рецепторов у пренатально стрессированных животных не изменяется. Вместе с тем воздействие стресса в пренатальный период развития приводит к нивелированию различий в< активности этих рецепторов на разных стадиях эстрального цикла.

5. Пренатально стрессированные животные проявляют большую чувствительность к социальному стрессу, вызванному содержанием в переуплотненных группах в период пубертата, что проявляется в повышении базального уровня кортикостерона, нарушении длительности эстрального цикла и его отдельных стадий. При этом, находясь в изоляции, пренатально стрессированные самки демонстрируют более адаптивную реакцию по сравнению с контрольными животными, о чем свидетельствует не только сокращение общей длительности астрального цикла, но и увеличение продолжительности эструса, что увеличивает вероятность наступления беременности.

6. В парадигме «стресс-рестресс» как контрольные, так и пренатально стрессированные самки крыс формируют патологическое состояние, проявляющееся в виде длительно сохраняющейся повышенной тревожности и патологического торможения активности гипофизарно-адренокортикальной системы. У контрольных животных развитие патологического состояния идет по тревожному типу, тогда как у пренатально стрессированных самок помимо высокой тревожности наблюдается усиление депрессивноподобного поведения, которое устраняется хроническим введением кетансерина - антагониста 5-ГТ2А/2С - подтипа рецепторов серотонина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на многолетнюю историю изучения последствий психоэмоциональных стрессов матери на физиологические функции их потомков многие вопросы остаются открытыми. Наибольший интерес исследователей проблемы пренатально стресса вызывали те нарушения в i поведении и гормональных функциях, которые возникали у особей мужск'ого пола, что было обусловлено открытием Ward [1972] феминизирующего действия пренатального стресса на поведение крыс самцов. При этом исследования последствий пренатального стресса у особей женского пола систематически не проводились. Мы попытались восполнить пробелы в понимании влияния пренатального стресса на женский организм и провели исследование этого вопроса в модельных экспериментах на самках крыс.

Наши исследования убедительно продемонстрировали, что психоэмоциональный стресс беременных самок крыс в последнюю треть гестации вызывает у их потомков длительные перестройки функций таких гормональных систем как гипофиз-надпочечники и гипофиз-гонады. Причем направленность этих перестроек зависела от возраста животных. Так, у молодых пренатально стрессированных самок обнаружена повышенная базальная активность ГАС, усиленная чувствительность этой системы к сигналам отрицательной обратной связи, которая по мере старения животных снижалась более значительно, чем у контрольных самок. Подобное изменение регуляторных механизмов ГАС с возрастом является неблагоприятным, учитывая дезадаптивное действие длительно. повышенных глюкокортикоидов в крови на многие важнейшие функции организма и, в том числе, нейротоксические эффекты этих гормонов.

Нарушение функционирования в результате пренатального стресса выявлено нами и в отношении другой гормональной системы - гипофиз-овариальной. Здесь изменения в основном касались уровня эстрадиола, флуктуации которого у этих животных отсутствовали как в зависимости от стадии эстрального цикла, так и в зависимости от возраста животных. При этом состояние молодых пренатально стрессированных самок можно определить как гипоэстрогению. Эстрогенам принадлежит важнейшая роль в регуляции жизненно важных функций женского организма и не только репродуктивных.

Его колебания в течение полового цикла определяют психоэмоциональное состояние, влияют на активность различных нейромедиаторных систем головного мозга, метаболизм в тканях и др. Именно с гипоэстрогенией мы связываем изменение активности серотонинергической системы головного мозга пренатально стрессированных самок и, в частности, функционирования 5-TTia — и 5-ГТ2А/с ■ подтипов рецепторов серотонина.

Кроме того, эстрогены оказывают протективный эффект при нейродегенеративных

100 заболеваниях. Сниженный уровень эстрогенов в ключевые фазы полового цикла может негативно сказываться не только на состоянии репродуктивных органов, что и было обнаружено нами в отношении гистологической структуры матки, но и снижать способность к воспроизводству, а также увеличивать риск возникновения различных психопатологий. Не случайно в наших исследованиях выявлено существенное влияние пренатального стресса на возрастной паттерн поведенческих реакций в незнакомой обстановке у самок, а в парадигме «стресс-рестресс», являющегося аналогом ПТСР людей, эти крысы формировали отличное от контрольных животных патологическое состояние, которое характеризовалось не только усилением торможения ГАС по механизму отрицательной обратной связи и увеличением уровня тревожности, но и выраженной депрессивностью поведения.

