Роль предикторов фиброза и обоснование их коррекции при хронических гепатитах разной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Стилиди, Елена Игоревна

• Стилиди, Елена Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Стилиди, Елена Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Раздел 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология хронических гепатитов разной этиологии

1.1.1 Хронический вирусный гепатит С

1.1.2 Неалкогольный стеатогепатит

1.1.3 Хронический алкогольный гепатит

1.2 Современное представление о фиброгенезе печени, значение цитокинов и СРБ

1.3 Роль ФНО-а, ИЛ-6 при хронических гепатитах разной этиологии

1.3.1 Хронический вирусный гепатит С

1.3.2 Неалкогольный стеатогепатит

1.3.3 Хронический алкогольный гепатит

1.4 Терапевтические подходы к лечению фиброза печени

Раздел 2. Материал и методы исследования

2.1 Общая характеристика больных хроническим гепатитом

2.2 Клинические методы обследования

2.3 Инструментальные и лабораторные методы исследования

2.4 Определение концентрации ФНО-а и ИЛ-6

2.5 Определение концентрации СРБ

2.6 Характеристика групп больных хроническим гепатитом

2.6.1 Группа ХВГ С

2.6.2 Группа НАСГ

2.6.3 Группа АГ

2.7 Общая характеристика группы больных, включенных в исследование по изучению антифибротического действия лозартана

2.8 Методы статистического анализа

Раздел 3. Провоспалительные цитокины и фиброз печени у больных с

хроническими гепатитами

3.1 Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 у пациентов с ХВГ С

3.2 Значимость ФНО-а и ИЛ-6 для прогноза эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных

ХВГ С

3.3 Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 у пациентов с НАСГ

3.4 Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 у пациентов с АГ

3.5 Эффективность применения лозартана при хронических гепатитах различной этиологии

Раздел 4. Обсуждение результатов исследования и заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

13с-мдт-

АБП -

АГ-

АЛТ-

АСТ-

АФК -

БРА-

ГГТП-

ГЦК-

ЗКП-

ИГА-

ИЛ-6-

ИМТ-

ИР-

ИФА -

ИФН-

ЛПВП-

ЛПНП-

МФГ-

НАЖБП-

НАСГ-

ПВТ-

ПТИ-

ПЦР-

РНК-

СРБ -

Тх 1 -

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

13С-метацетиновый дыхательный тест

Алкогольная болезнь печени

Алкогольный гепатит

Аланинаминотрансфераза

Аспартатаминотрансфераза

Активные формы кислорода

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Гамма-глутамилтранспептидаза

Гепатоцеллюлярная карцинома

Звездчатые клетки печени

Индекс гистологической активности

Интерлейкин -

Индекс массы тела

Инсулинорезистентность

Иммуноферментный анализ

Интерферон

Липопротеиды высокой плотности Липопротеиды низкой плотности Масса функционирующих гепатоцитов Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольный стеатогепатит Противовирусная терапия Протромбиновый индекс Полимеразная цепная реакция Рибонуклеиновая кислота С-реактивный белок Т-хелперы 1 типа

Тх 2 - Т-хелперы 2 типа

ТФР-b - трансформирующий фактор роста b

УВО- Устойчивый вирусологический ответ

УДХК- Урсодезоксихолевая кислота

ФНО-а - Фактор некроза опухолей альфа

ФП- Фиброз печени

ХВГС- Хронический вирусный гепатит С

ХГ- Хронический гепатит

цп- Цирроз печени

эцм- Экстрацеллюлярный матрикс

HCV- вирус гепатита С

NFkB - ядерный фактор kappa В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль предикторов фиброза и обоснование их коррекции при хронических гепатитах разной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Своевременная диагностика, лечение и прогноз заболеваний печени являются актуальными вопросами гепатологии, что обусловлено, широким распространением хронических гепатитов (ХГ), неуклонным ростом заболеваемости во всех возрастных группах, в том числе в трудоспособном возрасте, частой трансформацией ХГ в цирроз печени (ЦП) [85, 130,150, 190, 221].

Развитие тяжелых осложнений хронического вирусного гепатита С (ХВГ С), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольного гепатита (АГ) в виде гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и ЦП требует безотлагательной, своевременной диагностики и мониторинга фиброза печени (ФП) для ранней коррекции протокола лечения [141, 145, 151].

Несмотря на то, что в последние годы разработаны новые подходы к лечению и эффективная этиотропная терапия, изменены патогенетические методы лечения основных синдромов с эффективной профилактикой осложнений ХВГ С [114, 123], АГ [124] и НАСГ [73], некоторые вопросы патогенеза, клинических проявлений и терапии ХГ требуют проведения дальнейших исследований, включая ограничение ипвазивных манипуляций [78, 100, 201], совершенствование неинвазивных диагностических методик по определению стадий заболевания [158, 164, 206, 233, 263] и внедрения эффективных терапевтических методов.

В последнее время расширились представления о патогенетических основах воспаления и фиброгенеза [101, 112, 147, 243]. Достигнутый прогресс привел к пониманию обратимости ФП [129, 137, 178, 181], и к реалистичным ожиданиям того, что эффективная антифибротическая терапия изменит тактику ведения пациентов с ХГ и обеспечит благоприятный прогноз даже при ЦП [137].

Таким образом, ФП можно рассматривать как клиническую проблему, которая поддается диагностике и лечению. Однако, оценка процесса

фиброгенеза и влияющих на него факторов в динамике остается актуальной задачей современной медицины, обосновывая необходимость изучения механизмов развития ФП и разработку способов прогноза течения ХГ.

Известно, что особенности развития ХГ обусловлены иммунным состоянием макроорганизма, которое влияет на течение и исход болезни [223,265].

В исследованиях показана роль цитокинов (ЦК) в этиопатогенезе ХГ [80, 120, 238], а также развитии их осложнений [159, 230]. Определение цитокинового статуса при ХГ играет важную роль для определения прогноза, так как уровень цитокинов отражает интенсивность альтеративных и регенераторных процессов в печени, прогрессирование болезни [80, 147, 188, 223]. Так, повышенные сывороточные уровни провоспалительных ЦК соответствуют степени воспаления в печеночной ткани [149, 174], также существует прямая связь между повышением сывороточного и тканевого содержания цитокинов при ХГ [106,133].

Базисная терапия ХГ сопровождается у преобладающего числа больных снижением увеличенных показателей ЦК в сыворотке крови, по сравнению со значениями до лечения [120]. Продолжающееся повышение сывороточных значений провоспалительных ЦК на фоне проводимых схем терапии свидетельствует о прогрессирующем характере патологического процесса, отсутствии выраженной позитивной динамики [162] и неэффективности лечения [149].

Установлено, что прогноз неблагоприятного течения ХГ, в значительной мере, определяется показателями, характеризующими выраженность и темп фиброзирования печени [223]. В то же время, конкретные механизмы этого процесса остаются недостаточно изученными. В частности, при ХГ в полной мере не определено патогенетическое значение цитокинов в развитии ФП.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) играют первостепенную роль при НАСГ [83,108], АГ [166, 200], ХВГ С

[149,174, 199]. Существуют исследования, свидетельствующие о нарушениях в продукции данных цитокинов на ранних стадиях патологических процессов в печени зачастую до изменений ее функционального состояния, занимая ведущее место в патогенезе заболевания [28,116, 149, 200]. Однако, в работах других авторов данная закономерность выявлена не была [224].

Несмотря на достаточно большое количество работ по изучению механизма развития ХГ все еще нет четкого представления о зависимости провоспалительных ЦК от этиологии и активности заболевания, на ранних стадиях ФП, в том числе на фоне лечения.

Дальнейшее изучение и внедрение в практику ранних неинвазивной методов диагностики с целью прогноза и оценки терапевтической эффективности у пациентов с ХГ, при ранних стадиях ФП и разработка эффективной консервативной терапии - актуальная проблема гепатологии.

Таким образом, необходимо продолжать совершенствовать методы определения факторов, влияющих на течение ХГ и развитие ФП. Также следует обратить внимание на влияние изменений профиля ЦК на эффективность терапии и прогноз течения заболевания у пациентов с ХВГ С, НАСГ и АГ.

Цель исследования

Изучить влияние ФНО-а и ИЛ-6 на прогноз и формирование ФП при ХГ и оптимизировать терапию с медикаментозной коррекцией фиброза у пациентов с ХВГ С, НАСГ и АГ.

Задачи исследования

1. Изучить сывороточное содержание ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ХВГ С, НАСГ, АГ и проанализировать их связь с основными биохимическими и морфологическими показателями, которые определяют активность и стадию ХГ.

2. Выявить корреляцию провоспалительных цитокинов с результатами 13С-метацетинового дыхательного теста (13С-МДТ) при изучаемых формах ХГ.

