Применение рекомбинантного гистона H1.3 для вирусного и невирусного переноса нуклеиновых кислот в культуре клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Соловьева, Валерия Владимировна

• Соловьева, Валерия Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева, Валерия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гистонные белки

1.1.1 Нуклеосомные гистоны

1.1.2 Линкерный гистон Н1 и его варианты

1.2 Рекомбинантный гистон Н1.3

1.3 Методы переноса нуклеиновых кислот в клетки

1.3.1 Вирусные методы переноса нуклеиновых кислот

1.3.1.1 Векторы на основе аденовирусов

1.3.1.2 Векторы на основе адено-ассоциированных вирусов

1.3.1.3 Векторы на основе вируса простого герпеса

1.3.1.4 Векторы на основе ретровирусов

1.3.1.5 Векторы на основе поксвирусов и другие вирусные векторы

1.3.2 Невирусные методы переноса нуклеиновых кислот

1.3.2.1 Физические методы доставки нуклеиновых кислот

1.3.2.2 Химические методы доставки нуклеиновых кислот

1.4 Гистонофекция

1.4.1 Перенос рекомбинантных нуклеиновых кислот с помощью гистонов и других ядерных белков

1.4.1.1 Трансфекция с помощью линкерного гистона Н1

1.4.1.2 Трансфекция с помощью нуклеосомных гистонов Н2А, Н2В, НЗ и Н4

1.4.1.3 Трансфекция с помощью гистоноподобных белков и пептидов неэукариотического происхождения

1.4.1.4 Трансфекция с помощью негистонных ядерных белков

1.4.1.5 Безопасность доставки рекомбинантных нуклеиновых кислот с помощью гистонных и других ядерных белков

1.4.2 Механизм доставки рекомбинантных нуклеиновых кислот с помощью гистонов

1.4.3 Комбинированные системы доставки рекомбинантных нуклеиновых кислот в клетки

1.5 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Комплексообразование нуклеиновых кислот и рекомбинантного гистона Н1

2.1.1 Приготовление комплексов плазмидной ДНК и гистона Н1.3 для электрофоретических исследований

2.1.2 Приготовление комплексов гистона Н1.3 и плДНК/Н1.3 для MTS-теста

2.1.3 Приготовление комплексов плДНК/Н1.3 для определения жизнеспособности клеток окрашиванием Акридиновым оранжевым/Бромистым этидием

2.1.4 Определение дзета-потенциала комплексов плДНК/Н1.3

2.2 Методы работы с нуклеиновыми кислотами

2.2.1 Электрофорез в агарозном геле

2.2.2 Выделение нуклеиновых кислот (плазмидной ДНК)

2.2.3 Субклонирование гена улучшенного зеленого флуоресцентного белка в аденовирусный плазмидный вектор по технологии Gateway®

2.2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.2.5 Гидролиз ДНК специфическими эндодезоксирибонуклеазами

2.2.6 Очистка проб после рестрикционного расщепления

2.3 Методы работы с прокариотическими клетками

2.3.1 Культивирование бактериальных клеток

2.3.2 Трансформация бактериальных клеток

2.3.3 Криоконсервация бактериальных клеток

2.4 Методы работы с эукариотическими клетками

2.4.1 Клеточные культуры, культивирование

2.4.2 Процедура пассирования клеточных культур

2.4.3 Криоконсервация клеточных культур

2.5 Оценка жизнеспособности культур клеток in vitro

2.5.1 Оценка активности митохондриальных дегидрогеназ в кульурах клеток in vitro

2.5.2 Определение жизнеспособности клеток с помощью окрашивания Акридиновым оранжевым/Бромистым этидием

2.6 Получение рекомбинантных вирусов

2.6.1 Получение рекомбинантного летнивируса, экспрессирующего репортерный ген зеленого флуоресцентного белка

2.6.2 Получение рекомбинантного аденовируса, экспрессирующего репортерный ген улучшенного зеленого флуоресцентного белка EGFP

2.6.2.1 Получение плазмидного аденовирусного вектора, экспрессирующего ген66

2.6.2.2 Получение рекомбинантых аденовирусных частиц в пакующей линии клеток

2.6.2.3 Определение титра рекомбинантного аденовируса

2.7 Перенос рекомбинантных нуклеиновых кислот в эукариотические клетки

(трансфекция и вирусная трансдукция)

2.7.1 Трансдукция клеточных культур рекомбинантными вирусами

2.7.1.1 Трансдукция клеток HeLa рекомбинантным лентивирусом

2.7.1.2 Влияние рекомбинантного гистона Н1.3 на эффективноть лентивирусной или аденовирусной трансдукции

2.7.2 Кальций-фосфатный метод трансфекции

2.7.2.1 Ко-трансфекция пакующей линии клеток НЕК293Т для продуктции рекомбинантных лентивирусных частиц

2.7.2.2 Влияние рекомбинантного гистона HI .3 на эффективность кальций-фосфатного метода трансфекции

2.7.3 Трансфекция клеточных культур с помощью комплексов нуклеиновых кислот и гистона Н1.3

2.7.3.1 Трансфекция клеточных культур с помощью комплексов плДНК/Н1.3

2.7.3.2 Трансфекция клеток HeLa-GFP с помощью комплексов киРНК/Н1.3

2.7.4 Химическая трансфекция с использованием катионных липидов и катионных полимеров

2.7.4.1 Трансфекционный агент TransFast

2.7.4.2 Трансфекционный агент TurboFect

2.7.5 Анализ эффективности трансфекции

2.7.5.1 Микроскопия клеток

2.7.5.2 Проточная цитофлуориметрия

2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование взаимодействия рекомбинантного гистона Н1.3 и нуклеиновых кислот in vitro

3.2 Определение цитотоксичности рекомбинантного гистона Н1.3 и его комплексов с нуклеиновыми кислотами в культуре клеток in vitro

3.3 Применение рекомбинантного гистона Н1.3 в качестве вектора доставки нуклеиновых кислот в культуре клеток

3.4 Применение рекомбинантного гистона Н1.3 в комбинации с другими

методами доставки нуклеиновых кислот in vitro

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение рекомбинантного гистона H1.3 для вирусного и невирусного переноса нуклеиновых кислот в культуре клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Развитие методов и научных принципов генной терапии требует исследования строения, свойств и функционирования отдельных молекул нуклеиновых кислот и их надмолекулярных комплексов с молекулами-переносчиками (векторами). Генная терапия — новый подход к лечению заболеваний, который направлен на устранение первопричины заболевания. На современном этапе генную терапию можно определить как лечение наследственных и ненаследственных заболеваний путём введения генов в клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций (Баранов, 1999).

Для введения в организм рекомбинантного генетического материала используют вирусные и невирусные методы доставки. Вирусные методы основаны на применении рекомбинантных вирусов, полученных с помощью генной инженерии и оптимизированных для переноса генов (Balicki et al., 2002; Kovesdi et al., 1997). Основные преимущества вирусных систем — высокая эффективность генетической модификации и длительность экспрессии трансгенов. Однако клиническое применение вирусных векторов ограничено их иммуногенностью и онкогенностью. В последнее время большие усилия были сосредоточены на разработке систем невирусной доставки генов: физические, химические, «голые» генетические конструкции (Feigner et al., 1997).

Известно, что гистоновые и другие ядерные белки могут служить векторами для переноса нуклеиновых кислот в клетки (гистонофекция) (Balicki et al., 2000). Положительный заряд молекул гистоновых белков способствует электростатическому взаимодействию с отрицательно заряженными молекулами нуклеиновых кислот, что приводит к нейтрализации зарядов и позволяет комплексам преодолевать отрицательно заряженную клеточную мембрану. Преимущество гистонов заключается в том, что они остаются в комплексе с ДНК после проникновения в цитоплазму, участвуют в активном транспорте комплексов ДНК/гистон в ядро, где ДНК участвует в процессах транскрипции (Balicki et al., 2002).

