Профилактика постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Маланова, Анна Сергеевна

• Маланова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Маланова, Анна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОСТТОРАКОТОМИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ В ОНКОХИРУРГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Механизмы и типы боли

1.2. Постторакотомический болевой синдром: определение понятия, эпидемиология, виды, значение в клинике

1.2.1. Понятие острого болевого синдрома

1.2.2. Механизмы формирования острого болевого синдрома

1.2.3. Понятие хроническая боль, хронический болевой синдром

1.2.4. Механизмы формирования хронического постторактомического болевого синдрома

1.3. Современное состояние проблемы профилактики острого и формирования хроничекого посторактомияческого болевого синдрома

1.4. Регионарные методики анестезии

Историческая справка, эффективность, показания и противопоказания

1.5. Системная медикаментозная профилактика постторакотомического болевого синдрома

1.5.1. Антиконвульсанты

1.5.2. Неопиоидные анальгетики центрального действия

1.5.3. Нестероидные противовоспалительные средства

1.5.4. Антагонист NMDA-рецепторов

1.5.5. Местноанестезирующее средство

1.6. Эффективность методик анальгезии по данным литературы

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследованных пациентов, онкологических заболеваний и оперативных вмешательств

2.2. Характеристика методов диагностики и анализа полученных результатов

2.3. Характеристика методик анестезии, послеоперационной анальгезии и

схем профилактики хронического ПТБС

2.3.1.Группа грудной эпидуральной анестезии

2.3.2. Группа паравертебральной блокады

2.3.3. Группа межреберной невральной блокады

2.4. Технология проведения анестезии на основных этапах операции

ГЛАВА 3

СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСТТОРАКОТОМИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА

3.1 Грудная эпидуральная блокада

3.2 Паравертебральная блокада

3.3 Межреберная невральная блокада

ГЛАВА 4

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСТНОСТИ СПОСОБОВ ПРОФИЛАКТИКИ ПТБС

4.1. Послеоперационный болевой синдром

4.2. Дополнительные методы оценки болевого синдрома

4.3. Течение интра- и послеоперационного периода

4.4. Мониторинг показателей гемодинамики в интра- и послеоперационный период

4.5. Отдаленные результаты контроля болевого синдрома

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДд - артериальное давление диастолическое

АДс - артериальное давление систолическое

ВАШ - визуально - аналоговая шкала

В/М - внутримышечно

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЭА - грудная эпидуральная анальгезия

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИА - ингаляционная анестезия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иМ - инфаркт миокарда

КОС - кислотно-основное состояние

КПА - контролируемая пациентом анальгезия

ЛЭ - лобэктомия (-и)

МА - местный анестетик

МАК - минимальная альвеолярная концентрация МОА - мультимодальная общая анестезия МРБ - межреберная невральная блокада НБ - ноцицептивная боль НПБ - нейропатическая боль

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - общая анестезия

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЭ - пневмонэктомия (-и)

РА - регионарная анестезия

ПВП - паравертебральное пространство

ПВБ - паравертебральная блокада

ПТБС - постторакотомический болевой синдром

СБ - соматическая боль

СИ - сердечный индекс

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая система

ФК - функциональный класс

ХБС - хронический болевой синдром

ХМ - холтеровское мониторирование

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ 1, 2 - циклооксигеназа 1,

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭА - эпидуральная анестезия

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

PCO2 - напряжение (парциальное давление) углекислого газа

pH - концентрация ионов водорода

ASA - Американская ассоциация анестезиологов

NGF - фактор роста нерва Дать английсое название, затем русское

NMDA - N - метил-D - аспартат

PGE2 - простогландин Е2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии»

Введение

Актуальность исследования.

Хронический послеоперационный болевой синдром является наиболее частым осложнением торакотомии, причиняющим дискомфорт больным в период после операции и вызывающий беспокойство не только у пациентов, но хирургов и анестезиологов-реаниматологов во всем мире [96]. После хирургического вмешательства на легких и пищеводе хронический постторакотомический болевой синдром (ПТБС) развивается у 30-40% больных [83]. Кроме того, он имеет место у пациентов, перенесших сердечные, сосудистые, ортопедические и нейрохирургические вмешательства, при которых все чаще используется торакотомия для обеспечения доступа.

Рак легкого одно из наиболее распространенных в мировой популяции злокачественных новообразований. С начала XX века заболеваемость населения раком легкого возросла в несколько десятков раз. Особенно выражен ее рост в индустриально развитых странах, где в структуре онкологической заболеваемости она занимает 1 место. Подобная ситуация, безусловно, связана с неуклонным процессом урбанизации, сосредоточением большей части популяции людей в городах-мегаполисах, в крупных промышленных центрах с одной стороны, а, с другой - с ростом склонности к вредным привычкам - курению и алкоголизации. По данным Международного агентства по изучению рака, в мире ежегодно регистрируется более 1 млн. новых случаев рака легкого, что составляет около 12% всех злокачественных новообразований различных локализаций. Основным методом лечения рака легкого является хирургический, в связи с чем, проблема профилактики и лечения хронического ПТБС является актуальной [35,105].

В настоящее время конкретные механизмы ноцицепции, приводящие к стойкой хронизации боли после операционной травмы, не вполне изучены. Считается, что причиной хронической боли после торакальной хирургии может быть травма межреберных нервов, однако отчетливой корреляции между этими явлениями нет.

Несмотря на все большее расширение знаний в области патофизиологии и фармакологии ноцицепции, острая и хроническая послеоперационная боль продолжают оставаться серьезной проблемой. Острая хирургическая боль приводит к нарушению нормальной биомеханики легких, увеличению реакции на стресс с изменением гормональной и иммунной реакции, что способствует развитию хронической хирургической боли [69], а по некоторым данным является непосредственной ее причиной [93].

К наиболее значимым факторам риска хронического ПТБС относят длительно не купируемую острую послеоперационную боль, нейропатическую боль, предоперационное состояние тревоги, женский пол и пожилой возраст [56].