3. Оценить диагностическую ценность изменений сывороточной концентрации ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХВГ С, НАСГ и АГ для определения степени фиброза.

4. Определить прогностическую значимость ФНО-а и ИЛ-6 в отношении эффективности противовирусной терапии (ПВТ)у больных ХВГ С.

5. Изучить антифибротическое действие лозартана и обосновать его применение для медикаментозной коррекции ФП при изучаемых формах ХГ. Объект исследования: провоспалительные цитокины и данные 13С-МДТ у больных ХВГ С, НАСГ, АГ.

Предмет исследования: влияние ФНО-а и ИЛ-6 на процессы ФП у пациентов

с ХВГ С, НАСГ, АГ.

Материалы исследования: 147 больных:

- 50 больных ХВГ С;

- 49 больных НАСГ;

- 48 больных АГ;

- 25 здоровых лиц составили контрольную группу.

Методы исследования: наряду с клиническими, биохимическими,

1 Ч

серологическими, инструментальными, включающими С-МДТ, морфологическими методами исследования, использованы

иммуноферментные методы исследования сывороточных уровней ФНО-а, ИЛ-6, СРБ; статистические методы.

Научная новизна Установлена патогенетическая роль провоспалительных ЦК в регуляции фиброгенеза печени при ХВГ С, НАСГ и АГ. Впервые определена роль ФНО-а и ИЛ-6 как сывороточных маркеров ФП. Доказано, что при ХВГ С, НАСГ и АГ чрезмерное повышение сывороточного уровня ФНО-а и ИЛ-6 способствует усугублению повреждения печеночной ткани и развитию ФП.

Установлено, что у больных ХВГ С, НАСГ и АГ сывороточный уровень ФНО-а и ИЛ-6 отражает степень повреждения печени.

Впервые обнаружено, что сывороточная концентрация ФНО-а и ИЛ-6 ассоциирована с количеством функционирующих гепатоцитов и степенью нарушения печеночной функции по результатам 13С-МДТ.

Указано, что у обследованных нами больных ХВГ С предикторами хорошей эффективности ПВТ является исходная концентрация ФНО-а менее 75,2 пг/мл и повышение на 1 неделе ПВТ сывороточного содержания ИЛ-6 более 21,1 % и ФНО-а более 30,6 % от исходных показателей. Повышение сывороточного уровня ИЛ-6 менее 12,3 % и ФНО-а менее 12,6 % или их снижение на 1 неделе лечения ассоциировано с отсутствием вирусологического ответа.

Впервые с помощью изучения сывороточных концентраций ФНО-а и ИЛ-6, а также использования индекса PGAA, FibroTest доказан антифибротический эффект применения лозартана в комплексной терапии пациентов с ХВГ С, НАСГ и АГ.

Практическая значимость полученных результатов Показана целесообразность определения сывороточных уровней ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ХВГ С, НАСГ и АГ.

Предложены неинвазивные сывороточные маркеры - ФНО-а и ИЛ-6, отражающие степень ФП, массу функционирующих гепатоцитов и степень нарушения печеночной функции у больных ХВГ С, НАСГ и АГ.

Результаты исследования позволили оптимизировать прогнозирование эффективности ПВТ у пациентов с ХВГ С.

Разработана система лечебных мероприятий, направленная на замедление процессов фиброзообразования у больных ХВГ С, НАСГ и АГ с применением базисной и антифибротической терапии.

Внедрение результатов в практику Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения гастроэнтерологии КТМО "Университетская клиника" ОСП КРУ КБ им. H.A. Семашко, отделения терапии Симферопольского территориального районного медицинского объединения, отделения терапии

Коммунального учреждения «Скадовекая центральная районная больница», отделения терапии 2 городской клинической больницы соматического профиля г. Симферополь; используются в педагогическом процессе на кафедре терапии и семейной медицины ФПО Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.

По результатам проведенных исследований получен патент на полезную модель:

Стилиди O.I. Патент № 82250 Украина, МПК 51 (2013.01), А61К 36/00 А61К 35/00. Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени / Е.И. Стилиди, И.Л. Кляритская.- 25.07.2013. - Бюл. - 2013. - № 14. - 6 с.

Личный вклад автора Диссертантом проведен патентный поиск и проанализирована научная литература по изучаемой проблеме, обоснована актуальность проведения данного исследования, сформулированы цель и задачи, определены методы и объем исследований. Автор самостоятельно проводил отбор, клиническое обследование и лечение больных; принимал участие в проведении инструментальных исследований, определения сывороточных показателей ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, которые проводились в отделении лабораторных исследований учебно-научно-лечебного комплекса Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского (заведующий - к. мед. н. О.В.Генералов), совместно с О.В. Генераловым, А.В.Сафоновой. Диссертантом самостоятельно проведена статистическая обработка и научный анализ полученных результатов, в полном объеме написаны все разделы диссертации и обеспечено внедрение результатов исследований в клиническую практику.

Апробация результатов диссертации Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры терапии и семейной медицины ФПО КГМУ им. С.И. Георгиевского 8 апреля 2014 года при участии сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней, внутренней медицины № 1 и № 2 КГМУ им. С.И. Георгиевского.

Материалы диссертации были представлены на: научно-практической конференции "Медицина XXI века" (Харьков, 2010 г.); 64-й международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной медицины (Киев, 2010 г.); 8-й международной научно-практической конференции "Юбилейные пироговские чтения" (Севастополь, 2010 г.); научно-практической конференции "Клиническая эндотоксинология: итоги 10-летних исследований и дальнейшие перспективы" (Симферополь, 2010 г.); научно-практической конференции "Актуальные проблемы заболеваний желудочно-кишечного тракта" (Донецк, 2011 г.); VI Международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, Россия, 2011 г.); международной научной конференции "Молодежь -медицине будущего" (Одесса, 2011 г.); научно-практической конференции "Ежегодные терапевтические чтения: новые технологии и междисциплинарные вопросы в обще терапевтической практике " (Харьков, 2011 г.); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы медицинской науки" (Ярославль, Россия, 2012 г.); XV Юбилейной и XVI Всероссийской конференции с международным участием "Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, Россия, 2012 и 2013 гг.); 49-й ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению печени (Лондон, 2014 г.)

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 9 статей в зарубежных изданиях, 12 тезисов; получен 1 патент на полезную модель. Совокупность материалов, которые содержатся в публикациях, в полном объёме отражает основные положения и выводы диссертационной работы.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа объемом 155 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов обследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов и

практических рекомендаций. Список использованных литературных источников включает в себя 270 работ (65 кириллицей и 205 латиницей), что составляет 26 страниц. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 26 таблицами.

Положения, выносимые на защиту

1. 1.Течение ХВГ С, НАСГ, АГ, в том числе при ФП, сопровождается повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ в сыворотке крови, отражая степень воспаления печени.

2. Сывороточные значения ФНО-а и ИЛ-6 ассоциированы с количеством функционирующих гепатоцитов и степенью нарушения печеночной функции по данным 13С-МДТ у больных ХВГ С, НАСГ и АГ.

3. Определение у больных ХВГ С, НАСГ и АГ сывороточных показателей ФНО-а и ИЛ-6 может быть использовано с целью определения прогностического риска развития ФП у данной группы пациентов.

4. Исходная концентрация ФНО-а менее 75,2 пг/мл и повышение сывороточных значений ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ХВГ С на 1-ой неделе ПВТ, соответственно, более чем на 30,6 % и 21,1 % от исходных ассоциировано с УВО, что позволяет прогнозировать эффективность ПВТ у пациентов с ХВГ С с помощью определения этих цитокинов на ранних сроках терапии.

5. При ХВГ С, НАСГ и АГ в течение 6 месяцев целесообразно добавлять к базисной терапии лозартан в суточной дозе 50 мг в качестве антифибротической терапии.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология хронических гепатитов разной этиологии

Анализ состояния и динамики показателей заболеваний печени также раскрывает проблемы, требующие внимания. Эпидемиология ХГ и ЦП представляет значительный интерес и особенно актуальна в последние годы, когда приобретают широкое распространение факторы риска их возникновения и прогрессирования. Всего в 2011 г. в Украине было зарегистрировано 354 908 больных ХГ. Их удельный вес в общей структуре болезней органов пищеварения составлял 5,0%, показатель распространенности - 944,0 на 100 тыс. взрослого населения, что на 13,9% превышает подобный в 2006 г. Показатель впервые установленных диагнозов в 2011 г. составил 76,2 на 100 тыс. взрослого населения и оказался на 7,0% меньше, чем в 2006 г., когда он был равен 81,9 [53].