Рекомбинантные гистоны и их производные находят применение в противораковой терапии. Рекомбинантный гистонШ.З в составе препарата ONCOHIST™ уже прошел в Германии I стадию клинических испытаний, доказавших его безопасность, а также косвенно подтвердивших эффективность при лечении острого миелолейкоза (Gross, 2008). В настоящее время препарат проходит 116 фазу клинических исследований в России.

В связи с тем, что рекомбинантный гистон Н1.3 показал свою безопасность в клинических исследованиях (хотя и не связанных с переносом ДНК внутрь клеток), поиск дополнительной возможности биомедицинского применения данного белка является актуальной задачей.

Изучение взаимодействия рекомбинантного гистонаШ.З и рекомбинантных нуклеиновых кислот, а также процессов транспорта комплексов гистона и нуклеиновых кислот в клетки позволит разработать методы генной и генно-клеточной терапии на основе данной векторной молекулы.

Цель работы: характеристика влияния рекомбинантного гистона HI.3 на вирусный и невирусный перенос нуклеиновых кислот в культуре клеток.

В соответствии с целью работы определены следующие экспериментальные задачи:

1. Установить оптимальные условия для комплексообразования нуклеиновых кислот и рекомбинантного гистона Н1.3.

2. Определить влияние рекомбинантного гистона HI .3 и его комплексов с нуклеиновыми кислотами на активность митохондриальных дегидрогеназ и цитотоксичность в культуре первичных и трансформированных клеток in vitro.

3. Исследовать влияние рекомбинантного гистона HI .3 на эффективность трансфекции клеток рекомбинантными нуклеиновыми кислотами и на эффективность трансдукции (инфекции) культур клеток рекомбинантными ленти- и аденовирусами.

Научная новизна:

В результате проведенного комплексного исследования применимости рекомбинантного гистона Н1.3 для вирусного и невирусного переноса

6

нуклеиновых кислот в культуре клеток определены параметры комплексообразования плазмидной ДНК и рекомбинантного гистонаШ.З. Несомненной новизной обладают данные по цитотоксичности рекомбинантного гистонаШ.З и его комплексов с нуклеиновыми кислотами. Впервые показано, что рекомбинантный гистонШ.З и его комплексы с нуклеиновыми кислотами обладают низкой токсичностью по отношению к культурам клеток in vitro в широком диапазоне исследуемых концентраций, о чем свидетельствуют данные по активности митохондриальных дегидрогеназ. Принципиально новыми являются данные о том, что рекомбинантный гистонШ.З повышает эффективность переноса нуклеиновых кислот в культуре клеток при кальций-фосфатном методе трансфекции. Впервые показано, что рекомбинантный гистонШ.З влияет на инфекцию клеток рекомбинантным лентивирусом, повышая ее эффективность. Приоритетными следует признать результаты, полученные на модели рекомбинантного аденовируса серотипа 5, где впервые установлено, что рекомбинантный гистонШ.З снижает эффективность аденовирусной трансдукции и обладает противовирусным эффектом in vitro.

Положения, выносимые на защиту:

1. Рекомбинантный гистонШ.З повышает эффективность переноса нуклеиновых кислот в культуре клеток при кальций-фосфатном методе трансфекции и лентивирусной трансдукции.

2. Рекомбинантный гистонШ.З снижает эффективность аденовирусной трансдукции и обладает противовирусным эффектом in vitro.

Теоретическая и научная значимость

Настоящее исследование расширяет представления о возможностях биомедицинского применения рекомбинантного гистонаШ.З. В рамках проведенного исследования предложен подход к повышению эффективности генетической модификации культур клеток in vitro рекомбинантным лентивирусом. Нами показано, что рекомбинантный гистонШ.З повышает эффективность переноса нуклеиновых кислот в культуре клеток при лентивирусной трансдукции, что может быть использовано для повышения

7

эффективности генетической модификации клеток при лентивирусной трансдукции. Получен патент на изобретение РФ №2478711 «Способ повышения эффективности вирусной трансдукции».

Апробированный метод кальций-фосфатного метода трансфекции с добавлением гистона может быть использован для повышения эффективности доставки рекомбинантных нуклеиновых в культуры клеток и получения генетически модифицированных клеток.

Впервые показано, что рекомбинантный гистонШ.З снижает эффективность аденовирусной трансдукции и обладает противовирусным эффектом in vitro. Таким образом, описан новый класс белков, обладающих противовирусной активностью. Это важно для разработки новых методов противовирусной терапии с применением рекомбинантного гистона Н1.3.

Экспериментальные и методические подходы, используемые в работе, открывают перспективу применения рекомбинантного гистона в противовирусной терапии и для повышения эффективности генетической модификации при создании генно-клеточных препаратов для использования в биомедицинских приложениях.

Личное участие автора в полученных результатах

Автор принимал участие в формулировании научной проблемы и планировании экспериментов. Автор лично выполнял все методы исследования, проводил статистическую обработку полученных данных, обсуждал и описывал полученные результаты. Автор участвовал в написании статей и патента на изобретение, проводил информационный поиск по исследуемой тематике.

На основании самостоятельной работы автора решена важная биохимическая задача исследования строения, свойств и функционирования надмолекулярных комплексов гистона Н1.3 с нуклеиновыми кислотами и вирусными частицами, что вносит важный вклад в разработку методов и научных принципов геной терапии. Данные, полученные лично автором, демонстрируют возможность расширения применения рекомбинантного гистона в биологии и медицине как для повышения эффективности переноса нуклеиновых кислот при

трансфекции/трансдукции клеток, так и для применения в качестве нового противовирусного вещества.

Связь работы с базовыми научными программами

1. Хоздоговор с ОАО «Институт стволовых клеток человека» «Исследование эффективности наноразмерных векторов для генной терапии» (2010-2011).

2. Грант компании ОПТЭК "Генетическая модификация мононуклеарных клеток пуповинной крови человека ex vivo для генно-клеточной терапии дегенеративных заболеваний" (2012-2013).

3. Государственный контракт ФЦП Федерального Агентства по Науке и Инновациям 16.512.11.2101 «Генные и клеточные технологии для стимулирования регенерации в ЦНС» (2011-2012).

4. Государственный контракт ФЦП Федерального Агентства по Науке и Инновациям 14.А18.21.0113 «Структурно-биологиеские исследования нового поколения эффекторов ферментных и транспортных систем про- и эукариотических клеток на основе полифункциональных олигоэфирполиолов» (2012-2013).

5. Стипендия Президента Российской Федерации для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики на 2013— 2015 годы. Направление модернизации: медицинские технологии, прежде всего диагностическое оборудование, а также лекарственные средства.

6. Десять лучших инновационных идей Казанского федерального университета (конкурс 2013).

7. Грант РФФИ 13-04-90780 мол_рф_нр «Исследование внутриклеточной локализации рекомбинантного гистона Н1 с помощью флуоресцентного красителя» (2013-2014).

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на следующих всероссийских и международных симпозиумах, конгрессах и конференциях: Международная

9

научная конференция «Ломоносов» (Москва, 2011, 2013), Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011, 2012), Международная наукчно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2012), Международная научная интернет-конференция «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии» (Казань, 2013), Ежегодный международный симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (Москва, 2012, 2013), Международная научно-практическая конференция «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» (Москва, 2012), The 4th International Congress of Molecular Medicine organized by Turkish Society of Molecular Medicine (Стамбул, 2011), Международная научная конференции студентов и молодых ученых "Молодежь — медицине будущего" (Одесса, 2012), Международная конференции «Биология — наука XXI века» (Москва, 2012), Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 6 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для защиты кандидатских и докторских диссертаций, 13 тезисов докладов на Международных и Всероссийских конференциях и конгрессах, получен 1 патент на изобретение РФ.

Место выполнения работы. Основные экспериментальные данные получены автором на кафедре генетики Института фундаментальной медицины и биологии и на базе научно образовательного центра (НОЦ) Фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета.