Возможные источники болевой импульсации после торакальной хирургии многочисленны и включают в себя хирургический разрез, повреждение или раздражение межреберных нервов, воспаление в стенке грудной клетки, паренхимы легких и плевры. Кроме того, наличие нейропатического компонента коррелирует с более тяжелой хронической болью [100]. Хотя повреждение нервных структур были определены в качестве основного источника хронической боли, более поздние исследования показали, что хроническая боль может иметь и нейропатический и висцеральный компоненты, т.е., возникать чаще при обширных операциях и плеврэктомии, широко распространенных в онкологической практике [39].

В последние годы для решения проблемы ПТБС использовались разнообразные подходы. Были исследованы различные методики анестезии, проведена сравнительная оценка эффективности высокой грудной анестезии/анальгезии и паравертебральных блокад, межреберных и внутриплевральных блокад. Изучен мультимодальный подход с комбинированным использованием опиоидов, региональных методов обезболивания и других системных противовоспалительных лекарственных средств, однако уменьшения частоты и тяжести хронической послеоперационной боли не произошло [54].

Таким образом, на сегодняшний день не существует доступного и легко воспроизводимого алгоритма профилактики, и лечения ПТБС, поэтому поиск оптимальных компонентов и методик анестезии, их сочетанное использование, которые позволят снизить частоту развития послеоперационного болевого синдрома при операциях на легких в онкологии является актуальным. Цель исследования:

Улучшение качества послеоперационного обезболивания и предотвращение развития хронического постторакотомического болевого синдрома при открытых операциях на легких у онкологических больных.

Задачи:

1. Оценить влияние сочетанной мультимодальной общей и эпидуральной анестезии и паравертабральной блокады с продленной анальгезией на формирование и выраженность ПТБС при расширенных операциях на легких у онкологических больных.

2. Сравнить эффективность и безопасность межреберной блокады и сочетанных регионарных блокад при расширенных операциях на легких у онкологических больных.

3. Оценить эффективность и безопасность включения антиконвульсанта прегабалина и неопиоидного анальгетика нефопама в схему обезболивания и профилактику хронического ПТБС.

4. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов анестезии в предотвращении острой и развитии хронической боли после торакотомии.

5. На основании полученных данных разработать доступный и эффективный метод профилактики и лечения ПТБС при операциях на легких у онкологических больных.

Научная новизна исследования заключается в создании научно-обоснованной, эффективной и безопасной методологии мультимодальной общей анестезии в

сочетании с продленной эпидуральной, паравертебральной или межреберной невральной блокадами, позволяющей осуществлять профилактику постторакотомического болевого синдрома и предотвратить его развитие более, чем у 70% оперированных на легких онкологических больных.

Проведено сравнение эффективности регионарных методик обезболивания (эпидуральной анестезии и паравертабральной блокады с продленной анальгезией и межреберной невральной блокады) в формировании и выраженности постторакотомического болевого синдрома при расширенных операциях на легких у онкологических больных.

Впервые в схему периоперационного обезболивания торакальных операций в онкологии наряду с регионарными методами анестезии включены современный антиконвульсант прегабалин и неопиоидный анальгетик нефопам.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость исследования состоит в научном обосновании включения в схему периоперационного обезболивания адъювантных препаратов -антиконвульсанта прегабалина и неопиоидного анальгетика нефопама, которое в сочетании с использованием регионарных блокад позволяет осуществить многоуровневую антиноцицептивную защиту и предотвратить развитие острой и хронической боли.

Практическая значимость работы определяется созданием эффективного и безопасного алгоритма обезболивания онкологических больных после торакальных вмешательств. Применение разработанного алгоритма позволяет снизить частоту развития ПТБС до 30%, что существенно превосходит мировой опыт.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хронический ПТБС имеет место более, чем у 40% больных, подверженных расширенным хирургическим вмешательствам по поводу рака легкого.

2. Использование регионарных методик обезболивания (высокой грудной эпидуральной и паравертебральной блокады с продленной послеоперационной анальгезией, а также межреберной блокады) позволяет

снизить частоту развития и выраженность хронического ПТБС до 23 %, 34 % и 40 % соответственно.

3. Включение в схему периоперационного обезболивания антиконвульсанта прегабалина и неопиоидного анальгетика нефопама является существенным компонентом профилактики хронического ПТБС.

4. Разработанные схемы анестезии и послеоперационной анальгезии на основе регионарных блокад и адъювантных препратов безопасны и эффективны в профилактике хронического ПТБС.

5. Высокая грудная эпидуральная анестезия и продленная послеоперационная анальгезия эффективнее в сравнении с паравертебральной и межреберной блокадами в лечении острого и профилактике хронического ПТБС.

Реализация полученных результатов Основные положения работы доложены на:

1. XIII научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии», Москва 24-25 июня 2015г.: Влияние регионарных блокад на предупреждение постторакотомического болевого синдрома при онкологических операциях на легких.

2. Второй Всероссийской научно-практической конференции «Анестезиология и интенсивная терапия в онкологии. Современные тенденции, проблемы и перспективы». Москва 20-21 ноября 2015 г.: Профилактика и лечение постторакотомического болевого синдрома после онкологических вмешательств на легких.

3. VI Международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии», Москва 4-6 октября 2015 г.: Применение регионарных блокад для предупреждения постторакотомического болевого синдрома в торакальной онкохирургии.

4. Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы регионарной анестезии и лечения боли», Москва 04-05 декабря 2015 г.: Влияние регионарных блокад на предупреждение постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии.

5. Euroanaesthesia Congress, London 28 - 30 May 2016: "Prevention and treatment of the Post-Thoractomy pain syndrome in lung cancer surgery".

6. XV съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов, Москва 17-20 сентября 2016 г.: Предупреждение постторакотомического болевого синдрома при открытых операциях на легких в онкологии.

7. XV съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов, Москва 17-20 сентября 2016 г.: Регионарные блокады в профилактике постторакотомического болевого синдрома при онкологических операциях на легких.

8. Межрегиональной научно-практической конференции «Системный подход к лечению послеоперационной боли. Актуальные вопросы регионарной анестезии», Москва 02-03 декабря 2016 г.: Профилактика и лечение постторакотомического синдрома.

