Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гмыза, Оксана Владимировна

• Гмыза, Оксана Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гмыза, Оксана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Обмен порфиринов

1.2 Нарушение порфиринового обмена при заболеваниях внутренних органов

1.3 Неалкогольная жировая болезнь печени как нозологическая форма

1.4 Клинические проявления неалкогольной жировой болезни печени

1.5 Биохимические нарушения при неалкогольной жировой болезни печени

1.5.1 Расстройства углеводного обмена

1.5.2 Расстройства липидного обмена

1.5.3 Нарушения обмена железа

1.6 Критерии диагностики неалкогольной жировой болезни печени

с-

1.7 Резюме

2 ДИЗАЙН. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основные этапы и дизайн исследования

2.2 Критерии включения и исключения больных из исследования

2.3 Общая характеристика больных с неалкогольной жировой болезнью печени

2.4 Общая и клиническая характеристика лиц контрольной группы и группы сравнения

2.5 Методы исследования больных

2.6 Исследование показателей порфиринового обмена

2.7 Методы математической обработки полученных данных

2.8 Степень личного участия соискателя в выполнении работы

3 СОСТОЯНИЕ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

3.1 Клинико-биохимическая характеристика порфиринового обмена у обследованных больных с неалкогольной жировой болезнью печени

3.2 Состояние биохимических показателей печени у больных с нормальным и нарушенным обменом порфиринов

3.3 Сравнительная характеристика нарушений порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени и вирусных гепатитах печени

3.4 Резюме

4 ОБМЕН ПОРФИРИНОВ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

4.1 Метаболизм порфиринов и состояние углеводного обмена

4.2 Метаболизм порфиринов и состояние липидного обмена

4.3 Метаболизм порфиринов и состояние обмена железа

4.4 Резюме

5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

А Ж 5-аминолевулиновая кислота

АлАТ аланиновая аминотрансфераза

АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза

ВКПУ вторичная копропорфиринурия

ГГТП гаммаглютамилтранспептидаза

ИР инсулинорезистентность

ИБС ишемическая болезнь сердца

КП копропорфирин

Кпм копропорфирин мочи

Кпк копропорфирин кала

КП-ген копропорфириноген

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

МС метаболический синдром

НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

НАСП неалкогольный стеатоз печени

НАСГ неалкогольный стеатогепатит

ОП общее количество порфиринов

ОХ общий холестерин

ПБГ порфобилиноген

ПП протопорфирин

ПП-ген протопорфириноген

ПКП поздняя кожная порфирия

сд сахарный диабет

СЖК свободные жирные кислоты

ТГ триглицериды

ттг тест толерантности к глюкозе

УП уропорфирин

УП-ген уропорфириноген

ЩФ щелочная фосфотаза

ХГ-В хронический гепатит В

ХГ-С хронический гепатит С

ХЛ1111 хроническая латентная печёночная порфирия

ЦП цирроз печени

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) уделяют большое внимание многие клиницисты, что обусловлено все большей распространенностью и выявлением данной патологии среди населения за последнее десятилетие. Это подтверждается официальными статистическими данными органов здравоохранения и эпидемиологическими исследованиями (Цуканов В. В. и соавт., 2010; Bellentani S. et al., 2010; Vernon G. et al., 2011; Marcello R. P. et al., 2013). НАЖБП часто протекает бессимптомно, что затрудняет эпидемиологические исследования, однако многочисленные данные свидетельствуют, что НАЖБП втречается значительно чаще, чем предполагалось раньше и является одним из самых распространенных заболеваний органов пищеварения (Трухан Д. И., 2012; Samir P., Targher G., Bertoloni L., 2010; Musso G. et al. 2011; Lazo M. et al., 2011). Среди населения промышленно развитых государств распространённость НАЖБП составляет около 10%-25% (Clark J. M., 2006; Williams С. D. et al., 2011), a в США составляет 70 % хронической патологии печени (Chalasani N. et al., 2012). По результатам исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 году в России, распространенность НАЖБП среди взрослого городского населения составляет 27 % (Цуканов В. В. и соавт., 2010). Наличие хронического цитолитического синдрома в 30 % связывают с НАЖБП. (Fraser A. et al., 2007). НАЖБП выявляется у 50 % больных СД 2 типа, у 76 % больных ожирением и 50 % - с дислипидемией (Winston D. et al., 2008; Rafiq N., Yaunossi Z M., 2008; Vuppalanchi R., Chalasani N., 2009; Nseir W. et al. 2010). У пациентов, имеющих сочетание СД 2 типа и абдоминального ожирения НАЖБП, выявляется практически в 100 % случаев (Lazo M., 2008; Gaiani S. et. al., 2009).

Многолетние наблюдения за пациентами с морфологически подтвержденной НАЖБП выявили ее прогрессирование и формирование неалкогольного стеатогепатита у каждого третьего больного, у каждого пятого из них зарегистрированы признаки фиброза с исходом в цирроз печени различной степени выраженности (Подымова С. Д., 2005; Драпкина О. М. и

соавт., 2010; Reynaert Н., Geerts А., 2005). В последние годы НАЖБП рассматривается, как потенциальный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (Vuppalanchi R., Chalasani N., 2009).

Несмотря на то, что НАЖБП является одним из распространённых заболеваний печени, патогенез ее сложный, многофакторный и полностью не изучен. В связи с этим для клиницистов важно определять факторы, обуславливающие развитие стеатоза печени, а также иметь возможность оценить течение и прогноз этого заболевания. Важную роль в развитии НАЖБП играют различные нарушения обмена веществ. Основными метаболическими нарушениями при развитие НАЖБП являются расстройства липидного и углеводного обменов с развитием инсулинорезистентности (Буеверов А. О. и соавт., 2007; Caldwell S. Н. et al., 2006; Kimura Y. et al., 2011; Rhee E. J. et al., 2011; Manchanayake, J. et al., 2011). Важное значение в развитии НАЖБП отводится также нарушению обмена железа (Fargion S. et al., 2001; Kowdley К. V., 2010). Имеющиеся в литературе сведения о состоянии порфиринового обмена при заболеваниях печени, носят немногочисленный и разноплановый характер. Расстройства порфиринового обмена диагностированы преимущественно на стадии цирроза печени (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005; Кривошеев А. Б., 2006). Данных в научной литературе о состоянии порфиринового обмена при НАЖБП не встречается. В основе обмена порфиринов лежат ферментативные процессы, связанные с образованием гема в гепатоцитах и с функцией цитохрома Р-450 (Thunell S. et al., 2000). При длительной интоксикации и деструкции гепатоцитов истощаются компенсаторные возможности печени в поддержании на нормальном уровне синтеза гема и цитохрома Р-450, в результате чего резко увеличивается образование промежуточных метаболитов порфиринового обмена, а в дальнейшем нарушается и порфириновыделительная функция печени. Биохимически это проявляется повышением концентрации различных фракций порфиринов в физиологических биосубстратах (кровь, моча, кал, желчь, ткани печени и др.) (Sassa S., 2006). Выявлено, что накопление

избыточного количества порфиринов в гепатоцитах ведёт к развитию цирроза печени и его декомпенсации (Кривошеев А. Б. и соавт., 2013; Каирртеп К., 2005). Данные нарушения в обмене порфиринов являются неспецифическими начальными признаками порфиринового дисметаболизма, они вариабельны, не имеют чётко очерченных клинико-биохимических критериев и могут проявляться симптоматическим повышением порфиринов в кале или вторичной копропорфиринурией (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005). Эти нарушения при заболеваниях печени является прогностически неблагоприятным признаком. В связи с этим, необходимо подробно изучить особенности порфиринового обмена, а также провести комплексную оценку биохимических показателей, характеризующих состояние порфиринового обмена при НАЖБП, что позволит расширить возможности диагностики, лечения и профилактики заболевания. Остаются неизученными механизмы нарушения порфиринового обмена и этапы их развития у больных НАЖБП. Выше изложенное свидетельствует об актуальности и практической важности дальнейшего изучения состояния порфиринового обмена у больных с НАЖБП.

Цель исследования. Оценить состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени.

2. Выявить взаимосвязь нарушений метаболизма порфиринов с расстройствами обмена углеводов, липидов и железа при неалкогольной жировой болезни печени.

3. Сравнить состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени и вирусных поражениях печени.