Последствия пренатального стресса у самок проявлялись и в их чувствительности к социальным стрессам в период полового созревания, наиболее уязвимого в отношении развития психопатологий у людей. Показано, что у крыс социальный стресс, вызванный изоляцией или социальной нестабильностью, оказывает значительное влияние на поведение, гормональный статус, стрессорную реактивность и репродуктивные функции, а наибольший эффект социального стресса наблюдается, когда такого рода воздействию животные подвергаются в период полового созревания. Наши исследования показали, что пренатальный стресс может являться тем фактором, который изменяет чувствительность самок крыс к социальному стрессу. При этом в условиях переуплотненной группы пренатально стрессированные животные демонстрируют более высокую степень дезадаптации по сравнению с контрольными животными.

В целом можно заключить, что пренатальный стресс у самок крыс вызывает многочисленные изменения в гормональном статусе и поведенческих реакциях, многие из которых являются неблагоприятными и могут существенно снижать способность к адаптации таких животных к неблагоприятным факторам окружающей среды.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шамолина, Татьяна Сергеевна, 2011 год

1. Агаджанян H.A., Тель JI.3., Циркин В.И. Основы физиологии человека. М.: Мед.книга.-2003.-528 с.

2. Арутюнян Н. А., Проймина Ф. И., Савченко О. Н., Секретарева Е.В. Морфологическиехарактеристики реакций матки неонатально андрогенизированных крыс на введение половых стероидов. // Пробл. эндокринол.- 1987.- № 33.- С. 59-61.

3. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов // Успехи физол. наук.2005. Т. 36. - № 1. - С. 54-67.

4. Бажанова Е.Д. Старение и морфофункциональные изменения гипоталамо-гипофизарноадренокортикальной системы. // Эволюц. биохимии и физиол. — 1995. Т. 31 №1.- С. 92-102.

5. Ватаева JI.A., Косткин В.Б., Макухина Г.В., Хожай Л.И., Отеллин В.А.

6. Условнорефлекторная реакция пассивного избегания у самок и самцов крыс, подвергшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2004.- Т. 40. № 3.- С. 250.

7. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма.1. М.: МЕДпресс, 1999.

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина. - 2000.- 632 с.

9. Дильман В. М. Четыре модели медицины. М.: Медицина, 1987. 288 с.

10. Дильман В.М. Нейроэндокринный механизм развития, старения и главныхнеинфекционных болезней человека: история проблемы, настоящее и будущее //Геронтология и гериатрия.- 1986.- С. 101—106.

11. Држевецкая И. А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.: Высш. Школа. - 1994. - 256 с.

12. Дыгало H.H. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их эффекты в раннем онтогенезе. // Успехи совр. биологии. -1993.- Т.113. №2. С. 162-175.

13. Емельянов H.A., Герасимова И.А. Кортикостероиды и обмен вществ в мозгу. Л.: «Наука».- 1990. -125 с.

14. Жуков Д.А. Отражение в реакции гипофиз-адреналовой системы на дексаметазон1 адаптивного компонента поведения крысы. // Росс. Физиол. Журн. -1990. Т. 76. № 8. -С. 1090-1095.

15. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. Санкт-Петербург. 1997.- 176 с.

16. Мицкевич Н.С. Становление нейроэндокринной регуляции в онтогенезе. // Онтогенез. 1990.- Т. 21. № 3.- С. 242-253.

17. Ордян Н.Э., Акулова В.К., Миронова В.И., Пивина С.Г., Ракицкая В.В. Влияние дефицита рецепторов прогестерона в раннем онтогенезе на формирование репродуктивных функций самок крыс. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2008.- Т.93. № 4.- С. 429-434.

18. Ордян Н.Э., Акулова В.К., Пивина С.Г., Ракицкая В.В. Влияние избытка прогестерона в раннем онтогенезе на морфометрические характеристики матки крыс. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова: -2007.- Т.93. №4. С. 429-434.

19. Ордян Н.Э., Пивина С.Г. Характеристика поведения и стрессореактивности гипофизарно-адреналовой системы пренатально стрессированных крыс. // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова.- 2003. Т. 89. №1. - С. 52-59.

20. Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. // Пат. Физиология.- 1987.- №.3. С. 85-90.

21. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Пат. физиология и экспериментал. терапия. 2000. - №2. - С. 24-31.24.