9. Euroanaesthesia Congress, Switzerland, 3 - 5 June 2017: "Influence of regional anesthesia component on the rate of chronic post-thoractomy pain syndrome in lung cancer patients".

10. Московское общество торакальных хирургов, Москва 20 сентября 2017г.: Применение регионарных блокад для профилактики постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии.

По теме диссертации опубликовано 4 статей в журналах рецензируемых ВАК РФ, а также в 2 номерах журнала European Journal of Anaesthesiology.

Получен патент РФ на изобретение «Способ профилактики постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии» № 2619212 от 12 мая 2017 г.

Разработанные схемы профилактики ПТБС внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реанимации МНИОИ им. П.А. Герцена, филиалов ФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра радиологии» МЗ РФ, МРНЦ им. А.Ф.Цыба и НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина, кафедре анестезиологии и

реаниматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ (Сеченовский Университет).

ГЛАВА 1. ПОСТТОРАКОТОМИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ В ОНКОХИРУРГИИ (обзор литературы). 1.1. Механизмы и типы боли.

Боль представляет собой комплексное ощущение, включающее помимо обычной сенсорной информации характерные аффективные и когнитивные черты. Боль - это финальный продукт комплекса информационных процессов во всей сети нервной системы [49].

Соматическая боль (СБ). Связанная с возбуждением (сенситизацией) ноцицепторов относится к разряду „ноцицептивной", т.е. возникающей в месте повреждения ткани [16,49]. Другой вид ноцицептивной боли - висцеральная боль

- является следствием повреждения (заболевания) внутренних органов и оболочек.

Ноцицептивная боль (НБ). Основные механизмы ее развития изучены современной наукой о боли. Выделяют периферические и центральные механизмы. Периферический механизм обусловлен запуском под влиянием сильного раздражителя продукции разных проалгетических и провоспалительных медиаторов - цитокинов, простагландинов, брадикинина и др., взаимодействующих с ноцицепторами, что приводит к активации последних (т.н. периферической сенситизации и гипералгезии) [16,41]. Болевая импульсация от активированных ноцицепторов поступает по афферентным волокнам к ноцицептивным структурам задних рогов спинного мозга и возбуждает их при участии ряда нейротрасмиттеров (вещество Р, глутамат, нейрокинин, оксид азота

- N0 и др.), вызывая т.н. центральную сенситизацию, клинически проявляющуюся гипералгезией. Основным нейротрасмиттером, ответственным за развитие центральной гипералгезии считают глутамат, взаимодействующий с NMDA- рецепторами [5,32,86]. Активация КМОА-рецепторов в свою очередь сопровождается процессами, приводящими к высвобождению других возбуждающих нейротрасмиттеров (оксида азота и предшественника

простагландинов ЦОГ 2 в структурах спинного мозга). Образующиеся простагландины, в сочетании с глутаматом, оксидом азота, нейрокинином усиливают действие друг друга, поддерживают центральную сенситизацию и гиперальгезию, лежащую в основе последующего пролонгирования послеоперационной боли. Ноцицептивная информация от спинного мозга по афферентным путям достигает специфических структур ЦНС (таламус, гипоталамус) и коры головного мозга, в результате чего формируется сознательное ощущение боли.

Нейропатическая боль (НПБ) отличается от ноцицептивной тем, что возникает при повреждении или болезни нервной системы - ее периферических или центральных структур [15,27]. По данным указанных авторов, при повреждении нерва происходит повышение его возбудимости, возникает спонтанная эктопическая активность, усиливается реакция нервного волокна в ответ на раздражители. В основе этих процессов лежат активация ионных каналов №+ и Са++, усиленная продукция болевых нейротрансмиттеров, вызванные травмой нервных структур. В результате усиливается возбудимость не только поврежденных болевых нейронов, но и не болевых, что приводит к усилению и расширению зоны боли, и появлению ненормальных сенсорных ощущений, таких как гиперестезия, гипералгезия, аллодиния (сильная боль в ответ на не болевой раздражитель, например прикосновение), парестезии. То есть нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной, проявляется не только собственно болью, но и присоединением разных расстройств чувствительности, которые могут быть очень тягостными для пациента.

Нейропатическая боль известна в разных областях медицины: диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, нейропатия при разных видах интоксикации, посттравматическая, послеоперационная, а также связанная с последствиями химио- и лучевой терапии у онкологических больных [9].

1.2. Постторакотомический болевой синдром: определение понятия, эпидемиология, виды, значение в клинике.

1.2.1. Понятие острого болевого синдрома

Острый болевой синдром - это сенсорная реакция с последующим вовлечением эмоционально-мотивационных вегетативных и других факторов, возникающих при нарушении целостности организма [4]. Острая боль всегда является ответом на ноцицептивное (болевое) раздражение. Длительность острой боли определяется временем восстановления поврежденных тканей или нарушенной функции гладких мышц. Острую боль разделяют на поверхностную, глубокую, висцеральную.

Острая послеоперационная боль, может быть главным фактором, приводящим к снижению легочной функции после перенесенной торакотомии. Помимо этого, в ослабление респираторной функции после операций на грудной клетке большой вклад вносят: потеря функционирующей легочной ткани в результате резекции легкого, образование легочных ателектазов после проведения ИВЛ, снижение функции рассеченных и поврежденных ретракторами межреберных мышц, обострение хронических заболеваний легких, а также дисфункция диафрагмы.

Помимо влияния на функцию легких, острая боль через активацию каскада стрессовых реакций воздействует на уровень катехоламинов и глюкозы, водноэлектролитный, азотистый баланс, систему гемостаза, что может привести к развитию инфаркта миокарда в периоперационном периоде, тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, гиперволемии и другим серьезным осложнениям.

Острая боль повышает ригидность мышц грудной клетки и передней брюшной стенки, что ведет к снижению дыхательного объема, жизненной емкости легких, функциональной остаточной емкости и альвеолярной вентиляции. Следствием этого является коллапс альвеол, гипоксемия и снижение оксигенации крови. Затруднение откашливания на фоне болевого синдрома нарушает эвакуацию бронхиального секрета, что способствует

ателектазированию с последующим развитием легочной инфекции.