Аналогично предыдущему заболеванию развивается ситуация с ЦП. В 2011 г. в Украине показатель распространенности ЦП был зарегистрирован на уровне 143,1 на 100 тыс. взрослого населения. Его рост с 2006 г. состоялся на 8,6% (в 2006 г. - 131,8). При этом показатель впервые установленных диагнозов за указанные 6 лет снизился на 12,5% и составил в 2011 г. 27,4 против 31,3 в 2006 году [53].

1.1.1 Хронический вирусный гепатит С

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (НСУ) - одна из причин хронической патологии печени во всем мире [185]. По проведенной оценке около 130-160 млн. человек инфицированы НСУ. Это около 400 000 хронически инфицированных лиц в Австралии и Океании, 14 миллионов в Америке, 16 миллионов на Ближнем Востоке, 17,5 миллионов в Европе, 28

миллионов в Африке и 83 миллиона в Азии. Кроме того, не учтены лица, не прошедшие исследований [184, 185]

Распространенность инфекции значительно различается в зависимости от географического региона и внутри исследуемых популяций. В Западной Европе частота случаев HCV варьирует от 0,4 до 3 %. Она выше в Восточной Европе и Средней Азии, где точные данные не известны [132]. Самая высокая распространенность инфекции зарегистрирована в Египте (9 % по стране и до 50 % в некоторых сельских районах) вследствие специфических путей передачи инфекции [177].

В 50-90 % случаев отмечается неспособность организма к спонтанной элиминации инфекции в зависимости от пути передачи, наличия симптомов гепатита, а также возраста, в котором произошло инфицирование [236, 258]. В Европе инфекция HCV является причиной около 10 % случаев острого гепатита [132]. В зависимости от сопутствующих факторов у 10—40 % пациентов с хронической инфекцией HCV развивается ЦП [13]. Осложнения, связанные с ЦП, могут привести к смертельному исходу с частотой примерно 4 % в год, в то время как развитие ГЦК в этой популяции происходит с частотой 1-5 % в год [22, 247]. У пациентов с диагностированной ГЦК вероятность смертельного исхода в течение первого года составляет 33 % [154, 269].

На основании моделей предсказания частоты смертельных исходов вследствие ГЦК, связанной с HCV, разработанных во Франции, можно сделать вывод, что пик смертности от HCV-инфекции еще впереди [161], и доступные методы лечения окажут не достаточно большое влияние на показатели смертности [160]. Эти данные также могут быть отнесены к большинству стран Европы.

1.1.2. Неалкогольный стеатогепатит

В общей популяции западных стран распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) составляет 25-40% [59]. Клинические исследования показали, что частота возникновения НАЖБП резко выросла у всех возрастных групп [229], включая детей и подростков [204]. На возможность развития болезни в раннем возрасте указывает то, что 40 % тучных детей и подростков страдают НАЖБП [218]. Есть также мнение, что НАЖБП ограничена пациентами, страдающими от ожирения и метаболического синдрома [42, 232].

В общей популяции распространенность НАЖБП согласно УЗИ данным составляет около 30 % в США [196, 205], 20-30 % в Европе [71] и на Ближнем Востоке [222], 15 % на Дальнем Востоке [220]. Значительно чаще НАЖБП диагностируютпри сахарном диабете (до 63 %) и морбидном ожирении (до 93 %) [196, 205].

Высокая распространенность НАЖБП, подтвержденная гистологически, была описана у здоровых доноров печени: 12-18 % в Европе [189, 219] и 2738% в США [189, 192].

В литературе указано о высокой распространенности НАСГ: 43-55 % у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз [115, 111], 49 % у пациентов с ожирением [196], и 67 % в подгруппе пациентов с инцидентом хронического заболевания печени [225]. У здоровых доноров печени распространенность НАСГ составляет от 3 % до 16 % в Европе [189; 219] и от 6 % до 15 % в США [189, 192].

Результаты исследования DIREG-L-01903 в России с участием 30787 пациентов в возрасте 18-80 лет подтверждают высокий уровень заболеваемости НАЖБП: заболевание было диагностировано у 26,1 % (8018) пациентов, которые обратились к терапевту поликлиник по разным поводам. Обращает на себя внимание низкая выявляемость этой патологии: лишь 2 % [6,41] больных знали о своем заболевании на момент обращения [41].

1.1.3. Хронический алкогольный гепатит

По данным литературы, при употреблении в опасных количествах спиртных напитков ЦП развивается в 7^1 % случаев [89, 195, 248, 251] Прием спиртного, даже в течение короткого периода, может приводить к возникновению жировой инфильтрации печени. Данная патология развивается у 90 % лиц, которые употребляют в сутки около 60 г этанола. Соблюдение абстиненции 4-5 недель приводит к разрешению данного состояния [89]. Однако, некоторые исследования показали, что даже при соблюдении абстиненции в 15 % случаев может наблюдаться прогрессирование ФП с последующей трансформацией в цирроз [157].

У части пациентов, продолжающих прием алкоголя в опасных дозах, развивается АГ. На основании гистологического исследования печени пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП) некоторые исследователи заключили, что частота выявления АГ составляет 10 - 35 % среди госпитализированных больных с АБП [26]. При АГ в случае воздержания от употребления спиртных напитков нормализация гистологической картины печени отмечается только у 27 % лиц, при этом у 18 % больных может наблюдаться трансформация АГ в ЦП [89].

Недавнее исследование, проведенное во Франции, указывает на то, что злоупотребление алкоголем ответственно за одну треть случаев ФП [257]. Летальность среди пациентов в течение 1 месяца после госпитализации в стационар по поводу острой декомпенсации функции печени на фоне АГ составляет 40-50 %. ЦП у тех, кто остался жив, формируется в 50-ти % случаев в течение 5-ти лет [26].

В одном из исследований общая смертность среди больных с тяжелым АГ составляла 66 % [156]. Данные обзора рандомизированных клинических исследований с применением глюкокортикостероидов при АГ за последние 35 лет показали, что смертность при отсутствии лечения или плацебо группе участников была около 40 % [213].

Потребление алкоголя ответственно за 3,8 % от общей смертности и 4,6 % по показателю DALY («Disability-adjusted life year») [150]. В Европе 6,5 % всех смертей и 11,6 % по показателю DALY связаны с приемом алкоголя [150].

1.2. Современное представление о фиброгенезе печени, значение

цитокинов и СРБ

Процесс фиброгенеза - основной путь течения хронических болезней печени, который не зависит от этиологического агента, приводящего к повреждению [5]. В развитых странах почти 45 % всех случаев смерти относятся к какому-либо типу хронических заболеваний, в патогенезе которых основное место занимает фиброз [267]. Завершающая стадия ФП, которая клинически манифестируется ЦП и его осложнениями, связана с плохим жизненным прогнозом.

Фиброз считается общим итогом хронических болезней печени любой этиологии, включая ХВГ С, НАСГ, заболевания биллиарного тракта, злоупотребление алкоголем, токсические факторы, в том числе применение лекарственных препаратов, накопление в печени железа/меди. Однако, данных причин не достаточно для развития ФП. Так, например, в случае инфицированности HCV, злоупотреблении алкоголем выраженный ФП развивается только у сравнительно небольшой части лиц [136, 248], что свидетельствует о наличии дополнительных факторов [56, 136].

В процесс развития ФП, включающий острое воспаление, синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и ремоделирование ткани, вовлекаются многие клеточные и молекулярные события, которые приводят к изменению архитектуры печени [27]. В результате формируются фиброзные септы и узлы регенерации, что приводит к нарушению печеночной функции. Данное определение подразумевает, что ФП - явление необратимое. Однако, существуют доказательства обратимости данного

процесса [58,129, 137, 178, 181]. Данные о том, что ФП может регрессировать при ликвидации фактора, провоцирующего фиброгенез, можно пояснить тем, что даже при ЦП процессы фиброгенеза и фибролиза носят динамический характер [1]. С другой стороны, вопрос о возможности обратимости ФП является достаточно спорным. Действительно, есть доказательства того, что, если ФП достаточно продвинутый, полное восстановление нормальной архитектуры ткани не представляется возможным [242].

На ранних стадиях ФП практически никаких явных клинических проявлений этого патологического процесса не отмечается и лишь морфологическое исследование биоптата позволяет выявить признаки минимальных структурных нарушений. Молекулярный состав соединительной ткани при ФП примерно одинаковый независимо от этиологии [175].