4. Оценить клинико-биохимические и диффенциально-диагностические значения нарушений порфиринового обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Научная новизна. Впервые в результате проведенной комплексной

оценки состояния порфиринового обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени, выявлены 5 вариантов нарушений метаболизма порфиринов. Каждый вариант расстройства характеризуется качественными и количественными изменениями показателей порфиринового обмена:

1) повышением экскреции с мочой предшественников порфиринов (5-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген);

2) повышением предшественников порфиринов с изменением соотношения фракций уропорфирина и копропорфирина, в результате коэффициент КП/УП становится менее 1;

3) симптоматическим повышением порфиринов в кале (копропорфирина, протопорфирина) при нормальной общей экскреции порфиринов в моче;

4) вторичной копропорфиринурией, с доминирующей фракцией копропорфирина при нормальном содержании фекальных порфиринов;

5) хронической латентной печёночной порфирией, характеризующейся патологическим повышением всех фракций порфиринов в моче и кале.

Впервые в результате проведенной сравнительной оценки состояния порфиринового обмена при метаболических и вирусных поражениях печени выявлено отсутствие нарушений порфиринового обмена у пациентов с хроническими ИВУ и НСУ-инфекциями на стадии гепатита.

Установлена корреляционная ассоциация показателей порфиринового обмена с показателями обмена углеводов, липидов и железа. Доказано существование достоверно сильной корреляционной связи между предшественниками порфиринов и индексом НОМА-Ш. Впервые выявлено наличие взаимосвязи инсулинорезистентности и нарушений порфиринового обмена у пациентов с НАЖБП.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлено, что при НАЖБП часто встречаются нарушения порфиринового обмена. Выделены варианты и диагностические критерии расстройств порфиринового обмена. Дисметаболизм порфиринов при НАЖБП сопровождается прогрессированием расстройств углеводного обмена и

дислипидемии. Исследование у пациентов с НАЖБП порфиринового обмена в комплексе с показателями обмена углеводов, липидов и железа позволяет оценить степень выраженности обменных нарушений. В оценке состояния порфиринового обмена наиболее информативным является определение экскреторного порфиринового профиля, который позволяет выявить нарушения на уровне предшественников и фракций порфиринов. Часто регистрируемые расстройства углеводного обмена у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени с нарушенным метаболизмом порфиринов позволяют отнести данную категорию больных к группе лиц повышенного риска по сахарному диабету 2 типа.

Представленные результаты необходимо принимать во внимание при курации больных с НАЖБП, при выборе тактики ведения, обследования и лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Расстройства в обмене порфиринов при неалкогольной жировой болезни печени проявляются пятью биохимическими вариантами: повышением экскреции предшественников порфиринов (5-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген), повышением экскреции предшественников с изменением соотношения экскреции фракций уропорфирина и копропорфирина, повышением содержания порфиринов в кале, вторичной копропорфиринурией и хронической латентной печёночной порфирией.

2. Изменения порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени имеют характерные качественные и количественные критерии и определяются только специальными биохимическими исследованиями.

3. Нарушения порфиринового обмена сочетаются с расстройствами обмена углеводов, липидов и железа.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 21 июня 2013 года на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Новосибирского государственного медицинского университета (протокол заседания № 9). Основные положения диссертации доложены на 13-й

Российской гастронеделе (Москва, 2007), на 13-й Всероссийской научно-практической конференции, «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), на Междисциплинарном Российском конгрессе «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции (соматические и наркопсихиатрические проблемы)» (СПб, 2008), на 10-м Юбилейном С л авяно-Балтийском научном форуме (СПб, 2008), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы профессиональной патологии и общей клиники» (Новосибирск, 2007), на 3-й научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), на Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008).

Внедрение результатов исследования в практику.

Методы исследования показателей порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени внедрены в работу терапевтических отделений ГБУЗ НСО ГКБ № 1 (г. Новосибирск), ГБУЗ НСО ГКБ № 12 (г. Новосибирска), Госпиталя ветеранов войн № 3 (г. Новосибирска). Материалы диссертации используются в лекционном курсе и практических занятиях на кафедре факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации по теме. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Личный вклад автора состоял в отборе больных для исследования по

критериям включения и исключения, в обследовании больных и наборе клинического первичного материала, в подготовке материала для биохимического исследования, в формировании базы данных, их обработке, обобщении и статистическом анализе.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

характеристики материалов и методов исследования, описания полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа содержит 10 таблиц и 14 рисунков. Указатель литературы включает 224 источника (82 отечественных и 142 зарубежных).

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Обмен порфиринов

Порфириновый обмен в значительной степени зависит от функционального состояния печени и костного мозга, где осуществляется основной синтез порфиринов и многочисленные процессы с их участием. Порфирины могут находиться и в свободном, и в связанном состоянии. В норме свободные порфирины в органах и тканях человека и животных обнаруживаются в незначительных количествах, их функция до конца неизвестна. Свободные порфирины могут связывать ионы металлов, переносить их и участвовать в окислительно-восстановительных процессах в клетках (Thunell S. et al., 2000; Deybach J. С., Gouya L., 2009). В комплексе с ионами металлов (ионы железа, цинка, меди, кобальта) они входят в состав сложных белков-хромопротеидов (гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидаз, цитохромов), принимающих участие в многочисленных биохимических реакциях.

Основной синтез порфиринов осуществляется в эритробластах костного мозга и гепатоцитах печени, другие ткани также способны синтезировать порфирины, но их количество во много раз меньше, чем в печени и костном мозге. В костном мозге порфирины формируют комплекс с ионами железа — гем, который транспортирует кислород к тканям и определяет красный цвет крови. Гем является основным компонентом гемпротеинов — белков, которые участвуют в обмене веществ. Гем необходим в качестве простетической группы (Parnas М. L., Frank Е. L., 2010). Синтез порфиринов в печени необходим для образования цитохромов, каталазы, пероксидазы и других ферментов, в состав которых также входит гем. Не вызывает сомнения, что порфирины являются промежуточными продуктами не только при образования важных биохимических веществ, но и при их разрушении, в частности гемоглобина (Кушкин А. А., Арсенин С. Л., 2012; Poblete-Gutierrez P. et. al., 2006; Puy Н. et

al., 2010). Печёночный гем участвует в синтезе микросомального цитохрома. Наиболее важной функцией, выполняемой порфириновыми комплексами, является их участие в таких сложных процессах метаболизма, как биологическое окисление, транспортировка кислорода и фотосинтез (Poblete-Gutierrez Р. et al., 2006). В частности, молекулярный кислород, необходимый для всех процессов окисления, транспортируется от органов дыхания к тканям гемоглобином, основой которого является железопорфириновый гем. Установлено, что при недостаточном количестве кислорода в тканях значительно увеличивается количество порфиринов и они могут выполнять функцию цитохромного аппарата, осуществляя окислительно-восстановительные процессы в тканевых и клеточных структурах различных органов и систем (Badminton М. N., Elder G. Н., 2005; Kauppinen R., 2005). Некоторые цитохромы в печени могут окислять химические вещества, такие как лекарственные средства и выводить их из организма, выполняя функцию детоксикации.

Основные варианты нарушений порфиринового обмена и механизмы их возникновения были изучены в 50-80-х годах XX столетия. При недостаточности специфических ферментов нарушается биосинтез гема, что приводит к накоплению в организме порфиринов и/или их предшественников. В результате повышается содержание метаболитов гема в крови и тканях, что ведет к их усиленному выделению с мочой и калом (Кушкин А. А., Арсенин С. Л., 2012). Основную роль в патогенезе всех нарушений порфиринового обмена выполняют метаболиты биосинтеза гема: предшественники порфиринов порфобилиноген (ПБГ) и 5-аминолевулиновая кислота (АЛК), водорастворимые соединения, которые выводятся почками с мочой, уропорфирин (УП) и копропорфирин (КП), выделяются с мочой и калом и протопорфирин (ПП) выводится через желчь с калом. В нарушении обмена порфиринов различают специфические (первичные) и неспецифические (вторичные) нарушения. Специфические нарушения характерны для болезней порфиринового метаболизма - порфирий. Порфирии - группа заболеваний,

генетически связанных с дефицитом одного или двух ферментов в ферментативной системе биосинтеза порфиринов и гема. Порфирии сопровождаются биохимическим синдромом, который строго специфичен для каждой формы порфирии, что обуславливает их различные клинические проявления. Каждая форма порфирии характеризуется специфическим видом накопления биохимических предшественников гема в зависимости от места нарушения в цепи его биосинтеза. В токсических концентрациях эти вещества оказывают повреждающее действие на нервную, мышечную систему и кожные покровы (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005). В частности повреждение кожи происходит за счёт способности порфиринов к флюоресценции под влиянием солнечных лучей и стимуляцией выхода гистамина и лизосомальных ферментов из тканей.