Боль сопровождается гиперактивностью симпатической нервной системы,

что клинически проявляется тахикардией, гипертензией и повышением периферического сосудистого сопротивления. Помимо этого, симпатическая активация вызывает послеоперационную гиперкоагуляцию и, следовательно, повышает риск тромбообразования. На этом фоне у пациентов высокого риска, особенно страдающих недостаточностью коронарного кровообращения, высока вероятность резкого увеличения потребности миокарда в кислороде с развитием острого инфаркта миокарда. По мере развития ишемии, дальнейшее увеличение ЧСС и повышение АД увеличивают потребность в кислороде и расширяют зону ишемии. Активация вегетативной нервной системы на фоне болевого синдрома повышает тонус гладкой мускулатуры кишечника со снижением перистальтической активности и развитием послеоперационного пареза.

1.2.2. Механизмы формирования острого болевого синдрома.

Патофизиология острой боли.

Вокруг операционной раны формируются зоны гипералгезии, т.е. повышенной болевой чувствительности (зоны сниженных болевых порогов). Различают первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия быстро развивается в непосредственной близости от раны, в зоне поврежденных тканей. Патофизиологической основой первичной гипералгезии является избыточное повышение чувствительности (сенситизация) болевых рецепторов (ноцицепторов). При повреждении тканей происходит активация синтеза метаболитов арахидоновой кислоты. Сенситизация периферических ноцицепторов обусловлена действием медиаторов боли (алгогенов), выделяющихся из плазмы крови, поврежденных клеток, а также из окончаний С-афферентных волокон.

Позднее, вне зоны повреждения, формируется вторичная гипералгезия. Область вторичной гипералгезии располагается не только вокруг зоны повреждения, но и на удалении от нее. Она развивается в результате включения центральных механизмов сенситизации ноцицептивных нейронов, располагающихся в задних рогах спинного мозга. В частности, повышается их

возбудимость, спонтанная электрическая активность и чувствительность к механической стимуляции. Одним из основных механизмов центральной сенситизации является развитие феномена «взвинчивания» активности ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, проявляющееся прогрессивным увеличением частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами в ответ на повторную стимуляцию С-афферентов. «Расползание» зоны избыточной болевой чувствительности вокруг операционной раны обусловлено расширением рецептивных полей нейронов задних рогов спинного мозга. Данный процесс происходит на протяжении 12-18 часов, что, в значительном проценте случаев, обусловливает усиление интенсивности послеоперационных болевых ощущений ко 2-м суткам после операции.

Развитие вторичной гиперальгезии не только усиливает интенсивность острого болевого синдрома, но и является пусковым моментом его хронизации. В настоящее время выявлены причинно-следственные связи между травматичностью операции, интенсивностью послеоперационного болевого синдрома и вероятностью формирования ХБС. В частности, известно, что раннее развитие ПБС (в течение первых 4-х часов после операции), его интенсивный характер и длительное существование являются основными факторами риска ХБС

[19].

1.2.3. Понятие хроническая боль, хронический болевой синдром.

Хроническая боль определяется как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления» (Международная ассоциация по изучению боли IASP) [73]. По мнению экспертов по изучению боли, о хронизации можно говорить, если срок существования боли превышает 2 мес. Это определение было подвергнуто критике, как чрезмерно упрощенное. В частности, вопрос о 2 месячном периоде был поставлен под сомнение, поскольку имеет место воспалительный процесс, продолжающийся более 2 месяцев после некоторых оперативных вмешательств. Это соответствует исследованиям, которые показывают непрерывное снижение частоты хронической боли в течение первых 6 месяцев после операции. Хроническая боль в последнее время рассматривается

как отдельная нозология, и ее патогенез и терапия являются не до конца решенными проблемами современной медицины. К наиболее значимым факторам риска хронического ПТБС относят длительно не купируемую острую послеоперационную боль, нейропатическую боль, предоперационное состояние тревоги, женский пол и пожилой возраст [38].

Развитие послеоперационного ХБС является серьезной медико-социальной проблемой, имеющей, кроме всего прочего, большое экономическое значение. По подсчетам американских специалистов, стоимость лечения ХБС, развившегося у 30-летнего пациента, к концу его жизни достигает 1.000.000 $. В связи с этим, основной задачей повышения эффективности послеоперационного обезболивания на современном этапе является профилактика хронизации острого ПБС [19].

1.2.4. Механизмы формирования хронического постторактомического болевого синдрома

В патофизиологии возникновения хронического ПТБС в последние годы все большее значение уделяют понятию гипералгезия. Согласно определению Международной Ассоциации по Изучению Боли (IASP) [73], под гиперальгезией понимают «избыточную реакцию на умеренную ноцицептивную стимуляцию».

Обширное повреждение тканей при хирургических вмешательствах может индуцировать патофизиологические изменения периферического и центрального звена ЦНС, которые приводят к формированию послеоперационного хронического болевого синдрома (ХБС). Проблема ХБС (по существу, являющегося ятрогенным страданием) впервые была поднята в 90-е годы ХХ-го века. Подсчитано, что частота постторакотомического ХБС приближается к 45%, постмастэктомического - к 35-38%, после «открытых» холецистэктомий ХБС развивается приблизительно в 25% случаев, у пациентов, перенесших операции по поводу паховых грыж, так называемый генито-феморальный болевой синдром возникает в 10-12% случаев и т.д. [71,92].

В настоящее время конкретные механизмы ноцицепции, приводящие к стойкой хронизации боли после операционной травмы, не вполне изучены.

Считается, что причиной хронической боли после торакальной хирургии может быть травма межреберных нервов, однако отчетливой корреляции между этими явлениями нет [100,107].

Помимо болезненных ощущений в области торакотомной раны, развитие хронического ПТБС приводит к невозможности осуществления полноценного акта дыхания. В связи с резкой болью, возникающей на пике вдоха, пациенты рефлекторно задерживают дыхание, защищая себя от предстоящей боли. Подобное поведение ведет к развитию гипостатических явлений в легких, частому присоединению инфекции, и в последующем развитием пневмонии [6,8,13,83].