Структура и объем работы. Материалы диссертационной работы изложены на 164 страницах машинописного текста. Работа содержит 42 рисунка и 8 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы (320 источников, среди которых 13 — отечественные, 307 — зарубежные).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гистонные белки

Гистоны — высоко консервативные положительно заряженные ядерные белки, которые взаимодействуют с ДНК путем электростатических взаимодействий, и являются основным компонентом хроматина. Гистоны играют ключевую роль в регуляции генов (Блюм и др., 1982). Существует два различных типа гистонов: линкерный HI и нуклеосомные Н2А, Н2В, НЗ, Н4 (Kornberg et al., 1999; Palau et al., 1977). Трансляция гистонов происходит в цитоплазме клеток, после чего гистонные белки транспортируются в ядро. Нуклеосомные гистоны содержат специфические сигнальные последовательности — сигналы ядерной локализации (NLS, от англ. Nuclear localization signal), которые обеспечивают их проникновение в ядро (Baake et al., 2001). В ядре гистоны тесно связаны с ДНК, образуя цепочку нуклеопротеидных частиц — нуклеосом, представляющих собой элементарную единицу упаковки ДНК в хромосоме.

На нуклеосомном уровне нуклеосомные гистоны существуют в виде двух димеров (Н2А-Н2В) и тетрамера (НЗ-Н4), образуя октамер. Линкерный гистон HI связывается с октамером и способствует дальнейшему уплотнению структуры хроматина. Гистоны различаются по их роли в образовании нуклеосомного и последующих уровней. На основе аминокислотного состава гистоны подразделяют на три класса: богатые аргинином (НЗ, Н4), умеренно богатые лизином (Н2А, Н2В) и богатые лизином (HI и родственные ему гистоны) (Marino-Ramirez, et al., 2005).

Гистоны в октамере имеют подвижный N-концевой фрагмент, состоящий из 20 аминокислот, который выступает из компактной структуры нуклеосомы и необходим для поддержания структуры хроматина. N-концевой фрагмент часто подвергается различным посттрансляционным модификациям, таким как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитирование, что играет важную роль в регуляции экспрессии генов (Блюм и др., 1982).

Каждый тип гистонного белка имеет варианты, различающиеся по их аминокислотной последовательности в основном в N-концевой области. Известно около 55 уникальных вариантов гистонов, присутствующих в организме человека.

11

Гистоны обладают широкой функциональностью (Reichhart et al., 1985; Reichhart et al., 1985): они могут действовать в качестве гормонов и регулирующих факторов, а также выполнять защитные функции (Zeppezauer et al., 1994).

1.1.1 Нуклеосомные гистоны

Октамерный комплекс гистоновША, Н2В, НЗ и Н4 представляет собой центральную белковую часть нуклеосомы. Описано несколько вариантов канонических нуклеосомных гистонов Н2А, Н2В и НЗ, различающихся по аминокислотному составу (Franklin et al., 1977). Для гистонаН4 млекопитающих был обнаружен только один вариант аминокислотной последовательности, однако в геноме человека существует несколько копий генов, кодирующих все канонические нуклеосомные гистоны. Большинство из них находятся на хромосоме 6р21 и 6р22, их экспрессия строго регулируется и происходит во время S-фазы клеточного цикла (Thatcher et al., 1994).

ГистонН2А имеет 19 вариантов, представленных у человека, которые кодируются 26 генами. Гистон Н2А — белок с молекулярной массой около 14 кДа, состоящий приблизительно из 130 аминокислотных остатков (а.о.). Одним из наиболее изученных вариантов является гистон H2A.Z, который составляет примерно 5-10% от всего клеточного гистона Н2А и контролирует ряд важных клеточных функций (Leach et al., 2000). Гистон Н2А подвергается большому количеству посттрансляционных модификаций, таким как ацетилирование, метилирование, цитруллинирование, фосфорилирование и тд. Интересно, что нетипичные варианты, такие как МакроН2А (англ. MacroH2A, mH2A), Н2А.Х, H2A-Bbd, значительно отличаются по размеру от гистона Н2А. Вариант тН2А — белок с молекулярной массой около 40 кДа, состоящий из 327 а.о. Гистон тН2А участвует в инактивации одной из Х-хромосом самок млекопитающих и регуляции транскрипции (Pehrson et al., 1992). Вариант гистона H2A-Bbd присутствует исключительно на «активной» Х-хромосоме. Гистоны H2A.Z и тН2А имеют замены даже в гистоновой складке (Redon et al., 2002).

Гистон Н2В имеет 19 вариантов, представленных у человека, которые кодируются 23 генами. Гистон Н2В — белок с молекулярной массой около 14 кДа, в основном состоящий из 126 а.о. (варианты могут различаться по

12

количеству а.о.). Для гистона Н2В описано небольшое число посттрансляционных модификаций в сравнении с другими нуклеосомными гистонами (Bonenfant et al., 2006).

Гистон ИЗ имеет 6 вариантов, представленных у человека, которые кодируются 18 генами. Гистон НЗ — белок с молекулярной массой 15-16 кДа, состоящий из приблизительно 135 а.о. (за исключением варианта СепрА). Вариант СепрА заменяет гистон НЗ в центромерах (Franklin et al., 1977). Варианты Asfla и Asflb являются гистоновыми шаперонами, которые включают гистоны в хроматин. Некоторые модификации, такие как НЗК4ше используются в качестве универсальной метки для активации транскрипции, тогда как НЗК9те и НЗК27те являются универсальными метками для ингибирования транскрипции. Многие варианты гистона НЗ вовлечены в процесс репарации ДНК при ее повреждении (Ahmad et al., 2002).

Гистон Н4 — белок с молекулярной массой 11,3 кДа, состоящий из 102 а.о., который в организме человека представлен только в одном вариате (кодируется 14 генами). Гистон Н4 является наиболее консервативным гистоном и действует как док-сайт для других гистонов. Гистон Н4 подвержен ряду посттрансляционных модификаций, таких как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, которые играют важную роль в различных биологических процессках (репарация ДНК, активация транскрипции и гетерохроматинизация) (Sanders et al., 2004).

1.1.2 Линкерный гистон Hl и его варианты

Варианты гистона HI—белки с молекулярной массой 21-29 кДа, состоящие из 194-255 а.о. Гистон HI является линкерным гистоном, который связывается с нуклеосомой и способствует дальнейшему уплотнению хроматина. На основании этой функции варианты гистона HI условно разделены на сильных (HI.0, HI.4, Hl.5, Hlx), средних (Н1.3) и слабых (Hl.l, HI.2) конденсаторов хроматина. В организме человека представлены около 11 вариантов гистона HI (Таблица 1). В отличие от нуклеосомных гистонов, которые часто кодируются несколькими неаллельными генами, каждый вариант гистона HI кодируется

единственным геном. Многие варианты гистона Н1 имеют тканеспецифичность и специфичность к определеннуму клеточному типу (Terme et al., 2011).

Таблица 1

Хромосомная локализация и свойства вариантов линкерного гистона HI

Вариант гистона HI Ген Локус гена (хромосома) Количество аминокислот Экспрессия (клетки, ткани) Номер Swiss-Prot

Н1.1 HIST1HA 6p21.3-22 215 Повсеместно Q02539

Hl.2 HIST1HC 6p21.3-22 213 Повсеместно PI6403

Н1.3 HIST1HD 6p21.3-22 221 Повсеместно PI 6402

Hl.4 HIST1HE 6p21.3-22 219 Повсеместно P10412

Н1.5 HIST1HB 6p21.3-22 226 Повсеместно PI6401

Hit HIST 1 HIT 6p21.3-22 207 Сперматоциты P22492

H1T2 H1FNT 12ql3.11 234 Сперматиды Q75WM6

Hl 00 H1FOO 3q21.3 346 Ооциты Q8IZA3

HILSl HILSl 17q21.33 231 Сперматиды P60008

Hlx H1FX 3q21.3 213 Повсеместно Q92522

H1.0 H1FV 22ql3.1 194 Дифференцированные клетки P07305

Показано, что гистон HI может быть вовлечен во внеклеточное и/или внутриклеточное регулирование сериновой протеазы фурина. Гистон HI и его богатые лизином С-концевые фрагменты ингибируют фурин, пропротеин конвертазы млекопитающих. Гистон HI эффективно блокирует процессинг фурин-зависимого фактора Виллебранда (англ. Pro-von Willebrand factor, pro-vWF). Также отмечено, что гистон HI высвобождается из клеток, подвергающихся некрозу и апоптозу, индуцированным Н2О2 (Han et al., 2007).