Неспецифические нарушения порфиринового обмена являются вторичными и обычно связаны с различными заболеваниями внутренних органов или с токсическим воздействием факторов, обладающих порфириногенным и гепатотоксическим действием, и часто носят преходящий характер (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005).

В 1951-1954 годах С. Watson и соавт., а также R. Schmid и соавт. (1954) доказали, что специфические нарушения обмена веществ при поздней кожной порфирии (ПКП) развиваются в печени, поэтому данная форма порфирии наряду с острой перемежающей порфирией и вариегатной порфирией отнесены к группе печёночных порфирий. В дальнейшем в ряде исследований было показано, что нарушения порфиринового обмена, сопровождающие печёночные порфирии, характеризуются повышенным синтезом порфиринов (Thunell S. 2000; Sassa S. 2006). Однако многие биохимические механизмы этих нарушений оставались не до конца изученными (Идельсон J1. И., 1968; Кривошеев А. Б. и соавт., 2010). Для определения механизмов, приводящих к возникновению и развитию порфиринового дисметаболизма, предложен ряд гипотез. Еще A. Gajdos (1967) и R. Labbe (1967) допускали существование частичной блокады в сукцинатно-глициновом цикле Шемина, в результате в

организме больных создаётся дефицит пуриновых соединений, вследствие этого увеличивается синтез порфиринов из AJIK. De Matties F. (1962) и С. Rimington (1963) предполагали, что у больных порфириями вследствие дефицита АТФ и ацетил-КоА развивается количественный дисбаланс между циклами Кребса и Шемина, в сторону повышения активности цикла Шемина, вследствии, чего усиливаются процессы окисления. В результате указанных нарушений происходит более интенсивное образование АЛК и ПБГ, которые окисляются до метаболически инертных порфиринов. Экспериментальные и клинические исследования, которые были проведены при различных формах порфирий, свидетельствовали о закономерном повышении при этих патологических состояниях активности основного в системе биосинтеза порфиринов фермента — синтетазы АЛК. Повышение синтетазы АЛК ведет к избыточному образованию порфиринов (Nordmann Y., 2002; Aarsand А. К. et al., 2006; Sassa S., 2006; Puy H., 2010). В настоящее время наиболее обоснованным фактором в развитии специфических порфириновых нарушений при хронической печёночной порфирии, наряду с повышенной активностью синтетазы АЛК, считается дефицит декарбоксилазы уропорфириногена (УП-гена). В результате дефицита декарбоксилазы УП-гена в организме больных происходит накопление уропорфирина (УП) и порфиринов с 7 и 6 СООН (Sassa S., Kappas А., 2000; Doss М. О. et al., 2004; Parnas М. L., Frank E. L., 2010). Считается, что нарушения на уровне декарбоксилазы УП-гена является первичным дефектом, а активация других ферментов, участвующих в биосинтезе порфиринов (АЛК-синтетазы) - вторичным. С дефицитом декарбоксилазы УП-гена связывают генетическую предрасположенность к хронической печёночной порфирии, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу и обычно проявляется под действием ряда неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов (Ellrvik С. et al., 2007; Whatley S. D. et al., 2009), таких как голодание, вирусные инфекции, прием лекарственных препаратов (НПВС, барбитураты, некоторые антибиотики, КОК), беременность, длительное воздействие ультрафиолетовых лучей. Эти

факторы могут создать условия для развития так называемого «порфиринового» гепатита и цирроза печени (Камышников В. С., 2000).

Многие авторы (Кривошеев А. Б. и соавт., 2010; Pingree S. D. et al., 2001; Geier D., Geier M., 2006; Puy H. et al., 2010) определяют возникновение и дальнейшее прогрессирование нарушений порфиринового обмена с действием различных порфириногенных факторов, к которым относятся:

1) Хроническая интоксикация тяжёлыми металлами. Данные свидетельствуют, что до 50 % больных с нарушением обмена порфиринов длительно подвергались воздействию этого фактора (отравление свинцом, ртутью, оловом, хлором, кадмием и т.д.) (Geier D., Geier М., 2006). Наиболее часто нарушение порфиринового обмена выявляется при свинцовой интоксикации. Свинец блокирует ферменты конечных этапов биосинтеза гема - оксидазу копропорфириногена (КП-гена) и феррохелатазу, следствием этого, стимулируется активность синтетазы АЛК. В результате этих нарушений биохимический синдром при хронической свинцовой интоксикации характеризуется повышенной экскрецией АЛК и копропорфирина с мочой и избыточным содержанием протопорфирина в эритроцитах. Выявляемые в порфириновом обмене патологические нарушения усиливаются вместе со степенью выраженности свинцовой интоксикации (Sassa S., 2006; Puneet К. М., 2007). Растройства порфиринового обмена, возникающее при воздействии других редкоземельных элементов, в частности кадмия, протекают так же, как и при свинцовой интоксикации (Кривошеев А. Б. и соавт., 2012). Нарушения метаболизма железа также могут вызывать нарушения в обмене порфиринов (Кривошеев А. Б. и соавт., 2012). У больных ПКП повышенное содержание сывороточного железа способствует инактивации декарбоксилазы УП-гена, особенно в периоды декомпенсации болезни. Взаимосвязь между метаболизмом порфиринов и содержанием сывороточного железа может быть обусловлена наследственными дефектами. Эти взаимоотношения часто наблюдаются при сочетании гемохроматоза и ПКП (Кривошеев Б. Н и соавт., 2005; Lamoril J., 2002), а также при ассоциации ПКП с хронической HCV-

инфекцией (Кривошеее А. Б. и соавт., 2011; Gisbert J. Р. et al., 2003).

2) Лекарственные средства — длительное применения препаратов висмута, барбитуратов, гризеофульвина, новокаина, карбамазепина, анестезирующих средств, некоторых цитостатиков, производных мышьяка, пероральных контрацептивов и других препаратов может вызвать нарушение порфиринового обмена. Одним из примеров возникновения нарушения порфиринового обмена на фоне приема лекарственных средств, служат барбитураты, которые индуцируют систему Р-450, что приводит к необходимости синтезировать большее количество тема для включения в новые цитохромы (Кушкин А. А., Арсенин С. JL, 2012). Известен целый ряд препаратов, которые вызывают нежелательные последствия и могут спровоцировать или усилить атаки при порфириях. В связи с этим международная комиссия разработала перечень лекарственных средств, применение которых безопасно при порфириях. Нарушения порфиринового обмена, появляющиеся на фоне приёма этих лекарственных препаратов, могут носить стойкий характер и не исчезать после отмены препарата (Кривошеев А. Б. и соавт., 2010; Kauppinen R., 2005).

3) Этанол (Алкоголь). Большее значение в нарушении порфиринового обмена придают хронической алкогольной интоксикации. У 70%-80% больных систематически злоупотребляющих алкогольными напитками выявлены нарушения порфиринового обмена (Thunell S., 2000). Алкоголь (этанол) относится к группе порфириногенных препаратов, так как острая и хроническая алкогольная интоксикация сопровождается повышенной экскрецией порфиринов (Doss М. 2000). Алкоголь оказывает специфическое ингибирующее действие на цитохром Р-450 в гепатоцитах, а также на систему ферментов биосинтеза порфиринов и гема (Thadani Н. et al., 2000; Anderson К. Е., 2004). В результате происходит активация основного фермента -синтетазы АПК и резко стимулируется образование порфиринов (Maruno М. et al., 2001). Повышение активности синтетазы АПК обнаружено и у больных с алкогольным ЦП, что обусловлено снижением уровня внутриклеточного гема в

гепатоцитах (Thuneil S. et al., 2000). В связи с этим высказывается предположение, что индуцирование синтетазы АЛК может является вторичным и обусловлено деструкцией или уменьшением образования гема в печени. Также не исключается, что повышение активности синтетазы АЛК связано с действием метаболитов, которые образуются в организме при расщеплении алкоголя (Anderson К. Е. et al., 2004). Характер воздействия метаболитов алкоголя на биосинтез порфиринов может определяться индивидуальной предрасположенностью больного (Downey D., 1999).