1.3. Современное состояние проблемы профилактики острого и формирования хроничекого посторактомияческого болевого синдрома.

Наибольшую значимость для общества представляет сильная хроническая (прежде всего раковая) и острая (хирургическая, травматическая и др.) боль, для лечения которой необходимы опиоидные анальгетики, относящиеся к группам наркотических и психотропных лекарственных средств (ЛС). Эти ЛС используются в медицине при неэффективности неопиоидных анальгетиков в соответствии с известными всем врачам рекомендациями ВОЗ [25,99]. Анестезиология-реаниматология, военная и неотложная медицина, онкология немыслимы без наркотических анальгетиков - наиболее мощных средств обезболивания.

Известно, что, наряду с высокой эффективностью при сильных болевых синдромах, наркотическим анальгетикам присущ ряд побочных свойств, в числе которых способность вызывать серьезные дозозависимые центральные побочные эффекты, такие как депрессия дыхания, физическая и психологическая зависимость. Последнее определяет их принадлежность к контролируемым ЛС и может ограничивать доступность опиоидных анальгетиков для пациентов. В России так и происходит, т.к. действующие законодательные акты (Федеральный

Закон о наркотических средствах и психотропных веществах 2011 г. и Стратегия Государственной Антинаркотической Политики 2010 г.), направленные на противодействие незаконному обороту наркотиков, не отражают медицинскую значимость наркотических лекарственных препаратов и не предусматривают систему обеспечения их наличия и доступности для пациентов. Результатом явилось искусственное ограничение назначения и резкое падение использования наркотических и психотропных препаратов в учреждениях здравоохранения при высокой потребности в них, особенно в онкологии и хирургии [23,78]. Предотвращение наиболее тяжелых вариантов п/о болевого синдрома (постторакотомический) требует более длительной терапии антиконвульсантом в сочетании с другими компонентами мультимодальной системной анальгезии, чтобы получить стойкий положительный эффект [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маланова, Анна Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абузарова Г. Р., Осипова Н. А. Хронический болевой синдром. В кн.: Онкология. Национальное Руководство. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л., ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013: 159-171.

2. Андрющенко В.П., Маглеванный В.А., Куновский В.В. Принципиально новый подход к купированию острого болевого синдрома (обзор литературы). Медицина неотложных состояний. 2013 2(49): 9-12.

3. Баскаков Д.С. Влияние адъювантных препаратов анестезиологического пособия на частоту послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии: диссертация кандидата медицинских наук: 14.01.20 -Москва, 2014. - 180с.

4. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М. Медицина. 1997. С. 21.

5. Виноградов Р.А. Обзор материалов 50-го Национального конгресса Французского общества анестезиологов-реаниматологов, посвященный вопросом регионарной анестезии и лечения острой боли. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2009; III (1): 60-66.

6. Гологорский В.А. Критерии прекращения ИВЛ после плановых и экстренных хирургических вмешательств. / В.А. Гологорский, В.И. Стамов, И.Ю. Лапшина// Анест. и реаниматол. 1997.- №2.— С.4-10.

7. Горобец Е.С., Зотов А.В., Кононенко Л.П.. Эпидуральная блокада как компонент анестезии при онкологических операциях на легких. Российский онкологический научный центр РАМН им. Н.Н.Блохина, г. Москва Регионарная анестезия и лечение боли. Тематический сборник. Москва-Тверь 2004 г., стр.116-122.

8. Горшков В.Ю. Хирургическое лечение распростраенного рака легкого. Нижний Новгород : Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2000.

9. Данилов А.Б. Нейропатичекая боль. М. Нейромедиа. 2003; 53-56;

10.Еременко А.А., Сорокина А.С., Павлов М.В. Анестезиологическая защита пациента при обширных онкологических операциях. Медицинская технология.М.; 2010; 21с.

11.Еременко А.А., Сорокина Л.С., Павлов М.В. Комбинация кетопрофена и нефопама для обеспечения послеоперационного обезболивания с минимальным потреблением наркотических анальгетиков у кардиохирургических больных. Анестезиол. и реаниматол. 2013 (5): 11-15.

12.Климчук Л.В. Опыт применения акупана для профилактики послеоперационной дрожи после хирургических вмешательств в онкологии. Медицина неотложных состояний. 2013; 2: 85—8.

13.Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. Справочник для врачей. Издательство: Деан ISBN: 5-88977-065-9, 2000.

14.Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов. Боль 2003; 1: 5-16.

15.Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Побчуфарова Е.В. под ред. Яхно Н.Н. Боль (практическое руководство для врачей). Изд-во РАМН. М. 2011; 5-12.;

16.Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М. Медицина. 2004; 140.;

17.Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Шмелёва Е.А., Скрипкин Ю.В. /Анестетическое Прекондиционирование: Почему Данные, Полученные В Эксперименте, Не Всегда Подтверждаются В Клинике? // Вестник Анестезиологии И Реаниматологии. — 2013. — Том 10, №4. — С.009-014.

18.Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А. / Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование // Общая Реаниматология. — 2011. — Т. 7, № 5. — С.61-66.

19. Овечкин А. М. Послеоперационный болевой синдром: клинико-патофизиологическое значение и перспективные направления терапии. // Consilium Medicum, 2005, том 7, № 6. — С.486-490.

20.0вечкин А.М. Кетамин и послеоперационная боль или новый взгляд на старый препарат. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2010; 4 (1): 5-13.

21.Овечкин А.М. Нестеройдные противовоспалительные препараты в анестезиологии и хирургии//Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2009. - Т.3 - №2. - С.5-14.

22.Овечкин А.М. Роль и место нефопама (акупана) в схемах мультимодальной послеоперационной анальгезии (обзор литературы). Регионарная анестезия и лечение острой боли. т.5. №4. 2001. с 5-12.

23.Осипова Н. А. Послеоперационное обезболивание в России: клинические и организационные аспекты. Общая Реаниматология. 2013; IX (4): 5-10.