Гистоны применяют во многих терапевтических подходах. Было показано,

что гистон HI локализуется в цитоплазме нейронов и астроцитов в зонах

дегенерации и отложения амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера (Duce et

al., 2006), а таже стимулирует стволовые клетки (Semina et al., 1994). Гистон HI

может быть использован для диагностики, профилактики и лечения язвенного

колита и его клинических подтипов (Braun, 2000). Гистон HI и нуклеосомные

14

гистоны способны к транспорту биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер (Pardridge et al., 1989). Также гистоны могут выполнять антибактериальную (Class et al., 2005; Class et al., 2003). Кроме того, гистоны используют для предотвращения агрегации тромбоцитов (Gross, et al., 2008) и в терапии тромбоцитопении (Class et al., 2007).

В ряде исследований описаны противоопухолевые свойтва гистонов. Например, Vani с соавторами показали, что гистон HI улучшает иммунный статус и иммунный ответ у модельных животных с раком молочной железы (Vani et al., 2003). Очищенный гистон HI обладает внеклеточной биологической активностью. Цитотоксические эффекты гистонаШ делают возможным его использование для лечения рака молочной железы. Изучение влияния экзогенного гистона HI на пролиферацию клеток рака молочной железы человека (MCF7 и MDA MB 231) показало, что гистон HI оказывает значительный цитотоксический эффект на клетки, так как он препятствует образованию колоний, ингибирует активность орнитин-декарбоксилазы (англ. Ornithine decarboxylase, ODC) и индуцирует апоптоз в клетках рака молочной железы человека. Эти результаты указывают на то, что Н1 -индуцированное антипролиферативное действие на клетки рака молочной железы человека может быть связано с ингибированием ODC (Vani et al., 2005; Vani et al., 2006). Также применение гистона HI повышало антиоксидантный статус у модельных животных (Vani et al., 2005). Описано применение гистонов HI или Н2А:Н2В для терапии радиационно-индуцированного лейкоза или карциномы (Grimaud et al., 1998). Гистоны могут быть использованы в терапии рака для очистки от патогенной внеклеточной ДНК и патогенных нуклеосом, циркулирующих в кровотоке (Le Lann-Terrisse et al., 1997).

Показано, что гистон HI присутствует во внеклеточном матриксе клеток скелетных мышц, где он взаимодействует с перлеканом (гепаран-сульфат протеогликан 2, англ. Heparan sulfate proteoglycan 2, HSPG2) и оказывает сильное пролиферативное влияние на миобласты, что свидетельствует о роли гистона HI в регенерации скелетной мышцы (Henriquez et al., 2002).

1.2 Рекомбинантный гистон Н1.3

Рекомбинантный гистон Н1.3 (1Ч,К-бис-метионин-гистон Н1.3) представляет собой белок (22,5 кДа, 221 а.о.), который богат остатками лизина (61 а.о.), что придает ему выраженный положительный заряд (pi 11,02) (Брыкова и др., 2010). Рекомбинантные гистоны и их производные находят применение в противораковой терапии. Рекомбинантный гистон HI .3 (Рис. 1) в составе препарата ONCOHIST™ (Онкогист), разработанный немецкой компанией Symbio Тес (в настоящее время является дочерней компанией ОАО «Институт стволовых клеток человека»), уже прошел в Германии I стадию клинических испытаний, доказавших его безопасность, а также косвенно подтвердивших эффективность при лечении острого миелолейкоза (Gross, 2008). В настоящее время препарат проходит 116 фазу клинических исследований в России.

Гистон HI является высоко консервативным белком с сильными антипролиферативным свойствами по отношению к раковым клеткам различного гистологического происхождения. Это было продемонстрировано для широкого спектра гематологических злокачественных заболеваний, таких как лейкозы, лимфомы и миеломы (Class et al., 1996), а также для опухолей из других тканей. Восприимчивость клеток к цитотоксическому действию гистона определяется способностью гистона HI к дестабилизации мембраны опухолевых клеток, что приводит к их лизису и смерти. Гистон HI способен проходить через гематоэнцефалический барьер и может быть использован при лечении отдаленных метастаз мозга или в качестве переносчика для других терапевтических молекул (Pardridge et al., 1989).

Рекомбинантный гистон Н1.3 предоставлен компанией ОАО «Институт стволовых клеток человека». Производителем препарата является Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН, Россия). Рекомбинантный гистон HI.3 выделяют из культуральной жидкости, полученной в результате культивирования штамма-продуцента Escherichia coli B121(DE3)/pEGTl/H1.3S, с помощью экстракции 2,5% перхлорной кислотой (Гусаров и др., 2010).

10 20 30 40 50 60

■MSETAPLAPT IPAPAEKTPV KKKAKKAGAT AGKRKASGPP VSELITKAVA ASKERSGVSL

70 80 90 100 110 120

AALKKALAAA GYDVEKNNSR IKLGLKSLVS KGTLVQTKGT GASGSFKLNK KAASGEGKPK

130 140 150 160 170 180

AKKAGAAKPR KPAGAAKKPK KVAGAATPKK SIKKTPKKVK KPATAAGTKK VAKSAKKVKT

190 200 210 220

PQPKKAAKSP AKAKAPKPKA AKPKSGKPKV ТКАККААРКК К

Рис. 1. Аминокислотная последовательность >Т,1Ч-бис-метионин-гистона HI .3 (Гусаров и др., 2010).

1.3 Методы переноса нуклеиновых кислот в клетки

Разработка эффективных систем доставки генов — одна из основных задач генной терапии. Технологии доставки генов значительно продвинулись в последние годы. Однако возникают проблемы доставки генов, связанные с низкой эффективностью, высокой стоимостью и трудоемкостью подготовки векторов. Остаются нерешенными вопросы токсичности, иммуногенности, онкогенности векторов и кратковременности экспрессии трансгенов.

Системы доставки генов могут быть условно разделены на две группы: вирусные и невирусные. Вирусные системы основаны на применении рекомбинантных вирусов (ретровирусы, аденовирусы, адено-ассоциированные вирусы и др.), полученных с помощью генной инженерии и оптимизированных для переноса генов (Balicki et al., 2002; Kovesdi et al., 1997). Основные преимущества вирусных систем — высокая эффективность генетической модификации и длительность экспрессии трансгенов. Однако клиническое применение вирусных векторов ограничено их иммуногенностью и онкогенностью. В последнее время большие усилия были сосредоточены на разработке систем невирусной доставки генов: физические (электропорация, сонопорация, генные пушки и т.д.), химические (липоплексы, полиплексы, катионные наночастицы и т.д.), «голые» генетические конструкции (плазмиды, олигонуклеотиды и т.д.) (Feigner et al., 1997).

Одним из направлений развития полиплесных систем доставки нуклеиновых кислот (трансфекции) — применение катионных пептидов и белков в качестве генетических векторов (Balicki et al., 2000; Derossi et al., 1998; Harbottle et al., 1998; Mahato et al., 1999; Morris et al., 1997; Schwartz et al., 1999). К

преимуществам использования пептидов и белков для доставки генов относятся: простоту производства и использования рекомбинантных белков, высокую чистоту и однородность, способность направленного транспорта полиплексов (комплексы ДНК/белок) в определенные типы клеток за счет специфичных лиганд-рецепторных взаимодействий, а также отсутствие ограничений на размер и тип доставляемой в клетки нуклеиновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева, Валерия Владимировна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ahmad, К. Histone НЗ variants specify modes of chromatin assembly / K. Ahmad, S. Henikoff// Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - V.99, №4. - P. 16477-84.

2. Aihara, H. Gene transfer into muscle by electroporation in vivo / H. Aihara, J. Miyazaki // Nat Biotechnol. - 1998. - V.16, №9 - P.867-70.

3. Albertini, A.A. Molecular and cellular aspects of rhabdovirus entry / A.A. Albertini, E. Baquero, A. Ferlin, Y. Gaudin // Viruses. - 2012. - V.4, №1. -P.l 17-39.