Прогрессирование ФП является естественным развитием хронического повреждения гепатоцитов, которое сопровождается высвобождением радикалов кислорода, фиброгенных медиаторов и активацией воспалительных клеток [4]. Многие повреждающие агенты, являясь триггерами фиброгенеза, запускают процессы образования фибриллярных структур или чрезмерного синтеза и накопления ЭЦМ [54, 182]. В процессе хронического воспаления увеличивается количество рецепторов к ЦК, стимулирующих пролиферацию и фиброгенез. В течение этого периода, лимфоциты и другие клетки активируются и начинают секрецию профибротических ЦК и факторов роста [209, 256, 267], что приводит к дальнейшей активизации макрофагов и фибробластов. После активации, миофибробласты содействуют процессу восстановления ткани. Однако, хроническое воспаление и репарация могут вызвать чрезмерное накопление компонентов ЭЦМ, что приводит к образованию постоянной рубцовой ткани. Сдвиги в синтезе по сравнению с катаболизмом ЭЦМ регулируют увеличение или уменьшение коллагена в месте повреждения. Фиброз происходит тогда, когда синтез нового коллагена в миофибробластах

»"I,

/ \

превышает уровень его распада, в результате чего общее количество коллагена увеличивается с течением времени. [208]. Клетки воспаленияактивизируют звездчатые клетки печени (ЗКП), инициируя продукцию коллагена. Активированные ЗКП начинают секретировать воспалительные цитокины, экспрессируют адгезивные молекулы и модулируют активацию лимфоцитов, особенно Т-хелперных клеток, тем самым обеспечивая аутокринную регуляцию. Создается замкнутый круг из иммунных клеток и клеток Ито, взаимно активирующих друг друга [143].

Любое повреждение гепатоцитов сопровождается высвобождением свободных радикалов и фиброгенных медиаторов, в том числе и цитокинов, вовлечением лейкоцитов в воспалительный процесс, что усиливает клеточное повреждение. Кроме того, апоптоз поврежденных гепатоцитов стимулирует фиброгенную активность миофибробластов печени [86].

В норме некоторые органы, включая и печень, находится в состоянии воспаления «под контролем», что регулируется сложным балансом ЦК [17].

Цитокины - низкомолекулярные белки, которые обеспечивают передачу сигналов между разными типами клеток в пределах одного органа, взаимосвязь между органами при физиологических и патологических условиях [31, 246].

Описано более 100 цитокинов представляют собой целостную систему, главными компонентами которой считаются клетки-продуценты, белок-цитокин, воспринимающий его рецептор и клетка-мишень [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стилиди, Елена Игоревна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Бабак О. Я. Проблема фиброгенеза неалкогольной жировой болезни печени / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентеролопя. - № 4. - 2007. - С. 4-10.

2. Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентеролопя. — 2010. — № 4 (54). —С. 8—16.

3. Бабак О.Я. Стеатогепатит и цирроз печени — две нозологии, два этапа одного процесса / О.Я. Бабак, Ю.М. Степанов // Здоров'я Укра'ши.— 2010.— №4.—С. 18—19.

4. Бабак О.Я. Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы / О.Я. Бабак, H.A. Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. —2012.- Т 63, № 3. - С.71-80.

5. Бабак О.Я. Фиброз печени: современные представление о механизмах, способах диагностики и лечения / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, H.A. Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - № 2. - С. 5-17

6. Бабак О.Я. Профилактические мероприятия при неалкогольной жировой болезни печени: существует ли способ снизить риск развития заболевания? / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.А. Сытник // Сучасна гастроентеролопя. — 2013. - Т. 71, № 3.- С 103-109.

7. Белушкина H.H. Особенности регуляции апоптоза при опухолевых, вирусных и аутоиммунных заболеваниях: автореф. дис. ... доктора биол. наук / H.H. Белушкина. - М., 2005. - 32 с.

8. Буеверов А. О. Клиническое значение апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, М. В. Маевская // Медицинский вестник Северного Кавказа: научно-практический журнал. - 2009. - № 2. - С. 4-10.

9. Буеверов А. О. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза ? / А. О. Буеверов, А. И. Павлов, В. Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 2. - С. 3-10

10. Буеверов А. О. Многоликий стеатогепатит / А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 3. - С. 3-9

11. Буеверов А. О. Некоторые аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 11-17.

12. Буеверов А. О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А. О. Буеверов, М. В. Маевская // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2003. - № 3. - С. 2-7.

13. Буеверов А. О. Хронический гепатит С и сочетанная патология / А. О. Буеверов, М. В. Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии : Научно-практический журнал для клиницистов. - 2008. - № 6. -С. 9-17

14. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? / А. О. Буеверов, А. И. Павлов, В. Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии,- 2011. - № 2. - С. 3-10.

15. Губергриц Н.Б. Статины в гепатологии: «царевна-лягушка» или «жаба»? / Н.Б. Губергриц, Н.В. Ларева // Сучасна гастроентеролопя . - 2011- Т. 62, № 6. - С.78-91.

16. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии хронического гепатита С / С.Н. Мамаев, Ш.Р. Рамазанов, А.О. Буеверов и др. // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2008- № 2. - С. 28-31.

17. Долгушина А. И. Иммунный статус пациентов пожилого и старческого возраста с хронической ишемией органов пищеварения / А. И. Долгушина // Цитокины и воспаление. - 2011.- Т. 10, № 1.- С.56-59.

18. Драпкина О. Влияние инсулинорезистентности на развитие неалкогольной болезни печени и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О. Драпкина, И. Попова, В. Ивашкин // Врач. - 2012. - № 8. - С. 19-22 .

19. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И. Смирнин // Лечащий врач. — 2010.

— Т. 5, № 5. — С. 26—30.

20. Жданов К. В. Адеметионин в терапии хронического вирусного гепатита С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, А. Н. Рязанов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии: Научно-практический журнал для клиницистов. - 2009. - № 2. - С. 24-29.

21. Звягенцева Т.Д. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягенцева, А.И. Чернобай // С1мейна медицина. - 2009.

- № 2. - С. 12-17.

22. Ивашкин В. Т. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В. Т. Ивашкин, М. А. Морозова, М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 1. - С. 415.

23.Ивашкин В. Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - т. 19, № 6. - С. 4-10.

24.Ивашкин В. Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 19, № 1. - С. 4-13.

25.Ивашкин В. Т. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 1. - С. 36-44 .

26.Ивашкин В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. - М.: Литтера, 2007. - 160 с.

27.Ивашкин В.Т. Фиброз печени / В. Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

28.Измерение показателей интерлейкина ИЛ-1а и фактора некроза печени (ФНО-Р) у больных хроническим вирусным гепатитом В / Л.Я. Плахтий, Б.С.

Нагоев, Б. И. Отараева и др. // Успехи современного естествознания. - 2010.

- № 9 - С. 139-141.

29.Каримов И. 3. Изменение содержания С-реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом / И. 3. Каримов, М. М. Шавловский, П. Г. Назаров // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 42-46.

30.Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии : учебник / JL В. Ковальчук, JI. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова и др. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 640 с.

31.Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Соколова.

- М.: Медицина, 2008. - 272 с.

32.Ковалева О.Н. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова. — Харьков, 2007. — 226 с.

33.Кулинский В. И. Биохимические аспекты воспаления / В. И. Кулинский // Сиб. мед. Журнал. -2007. - № 1. - С 95-101.

34.Лазебник Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. - М.: Анахарсис, 2009. - 184 с.

35.Маевская М. В. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / М. В. Маевская, М. А. Морозова, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21, № 1. - С. 410

36.Маевская М. В. Алкогольный гепатит тяжелого течения: роль цитокинов, терапевтические подходы / М. В. Маевская // Consilium medicum. - Том 10, №8. - 2008. - С. 63-66.

37.Маевская М. В. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии / М. В. Маевская, А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 2. - С. 14-19.

38.Маммаев С. Н. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии хронического гепатита С / С. Н. Маммаев, Ш. Р.

Рамазанов, А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 2. - С. 28-31

39.Матурен Ф. Патогенез, прогноз и лечение острого алкогольного гепатита / Ф. Матурен // Здоров'я Укра'ши. - № 9. - 2010. - С. 63.

40.Неалкогольний стеатогепатит: лжування з урахуванням патофЬюлогн / A.C. Свшцщький, Г.А. Соловйова, K.JI. Кваченюк и др. // Сучасна гастроентеролопя. — 2008. — Т. 42, № 4. — С. 38—43.

41. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике / JI.H. Елисеева, Т.М. Будашова, Т.Ю. Долганова и др. // Рос. мед. вести. - 2009. - № 14.-С. 31-36.

42,Особливост1 nepeöiry неалкогольно'1 жировоТ хвороби псчшки залежно вщ компоненте метабол1чного синдрому / О. Я. Бабак, О. В. Колесшкова, К.О.Просоленко и др. : Матер1али V конгресу гастроентеролопв. — Дншропетровськ, 2008. — С. 35.

43.Патогенетичне обгрунтування використання метабол1чно активних засоб1в при неалкогольн1й жиров1й хвороб! печшки, поеднан1й i3 хрон1чним некалькульозним холециститом / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, В.М. Фролов и др. // Укра'шський терапевтичний журнал. - 2012. - № 1. - С. 6-13.