24.Осипова Н. А., Петрова В. В. Боль в хирургии. Средства и способы защиты. М.: Медицинское Информационное Агентство; 2013.

25.Осипова Н.А. Опиоидные анальгетики. В кн.: Бунятян А. А., Мизиков В. М., ред. Анестезиология. Национальное Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 350-70.

26.Осипова Н.А. Оценка эффекта наркотических, аналгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. Л. Медицина. 1988; 251с.

27.Осипова Н.А., Абузарова Г.Р. Нейропатическая боль в онкологии. М. 2006; 22с.

28.Осипова Н.А., Береснев В.А., Петрова В.В. Мультимодальная системная фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома. Consilium Medicum, 2001; 9: 32-38.

29.Осипова. Н.А. Современные тенденции в мировой науке и практике лечения боли. Анестезиология и реаниматология 2014 (2): 26.

30.Пасечников С.П., Никитин О.Д., Малолетний Л.Н. Сравнительная оценка эффективности послеоперационного обезболивания морфином и акупаном в урологической практике. Медицина неотложных состояний 2013 1(48): 72-76.

31.Полушин Ю.С., Вартанова И.В., Беженарь В.Ф. и др. Оценка эффективности сочетанного применения нефопама гидрохлорида и кетопрофена в лечении послеоперационного болевого синдрома у больных эндометриозом. Журналъ акушерства и женских болъзней. 2012. LXI (6): 48-53.

32.Собченко Л.А. Превентивная мультимодальная анестезиологическая защита пациента в онкологической ортопедической хирургии: диссертация кандидата медицинских наук: 14.01.20- Москва, 2012.- 12 3с.

33.Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Нестеройдные противовоспалительные средства. - Смоленск: ГМА, 1997.

34.Тимербаев В.Х., Смирнова О.В., Генов П.Г. Проблема обезболивания женщин после операции экстирпации матки. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013 (6): 061-07116.

35.Трахтенберг А.Х.,Чиссов В.И. Рак легкого: руководство, атлас — М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 656 с: ил.

36.Хенсли Ф., Мартин Д., Грэвли Г. Практическая кардиоанестезиология ISBN: 5-89481-632-7 - М.2008, Медицинское информационное агентство.

37.Хороненко В.Э, Петрова В.В., Стенина И.И. Нефопам как средство профилактики острой опиоидной толерантности и лечения послеоперационного болевого синдрома в онкохирургии. Регионарная анестезия и лечение острой боли, 2014; 2: 26-30.

38.Хороненко В.Э., Абузарова Г.Р., Маланова А.С. Профилактика хронического постторакотомического болевого синдрома в онкохирургии. Регионарная анестезия и лечение острой боли, 2016;4: 62-70.

39.Хороненко В.Э., Баскаков Д.С., Рябов А.Б., Маланова А.С., Пикин О.В. Реверсия нейромышечного блока как компонент программы ранней послеоперационной реабилитации в онкохирургии. Доктор.ру., 2017;6 (135): 19-25.

40.Хороненко В.Э., Маланова А.С., Баскаков Д.С., Рябов А.Б., Пикин О.В. Применение регионарных и периферических блокад для профилактики

хронического постторакотомического болевого синдрома в онкохирургической практике, 2017;(8):58-63.

41.Яхно Н.Н. Боль. Руководство для врачей и студентов под редакцией. МЕДпресс-информ. 2009: 6-20.

42.Amr Y.M., Yousef A.A., Alzeftawy A.E., et al. Effect of preincisional epidural fentanyl and bupivacaine on postthoracotomy pain and pulmonary function. // Ann Thorac Surg. - 2010 - Vol.89 - No.2 - P.381-5.

43.Andreae MH, Andreae DA. Local anaesthetics and regional anaesthesia for preventing chronic pain after surgery.//Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10.

44.Argiriadou H, Himmelseher S, Papagiannopoulou P. Improvement of pain treatment after major abdominal surgery by intravenous S+ ketamine. Anesth Analg 2004 May; 98(5): 1413-1418.

45.Attal N., Cruccu G., Yaanpaa M., et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol, 2006; 13 (11): 1153-69.

46.Aveline C., Roux A.L. Hetet H.L. Gautier J. F. et al Pain and recovery after total knee arthroplasty: a twelve moths follow-up after a prospective randomized study evaluating nefopam and ketamine for early rehabilitation. Clinical J of Pain 2013; 4: 22-26.

47.Baidya DK, Khanna P, Maitra S. Analgesic efficacy and safety of thoracic paravertebral and epidural analgesia for thoracic surgery: a systematic review and meta-analysis.//Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2014 May;18(5):626-35.

48.Barbosa FT, Barbosa TR, da Cunha RM. Comparison between continuous thoracic epidural and paravertebral blocks for postoperative analgesia in patients undergoing thoracotomy: meta-analysis of clinical trials.// Braz J Anesthesiol. 2015 Sep-Oct;65(5):422-3.

49. Basbaum A., Bushell M. C., Devor M. Pain: Basic mechanisms // In: Pain 2005 -an Updated Review. Refresher Course Syllabus.-Seattle: IASP Press, 2005-P. 312.

50.Biswas S, Verma R, Bhatia VK, Chaudhary AK, Chandra G, Prakash R. Comparison between Thoracic Epidural Block and Thoracic Paravertebral Block for Post Thoracotomy Pain Relief.// J Clin Diagn Res. 2016 Sep;10(9):UC08-UC12.

51.Bottiger BA, Esper SA, Stafford-Smith M. Pain management strategies for thoracotomy and thoracic pain syndromes. //Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2014 Mar;18(1):45-56.

52.Brulotte V, Ruel MM, Lafontaine E, Chouinard P, Girard F. Impact of pregabalin on the occurrence of postthoracotomy pain syndrome: a randomized trial. // Reg Anesth Pain Med. -2015 - Vol.40 - No.3 - P:262-9.

53.Brune K. Non-opioid (antipyretic) analgesics // In: Pain 2002 - an Updated Review. Refresher Course Syllabus/ Ed. M. A. Giamberardino.-Seattle: IASP Press, 2002,- P.365-379.