1.2 Нарушение порфиринового обмена при заболеваниях внутренних

органов

Состояние обмена порфиринов вызывает интерес у многих врачей, различных специальностей. Нарушения порфиринового метаболизма регистрируются при многих заболеваниях внутренних органов. Вместе с характерными специфическими нарушениями обмена порфиринов для различных клинических форм порфирий выявлены неспецифические нарушения метаболизма порфиринов, в виде вторичной копропорфиринурии (ВКПУ) и симптоматического повышения порфиринов в кале (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005). Эти нарушения наблюдаются при заболеваниях, генетически не связанных с нарушениями обмена порфиринов, не являются постоянным признаком болезни и не определяют особенности клинического течения заболевания (Кривошеев Б. Н. и соавт., 2005). Неспецифические нарушения порфиринового обмена чаще регистрируются при заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, алкогольной, токсической) (Милованова С. Ю., 2002; Кривошеев А. Б., 2006; Кривошеев А. Б. и соавт., 2013), болезнях крови (Идельсон Л. И., 1987), нарушениях углеводного обмена (Кривошеев А. Б. и соавт., 2007), заболеваниях сердечно-сосудистой системы (Кривошеев А. Б. и соавт., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гмыза, Оксана Владимировна, 2013 год

ИСТОЧНИКИ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ*

1. Балаболкин М. И. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанов, В. М. Креминская // Терапевт, арх,- 2000 - № 10 - С.5-10.

2. Балаболкин М. И. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанов // Сахарный диабет.- 2001 -№ 1(10).- С.28-36.

3. Балаболкин М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: рук. / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская //. - М., 2008,- С.752.

4. Бацков С. С. Ультразвуковой метод исследования в гепатологии и панкреатологии, диагностические, дифференциально-диагностические возможности / С. С. Бацков // 2-изд.-Спб.- ВМС.- 1998,- С. 107-110.

5. Богомолов П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П. О. Богомолов, Г. В. Цодиков // Consilium Medicum- 2006-Т.4, № 1- С. 31 -33.

6. Буеверов А. О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А. О. Буеверов, М. В. Маевская // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2000.- № 3.- С.2-7.

7. Буеверов А. О. Жирная печень: причины и последствия / А. О. Буеверов // Практикующий врач - 2002. - № 1- С.36-38.

8. Буеверов А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит / А. О. Буеверов // Врач.- 2006 - № 7.- С. 1-4.

9. Буеверов А. О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов, М. В. Маевская // Терапевт, арх,- 2007,-№ 8,- С.88-92.

*) В список литературы включены работы, опубликованные за последние

10 лет, а также приоритетные и фундаментальные работы более ранних

лет, отражающие ключевые моменты по проблеме нарушений

метаболизма порфиринов.

10. Буеверов А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени:

обоснование патогенетической терапии / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,- 2009.- № 1- С. 1-7.

11. Буторова Л. И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения /Л. И. Буторова // Клиническая гепатология. Пособие для врачей. М, 2012.-С.2-38.

12. Васильев А. П. Клиническая симптоматология острых лекарственных гепатитов / А. П. Васильев, А. С. Ивлев, Ю. А. Родин // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол.- 1993.- № 3.- С.56-60.

13. Винницкая Е. В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия / Е. В. Винницкая // Фарматека.- 2007.- № 13,- С.53-58.

14. Власов В. В. Доказательная медицина и гериатрия / В. В. Власов // Клин, геронтология.- 2001,- №.7 - С.3-6.

15. Гайфуллина Э. Г. Внепечёночные проявления хронической НСУ инфекции: поздняя кожная порфирия на фоне противовирусной терапии / Э. Г. Гайфуллина, И. М. Хаертынова // Практич. медицина.- 2012- №56,- С.26-28.

16. Дабровски А. Суточное мониторирование ЭКГ/ А. Дабровски, Б. Дабровски // М., 1998.

17. Де Мура К. Неалкогольнный стеатогепатит / К. Де Мура // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,- 2001,-№ 3,- С. 12-15.

18. Дедов И. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета 2—го типа и медикаментозная возможность её преодоления / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин // Врач,- 2006,- №11- С.6-9.

19. Дедов И. И. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. И. Шестаковой // - М., 2011,- изд.5.-С.112.

20. Диагностика и лечение метаболического синдрома. / Российские рекомендации (второй пересмотр) Кардиоваскулярная терапия и профилактика // - 2009. - № 8,- Приложение 2,- С.32-8.

21. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. /Аронов Д. М. [и др.] // Российские рекомендации (IV пересмотр) Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2009,- № 6.-Приложение З.-С. 3-58.

22. Драпкина О. М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция / О. М. Драпкина // Мед. вестник.- 2006. - № 42 - С.385-388.

23. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром / О. М. Драпкина // Consilium Medicum. Гастроэнтерология,- 2008.- № 1- С.31-33.

24. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома / О. М. Драпкина, Д. С. Гацолаева, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. —2010.-№ 2,- С.72-78.

25. Драпкина О. М. Сахарный диабет как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О. М. Драпкина, В. И. Смирин, В. Т. Ивашкин // Врач. -2010. -№ 3 - С.30-33.

26. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени -современный взгляд на проблему / О. М. Драпкина, В. И. Смирин, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач.- 2010. - №5.- С.57-61.

27. Звенигородская Л. А. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности / Л. А. Звенигородская, С. Г. Хомерики, Е. Г. Егорова //Рус. мед. журн,- 2008.-№4,-С.161-165.

28. Звенигородская Л. А. Статиновый гепатит. Трудный пациент / Л. А. Звенигородская, Л. Б. Лазебник, Е. А. Черкашова // - 2009. - №4- С.44-49.

29. Ивашкин В. Т. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени: метод, пособие / В. Т. Ивашкин //.- М., 2004.- С.72.

30. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома / О. М. Драпкина, Д. С Гацолаева, В. Т. Ивашкин // Российские мед. вести - 2010.- № 2.- С.72-78.

31. Ивашкин В. Т. Рекомендации по диагностике и лечению

неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина // Научный совет по терапии РФ.- М., 2 изд.- 2012.

32. Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике внутренних болезней / Л. И. Идельсон // М., Медицина - 1968 - С. 174.

33. Идельсон Л. И. Патогенез, клиника и лечение поздней кожной порфирии / Л. И. Идельсон // Терапевт, арх.- 1987.- № 6 - С.143-150.

34. Ильченко Л. Ю. Неалкогольный стеатогепатит / Л. Ю. Ильченко, Е. Г. Егорова // Качество жизни. Медицина.- 2007.- № 2.- С.37-41.

35. Калинин А. В. Алкогольная болезнь печени / А. В. Калинин // Фарматека-2005 - № 1.-С.48-54.

36. Калинин А. В. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение: рук. для врачей / А. В. Калинин, А. Ф. Логинов, А. И. Хазанов. - М.: МЕДпресс-информ., 2011,- С. 870.

37. Калинина А. М. Изучение привычки употребления алкоголя в популяции мужчин 40-59 лет и ее прогностическая значимость в отношении смертности / А. М. Калинина, Л. И. Павлова, А. Е. Королькова // Терапевт, арх.- 1988,-№ 10,-С. 106-110.

38. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В. С. Камышников // В 2 т. Т 2. Беларусь, 2000.- С. 243-260.

39. Ключарева А. А. Лекарственный гепатит./ А. А. Ключарева // Медицинские новости. -2007.- № 14,- С. 19-24.

40. Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина, А. О. Буеверов // Клин, перспективы гастроэнтер., гепатологии.- 2005.- № 4,-С.21-24.

41. Кособян Е. П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е. П. Кособян, О. М. Смирнова // Сахарный диабет. -2010,-№ 1- С.55-64.

42. Кривошеев А. Б. Метаболизм порфиринов при циррозах печени /

А. Б. Кривошеев // Эксперим. и клин, гастроэнтерология- 2006- № 4-С.80-84.

43. Кривошеев А. Б. Сочетание нарушений углеводного и порфиринового обмена - случайность или закономерность? / А. Б. Кривошеев, А. Д. Куимов, И. А. Кривошеева // Клин, медицина.- 2006,- № 8.—С.51-54.