44.Подымова С. Д. Возможности клинического использования адеметионина у больных с заболеваниями печени / С. Д. Подымова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - № 3. - С. 17-24

45.Понежева Ж.Б. Клинико-иммуннологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М,2011.- 18 с.

46.Прогностическое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С / [Ю. В. Коротчаева, Jl. М. Самоходская, А. И. Сперанский и др. // Клин, персп. гастр., гепатол. - 2008. - Т. 18, № 2. - С. 42-47.

47.Рамазанов Ш. Р. Показатели метаболизма железа и системы цитокинов у больных хроническим гепатитом С: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М, 2009.-19 с.

48.Рапопорт С. И. пС-метацетиновый дыхательный тест в практике гастроэнтеролога / С. И. Рапопорт, Н. А. Шубина, Н. В.Семенова. -М:Медпрактика, 2007. - 135 с.

49.Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В. В. Новиков, А. Ю. Барышников, А. В. Караулов и др. // Иммунология. - 2007. - № 4. - С. 249-253.

50.Собчак Д. М. Оценка показателей реактивности иммунной системы у больных хроническим гепатитом С / Д. М. Собчак, О. В. Корочкина // Тер. архив. - 2008. - Т. 80, № 2. - С. 61-66.

51.Совалкин В. И. Цитокиновые механизмы в формировании воспалительных заболеваний печени / В. И. Совалкин, Г. Р. Бикбавова, Н. А. Жуков // Гепатология. - 2005. - № 1. - С. 4-7.

52.Спектр цитокинов крови больных хроническим гепатитом С на различных стадиях заболевания / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.Н. Цыган и др // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 236-237.

53.Степанов Ю. М. Гастроентеролопчна допомога населению Укра'ши: основш показники здоров'я та ресурсне забезпечення у 2011 р. / Ю.М. Степанов, I. Ю. Скирда // Гастроентеролопя.- 2013.- 1 (47)- С. 17-21

54.Степанов Ю. М. Стеатоз [ стеатогепатит — тригери печшкового ф1брогенезу? / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова // Гастроентеролопя.- 2013. - Т. 48, № 2.-С 21-26.

55.Степанов Ю.М. Клинические особенности течения неалкогольного стеатогепатита в зависимости от сопутствующих заболеваний / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентеролопя. — 2006. — Т. 29, №3. — С. 4—7.

56.Сторожаков Г. И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г. И. Сторожаков, А. Н. Ивков // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

57.Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных гепатитом С / М. Н. Аленов, Е. В. Волчкова, К.Т. Умбертова и др. // Эпидем. инф. болезни. - 2006. - № 5. - С. 45-49.

58.Фадеенко Г. Д. Факторы прогрессирования фиброза печени / Г. Д. Фадеенко, Н. А. Кравченко, Н. В. Ярмыш // Сучасна гастроентеролопя. - 2007. Т. 33, №1. - С. 74-80.

59.Фадеенко Г.Д. Возможности комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени с использованием препарата Вазонат / Г.Д. Фадеенко, Е.В. Колесникова // Медичш перспективи. - 2012. - Т. 17, № 2. - С.50-56.

60.Хаитов Р. М. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

61.Хараева 3. Ф. Особенности Фно-индуцированного апоптоза у больных с парентеральными гепатитами и герпетической инфекцией / 3. Ф. Хараева, М. Р. Иванова, А. А. Шевченко // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 7 -С. 152-154.

62.Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С.Н Мамаев, Н.В. Магомедова, П.О. Богомолов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии и колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 35-39.

63.Цитокиновый, профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клинич. медицина. - 2005. - № 10. - С. 40-44.

64.Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом / [Е. Н. Широкова, Е. Л. Кузнецова, М. В. Маевская и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2007. - № 3. - С. 8-12. 65.Ярилин A.A. Иммунология. Учебник. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010, 752 с.

66.A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations / [A. Federico [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 901-902.

67.A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients / [E. Gomez-Dominguez [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. -Vol. 23. - P. 698-699.

68.A pilot study of orlistat treatment in obese, non-alcoholic steatohepatitis patients / [S.A. Harrison [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 15. - P. 623-628

69. A pilot study of the safety and tolerability of etanercept in patients with alcoholic hepatitis / [K. V. Menon [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 255260.

70. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis / [A. Sanyal [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -

2004. - Vol. 2. - P. 1107-1115.

71. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis / [L.A. Adams [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99 - P. 2356-2358.

72.A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis Study / [R. Belfort [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2297-2307.

73.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference / [V. Ratziu [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 53, № 2. - P. 372-384.

74. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / [V. Ratziu [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № 5. - P. 10111019.

75. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease / [E. Bugianesi [et al.] // Am. J. Gastroenterol. -

2005. - Vol. 100. - P. 1082-1090.

76. A randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis / [N.C. Boetticher [et al.] // Gastroenterology. -2008. - Vol. 135, № 6. - P. 1953-60.

77.A seven gene signature identifies the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / [H. Huang [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 297-306.

78.AASLD Position Paper: Liver Biopsy / [D. Rockey [et al.] // Hepatology. -2009. -Vol. 49.-P. 1017-1044.

79. ACE inhibition and ATI-receptor blockade prevent fatty liver and fibrosis in obese Zucker rats / [J. E. Toblli [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2008. - Vol.16, № 4. -P. 770-776.

80.Activation of chemokine and inflammatory cytokine response in hepatitis C virus-infected hepatocytes depends on Toll-like receptor 3 sensing of hepatitis C virus double-stranded RNA intermediates / [K. Li [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 3. - P. 666-675.

81.Activation of inflammation and coagulation after infusion of C-reactive protein in humans / [J. Bisoendial [et al.] // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96. - P. 714-716.

82.Adams L.A. Nonalcoholic fatty liver disease / L.A. Adams, P. Angulo, K. D. Lindor // CMAJ. - 2005. - Vol. 172, № 7. - P. 899-905.

83.Adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease / [M. H. Jarrar [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 27. - P. 412-421.

84.Aertgeerts B. The value of the CAGE in screening for alcohol abuse and alcohol dependence in general clinical populations: a diagnostic meta-analysis / B. Aertgeerts, F. Buntinx, A. Kester// J. Clin. Epidemiol. - 2004. - Vol. 57. - P.30-39.

85. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: A multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression / [G. L. Davis [et al.] // Gastroenterol. - 2010. - Vol. 138. - P. 513-521.

86.Ahmad A, Ahmad R. Understanding the mechanism of hepatic fibrosis and potential therapeutic approaches. Saudi J Gastroenterol 2012;18:155-67.

87.Aibano E. New concepts in the pathogenesis of alcoholic liver disease / E. Aibano // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. -Vol. 2. - P. 749-759.

88.Aibano E. Oxidative mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease / E. Aibano // Mot. Aspects Med. - 2008. - Vol. 29. - P. 9-16.

89. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines / [R.S. O'Shea [et al.] 11 Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 307-328.

90.Alpha 2 macroglobulin and hepatic fibrosis. Diagnostic interest / [S. Naveau [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 1994. - Vol. 39. - P. 2426-2432.

91.Angiotensin II type 1 receptor blocker inhibits fibrosis in rat nonalcoholic steatohepatitis / [A. Hirose [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 13751381.

92. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis-a randomised clinical trial / [M. Phillips [et al.] // J. Hepatol. -2006. - Vol. 44, №4. -P. 633-666.

93.Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. Brenner // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115.-P. 209-218.

94.Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinlammation in patients with non-alcoholic steatohepatitis / [S. Satapathy [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22. - P. 634-638.

95.Bergheim I. Treatment of alcoholic liver disease / I. Bergheim, C.J. McClain, G.E. Arteel // Dig. Dis. - 2005. - Vol. 23. - P. 275-284.

96.Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / [J. M. Hui [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 46-54.

97.Biasi L. Avanzamenti in diagnostic infettivologica il fibroscan / L. Biasi // Proceedings of the 5 congresso nazionale Societa Italiana Malattie Infettive e Tropicali. - Italia, 2006. - P. 11-14.

98.Black S. C-reactive protein / S. Black, I. Kushner, D. Samols // J. Biol. Chem. -2004. - Vol. 47. - P. 487-490.

99.Budhu A. The role of cytokines in hepatocellular carcinoma / A. Budhu, X. W. Wang // J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol. 80, № 6. - P. 1197-1210.

100. Carey E. Noninvasive tests for liver disease, fibrosis, and cirrhosis: Is liver biopsy obsolete? / E. Carey, W. D. Carey // Clevel. Clin. J. Med. - 2010. - Vol. 77, №8.-P. 519-527.

101. Chemokine Cxcl9 attenuates liver fibrosis-associated angiogenesis in mice / [H. Sahin [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 1610-1619.

102. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study / [P. Jepsen [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 1675.