54.Buchheit T., Pyati S. Efficacy and safety of ketamine in patients with complex regional pain syndrome: a systemic review. CNS Drugs. 2012; 26: 215-228.

55.Carpenter R. // AmJ.Anesthesiol.- 1997.- V.24 (5, Suppl).- P.4-7.

56.Caumo W., Schmidt A. P., Schneider C. N. et al. Preoperative predictors of moderate to intense acute postoperative pain in patients undergoing abdominal surgery. Acta Anaesthesiol. Scand. 2002; 46 (10): 1265—71.

57.Chanques G., Sebbane M., Constantin J.M. et al. Analgesic efficacy and hemodynamic effects of nefopam in critically ill patients. Br. J. Anaesth. 2011. V. 106 (3): 336-343.

58.Curatolo M. Clinical applications of basic mechanisms of musculoskeletal pain. Pain 2008-an Updated Revive Eds. Castro-Lopes J., Raja S., Schmelz M. IASP Press. Seattle 2008; 49-54.

59.Delage N., Maaliki H., Beloenil H. et al. Median eff ective dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients: a study of interaction using sequential analysis and isobolographic analysis. Anesthesiology. 2005; 102 (6): 1211—6.

60.D'Ercole F, Arora H, Kumar PA. Paravertebral Block for Thoracic Surgery.// J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017 Oct 4. pii: S1053-0770(17)30787-5.

61.Ding X, Jin S, Niu X, Ren H, Fu S, Li Q. A comparison of the analgesia efficacy and side effects of paravertebral compared with epidural blockade for thoracotomy: an updated meta-analysis.//PLoS One. 2014 May 5;9(5):e96233.

62.DuManoir B., Aubrun F., Langlois M. Randomized prospective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery. // Br.J.Anaesth.- 2003. -V.91.- P.836-841.

63.Engelhardt KE, Starnes SL, Hanseman DJ, Guitron J. Epidural versus subpleural analgesia for pulmonary resections: a comparison of morbidities.//Am Surg. 2014 Feb;80(2):109-16.

64.Falzone E., Hoffmann C., Keita H. Posoperative analgesia in eldery patients. Drugs Aqinq 2013; 30(20): 81-90.

65.Fernandez-Sanchez MT, Diaz-Trelles R, Groppetti A et al. Novel effect of nefopam preventing cGMP increase, oxygen radical formation and neuronal death induced by veratridine. Biol. Reprod. (Paris) 2011; 40: 137-43.

66.Fibla JJ, Molins L, Mier JM, Hernandez J, Sierra A. A randomized prospective study of analgesic quality after thoracotomy: paravertebral block with bolus versus continuous infusion with an elastomeric pump.//Eur J Cardiothorac Surg. 2015 Apr;47(4):631-5

67.Fortier S, Hanna HA, Bernard A, Girard C. Comparison between systemic analgesia, continuous wound catheter analgesia and continuous thoracic paravertebral block: a randomised, controlled trial of postthoracotomy pain management.//Eur J Anaesthesiol. 2012 Nov;29(11):524-30.

68.Fujii T, Shibata Y, Ban Y, Shitaokoshi A, Nishiwaki K. Catheterization in an ultrasound-guided thoracic paravertebral block using thoracoscopy. // Asian J Anesthesiol. 2017 Mar;55(1):24-25.

69.Gerner P., Mujtaba M., Sinnott CJ et al. Anestheology 2001; 94:661-7.

70.Hajj-Chahine J. Epidural analgesia versus paravertebral analgesia technique.// Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2014 May;18(5):635-6.

71.Hetmann F, Kongsgaard UE, Sandvik L, Schou-Bredal I. Post-thoracotomy pain syndrome and sensory disturbances following thoracotomy at 6- and 12-month follow-ups. //J Pain Res. 2017 Mar 21;10:663-668.

72.Hutchinson M.R. Glial disregulation of pain and opioid actions: past, present and future. Pain 2008-an Updated Revive. Eds. Castro-Lopes J., Raja S., Schmelz M. IASP Press. Seattle 2008; 249-268.

73.IASP 1979.

74.Jûnior Ade P, Erdmann TR, Santos TV, Brunharo GM, Filho CT, Losso MJ, Filho GR. Comparison between continuous thoracic epidural and paravertebral blocks for postoperative analgesia in patients undergoing thoracotomy: Systematic review.// Braz J Anesthesiol. 2013 Sep-Oct;63(5):433-42.

75.Kampe S, Geismann B, Weinreich G, Stamatis G, Ebmeyer U, Gerbershagen HJ. The Influence of Type of Anesthesia, Perioperative Pain, and Preoperative Health Status on Chronic Pain Six Months After Thoracotomy-A Prospective Cohort Study.// Pain Med. 2017 Nov 1;18(11):2208-2213.

76.Kappis M: Burns' Beitz. Klin Chir 115:161, 1919.

77.Khalil KG, Boutrous ML, Irani AD, Miller CC, Pawelek TR, Estrera AL, Safi HJ2. Operative Intercostal Nerve Blocks With Long-Acting Bupivacaine Liposome for Pain Control After Thoracotomy.// Ann Thorac Surg. 2015 Dec;100(6):2013-8.

78.Khelemsky Y, Noto CJ. Preventing post-thoracotomy pain syndrome.// Mt Sinai J Med. 2012 Jan-Feb;79(1): 133-9.

79.Kobayashi R, Mori S, Wakai K, Fukumoto K, Saito T, Katayama T, Nakata J, Fukui T, Ito S, Abe T, Hatooka S, Hosoda R, Mitsudomi T. Paravertebral block via the surgical field versus epidural block for patients undergoing thoracotomy: a randomized clinical trial.//Surg Today. 2013 Sep;43(9):963-9.

80.Komatsu T, Sowa T, Takahashi K, Fujinaga T. Paravertebral block as a promising analgesic modality for managing post-thoracotomy pain.//Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2014;20(2):113-6.

81.Koppert W. Opioid - induced hyperalgesia in human pain models.„Pain Practice" 2007; 7 (1): 6-7.