44. Кривошеев А. Б. Состояние углеводного обмена у больных с латентными и манифестными вариантами порфиринового дисметаболизма / А. Б. Кривошеев, А. Д. Куимов, И. А. Кривошеева // Бюл. СО РАМН - 2007 - № 1.-С.110-116.

45. Кривошеев А. Б. Клинический и биохимический синдромы острой порфиринопатии, индуцированной кадмием / А. Б. Кривошеев, Б. Н. Кривошеев, Е. Л. Потеряева // Тер. арх.- 2010 - № 10.- С. 65-70.

46. Кривошеев А. Б. Сравнительная характеристика обмена порфиринов при хронических вирусных поражениях печени / А. Б. Кривошеев, М. А. Кондратова, Б. Н. Кривошеев // Тер. арх - 2011- № 2 - С.40-47.

47. Кривошеев А. Б. Алелли 282У и 63Б гена НБЕ и предрасположенность к синдрому хронической перегрузки железом и нарушению порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени / А. Б. Кривошеев, В. Н. Максимов, А. Д. Куимов // Архив внутренней медицины,- 2012 - №4,- С.55-59.

48. Кривошеев А. Б. Значение полиморфизма алелли 282У и 63Б гена НБЕ и инсулинорезистентность в формировании нарушений порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени / А. Б. Кривошеев; В. Н. Максимов, А. Д. Куимов // Рос. журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колонопроктологии - 2013- №1- приложение 40.- Т13.- С.62.

49. Кривошеев А. Б. Состояние порфиринового обмена при циррозах печени / А. Б. Кривошеев, М. А. Кондратова, Т. А. Кривошеева // Тер. арх.-2013,- № 1.-С.48-55.

50. Кривошеев Б. Н. Поздняя кожная порфирия как внепеченочное проявление хронической НСУ -инфекции / Б. Н. Кривошеев, А. Б. Кривошеев.//

Рос. журнал кожных и венерических болезней.- 2008.- С. 13-18.

51. Кривошеее Б. Н. Латентные и манифестные нарушения порфиринового обмена / Б. Н. Кривошеев, А. Д. Куимов, А. Б. Кривошеее //.Новосибирск, 2005.- С.248.

52. Кузнецова Н. П. Порфирии / Н. П. Кузнецова, Б. С Панков, А. С. Чубарова // - М: Медицина, 1981,-С. 192.

53. Кушкин А. А. Лабораторная диагностика нарушений порфиринового обмена (лекция) / А. А. Кушкин, С. Л.Арсенин // Клин. лаб. диагностика,-2012 -№10 - С.33-40.

54. Лазебник Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская // - М.: Анахарсис, 2009.- С. 184.

55. Милованова С. Ю. Выраженные внепечёночные проявления у больных хроническим гепатитом В низкой степени активности / С. Ю. Милованова // Терапевт, арх,- 2002.- № 8 - С.70-72.

56. Мур М. Р. Диагностика и лечение острых порфирий / М. Р. Мур // Гематол. трансфузиол.-1992,- № 12,- С.33-40.

57. Мясников А. Л. Болезни печени / А. Л. Мясников // - М.,1949.-

С.507.

58. Недогода С. В. Неалкогольная жировая болезнь печени / С. В. Недогода, Т. Н. Санина, Д. А. Почепцов // Вестник ВолгГМУ -2009.- №3 (31). -С.3-11.

59. Неалкогольная жировая болезнь печени. Новое в патогенетической терапии /Г. С. Солдатова, О. С. Соколова, О. Н. Бабенко, М. А. Михалева // Сборник тезисов ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки -медицине» Новосибирск, 2010.- С. 116.

60. Огурцов П. П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля / П. П. Огурцов, В. П. Нужный // Клин, фармакология и терапия,- 2001 - № 1- С.34-39.

61. Писанец М. Сахарный диабет и биосинтез порфиринов / М. Писанец, П. Павлов//Пробл. эндокринологии.- 1983.-№ 1.-С.11-15.

62. Подымова С. Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение / С. Д. Подымова // Рус. мед. журн,- 2005.-№ 2.- С.61-65.

63. Полунина Т. Е. Лекарственный гепатит./ Т. Е. Полунин, И. В. Маев // Consilium Medicum. Приложение. Гастроэнтерология.- 2008.- № 1- С.3-9.

64. Пустовойт Я. С. Клинические проявления нарушений порфиринового обмена / Я. С. Пустовойт, И. В. Карпова // Тер. архив. - 2003.-№7 - С.68-73.

65. Пустовойт Я. С. Клиника, диагностика и лечение порфирий. Пособ. для врачей. / Я. С. Пустовойт, А. В. Пивник // «Агат-Мед», 2003 - С.67.

66. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва // - М.,

2006.-С.310.

67. Ройтберг Г. Е. Метаболический синдром / Г. Е. Ройтберг // - М.: МЕД-Пресс информ., 2007. - С.19-27.

68. Северов М. В. Неалкогольная жировая болезнь печени / М. В. Северов // Клин, фармакология и терапия.- 2008.- № 17.- С.11 -15.

69. Серов В. В. Вирусный гепатит - одна из ведущих проблем современной медицины. Хронический вирусный гепатит / В. В. Серов, 3. Г. Апросина, Т. М. Игнатова //- М., 2002,- С.5-21.

70. Скворцова В. И. Современные методы доказательной медицины / В. И. Скворцова//Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.-2002-№ 8,- С.32-34.

71. Тарасова О. И. Современные лабораторные маркёры употребления алкоголя / О. И. Тарасова, П. П. Огурцов // Клин, фармакология и терапия.-

2007,-№ 16 (1).- С.10-15.

72. Трухан Д. И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача «первого контакта» /Д. И. Трухан // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2012,- №1,- С.55-61.

73. Успенский А. Е. Объективные методы выявления употребления

алкоголя. Перспективный аналит. обзор / А. Е. Успенский // - М., 1998.- С.88.

74. Фадеев В. В. Доказательная медицина и отечественная медицинская наука / В. В. Фадеев, В. П. Леонов, О. Ю. Реброва // Пробл. эндокринологии. -2003.- №5.- С.55-61.

75. Цуканов В. В. Распространенность и факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени у взрослого городского населения Сибири (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования DIREGLO1903)./ B.B. Цуканов, Э. В. Лукичева, Ю. Л. Тонких // Рос. Мед. Вести, 2010 - № 2,- С.4-12.

76. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени /А. И. Хазанов // Рос. журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колонопроктологии,- 2005- Т. 15, №2,-С.26-32.

77. Хазанов А. И. Алкогольная болезнь печени / А. И. Хазанов, С. В. Плюснин, С. А. Белякин //- М., 2008,- С.318.

78. Шабанов П. Д. Руководство по наркологии / П. Д. Шабанов. -ГЕОТАР - Мед., 2003.- С.560.

79. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей./ Ш. Шерлок, Д. Дули // - М., 1999.

80. Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю. О. Шульпекова // Фарматека,- 2007.- № 6. -С.48-53.

81. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев // - СПб.: ВМедА, 2005.-С.292.

82. Яхонтов Д. А. Доказательная медицина в вопросах и ответах / Д. А. Яхонтов // Печатный дом. Новосибирск, 2012 - С.326.

83. Aarsand А. К. Estimation and application of biological variation of urinary delta-aminolevulinic acid and porphobilinogen in healthy individuals and patients with acute intermittent porphyria / A. K. Aarsand, P. H. Petersen, S.

Sandberg // Clin. Chem.-2006.- Vol. 52,- P.650-656.

84. Adams L. A. Nonalcoholic fatty liver disease / L. A. Adams, P. Angulo, K. D. Lindor // CMA J.- 2005,- Vol. 172.- P.899-905.

85. Adams L. A. Nonalcoholic fatty liver disease / L. A. Adams, K. D. Lindor // Ann. Epidemiol.- 2007,- Vol. 17. - P.863-869.

86. Aizencarg G. I. Uroporphyrinogen III syntheses. An alternative promoter controls erythroid-specifice expression in the murine gene / G. I. Aizencarg, D. F. Bishop // Biol. Chem.- 2000,-Vol. 275,- P.2295-2304.

87. Alderman S. Cholestatic hepatitis after ingestion of chaparral leaf: confirmation by endoscopic cholangiopancreatography and liver biopsy / S. Alderman, S. Kailas, S. Goldfarb // Clin. Gastroenterol.- 1994,-Vol. 1,- P.242.