103. Complement and alcoholic liver disease: role of CIq in the pathogenesis of ethanol-induced liver injury in mice / [J. I. Cohen [et al.] // Gastroenterol.- 2010. -Vol. 139.-P. 664-674.

104. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function. Further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease / [S. Verma [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 2058-2067.

105. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / [N. Mendez-Sanchez [et al.] // Liver Int. - 2007. - Vol. 27, №4. - P. 423-433.

106. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C / [K. Falasca [et al.] // Clin. Lab. Sci. - 2006. - Vol. 36, № 2. - P. 144-150.

107. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / [A.M. Diehl [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54, №2. - P. 303-306.

108. Das S. K. Role of Cytokines in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / S. K. Das, V. Balakrishnan // Ind. J. Clin. Biochem. - 2011. - Vol. 26, № 2.-P. 202-209.

109. Das S.K. Non-alcoholic fatty liver diseases: an under recognized cause with emerging importance / S. K. Das, S. Mukherjee, D. M. Vasudevan // Current Sci. -2006. - Vol. 90. - P. 659-665.

110. Day C.P. Natural History of NAFLD: Remarkably benign in the absence of cirrhosis. / C.P. Day // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 129. - P. 375-378.

111. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up / [C. Soderberg [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 595602.

112. Dendritic cell regulation of carbon tetrachloride-induced murine liver fibrosis regression / [J. Jiao [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 1. - P. 244255.

113. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol consumption-II / [J. B. Saunders [et al.] //Addiction. - 1993. -Vol. 88. - P.791-804.

114. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: An update / [M. G. Ghany [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1335-1374.

115. Diagnostic and predictive factors of significant liver fibrosis and minimal lesions in patients with persistent unexplained elevated transaminases: a prospective multicenter study / [V. de Ledinghen [et al.] // J. Hepatol. - 2006. -Vol. 45. - P. 592-599.

116. Diagnostic value of a group of biochemical markers of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis / [C. R. Lesmana [et al.] // J. Dig. Dis. -2009.-Vol. 10.-P. 201-206.

117. Differential contributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanol-induced fatty liver in mice / [M. T. Pritchard [et al.] // Gastroenterology. -2007. - Vol. 132. - P. 1117-1126.

118. Do alcohol-metabolizing enzyme gene polymorphisms increase the risk of alcoholism and alcoholic liver disease? / [E. Zintzaras [et al.] // Hepatology. -2006. - Vol. 43, № 2. - P. 352-361.

119. Donnelly K. L. Sources of fatty acids store in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K. L. Donnelly, C. I. Smith//J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 1343-1351.

120. Down-regulation of PD-1 expression on lymphocytes in chronic hepatitis B patients with pegylated interferon a-2b treatment and the correlation with cytokines / [J. Chen [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52, №1. - P. 239-240.

121. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis / [F. Angélico [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 24, № 1. - CD005166

122. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids / [A. Louvet [et al.] // J. Hepatol. -2008. - Vol. 48. - P. 465-70.

123. EASL Clinical practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European association for the study of the liver // J Hepatol. - 2011. - Vol. 55. - P. 245-264.

124. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, №2. - P. 399-420.

125. Effects of acetaldehyde and TNF alpha on the inhibitory kappa B-alpha protein and nuclear factor kappa B activation in hepatic stellate cells / [G. Novitskiy [et al.] // Alcohol. Alcohol. - 2005. - Vol. 40. - P. 96-101.

126. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on CD4+ proliferation, lymphocyte activation, and Thl and Th2 cytokine profiles in chronic hepatitis C / [R. T. Marinho [et al.] 11 J. Viral. Hepatol. - 2004. - Vol. 11. - P. 206216.

127. Effects of vitamin E treatment on peroxisome proliferator-activated receptor-[alpha] expression and insulin resistance in patients with non-alcoholic steatohepatitis: results of a pilot study / [F.Yakaryilmaz [et al.] // Intern. Med. J. -2007. - Vol. 37. - P. 229-235.

128. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial / [J. Lewis [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1453-1463.

129. Ellis E. L. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis / E. L. Ellis, D. A. Mann // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, № 5. - P. 1171-1180.

130. El-Serag H. B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma / H. B. El-Serag // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 6. - P. 1264-1273.

131. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease / [A. W. Yan [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - P. 96-105.

132. Esteban J. I. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe / J.I. Esteban, S. Sauleda, J. Quer // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48. - P. 148162.

133. Evidence for a sub-morphological inflammatory process in the liver in haemochromatosis / [K.R. Bridle [et al.] // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, № 4. - P. 426-433.

134. Ezetimibe improves high fat and cholesterol diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice / [S. Zheng [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 584. -P. 118-124.

135. Ezetimibe improves liver steatosis and insulin resistance in obese model of metabolic syndrome / [M. Deushi [et al.] // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581. - P. 5664-5670.

136. Fallowfield J. A. Reversal of fibrosis: no longer a pipe dream? / J. A. Fallowfield, T. J. Kendall, J. P. Iredale // Clin. Liver Dis. - 2006. - Vol. 10, № 3. -P. 481-497.

137. Fallowfield J. Pathogenesis and treatment of hepatic fibrosis: is cirrhosis reversible? / J. Fallowfield, P. Hayes // Clin. Med. - 2011. - Vol. 11, № 2. - P. 179183.

138. Feldstein A. E. Apoptosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / A. E. Feldstein, G. J. Gores // Front. Biosci. - 2005. - Vol. 10. - P. 3093-3099.

139. Fiellin D. A. Screening for alcohol problems in primary care: a systematic review / D. A. Fiellin, M. C. Reid, P. G. O'Connor // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol. 160.-P. 1977- 1989.

140. Fon Tacer K. TNF-alpha interferes with lipid homeostasis and activates acute and proatherogenic processes / K. Fon Tacer, D. Kuzman, M. Seliskar // Physiol. Genomics. - 2007. - Vol. 31, № 2. - P. 216-227.

141. Forner A. Hepatocellular carcinoma / A. Forner, J. M. Llovet, J. Bruix // Lancet. - 2012. - Vol. 31. - P. 1245-1255.

142. Forrester J. S. Common ancestors: chronic progressive diseases have the same pathogenesis // Clin. Cardiol. - 2004. - Vol. 27, № 4. - P. 186-190.

143. Friedman S. L. Mechanism of hepatic fibrogenesis / S. L. Friedman // Gastroenterology.- 2008.-Vol. 134.-P. 1655-1669.

144. Friedman S. L. Liver fibrosis in 2012: Convergent pathways that cause hepatic fibrosis in NASH/ S. L. Friedman // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2013.-Vol. 10.-P. 71-72.

145. Future treatment of patients with HCV cirrhosis / [M. Bourliere [et al.] // Liver Int. - 2012. - Vol. 32, № 1. - P. 113-119.

146. Gao B. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and New Therapeutic Targets / B. Gao, R. Bataller // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141, № 5. - P. 1572-1585.

147. Gao B. Hepatoprotective and anti-inflammatory cytokines in alcoholic liver disease / B. Gao // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 27. - P. 89-93.

148. Gatsura S. V. Effect of enalapril maleate and lozartan on the size of experimental myocardial infarction, hemoglobin affinity to oxygen and various parameters of lipid peroxidation / S. V. Gatsura, V. V. Zinchuk // Eksp. Klin. Farmakol. - 2004. - Vol. 67, № 1. - P. 19-21.

149. Genetic polymorphisms of inflammatory cytokines and liver fibrosis progression due to recurrent hepatitis C / [E. Falleti [et al.] // Interferon Cytokine Res. - 2007. - Vol. 27, № 3. - P. 239-246.

150. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders / [J. Rehm [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373.-P. 2223-2233.

151. Hashem B. E. Hepatocellular Carcinoma / B. E. Hashem // N. Engl. J. Med. -2011.-Vol. 365.-P. 1118-1127.

152. Hattori Y. Vascular smooth muscle cell activation by C-reactive protein / Y. Hattori, M. Matsumura, K. Kasai // Cardivasc. Res. - 2003. - Vol. 58. - P. 186-195.

153. Hepatic tumor necrosis factor signaling and nuclear factor-kappaB: effects on liver homeostasis and beyond / [A. Wullaert [et al.] // Endocr. Rev. - 2007. -Vol. 28, №4. - P. 365-386.

154. Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis / [B. Bartosch [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 51. - P. 810-820.

155. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial / [U.F. Leuschner [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 472-479.

156. Horie Y. Severe alcoholic hepatitis in Japan: prognosis and therapy /Y. Horie, H. Ishii, T. Hibi // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2005. - Vol. 29, № 12. - P. 251S-258S.

157. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List / [W. Kim [et al.] // NEJM. - 2008. - Vol. 359, № 10. - P. 1018-1026.