4. Al-Dosari, M.S. Nonviral gene delivery: principle, limitations, and recent progress / M.S. Al-Dosari, X. Gao // AAPS J. -2009. - V.l 1, №4 -P.671-81.

5. Andre, F. DNA electrotransfer: its principles and an updated review of its therapeutic applications / F. Andre, L.M. Mir // Gene Ther. - 2004. - V.ll, №1. -P.S33-42.

6. Baake, M. Characterisation of nuclear localisation signals of the four human core histones / M. Baake, D. Doenecke, W. Albig // J Cell Biochem. - 2001. -V.81, №2. -P.333-46.

7. Balicki, D. Gene therapy of human disease / D. Balicki, E. Beutler // Medicine (Baltimore). - 2002. - V.81, №1. - P.69-86.

8. Balicki, D. Histone H2A significantly enhances in vitro DNA transfection / D. Balicki, E. Beutler // Mol Med. - 1997. - V.3, №11. - P.782-7.

9. Balicki, D. Histone H2A-mediated transient cytokine gene delivery induces efficient antitumor responses in murine neuroblastoma / D. Balicki, R.A. Reisfeld, U. Peril, E. Beutler, H.N. Lode // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - V.97, №21. -P. 11500-4.

10. Balicki, D. Structure and function correlation in histone H2A peptide-mediated gene transfer / D. Balicki, C.D. Putnam, P.V. Scaria, E. Beutler // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - V.99, №11.- P.7467-71.

11. Barber, M. A technic for the inoculation of bacteria and other substances into living cells / M. Barber // J. Infect. Dis. - 1911. - V.8, №3. - P.348-360.

12. Barltrop, J.A. 5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4,5-dimethylthiazoly)-3-(4-sulfophenyl)tetrazolium, inner salt (MTS) and related analogs of 3-(4,5-dimethylthiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reducing to purple water-soluble formazans as cell-viability indicators / J.A. Barltrop, T.C. Owen // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1991.-V.1.-P.611-614.

13. Bastos, R. Nuclear pore complex proteins / R. Bastos, N. Pante, B. Burke // Int Rev Cytol. - 1995. - V.162B. - P.257-302.

14. Bhadri, V.A. Safety and tolerability of cidofovir in high-risk pediatric patients / V.A. Bhadri, L. Lee-Horn, P.J. Shaw // Transpl Infect Dis. - 2009. - V.ll, №4.-p. 373-9.

15. Bhattarai, S.R. Amphiphilic triblock copolymer poly(p-dioxanone-co-L-lactide)-block-poly(ethylene glycol), enhancement of gene expression and inhibition of lung metastasis by aerosol delivery / S.R. Bhattarai, S.Y. Kim, K.Y. Jang, H.K. Yi, Y.H. Lee, N. Bhattarai, S.Y. Nam, D.Y. Lee, H.Y. Kim, P.H. Hwang // Gene Ther. -2007. -V. 14, №6. -P.476-83.

16. Blaese, R.M. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial results after 4 years / R.M. Blaese, K.W. Culver, A.D. Miller, C.S. Carter, T. Fleisher, M. Clerici, G. Shearer, L. Chang, Y. Chiang, P. Tolstoshev, J.J. Greenblatt, S.A. Rosenberg, H. Klein, M. Berger, C.A. Mullen, W.J. Ramsey, L. Muul, R.A. Morgan, W.F. Anderson // Science. - 1995. - V.270, №5235. - P.475-80.

17. Blatt, N.L. Application of Cell and Tissue Culture Systems for Anticancer Drug Screening // N.L. Blatt, R.N. Mingaleeva, V.V. Solovyeva, S.F. Khaiboullina, V.C. Lombardi, A.A. Rizvanov // World Applied Sciences Journal. - 2013. - V.23, №3. -P.315-325.

18. Bonenfant, D. Characterization of histone H2A and H2B variants and their post-translational modifications by mass spectrometry / D. Bonenfant, M. Coulot, H. Towbin, P. Schindler, J. van Oostrum // Mol Cell Proteomics. - 2006. - V.5, №3. -P.541-52.

19. Bottger, M. Acid nuclear extracts as mediators of gene transfer and expression / M. Bottger, S.V. Zaitsev , A. Otto, A. Haberland, V.I. Vorob'ev // Biochim Biophys Acta. - 1998. -V. 1395, №1. -P.78-87.

20. Bottger, M. Condensation of vector DNA by the chromosomal protein HMG1 results in efficient transfection / M. Bottger, F. Vogel, M. Platzer, U. Kiessling, K. Grade, M. Strauss // Biochim Biophys Acta. - 1988. - V.950, №2. - P.221-8.

21. Boulaiz, H. Non-viral and viral vectors for gene therapy / H. Boulaiz, J.A. Marchai, J. Prados, C. Melguizo, A. Aranega // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2005. - V.51, №1. - P.3-22.

22. Boussif, O. A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine / O. Boussif, F. Lezoualc'h, M.A. Zanta, M.D. Mergny, D. Scherman, B. Demeneix, J.P. Behr // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. - V.92, №16. - P.7297-301.

23. Bratosin, D. Cellular and molecular mechanisms of senescent erythrocyte phagocytosis by macrophages. A review / D. Bratosin, J. Mazurier, J.P. Tissier, J.

Estaquier, J J. Huart, J.C. Ameisen, D. Aminoff, J. Montreuil // Biochimie. - 1998. -V.80, №2. - P. 173-95.

24. Braun, J. Патент US 6074835 A. Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using histone HI / J. Braun, S.R. Targan, M. Eggena; Cedars-Sinai Medical Center; Заявлено 11.04.1997; Опубл. 13.06.2000.

25. Brunner, S. Cell cycle dependence of gene transfer by lipoplex, polyplex and recombinant adenovirus / S. Brunner, T. Sauer, S. Carotta, M. Cotten, M. Saltik, E. Wagner // Gene Ther. - 2000. - V.7, №5. - P.401-7.

26. Brunner, S. Overcoming the nuclear barrier: cell cycle independent nonviral gene transfer with linear polyethylenimine or electroporation / S. Brunner, E. Furtbauer, T. Sauer, M. Kursa, E. Wagner // Mol Ther. - 2002. - V.5, №1. - P.80-6.

27. Budker, V. Protein/amphipathic polyamine complexes enable highly efficient transfection with minimal toxicity / V. Budker, J.E. Hagstrom, O. Lapina, D. Eifrig, J. Fritz, J.A. Wolff// Biotechniques. - 1997. - V.23, №1. - P. 142-7.

28. Bukrinsky, M.I. HIV-1 nuclear import: in search of a leader / M.I. Bukrinsky, O.K. Haffar // Front Biosci. - 1999. - V.4. - P.772-81.

29. Buttinelli, M. The exocyclic groups of DNA modulate the affinity and positioning of the histone octamer / M. Buttinelli, A. Minnock, G. Panetta, M. Waring, A. Travers // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - V.95, №15. - P.8544-9.

30. Campos, S.K. Current advances and future challenges in Adenoviral vector biology and targeting / S.K. Campos, M.A. Barry // Curr Gene Ther. - 2007. - V.7, №3. -P. 189-204.

31. Canatella, PJ. Prediction and optimization of gene transfection and drug delivery by electroporation / P.J. Canatella, M.R. Prausnitz // Gene Ther. - 2001. - V.8, №19.-P. 1464-9.

32. Cao, Y. Bispecific antibody conjugates in therapeutics / Y. Cao, L. Lam // Adv Drug Deliv Rev. - 2003. - V.55,№2. - P. 171-97.

33. Cardelli, J. Phagocytosis and macropinocytosis in Dictyostelium: phosphoinositide-based processes, biochemically distinct / J. Cardelli // Traffic. - 2001. -V.2, №5. - P.311-20.

34. Cemazar, M. Effective gene transfer to solid tumors using different nonviral gene delivery techniques: electroporation, liposomes, and integrin-targeted vector / M. Cemazar, G. Sersa, J. Wilson, G.M. Tozer, S.L. Hart, A. Grosel, G.U. Dachs // Cancer Gene Ther. - 2002. - V.9, №4. - P.399-406.