88. Anderson K. E. Dicorders of heme biosynthesis: X-linked sideroblasticanaemia and the porphyrias / K. E. Anderson, S. Sassa // Inhert. Metab. Dis.-2001.-P. 2991-3062.

89. Anderson K. E. The porphyrias (Chapter 223), in Goldmen L, Ausiello D(eds): Cecil Textbook of Medicine / K. E. Anderson // Philadelphia, W. B. Saunders Co.- 2004,-P. 1292-1300.

90. Anderson K. E. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias / K. E. Anderson, J. R. Bloomer // Int. Med.- 2005 - Vol. 142- P. 439-489.

91. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med. - 2002,- Vol. 346.- P. 1221 -1231.

92. Assy N. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients / N. Assy, K. Kaita, D. Mymin // Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45,- P. 1929-1934.

93. Badminton M. N. Molecular mechanism of dominant expression in porphyria / M. N. Badminton, G. H. Elder // J. Inhert. Metab. Dis.- 2005,- Vol. 28-N 3. -P.277-286.

94. Bacon B. R. Nonalcoholic steatohepatitis: An expanded clinical entity / B. R. Bacon, M. J. Faravash // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 107. - P. 1103-1106.

95. Bean P. Carbohydrate-deficient transferring: what have we learned in

the last decade? / P. Bean // Am. Clin. Lab.- 2001,- Vol. 20,- P.8 -10.

96. Bedogni G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni // Hepatology.- 2005-Vol. 42.- P.44-52.

97. Bellentani S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino // Dig Dis - 2010,- Vol. 28.- P. 155-161.

98. Bonkovsky H. L. Nonalcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutation of the HFE gene in nonalcoholic steatohepatitis / H. L. Bonkovsky // J. Hepatol.- 2000.- Vol. 33,- P. 1024-1026.

99. Bonkovsky H. L. Porphyrin and heme metabolism and porphyrias / H. L. Bonkovsky, J. F. Cuo//Comp. Physiology.-2013.- Vol. 3.-P.365-401.

100. Browning J. D. Prevalence of Hepatic Steatosis in an Urban Population in the United States: Impact of Ethnicity / J. D. Browning // Hepatology.- 2004-Vol. 40, № 6.- P.1387-1395.

101. Brudevold R. Hyperferritinemia is associated with insulin resistance and fatty liver in patients without iron overload / R. Brudevold, T. Hole, J. Hammerstrom // Plos One.- 2008,- Vol. 3,- P.35-47.

102. Brunt E. M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology / E. M. Brunt// Sem. Liv. Dis. -2001,- Vol. 21.-P.3-16.

103. Brunt E. M. Pathological features of NASH / E. M. Brunt, D. G.Tinikos // Front.Biosci.- 2005. - Vol. 10 (4). - P. 1221 -1252.

104. Bugianesi E. Insulin resistance in non-diabetic patients wich nonalcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi, A Gastaldell, E. Vanni // Diabetologia.- 2005,- Vol. 48,- P.634-642.

105. Bulaj Z. J. Hemochromatosis genes and other factors contributing to the pathogenesis of porphyria cutanea tarda / Z. J. Bulaj, S. Phillips, R. S. Ajioka // Blood. - 2000,- Vol. 95,- P. 1565-1571.

106. Chalasani N. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of

Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, Joel E // Gastroenterol.- 2012 - Vol. 142 - P.1592-1609.

107. Caldwell S. H. Is NASH under diagnosed among a African Americans? / S. H. Caldwell, D. M. Harris // Gastroenterology.- 2002,- Vol. 97.- P. 1496-1500.

108. Caldwell S. H. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents / S. H. Caldwell, C. K. Argo, A. M. Al-Osaimi // J. Clin. Gastroenterol.- 2006,-Vol.40.-P.61-66.

109. Carbohydrate-deficient transferrin is elevated in catabolic female patients / A. Reif [et al.] // Alcohol and Alcoholism.- 2001,- Vol. 36,- № 6,- P. 603-607.

110. Characterization of mutations in the CPO gene in British patients demonstrates absence of genotype-phenotype correlation and identifies relationship between hereditary coproporphyria and harderoporphyria / J. Lamoril [et al.] // Am. J. Hum. Genet.- 2001,- Vol. 68.-P.1130-1138.

111. Charton M. Nonalcoholic fatty liver disease: a review of current understanding and future impact / M Charton // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2004,-Vol. 2.-P.1048-1058.

112. Cheung O. Recent advances in nonalcoholic fatty liver disease / O. Cheung, A. J. Sanyal // Curr. Opin. Gastroenterol.- 2010,- Vol. 26,- P.202-208.

113. Chen S. H. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S. H. Chen, F.He, H. L. Zhou // J. Digest. Dis. - 2011- Vol. 12.-P.125-130.

114. Chitturi S. Drug-induced liver disease / S. Chitturi, G. C. Farrell // Gastroenterol. Hepatol.- 2000,- Vol. 3,- P.457-462.

115. Chitturi S. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / S. Chitturi, G. C. Farrell // Sem. Liv. Dis.- 2001,- Vol. 21,- P.27-41.

116. Chitturu S. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association wiyh the insulin resistance syndrome / S. Chitturu // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - P.373-379.

117. Chitturu S. NAFLD / NASH is not just a Western problem:

soveperspectives on NAFLD / NASH from the East // S.Chitturu, J. George // Maldem, MA: Blackwell Science - 2005. - P. 218.

118. Clark J. M. Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic studies / J. M. Clark, A. M. Diehl // Gastroenterology.- 2003,- Vol. 124,- P.248-250.

119. Clark J. M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults / J. M. Clark // J. Clin. Gastroenterol.- 2006.- Vol.40.- P.5-10.

120. Clouston A. D. Steatohepatitis as a cofactor in other liver diseases: hepatitis C, alcohol, hemochromatosis, and other / A. D. Clouston, J. R. Jonsson, E. E. Powell // Clin. Liv. Dis.- 2007.

121. Day C. Steatohepatitis: a tale of two « hits»? / C.Day, O. James // Gastroenterol.- 1998,- Vol. 114.-P.842-845.

122. Day C. P. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis / C. P. Day // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P.375-378.

123. De Aluvis N. M. W. Nonalcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears / N. M. W. De Aluvis, C. P. Day // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48. - P. 104-112.

124. De Matteis F. An Hypothesis Concerning the Biochemical Disturbances in Acate intermittent and Experimental Porphyria / F. De Matteis // Minerva Med. -1962.-Vol. 4. - P.368-371.

125. De Mattes F. Heme and hemoproteins springer / F. De Matteis, W. N. Aldringe. -Berlin, New-York : Heidelberg, 1978. - P. 129-155.

126. Deybach J. C. Haem biosynthesis and the porphyrias / J. C. Deybach, L. Gouya // Iron. - 2009. - Vol. 27. - P.624-641.

127. Dixon J. Nonalcoholic fatty liver disease predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severally obese / J. Dixon, P. Bhatnal, P. O'Brien//Gastroenterology. -2001. - Vol. 121. - P.91-100.

128. Doss M. O. Pathobiochemical transition of secondary coproporphyrinuria to chronic hepatic prophyria in humans / M. O. Doss // Klin. Wschr. - 1980. -Bd. 58. -H. 3. - P. 141-148.

129. Doss M. O. Alcohol and porphyrin metabolism. Alcohol related disease

in gastroenterology / M. O. Doss, H. K. Seitz, B. Kammerell. - Berlin, 1985. -P.232-252.

130. Doss M. O. Alcohol and porphyrin metabolism / M. O. Doss // Alcohol and alcoholism. - 2000. - Vol. 35. - P. 109-125.

131. Downey D. C. Porphyria and chemicals / D. C. Downey // Med. Hypothe-ses. - 1999. -Vol. 536 № 2.-P. 166-171.

132. Ekstedt M. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P.865-873.

133. Ellvik C. Hemochromatosis genotypes and risk of 31 disease endpoints: metaanalyses including 66,000 cases and 226,000 controls / C. Ellvik, H. Birgens // Hepatol.- 2007,- Vol. 46,- P. 1071 -1080.

134. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). / Perk J.[ et al.] // Eur Heart J 2012.(33) -P.1635-1701.