158. IL6 polymorphisms play a role in influencing the histological progression in patients with chronic HCV infection and normal transaminases / [E. Fornasiere [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52, № 1. - P. S268.

159. Imbalances in proinflammatory cytokines are associated with pulmonary dysfunction and hepatopulmonary syndrome in cirrhosis / [C. Mortensen [et al.] // J. Hepatol. -2010. - Vol. 52, № 1. - P. S211-S212.

160. Impact of pegylated interferon and ribavirin on morbidity and mortality in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferases in France / [S. Deuffic-Burban [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 1351-1359.

161. Impact of viral eradication on mortality related to hepatitis C: a modeling approach in France / [S. Deuffic-Burban [et al.] // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 49. - P. 175-183.

162. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dionysos Study / [G. Bedogni [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 13871391.

163. Increased bleomycin-induced skin fibrosis in mice lacking the Thl-specific transcription factor T-bet / [G. Lakos [et al.] // Pathobiology. - 2006. - Vol. 73, № 5. - P. 224-237.

164. Increased serum levels of TNF-like cytokine 1A (TL1A) and its decoy receptor 3 (DCR3) predict absence of fibrosis in chronic hepatitis B virus infection / [A. K. Gantzarou [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. S133.

165. Increased thrombosis after arterial injury in human C-reactive protein-transgenic mice / [H.D. Danenberg [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 512-520.

166. Inflammation-associated IL-6/STAT3 activation ameliorates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in IL-10 deficient mice / [A. M Miller [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 846-856.

167. Inflammatory stress exacerbates lipid accumulation in hepatic cells and fatty livers of apolipoprotein E knockout mice / [K.L. Ma [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol.48, № 3. - P. 770-781.

168. Infliximab monotherapy for severe alcoholic hepatitis and predictors of survival: an open label trial / [P. Sharma [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 584-591.

169. Influence of TNF gene polymorphism and HLA-DRB1 haplotype in Japanese patients with chronic liver disease caused by HCV / [K. Tokushige [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 98, № 1. - P. 160-166.

170. Inhibition of angiotensin II action protects rat steatotic livers against ischemia-reperfusion injury / [A. Casillas-Ramirez [et al.] // Crit. Care Med. -2008.- Vol. 36, № 4. - P. 1256-1266.

171. Inhibitory effect of angiotensin II receptor antagonist on hepatic stellate cell activation in non-alcoholic steatohepatitis / [S. Yokohama [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 322-326.

172. Interleukin-6 plays a crucial role in the hepatic expression of SOCS3 during acute inflammatory processes in vivo / [X. Yang [et al.] // J. Hepatol. - 2005. -Vol. 43, №4.-P. 704-710.

173. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C / [S. Zeuzem [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43, № 2. - P. 250-257.

174. Intracellular expression of proinflammatory cytokines (IL-1 alpha, TNF-alpha, and IL-6) in chronic hepatitis / [A. Kasprzak [et al.] // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 2004. - Vol. 49, № 2. - P. 207-209.

175. Iredale J. P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ / J. P. Iredale // J. Clin. Invest. - 2007. -Vol. 117, № 3. - P. 539-548.

176. Jialal I. C-reactive protein: risk or mediator in atherogenesis? / I. Jialal, S. Devaraj, S. K. Venugopal // Hypertension. - 2004. - Vol. 44. - P. 6-11.

177. Kamal S. M. Hepatitis C genotype 4: what we know and what we don't yet know / S. M. Kamal, I. A. Nasser // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 1371-1383.

178. Khokhar N. Is hepatic fibrosis reversible: Fact or fantasy? / N. Khokhar // RMJ. - 2006. - Vol. 31, №2. - P. 51.

179. Kim H. J. Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo / H. J. Kim, T. Higashimori, S.Y. Park // Diabetes. -2004. Vol. 53, № 4. - P. 1060-1067.

180. Kotb M. A. Molecular Mechanisms of Ursodeoxycholic Acid Toxicity & Side Effects: Ursodeoxycholic Acid Freezes Regeneration & Induces Hibernation Mode / M. A. Kotb // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13. - P. 8882-8914.

181. Kumar M. Is cirrhosis of the liver reversible? / M. Kumar, S. K. Sarin // Indian. J. Pediatr. - 2007. - Vol. 74, № 4. - P. 393-399.

182. Kumar V. Pathologic Basis of Disease / V. Kumar, A. K. Abbas, N. Fausto. - Philadelphia: Elsevier, 2005. - 7-th ed. - 1504 p.

183. Lapinski T.W. The levels of cytokines in HCV patients / T.W. Lapinski // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2001. - Vol. 49. - P. 311-316.

184. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavanchy // Clin. Microbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17. - P. 107-115.

185. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver Int. -2009.-Vol. 29.-P. 74-81.

186. Li J. J. C-reactive protein isn't only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease / J. J. Li, C. H. Fang // Med. Hypothesis. - 2004. -Vol. 62. - P. 499-506.

187. Li Z. Dietary factors alter hepatic innate immune system in mice with nonalcoholic fatty liver disease / Z. Li, M. J. Soloski, A. M. Diehl // Hepatology. -2005. - Vol. 42.-P. 880-885.

188. Liu X. Photochemically Inactivated Hepatitis B Virus Promotes Upregulation of Thl -Type Cytokines / [X. Liu [et al.] // Photochem. Photobiol. -2012. - Vol. 88, № 5. - P. 1287-1292.

189. Liver biopsy findings from healthy potential living liver donors: reasons for disqualification, silent diseases and correlation with liver injury tests / [M. I. Minervini [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 501-510.

190. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special attention to Central and Eastern Europe / [W. A. Zatonski [et al.] // Eur. Addict. Res. - 2010. - Vol. 16. - P. 193-201.

191. Liver disease and the renin-angiotensin system: recent discoveries and clinical implications / [J. S. Lubel [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, №9. - P. 1327-1338.

192. Living donor liver transplantation: histological abnormalities found on liver biopsies of apparently healthy potential donors / [T. T. Tran [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 21. - P. 381-383.

193. Losartan, an angiotensin-II type 1 receptor blocker, attenuates the liver fibrosis development of non-alcoholic steatohepatitis in the rat / [H. Yoshiji [et al.] // BMC Res. Notes. - 2009. - Vol. 5, № 2. - P. 70.

194. Low-dose dual blockade of the renin-angiotensin system improves tubular status in non-diabetic proteinuric patients / [M. Renke [et al.] // Scand. J. Urol. Nephrol. -2005. - Vol. 39, № 6. - P. 511-517.

195. Lucey M. Alcoholic Hepatitis / M. Lucey, Ph. Mathurin, T. Morgan // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2758-2769.

196. Machado M. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery / M. Machado, P. Marques-Vidal, H. Cortez-Pinto // J. Hepatol. - 2006. -Vol. 45. - P. 600-606.

197. Manns M. P. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications / M. P. Manns, H. Wedemeyer, M. Cornberg // Gut.- 2006. - Vol.55. -P. 1350-1359.

198. Mathurin P. Treatment of severe forms of alcoholic hepatitis: where are we going? / P. Mathurin, A. Louvet, S. Dharancy // J. Gastroenterol. Hepatol. -2008. -Vol. 23, №1.-P. S60-S62.

199. Mediators of the immune system and their possible role in pathogenesis of chronic hepatitis В and С viral infections / [P. Mishra [et al.] // AsPac. J. Mol. Biol. Biotechnol. - 2010. - Vol. 18, № 3. - P. 341-349.

200. Molecular Mechanisms of Alcoholic Liver Disease: Innate Immunity and Cytokines / [A. M Miller [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2011. - Vol. 35, № 5. - P. 787-793.

201. National patterns and predictors of liver biopsy use for management of hepatitis С / [E. J. Groessl [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, № 2. - P. 252259.

202. Neuman M. G. Cytokines in Alcoholic Liver / M. G. Neuman // Alcohol Res. Health. - 2003. - Vol. 27. - P. 313-322.

203. New insights into the role of angiotensin-converting enzyme obtained from the analysis of genetically modified mice / [X. Z. Shen [et al.] // J. Mol. Med. -2008. -Vol. 86 , № 6. - P. 679-684.

204. Nonalcoholic fatty liver disease in children / [M. Manco [et al.] // J. Am. Coll. Nutr. - 2008. - Vol. 27. - P. 667-676.

205. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects update / [P. Gholam [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 399-408.

206. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers / [J. Shen [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, № 6. - P. 1363-1370.

207. Pandolfi A. C-reactive protein: a potential new molecular link between inflammation, thrombosis and vascular cell proliferation / A. Pandolfi // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 68. - P. 3-4.

208. Pardo A. Matrix metalloproteases in aberrant fibrotie tissue remodeling / A. Pardo, M. Selman // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2006. - Vol. 3, № 4. - P. 383-388.

209. Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis / C. J. Parsons, M. Takashima, R. A. Rippe // J. Gastroenterol. Hepatol. -2007. - Vol. 22, № 1. - P. 79-84.

210. Pathogenesis of systemic sclerosis: altered B cell function is the key linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis / [M. Hasegawa [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2005. - Vol. 39, № 1. - P. 1-7.

211. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / [S. J. Hadziyannis [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 140, № 5. - P. 346-355.

212. Pentoxifylline does not decrease short-term mortality but does reduce complications in patients with advanced cirrhosis / [D. Lebrec [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 1755.

213. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis / [K. Whitfield [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2009. -Vol. 4 - CD007339.

214. Pentoxifylline for the treatment of patients with advanced cirrhosis. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial / [D. Lebrec [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 249A.

215. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial / [B. K. De [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. -Vol. 15.-P. 1613.

216. Pham T. N. Q. Different immune cell cytokine expression profiles characterize chronic hepatitis C and occult hepatitis C virus infection / T. N. Q. Pham, S.E. Mercer, T.I. Michalak // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48, № 2. - P. S229.

217. Pinzani M. Fibrosis in chronic liver disease: diagnostic and management / M. Pinzani, K. Rombouts, S. Colagrande // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. S12-S36.

218. Predictors of non-alcoholic fatty liver disease in obese children / [A. Sartorio [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 61. - P. 877-883.

219. Preoperative donor liver biopsy for adult living donor liver transplantation: risks and benefits / [S. Nadalin [et al.] // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11. - P. 980986.

220. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China / [J. G. Fan [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 508-514.

221. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / [C. D. Williams [et al.] // Gastroenterology. -2011.-Vol. 140.-P. 124-131.

222. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures / [S. Zelber-Sagi [et al.] // Liver Int. - 2006. - Vol. 26. - P. 856-863.

223. Profibrogenic chemokines and viral evolution predict rapid progression of hepatitis C to cirrhosis / [P. Farci [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. -Vol. 109.-P. 14562-14567.

224. Pro-inflammatory and atherogenic circulating factors in non-alcoholic fatty liver disease associated to metabolic syndrome / [D. Lucero [et al.] // Clin. Chim. Acta.-2011.-Vol.412.-P. 143-147.

225. Racial and ethnic distribution of nonalcoholic fatty liver in persons with newly diagnosed chronic liver disease / [S. R. Weston [et al.] // Hepatology. -2005.-Vol. 41.-P. 372-379.

226. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamine E in nonalcoholic steatohepatitis / [J. Dufour [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2006. - Vol. 4. - P. 1537-1543.

227. Rao R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver disease / R. Rao // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 638-644.

228. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / [J.P. Bastard [et al.] // Eur. Cytokine Netw. -2006. - Vol. 17. -P. 4-12.

229. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / [S.H. Chen [et al.] // J. Dig. Dis. - 2011. - Vol. 12. - P. 125-130.

230. Relationship between pro-inflammatory cytokines and cerebral edema in acute-on-chronic liver failure / [V.A. Saraswat [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № l.-P. S250.

231. Roberts E. A. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A "growing" problem? / E. A. Roberts // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46, № 6. - P. 11331142.

232. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease / [V. Braunersreuther [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 727735.

233. Role of IL-17, IL-6, and IL-2 in cirrhotic and non-cirrhotic patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma / [Q. Wang [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. S387-S388.

234. Role of transglutaminase 2 in liver injury via cross-linking and silencing of transcription factor Spl / [H. Tatsukawa [et al.] // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136.-P. 1783-1795.

235. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: Oneyear results of the randomized placebo-controlled fatty liver improvement with rosiglitazone therapy (FLIRT) trial / [V. Ratziu [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - P. 100110.

236. Santantonio T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges / T. Santantonio, J. Wiegand, J. T. Gerlach // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 49. - P. 625633.

237. Serum C-reactive protein: A non-invasive marker of alcoholic hepatitis / [G. Vanbiervliet [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41. - P. 1473-1479.

238. Serum cytokines and the expression of miRNAs in the visceral adipose of patients with nonalcoholic fatty liver disease / [J.M. Estep [et al.] // J. Hepatol. -2010.-Vol. 52, №i._ p. S36.

239. Serum levels of cytokines in hepatitis C -related liver disease: a longitudinal study / [Y. S. Huang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). - 1999. - Vol. 62. - P. 327-333.

240. Soluble TNF-R1, but not tumor necrosis factor alpha, predicts the 3-month mortality in patients with alcoholic hepatitis / [L. Spahr [et al.] // J. Hepatol. -2004.-Vol. 41.-P. 229-234.

241. Sookoian S. Effects of six months losartan administration on liver fibrosis in chronic hepatitis C patients: a pilot study / S. Sookoian, M.A. Fernandez, G. Castano // World. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 7560-7563.

242. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking / [R. Issa [et al.] // Gastroenterology. -2004. - Vol. 126, № 7. - P. 1795-1808.

243. STAT proteins - Key regulators of anti-viral responses, inflammation, and tumorigenesis in the liver / [B. Gao [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, № 2. -P. 430-441.

244. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / [C.K. Argo [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, №2. - P. 662-669.

245. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological followup study / [M. Ekstedt [et al.] // J. Hepatol. -2007.-Vol. 47.-P. 135-141.

246. Steinke J. W. Cytokines and chemokines / J. W. Steinke, L. Borish // J. Allerg. Clin. Immunol, - 2006. - Vol. 117, № 2. - P. S441-S445.

247. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis / [C. J. Thompson [et al.] // Health Technol. Assess. - 2007. -Vol. 11.-P. 1-206.

248. Systematic review :glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis-a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials / [A. Rambaldi [et al.] // Aliment Pharmacol Theno-2008.- Vol.27.-P. 1167-1178.

249. Thl and Th2 cytokines are elevated in HCV-infected SVR(-) patients treated with interferon-a / [L. Wan [et al.] // Bioch. Bioph. Res. Commun. - 2009. - Vol. 379.-P. 855-860.

250. The critical role of toll-like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88 / [I. Hritz [et al.] // Hepatology. -2008. - Vol. 48. - P. 1224-1231.

251. The diagnostic value of biomarkers (AshTest) for the prediction of alcoholic steatohepatitis in patients with chronic alcoholic liver disease / [D. Thabut [et al.] // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 1175-1185.

252. Therapeutic effects of cytokine modulator Y-40138 in the rat alcoholic liver disease model / [H. Kawaratani [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26, № 4. - P. 775-783.

253. Therapeutic efficacy of an angiotensin ii receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis / [S. Yokohama [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40.-P. 1222-1225.

254. Tilg H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. M. Diehl // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1467-1476.

255. Transcription factor T-bet regulates skin sclerosis through its function in innate immunity and via IL-13 / [A.O. Aliprantis [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -2007. - Vol. 104, № 8. - P. 2827-2830.

256. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses / [M.O. Li [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P. 99-146.

257. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years / [D. Roulot [et al.] // Gut. - 2010. -Vol. 60. - P. 977-984.

258. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon alpha / [J. Wiegand [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Vol. 62. - P. 860-865.

259. TRIF and IRF-3 binding to the TNF promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis induced by chronic ethanol / [X. J. Zhao [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 3049-3056.

260. Tumor necrosis factor gene polymorphisms and clearance or progression of hepatitis C virus infection / [G.A. Niro [et al.] // Uver. Int. - 2005. - Vol. 25, № 6. -P.1175-1181.

261. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of nonalcoholic steatohepatitis in mice / [K. Tomita [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, №3. - P. 415-424.

262. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial / [K. Lindor [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 770778.

263. Validation of liver fibrosis biomarker (FibroTest) for assessing liver fibrosis progression: Proof of concept and first application in a large population / [T. Poynard [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, № 3. - P. 541-548.

264. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / [S.A. Harrison [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 98, № 11.-P. 2348-2350

265. Walker C. M. Adaptive immunity to the hepatitis C virus / C. M. Walker // Adv. Virus Res. - 2010. - Vol. 78. - P. 43-86.

266. Wynn T. A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases / T. A. Wynn // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 3. -P. 524-529.

267. Wynn T. A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T. A. Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 199-210.

268. Xu Y. Glutathione modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity / Y. Xu, B. E. Jones, D. S. Neufeld // Gastroenterology. -1998. - Vol. 115, № 5. - P. 1229-1237.

269. Yang J. D. Hepatocellular carcinoma: a global view / J. D. Yang, L. R. Roberts // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 7. - P. 448-458.

'155

270. Yokohama S. Clinical utility of angiotensin II receptor antagonist / S. Yokohama, K. Nakamura, M. Haneda // Nippon Rinsho. - 2006. -Vol. 64. -P.1152-1156.