35. Chen, С. Membrane electroporation theories: a review / C. Chen, S.W. Smye, M.P. Robinson, J.A. Evans // Med Biol Eng Comput. - 2006. - V.44, №1-2. -P.5-14.

36. Cherviakov, I.V. Therapeutic angiogenesis in treatment of patients with chronic obliterating diseases of lower limb arteries / I.V. Cherviakov, I.N. Staroverov, E.G. Nersesian, A.A. Isaev, R.V. Deev // Angiol Sosud Khir. - 2012. - V.18, №3. -P. 19-27.

37. Chesnoy, S. Structure and function of lipid-DNA complexes for gene delivery / S. Chesnoy, L. Huang // Annu Rev Biophys Biomol Struct. - 2000 - V.29. -P.27-47.

38. Class, R. Histone HI suppresses tumor growth of leukemia cells in vitro, ex vivo and in an animal model suggesting extracellular functions of histones / R. Class, S. Lindman, C. Fassbender, H.P. Leinenbach, S. Rawer, J.G. Emrich, L.W. Brady, M. Zeppezauer // Am J Clin Oncol. - 1996. - V.19, №5. - P.522-31.

39. Class, R. Патент US 20010046976 Al. Antimicrobial histone HI compositions, kits, and methods of use thereof / R. Class, M. Zeppezauer; Заявлено 11.08.1999; Опубл. 29.11.2001.

40. Class, R. Патент US 20070110768 Al. Use of histones for the early diagnosis and/or preventative therapy of virally-infected living cells and a biochip for carrying out said diagnosis / R. Class; Заявлено 29.03.2005; Опубл. 17.05.2007.

41. Class, R. Патент US 20090305966 Al. Use of histones for therapeutic purposes / R. Class, Z. Michael; Заявлено 04.05.2006; Опубл. 10.12.2010.

42. Clement, N. Large-scale adeno-associated viral vector production using a herpesvirus-based system enables manufacturing for clinical studies / N. Clement, D.R. Knop, B.J. Byrne // Hum Gene Ther. - 2009. - V.20, №8. - P.796-806.

43. Cohen, S.N. Nonchromosomal antibiotic resistance in bacteria: genetic transformation of Escherichia coli by R-factor DNA / S.N. Cohen, A.C. Chang, L. Hsu // Proc Natl Acad Sci USA. - 1972. - V.69, №8. - P.2110-4.

44. Collas, P. Rapid targeting of plasmid DNA to zebrafish embryo nuclei by the nuclear localization signal of SV40 T antigen / P. Collas, P. Alestrom // Mol Mar Biol Biotechnol. - 1997. - V.6, №1. - P.48-58.

45. Collins, L. Efficient gene delivery to primary neuron cultures using a synthetic peptide vector system / L. Collins, A.A. Asuni, B.H. Anderton, J.W. Fabre // J Neurosci Methods. - 2003. - V.125, №1-2. - P.l 13-20.

46. Conary, J.T. Cationic liposome plasmid DNA complexes: in vitro cell entry and transgene expression augmented by synthetic signal peptides / J.T. Conary, G. Erdos, M. McGuire, R. Faulks, L. Gagne, P. Price, B. Christman, K. Brigham, F. Ebner,

H. Schreier // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 1996. -V.42, №4. - P.277-285.

47. Cornetta, K. Protamine sulfate as an effective alternative to polybrene in retroviral-mediated gene-transfer: implications for human gene therapy / K. Cornetta, W.F. Anderson // J Virol Methods. - 1989. - V.23, №2. - P.187-94.

48. Cory, A.H. Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture / A.H. Cory, T.C. Owen, J.A. Barltrop, J.G. Cory // Cancer Commun. - 1991. -V.3, №7. - P.207-12.

49. Coura Rdos, S. The state of the art of adeno-associated virus-based vectors in gene therapy / S. Coura Rdos, N.B. Nardi // Virol J. - 2007. - V.4. - P.99.

50. Crompton, A.M. From ONYX-O15 to armed vaccinia viruses: the education and evolution of oncolytic virus development / A.M. Crompton, D.H. Kirn // Curr Cancer Drug Targets. - 2007. - V.7, №2. - P. 133-9.

51. Dai, F.H. Construction of an EGF receptor-mediated histone Hl(0)-based gene delivery system / F.H. Dai, Y. Chen, C.C. Ren, J.J. Li, M. Yao, J.S. Han, Y. Gong, S.L. Yang, J.D. Zhu, J.R. Gu // J Cancer Res Clin Oncol. - 2003. - V.129, №8. - P.456-62.

52. Daniel, R. Integration site selection by retroviral vectors: molecular mechanism and clinical consequences / R. Daniel, J.A. Smith // Hum Gene Ther. -2008. - V.19, №6. - P.557-68.

53. Daud, A.I. Phase I trial of interleukin-12 plasmid electroporation in patients with metastatic melanoma / A.I. Daud, R.C. DeConti, S. Andrews, P. Urbas, A.I. Riker, V.K. Sondak, P.N. Munster, D.M. Sullivan, K.E. Ugen, J.L. Messina, R. Heller // J Clin Oncol. -2008. - V.26, №36. - P.5896-903.

54. Davis, H.L. Direct gene transfer into skeletal muscle in vivo: factors affecting efficiency of transfer and stability of expression / H.L. Davis, R.G. Whalen, B.A. Demeneix // Hum Gene Ther. - 1993. - V.4, №2. - P.151-9.

55. Davison, A.J. Genetic content and evolution of adenoviruses / A.J. Davison, M. Benko, B. Harrach // J Gen Virol. - 2003. - V.84, №11. - P.2895-908.

56. de Silva, S. Herpes Virus Amplicon Vectors / S. de Silva, W.J. Bowers // Viruses. - 2009. - V.l, №3. - P.594-629.

57. Dean, D.A. Electroporation as a method for high-level nonviral gene transfer to the lung / D.A. Dean, D. Machado-Aranda, K. Blair-Parks, A.V. Yeldandi, J.L. Young // Gene Ther. - 2003. - V.10, №18. - P.1608-15.

58. Dean, D.A. Nuclear entry of nonviral vectors / D.A. Dean, D.D. Strong, W.E. Zimmer // Gene Ther. - 2005. - V.12, №11. - P.881-90.

59. Demirhan, I. Histone-mediated transfer and expression of the HIV-1 tat gene in Jurkat cells / I. Demirhan, O. Hasselmayer, A. Chandra, M. Ehemann, P. Chandra // J Hum Virol. - 1998. - V.l, №7. - P.430-40.

60. Deng, J. Efficient Intracellular Gene Delivery Using the Formulation Composed of Poly (L-glutamic Acid) Grafted Polyethylenimine and Histone // J. Deng, Y. Wen, C. Wang, S. Pan, H. Gu, X. Zeng, L. Han, Y. Zhao, M. Feng, C. Wu // Pharm Res. - 2010. - V.28, №4 - P.812-26.

61. Derossi, D. Trojan peptides: the penetratin system for intracellular delivery / D. Derossi, G. Chassaing, A. Prochiantz // Trends Cell Biol. - 1998. - V.8, №2. -P.84-7.

62. Dropulic, B. Lentiviral vectors: their molecular design, safety, and use in laboratory and preclinical research / B. Dropulic // Hum Gene Ther. - 2011. - V.22, №6. - P.649-57.

63. Duce, J.A. Linker histone HI binds to disease associated amyloid-like fibrils / J.A. Duce, D.P. Smith, R.E. Blake, P.J. Crouch, Q.X. Li, C.L. Masters, I.A. Trounce // J Mol Biol. - 2006. - V.361, №3. - P.493-505.

64. Due-Nguyen, H. Enhancing effect of diethylaminoethyl-dextran on the focus-forming titer of a murine sarcoma virus (Harvey strain) / H. Due-Nguyen // J Virol. - 1968. - V.2, №6. - P.643-4.