135. Fan J. G. J. Fatty liver and the metabolic syndrome among shanhai adults / J. G. Fan, J. Zhu, X. J. Li // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005.- Vol. 20,-P.1825-1832.

136. Fargion S. Hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for nonalcoholic steatohepatitis / S. Fargion // Am. J. Gastroenterol.- 2001,- Vol. 96,-P.2448-2455.

137. Fraser A. Prevalence of elevated alanin aminotransferase among US adolescents and associated factors: NHANES 1999-2004. / A. Fraser, M. P.Longnecker, D. A. Lawlor//Gastroenterol.-2007,- Vol. 133,-P.1814-1820.

138. Franco-Bourland R. The liver is the key organ for the development of metabolic syndrome / R. Franco-Bourland, N. Méndez-Sánchez // J. Hepatol.-2011,-Vol. 10. -P.216-217.

139. Gaiani S. Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) in nonobese patients wich diabetes: prevalence and relationships with hemodynamic alterations detected with Doppler sonography / S. Gaiani, A. Avogaro, G. C. Bombonato // J. of Ultrasound.- 2009 - Vol. 12. - P. 1-5.

140. Gajdos A. Mecanises regulateurs de la biosyntheses normale et pathologique des porphyrines et de l'heme / A. Gajdos, M. Gajdos-Toruk // Pres. Med. - 1967. - Vol. 75. - P.2103-2108.

141. Ghouri N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data /N. Ghouri, D. Preiss, N. S attar//Hepatol.- 2010,- Vol. 52 - P. 1156-1161.

142. Geier D. Prospective assessment of porphyrins in autistic disorders a potential marker for heavy metal exposure / D. Geier, M. Geier // Neurotoxicity Research-2006-Vol. 10. №1.-P.6.

143. Gisbert J. P. Prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis / J. P. Gisbert // J. Hepatol.-2003,- Vol. 39.-P.620-627.

144. Gupte P. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus / P. Gupte // J. Gastroenterol. Hepatol.- 2004,- Vol.19.- P.854-858.

145. Hamaguchi M. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease / M. Hamaguchi // Ann. Int. Med.- 2005,- Vol.143.- P.722-728.

146. Hepatic steatosis and very lowdensity lipoprotein secretion: the involment of apolipoprotein E / A. R. Mensenkamp [et al.] //J. Hepatology. - 2001. -Vol. 35. - P.816-823.

147. Hepatocelluar carcinoma arising in non-alcoholic steatohepatitis / Zen Y. [et. al.]//Pathol. Int. - 2001 - Vol. 51. - P. 127-131.

148. Hepatocelluar carcinoma in patients wich non-alcoholic steatohepatitis / SchimadaM. [et. al.] //J. Hepatology.-2002,-Vol. 57,-P. 154-160.

149. Hickman I. J. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease result in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin, and quality of life / I. J. Hickman // Gut.- 2004-

Vol. 53.-P.413-419.

150. Ioannou G.N. Contributiob of metabolic factors to alanine aminotrasferase activity in persons with other causes of liver disease / G. N. Ioannou // Gastroenterology.- 2005,- Vol.128.-P.627-635.

151. Ivashkin V. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russia Federation / V. Ivashkin, O. Drapkina // Gut.- 2009.- Vol. 58.- P. 1207.

152. James M. F. M. Porphyrias / M. F. M. James, R. J. Hift // Brit. J. Anasesth. - 2000,-Vol. 85.№ 1,-P. 143-153.

153. Katz A. Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index: A Simpl, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity In Humans / A. Katz // J. Clin. Epidemiol. Metab.- 2000,- Vol. 85.- P.2402-2410.

154. Kauppinen R. Porphyrias / R. Kauppinen // Lacet - 2005 - Vol. 365 -P.241-252.

155. Kim W. R. Burden of liver disease in the Unites States: summary of workshop / W. R. Kim, R. S. Brown, N. A. Terrault // Hepatology.- 2002,- Vol. 36,-P.227-242.

156. Kimura Y. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in nonalcoholic fatty liver disease patients without prior know diabetes mellirus / Y. Kimura, H. Hyogo, T. Ishitobi // J. Gastroenteol. Hepatol.-2011,- Vol 26.- P.517-522.

157. Kleiner D. E. Nonalcoholic steatohepatitis clinical research network. Desing and validation of a histologicscoring system for NAFLD / E. M. Kleiner, Brunt M. L. Van Natta//Hepatology.-2005,- Vol.41.-P. 1313-1321.

158. Kowdley К. V. The role of iron in nonalcoholic fatty liver disease: the story continues / К. V. Kowdley // Gastroenterol.- 2010,- Vol.138.- P.817-819.

159. Kuntz E. Hepatology. Principles and practice / E. Kuntz, H-D Kuntz //. Berlin. Heidelberg: Springer-Verlag - 2006,- P.542-562.

160. Labbe R. F. Metabolic anomalis in porphyria. The result of impaired biological exebition? / R. F. Labbe // Lancet.- 1967,- Vol.1, № 7504,- P. 1361-1364.

161. Lamaril J. Hemochomatosis (HFE) and transferinreceptor-1 (TFRC1)

genes in sporadic porphyria cutanea tarda (sPCT) / J. Lamaril, C.Adant // Cell. Mol. Biol.- 2002,- Vol.48.- P.33-41.

162. Lazo M. The Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Global Perspective / M. Lazo, J. M. Clark // Semin. Liver Dis.- 2008,- Vol.28.- P. 339-350.

163. Lazo M. Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults: prospective cohort study / M. Lazo, R. Hernaez, S. Bonekamp // BMJ.-2011-Vol 343.- P.6891.

164. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance / A. Lonardo // Aliment Pharmacol. Ther.- 2005,- Vol. 22,- Suppl.2.- P.64-70.

165. Loria P. A. Epidemiología et storia naturale delle hepatopatia steatosica nonalcoholica / P. Loria, A. Lonardo. C. Lombardini // Ann. Ital. Med. Int.- 2003.-Vol.18.- P.15-18.

166. Ludwig J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig // Mayo Clin. Proc.- 1980- Vol.55-P.434-438.

167. Machado M. V. Osteopontin: a missing link between hedgehog signaling and fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis / M. V. Machado, H. Cortez-Pinto // Hepatology- 2011.- Vol.33.-P.82-384.

168. Manchanayake, J. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease / J. Manchanayake, S. Chitturi, C.Nolan//J. Gastroenterol. Hepatol.-2011. Vol.26.-P.510-516.

169. Marcello R. P. Hepatic Steatosis Is Associated With Aortic Valve Sclerosis in the General Population. The Study of Health in Pomerania (SHIP) / R.-P. Marcello, E. B. Sebastian, S. Jan // Arteriosclerosis, Thrombosis, Vascular Biology.-2013-Vol.33.-P.1690-1695.

170. Maruno M. Highly heterogeneous nature of delta-aminolevulinate dehydratase deficiencies in ALAD porphyria / M. Marun, K. Furuyma // Blood.-2001 Vol. 97.- P.21805-21808.

171. McCullough A. J. The clinical features, diagnosis, and natural history of

nonalcoholic fatty liver disease / A. J. McCullough // Clin. Liver Dis.- 2004-Vol.8.-P.521-533.

172. McGuire B. M. Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria liver disease / B. M. McGuire // Liver Transpl.- 2005,- Vol. 11- P. 1590-1596.

173. McLaughlin T. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant / T. McLaughlin // Ann. Int. Med.- 2003,-Vol.139.- P.802-809.

174. Mendler M. H. Insulin resistance-associated hepatic iron overload / M. H. Mendler//Gastroenterology 1999.- Vol.117.-P.1155-1163.

175. Miyake J. Bile acid induction of cytokine expression by macrophages correlates with repression of hepatic cholesterol 7alpha-hydroxylase / J. Miyake, S. Wang, R. Davis // J. Biol. Chem.- 2000.- Vol.275.- P.2972-2978.

176. Musso G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano // Ann Med.- 2011-Vol.43.- P.617-649.

177. Neuschwander-Tetri D. A. Improved insulin sensivity, aminotransferases and hepatic steatosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis treated with the PPAR- ligand rosiglitasone / D. A. Neuschwander-Tetri // Gastroenterology.- 2002. - Vol.122.- DDW Abstr.

178. Nordmann Y. Human hereditary hepatic porphyrias / Y. Nordmann, H. Puy // Clin. Chimica Acta. - 2002,- Vol.325, № 1-2,- P. 17-37.