82.Koryllos A, Althaus A, Poels M, Joppich R, Lefering R, Wappler F, Windisch W, Ludwig C, Stoelben E. Impact of intercostal paravertebral neurectomy on post thoracotomy pain syndrome afterthoracotomy in lung cancer patients: a randomized controlled trial.// J Thorac Dis. 2016 Sep;8(9):2427-2433.

83.Macrae WA. Chronic post-surgical pain: 10 years on Article in BJA British Journal of Anaesthesia 101(1):77-86. 2008.

84.Marchetti-Filho MA, Leâo LE, Costa-Junior Ada S. The role of intercostal nerve preservation in acute pain control after thoracotomy.//J Bras Pneumol. 2014 Mar-Apr;40(2):164-70.

85.Markham A., Faulds D. Ropivacaine. // Drugs. - 1996. - V.52. -P.429-449;

86.Matek J, Michálek P, Trca S, Krska Z. Management of acute postoperative pain following thoracotomy - state of the art// Rozhl Chir. Summer 2016;95(6):217-21.

87.Mimoz O., Chauvet S., Gregorie N. Nefopam pharmacokinetics in patient with end-stade renal disease. Anest. Analg. 2010. 111: 1146-1153.

88.Norris EJ et al. Anesthesiology 2001; 95: 1054-1067.

89.Norum HM, Breivik H. Published evidence from randomised trials indicates that pain after thoracotomy is more effectively relieved by thoracic epidural analgesia than by paravertebral blocks.//Eur J Anaesthesiol. 2013 May;30(5):261.

90.Nosotti M, Rosso L, Tosi D, Palleschi A, Mendogni P, Righi I, Marenghi C, Santambrogio L. Preventive analgesia in thoracic surgery: controlled, randomized, double-blinded study.// Eur J Cardiothorac Surg. 2015 Sep;48(3):428-33;

91.Oderda G., Evans S., Lloyd J. Cost of opioid-related adverse drug events in surgical patients // J. Pain Symptom Manage. 2003; 25: 276-283.

92.Perkins F., Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. // Anesthesiology.-2000.- V.93.- P. 1123-1133.

93.Raveglia F, Rizzi A, Leporati A, Di Mauro P, Cioffi U, Baisi A. Analgesia in patients undergoing thoracotomy: epidural versus paravertebral technique. A randomized, double-blind, prospective study.//J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Jan; 147(1):469-73.

94. Richebe P., Picard W., Rivat C., Jelacic S. et al. Effects of nefopam on early postoperative hyperalgesia after cardiac surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2013; 3: 427—35.

95.Ringsted TK, Wildgaard K, Kreiner S, Kehlet H. Pain-related impairment of daily activities after thoracic surgery: a questionnaire validation.// Clin J Pain. 2013 Sep;29(9):791-9.

96.Rogers M., Henderson L., Mahajan R., Duffy J. Surgical aspects of chronic post-thoracotomy pain. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18:711-716.

97.Senturk M., Ozcan P.E., Talu G.K., et. al. The effects of three different analgesia techniques on long-term postthoracotomy pain.// Anesth Analg. - 2002 - Vol.94 - No.1 - P:11-5.

98. Shaw W, Hollis N: Medial approach for paravertebral somatic nerve block. JAMA 148:742, 1952.

99.Song JG, Shin JW, Lee EH, Choi DK, Bang JY, Chin JH, Choi IC. Incidence of post-thoracotomy pain: a comparison between total intravenous anaesthesia and inhalation anaesthesia.//Eur J Cardiothorac Surg. 2012 May; 41 (5):1078-82.

100.Steegers M.A, Snik D.M, Verhagen A.F, et al. Pregabalin reduces post-surgical pain after thoracotomy: a prospective, randomized, controlled trial. Surgery Today. 2014;45(11):1411-1416.

101.Suzuki M., Haraguti S , Sugimoto K, Kikutani T, Shimada Y, Sakamoto A. Low-dose intravenous ketamine potentiates epidural analgesia after thoracotomy.// Anesthesiology. 2006 Jul; 105(1): 111-9.

102. Teeter EG, Kumar PA. Pro: Thoracic Epidural Block Is Superior to Paravertebral Blocks for Open Thoracic Surgery.// J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015 Dec;29(6):1717-9.

103.Verleye M. et al. Nefopam blocks voltage sensitive sodium channels and modulates glutamatergic transmission in rodents. Brain. Res. 2004; 1013: 249-55.

104.Wesche D., Bockbrader H. A pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin , Levien TL. Summary of new drug applications and biologic license applications submitted to the Food and Drug Administration: Pregabalin-Pfizer. Advances in Pharmacy, 2004; 2(2): 185-186.

105.Wildgaard K, Ravn J, Nikolajsen L, Jakobsen E, Jensen TS, Kehlet H. Consequences of persistent pain after lung cancer surgery: a nationwide questionnaire study. //Acta Anaesthesiol Scand. 2011 Jan;55(1):60-8.

106.Wink J, Wolterbeek R, Aarts LP, Koster SC, Versteegh MI, Veering BT. Upper thoracic epidural anaesthesia: effects of age on neural blockade and cardiovascular parameters.//Acta Anaesthesiol Scand. 2013 Jul;57(6):767-75.

107.Xuerong Y., Yuguang H., Xia Y. Ketamine and lornoxicam for preventing a fentanyl-induced increase in postoperative morphine requirement // Anesth. Analg. 2008; 107: 2032- 2037.

108.Yokoyama Y, Nakagomi T, Shikata D, Goto T. Combined analgesic treatment of epidural and paravertebral block after thoracic surgery. // J Thorac Dis. 2017 Jun;9(6):1651-1657.

109.Yoshimura N., Iida H., Takenaka M., et al. Effect of Postoperative Administration of Pregabalin for Post-thoracotomy Pain: A Randomized Study. // J Cardiothorac Vasc Anesth. - 2015 -Vol.29.-No.6-P.1567-72.

110.https://www.iasppain.org/files/Content/ContentFolders/Publications2/PainClinic alUpdates/Archives/PCU_19-1 _for_web_1390260524448_6.pdf.