65. Dujardin, N. Topical gene transfer into rat skin using electroporation / N. Dujardin, P. Van Der Smissen, V. Preat // Pharm Res. - 2001. - V.18, №1. - P.61-6.

66. Durieux, A.C. In vivo gene electrotransfer into skeletal muscle: effects of plasmid DNA on the occurrence and extent of muscle damage / A.C. Durieux, R. Bonnefoy, T. Busso, D. Freyssenet // J Gene Med. - 2004. - V.6, №7. - P.809-16.

67. Edelstein, M.L. Gene therapy clinical trials worldwide to 2007- an update / M.L. Edelstein, M.R. Abedi, J. Wixon // J Gene Med. - 2007. - V.9, №10. - P.833-42.

68. Emi, N. Gene transfer mediated by polyarginine requires a formation of big carrier-complex of DNA aggregate / N. Emi, S. Kidoaki, K. Yoshikawa, H. Saito, // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - V.231, №2. - P.421-4.

69. Endoh, M. Fetal gene transfer by intrauterine injection with microbubble-enhanced ultrasound / M. Endoh, N. Koibuchi, M. Sato, R. Morishita, T. Kanzaki, Y. Murata, Y. Kaneda // Mol Ther. - 2002. - V.5, №5. - P.501-8.

70. Engelmann, G. Adenovirus infection and treatment with cidofovir in children after liver transplantation / G. Engelmann, A. Heim, J. Greil, C.P. Schmitt, C. Flechtenmacher, E. Daum, U. Küsters, J. Schmidt, J. Meyburg, P. Schnitzler // Pediatr Transplant. - 2009. - V.13, №4. - P.421-8.

71. Esser, D. A hyperthermostable bacterial histone-like protein as an efficient mediator for transfection of eukaryotic cells / D. Esser, H. Amanuma, A. Yoshiki, M. Kusakabe, R. Rudolph, G. Bohm //Nat Biotechnol. - 2000. - V. 18, №11. - P. 1211-3.

72. Feigner, J.H. Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations / J.H. Feigner, R. Kumar, C.N. Sridhar, C.J. Wheeler, Y.J. Tsai, R. Border, P. Ramsey, M. Martin, P.L. Feigner // J Biol Chem. -1994. - V.269, №4. -P.2550-61.

73. Feigner, P.L. Cationic liposome mediated transfection / P.L. Feigner, M. Holm, H. Chan // Proc West Pharmacol Soc. - 1989. - V.32. - P. 115-21.

74. Feigner, P.L. Cationic liposome-mediated transfection / P.L. Feigner, G.M. Ringold // Nature. - 1989. - V.337, №6205. - P.387-8.

75. Feigner, P.L. Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure / P.L. Feigner, T.R. Gadek, M. Holm, R. Roman, H.W. Chan, M. Wenz, J.P. Northrop, G.M. Ringold, M. Danielsen // Proc Natl Acad Sci USA. - 1987. -V.84, №21. -P.7413-7.

76. Feigner, P.L. Nomenclature for synthetic gene delivery systems / P.L. Feigner, Y. Barenholz, J.P. Behr, S.H. Cheng, P. Cullis, L. Huang, J.A. Jessee, L. Seymour, F. Szoka, A.R. Thierry, E. Wagner, G.Wu // Hum Gene Ther. - 1997. - V.8, №5.-P.511-2.

77. Filion, M.C. Anti-inflammatory activity of cationic lipids / M.C. Filion, N.C. Phillips // Br J Pharmacol. - 1997. - V.122, №3. - P.551-7.

78. Filion, M.C. Toxicity and immunomodulatory activity of liposomal vectors formulated with cationic lipids toward immune effector cells / M.C. Filion, N.C. Phillips // Biochim Biophys Acta. - 1997. - V.1329, №2. - P.345-56.

79. Florea, B.I. Transfection efficiency and toxicity of polyethylenimine in differentiated Calu-3 and nondifferentiated COS-1 cell cultures / B.I. Florea, C. Meaney, H.E. Junginger, G. Borchard // AAPS PharmSci. - 2002. - V.4, №3. -P.E12.

80. Franklin, S.G. Non-allelic variants of histones 2a, 2b and 3 in mammals / S.G. Franklin, A. Zweidler // Nature. - 1977. - V.266, №5599. - P.273-5.

81. Freed, E.O. HIV-1 replication / E.O. Freed // Somat Cell Mol Genet. -2001. - V.26, №1-6. - P.13-33.

82. Fritz, J.D. Gene transfer into mammalian cells using histone-condensed plasmid DNA / J.D. Fritz, H. Herweijer, G. Zhang, J.A. Wolff // Hum Gene Ther. -1996. - V.7, №12. - P.1395-404.

83. Galanis, E. Immunotherapy of advanced malignancy by direct gene transfer of an interleukin-2 DNA/DMRIE/DOPE lipid complex: phase IHI experience / E. Galanis, E.M. Hersh, A.T. Stopeck, R. Gonzalez, P. Burch, C. Spier, E.T. Akporiaye,

JJ. Rinehart, J. Edmonson, R.E. Sobol, C. Forscher, V.K. Sondak, B.D. Lewis, E.C. Unger, M. O'Driscoll, L. Selk, J. Rubin // J Clin Oncol. - 1999. - V.17, №10. -P.3313-23.

84. Gao, X. Cationic liposome-mediated gene transfer / X. Gao, L. Huang // Gene Ther. - 1995. - V.2, №10. - P.710-22.

85. Gao, X. Nonviral gene delivery: what we know and what is next / X. Gao, K.S. Kim, D. Liu // AAPS J. - 2007. - V.9, №1. - P.92-104.

86. Gaudet, D. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial / D. Gaudet, J. Methot, S. Dery, D. Brisson, C. Essiembre, G. Tremblay, K. Tremblay, J. de Wal, J. Twisk, N. van den Bulk, V. Sier-Ferreira, S. van Deventer // Gene Ther. - 2013. - V.20, №4. - P.361-9.

87. Gavin, P.J. Intravenous ribavirin treatment for severe adenovirus disease in immunocompromised children / PJ. Gavin, B.Z. Katz // Pediatrics. - 2002. - V.110, №1.-P.E9.

88. Gehl, J. Vascular reactions to in vivo electroporation: characterization and consequences for drug and gene delivery / J. Gehl, T. Skovsgaard, L.M. Mir // Biochim Biophys Acta. - 2002. - V.1569, №1-3. -P.51-8.

89. Giacca, M. Virus-mediated gene delivery for human gene therapy / M. Giacca, S. Zacchigna // J Control Release. - 2012. - V.161, №2. - P.377-88.

90. Giglione, C. Control of protein life-span by N-terminal methionine excision / C. Giglione, O. Vallon, T. Meinnel // EMBO J. - 2003. - V.22, №1. - P.13-23.

91. Glauser, D.L. Chimeric herpes simplex virus/adeno-associated virus amplicon vectors / D.L. Glauser, M. Ackermann, O. Saydam, C. Fraefel // Curr Gene Ther. - 2006. - V.6, №3. - P.315-24.

92. Glorioso, J.C. Herpes vector-mediated gene transfer in treatment of diseases of the nervous system / J.C. Glorioso, D.J. Fink // Annu Rev Microbiol. -2004. - V.58. - P.253-71.

93. Gomez, C.E. MVA and NYVAC as vaccines against emergent infectious diseases and cancer / C.E. Gomez, J.L. Najera, M. Krupa, B. Perdiguero, M. Esteban // Curr Gene Ther. - 2011. - V. 11, №3. - P. 189-217.

94. Goodwin, G.H. A new group of chromatin-associated proteins with a high content of acidic and basic amino acids / G.H. Goodwin, C. Sanders, E.W. Johns // Eur J Biochem. - 1973. - V.38, №1. - P.14-9.

95. Gothelf, A. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation / A. Gothelf, L.M. Mir, J. Gehl // Cancer Treat Rev. - 2003. - V.29, №5. - P.371-87.

96. Graham, F.L. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5 / F.L. Graham, J. Smiley, W.C. Russell, R. Nairn // J Gen Virol. -1977. -V.36, №1. -P.59-74.