179. Nseir W. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease / W. Nseir, F. Nassar, N. Assy // World J. Gastroenterol.- 2010,- Vol. 16.-P.2579-2588.

180. Oneta C. M. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment opions based on pathogenic considerations / C. M. Oneta, J. F. Dufour // Swiss Med. Wkly.- 2002,-Vol.132.- P.493-505.

181. Parnas M. L. Porphirias: A Guide to Laboratory Assesment / M. L. Parnas, E. L. Frank // Clin. Lab. News. -2010,- Vol.36.- № 4,- P.8-10.

182. Patel N. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus / N. Patel//J. Gastroenterol. Hepatol.-2004,-Vol. 19.-P.854-858.

183. Pingree S. D. Quantitative evaluation of urinary porphyrinas a measure of kidney mercuryc contentand mercury body burden during prolongedmethylmercury exposure in rats / S. D. Pingree, P. L. Simmonds // Toxicol Sci. -2001,- Vol.61.- P.234-240.

184. Poblete-Gutierrez P. The porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment / P. Poblete-Gutierrez // Eur. J. Dermatol.- 2006,- Vol. 16, № 3,-P.230-240.

185. Powell E. E. Steatosis: Co- factor in other liver diseases / E. E. Powell, J. R. Jonsson //. Hepatology.- 2005,- Vol.42.- P.5-13.

186. Puneet K.N. Porhphyrin Metabolism / K.N. Puneet // Intermed. Metab.-2007-Vol. 3.-P.1-30.

187. Puy H. Porphyrias / H. Puy, L. Gouya, J.-C. Deybach // Seminar.- 2010. - Vol. 375, № 13,- P.924-937.

188. Rafiq N. Effects of weight loss on nonalcoholic fatty liver disease / N. Rafiq, Z. M. Yaunossi // Seminars liver dis.- 2008,- Vol. 28,- P.427-433.

189. Rhee E. J. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults / E. J. Rhee, W. Y. Lee, Y. K. Cho // Am J Med.-2011-Vol 124.- P.69-76.

190. Ressayre D. Non-alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms / D. Ressayre, A. Mansori // Hepatology.- 2000 - Vol.20-P.57-76.

191. Richardson M. M. Progressive fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: assotiation with altered regeneration and a ductular reaction / M. M. Richardson // Gastroenterology.- 2007,- Vol. 133,- P. 80-90.

192. Reid A. E. Nonalcoholic steatohepatitis / A. E. Reid // Gastroenterology. -2001,-Vol. 121- P.710-723.

193. Reynaert H. The treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones / H Reynaert, A. Geerts // Aliment.Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.

22, №10 - P.897-905.

194. Rimington C. Types of porphyria: some thoughts about biochemical mechanimus involved / C. Rimington // Ann. N. Y. Acad- 1963 - Vol. 104-P.666-675.

195. Rimington C. Porphyria and photosensitivity / C. Rimington // Quart. J. Med.- 1967,-Vol. 36, № 141- P.29-57.

196. . Roberts E. A. Pediatric nonalcoholic fat.ty liver disease (NAFLD): A "growing" problem? / E. A. Roberts // J Hepatol.- 2007,- Vol.46.- N6-P.1133-1142.

197. Rosman A. S. Cholestatic hepatitis following flutamide / A. S. Rosman, C. Frissora-Rodeo, A. T. Marshall//Dig. Dis. Sci.- 1993,- Vol. 38.-P.1756.

198. Roytberg G. Diabetes and Vascular disease research: The WHO and EGIR criteria of metabolic syndrome in clinical practice in Moscow / G. Roytberg, N. Kondratova, T. Ushakova // Hepatology.- 2005,- Vol. 2, № 3,- P. 158.

199. Samir P. Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity: implicotions for nonalcoholic fatty liver disease / P. Samir, A. A.Frank // Gastroenterol - 2007,- Vol.132.- P.2191-2207.

200. Samuel V. Mechnism of hepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease / V. Samuel // J. Biol. Chem.- 2004,- Vol.279.- P.2345-2353.

201. Sanyal A.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Associations of insulin resistance whis mitochondrial abnormalities / A. J. Sanyal // Gastroenterology. -2001,-Vol. 120,-P. 1183-1192.

202. Sassa S. Molecular aspects of the in herited porphyrias / S. Sassa, A. Kappas // J. Inter. Med.- 2000,- Vol. 247,- P. 169-178.

203. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias / S. Sassa //Brit. J. Haematol. -2006,- Vol. 135,-P.281-292.

204. Schmid R. Porphyrin content of bone war row and liver in the various form of porphyria / R. Schmid, S. Schwartz, C. J. Watson // Arch. Int. Med - 1954.— P.167-190.

205. Schwarz M. Multicentre evalution of a new assay for determination of

carbohydrate-deficient transferrin / M. Schwarz, I. Domke // Alcohol. Alcoholism. -2003,- Vol.38, № 4,- P.270-275.

206. Sixel-Dietrich F. Hyperinsulinemia in acute intermittent porphyria / F. Sixel-Dietrich, F Verspohl // Hormone Metabol - 1985,- Vol. 17,- P.375-376.

207. Simonen P. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen, A. Kotronen, M. Hallikainen // J. Hepatol.- 2011,- Vol. 54,- P. 153-159.

208. Solis C. Uroporphyrinogen III synthase erythroid promoter mutations in adjacent GATA1 and CP2 elenetens causev congenital erythropaietic porphyria / C. Solis, G. I. Aizencang// Clin. Invest-2001.- Vol.107.-P.753-762.

209. Sung K. C. Interrelationship between Fatty Liver and Insulin Resistance in the Development of Type 2 Diabetes / K. C. Sung, S. H. Kim // J. Clin. Endocrinol. Metab-2011- Vol. 96.-P. 1093-1097.

210. Targher G. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani // J. Hepatol.- 2010,- Vol53 - P.713-718.

211. Targer G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / G. Targer, P. D. Day, E. N. Bonora // Engl. J. Med.- 2010-Vol 363.- P.1341-1350.

212. Thadani H. Diagnosis and management of porphyria / H. Thadani, A. Deacon // BMJ- 2000,- Vol. 320.-P. 1647-1651.

213. The third case of Doss porphyria (delta-amino-levulinic acid dehydratase deficiency) in Germany / M. O. Doss [et al.] // Inherit. Metab. Dis.- 2004,- Vol. 27-P.526-536.

214. The 2.0 A structure of human ferrochelatase, the terminal enzyme of heme biosynthesis / C. K. Wu [et al.] // Nat. Struct. Biol. - 2001 - Vol. 8.-P.156-

160.

215. Thunell S. Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias / S. Thunell // Clin. Lab. Invest. -2000. - Vol. 60. -P.541-560.

216. Tolman K. G. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease / K. G.

Tolman, A. Z. Dalpioz // Ther. Clin. Risk Manag.- 2007,- Vol. 3,- P. 1153 -1163.

217. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G.Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2011.-Vol.34.-P.274-285.

218. Villanova N. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver diease / N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramilli // Hepatology.- 2005.- Vol.42.- P.473-80.

219. Vuppalanchi R. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: Selected practical issues in their evaluation and management / R. Vuppalanchi, N. Chalasani // Hepatology - 2009. Vol.49.- P.306-317.

220. Watson C. J. The manifestations the Different Forms of Porphyria in Relation to Chemical Findings / C. J. Watson // Association American Physicians Transactions. - New-York, 1951,-Vol. 64,-P.345-352.

221. Whatley S. D. Diagnostic strategies for autosomal dominant acute porphyrias: retrospective analysis of 467 unrelated patients referred for mutational analysis of the HMBS, CPOX, or PPOX gene / S. D. Whatley, N. G. Mason, J. R. Woolf// Clin. Chem. - 2009,- Vol. 55,- P. 1406-1414.

222. Williams C. D. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged populatiion utilizing untrasound and liver biopsy / C. D. Williams, J. Stengel, M. I. Asike // Gastroenterol - 2011,- Vol. 140,- P. 124-131.

223. Winston D. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected nonalcoholic fatty liver disease / D. Winston, X. Ronghui, B. S. Jeffrey // Hepatology - 2008,- Vol 47,- P.1947-1954.

224. Yoneda M. Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M. Yoneda, K. Fujita, M. Inamori // Gut.- 2007,- Vol.56-P.857-863.