97. Graham, F.L. Methods for construction of adenovirus vectors / F.L. Graham, L. Prevec // Mol Biotechnol. - 1995. - V.3, №3. - P.207-20.

98. Grimaud, J.G. Патент US 5812257 A. Absolute position tracker / J.G. Grimaud, M.A. Teitel; Sun Microsystems, Inc.; Заявлено 06.10.1993; Опубл. 22.09.1998.

99. Gross, P. Патент US 20110034370 Al. Bis-met histones / P. Gross, H. Joernvall, M. Thiry, C. Formicka-Zeppezauer, M. Zeppezauer; Заявлено 07.04.2008; Опубл. 10.02.2011.

100. Haberland, A. Calcium ions as efficient cofactor of polycation-mediated gene transfer / A. Haberland, T. Knaus, S.V. Zaitsev, R. Stahn, A.R. Mistry, C. Coutelle, H. Haller, M. Bottger // Biochim Biophys Acta. - 1999. - V.1445, №1. -P.21-30.

101. Haberland, A. Histone HI-mediated transfection: serum inhibition can be overcome by Ca2+ ions / A. Haberland, T. Knaus, S.V. Zaitsev, B. Buchberger, A. Lun, H. Haller, M. Bottger // Pharm Res. - 2000. - V.17, №2. - P.229-35.

102. Haberland, A. Ligand-histone HI conjugates: increased solubility of DNA complexes, but no enhanced transfection activity / A. Haberland, R. Dalluge, S. Zaitsev, R. Stahn, M. Bottger// Somat Cell Mol Genet. - 1999. - V.25, №4. - P.237-45.

103. Haberland, A. Nuclear proteins as gene-transfer vectors / A. Haberland, M. Bottger // Biotechnol Appl Biochem. - 2005. - V.42, №2. - P.97-106.

104. Hacein-Bey-Abina, S. LM02-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1 / S. Hacein-Bey-Abina, C. Von Kalle, M. Schmidt, M.P. McCormack, N. Wulffraat, P. Leboulch, A. Lim, C.S. Osborne, et al. // Science. - 2003. - V.302, №5644. - P.415-9.

105. Hagstrom, J.E. Complexes of non-cationic liposomes and histone HI mediate efficient transfection of DNA without encapsulation / J.E. Hagstrom, M.G. Sebestyen, V. Budker, J.J. Ludtke, J.D. Fritz, J.A. Wolff // Biochim Biophys Acta. -1996. - V.1284, №1. -P.47-55.

106. Hagstrom, J.E. Nuclear import of DNA in digitonin-permeabilized cells / J.E. Hagstrom, J.J. Ludtke, M.C. Bassik, M.G. Sebestyen, S.A. Adam, J.A. Wolff // J Cell Sci.- 1997. - V. 110, №18. -P.2323-31.

107. Han, J. Possible role of histone HI in the regulation of furin-dependent proprotein processing / J. Han, J. Gu, C. Chi // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). -2007. - V.39, №3. - P. 173-80.

108. Hannon, G.J. RNA interference / G.J. Hannon // Nature. - 2002. - V.418, №6894. - P.244-51.

109. Harbottle, R.P. An RGD-oligolysine peptide: a prototype construct for integrin-mediated gene delivery / R.P. Harbottle, R.G. Cooper, S.L. Hart, A. Ladhoff, T. McKay, A.M. Knight, E. Wagner, A.D. Miller, C. Coutelle // Hum Gene Ther. - 1998. - V.9, №7. - P. 1037-47.

110. Hardin, J.A. Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus: localization of prominent autoantigens on histones HI and H2B / J.A. Hardin, J.O. Thomas // Proc Natl Acad Sci USA. - 1983. - V.80, №24. - P.7410-4.

111. Hariton-Gazal, E. Direct translocation of histone molecules across cell membranes / E. Hariton-Gazal, J. Rosenbluh, A. Graessmann, C. Gilon, A. Loyter // J Cell Sci. - 2003. - V.l 16, №22. - P.4577-86.

112. Harrison, T. Host-range mutants of adenovirus type 5 defective for growth in HeLa cells / T. Harrison, F. Graham, J. Williams // Virology. - 1977. - V.77, №1. -P.319-29.

113. Hasselmayer, O. Inhibition of histone-mediated gene transfer in eucaryotic cells by anti-histone IgG / O. Hasselmayer, I. Demirhan, A. Chandra, M. Bayer, R. Muller, P. Chandra // Anticancer Res. - 2001. - V.21, №4A. - P.2377-86.

114. Heller, R. In vivo gene electroinjection and expression in rat liver / R. Heller, M. Jaroszeski, A. Atkin, D. Moradpour, R. Gilbert, J. Wands, C. Nicolau // FEBS Lett. - 1996. - V.389, №3. - P.225-8.

115. Henriquez, J.P. Extracellular matrix histone HI binds to perlecan, is present in regenerating skeletal muscle and stimulates myoblast proliferation / J.P. Henriquez, J.C. Casar, L. Fuentealba, D.J. Carey, E. Brandan // J Cell Sci. - 2002. -V.l 15, №10.-P.2041-51.

116. Herweijer, H. Progress and prospects: naked DNA gene transfer and therapy / H. Herweijer, J.A. Wolff// Gene Ther. - 2003. - V. 10, №6. - P.453-8.

117. Hillenkamp, J. The effects of cidofovir 1% with and without cyclosporin a 1% as a topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis: a controlled clinical pilot study / J. Hillenkamp, T. Reinhard, R.S. Ross, D. Bohringer, O. Cartsburg, M. Roggendorf, E. De Clercq, E. Godehardt, R. Sundmacher // Ophthalmology. - 2002. -V.109, №5. -P.845-50.

118. Honary, S. Effect of Zeta Potential on the Properties of Nano-Drug Delivery Systems / S. Honary, F. Zahir // Trop J Pharm Res. - 2013. - V.12, №2. -P.265-273.

119. Howarth, J.L. Using viral vectors as gene transfer tools (Cell Biology and Toxicology Special Issue: ETCS-UK 1 day meeting on genetic manipulation of cells) / J.L. Howarth, Y.B. Lee, J.B. Uney // Cell Biol Toxicol. - 2010. - V.26, №1. - P. 1-20.

120. Hui, S.W. The role of helper lipids in cationic liposome-mediated gene transfer / S.W. Hui, M. Langner, Y.L. Zhao, P. Ross, E. Hurley, K. Chan // Biophys J. -1996. - V.71, №2. -P.590-9.

121. Iborra, S. Vaccination with a plasmid DNA cocktail encoding the nucleosomal histones of Leishmania confers protection against murine cutaneous leishmaniosis / S. Iborra, M. Soto, J. Carrion, C. Alonso, J.M. Requena // Vaccine. -2004. - V.22, №29-30. - P.3 865-76.

122. Ishii, T. Mechanism of cell transfection with plasmid/chitosan complexes / T. Ishii, Y. Okahata, T. Sato // Biochim Biophys Acta. - 2001. - V.1514, №1. - P.51-64.

123. Itaka, K. In situ single cell observation by fluorescence resonance energy transfer reveals fast intra-cytoplasmic delivery and easy release of plasmid DNA complexed with linear polyethylenimine / K. Itaka, A. Harada, Y. Yamasaki, K. Nakamura, H. Kawaguchi, K. Kataoka // J Gene Med. - 2004. - V.6, №1. - P.76-84.

124. Jain, R.K. Delivery of molecular and cellular medicine to solid tumors / R.K. Jain // Adv Drug Deliv Rev. - 2001. - V.46, №1-3. - P.149-68.

125. Jang, M.K. Potential for gene delivery using low molecular water-solution chitosan as a novel biomaterial / M.K. Jang, D.G. Kim, J.W.Nah // Applied Chemistry. - 2005. -V.9, №2. -P.41-44.

126. Jung, H.J. Carassius auratus-originated recombinant histone HI C-terminal peptide as gene delivery material / H.J. Jung, D.S. Hwang, Q.D. Wei, H.J. Cha // Biotechnol Prog. - 2008. - V.24, №1. - P. 17-22.

127. Kamiya, H. Transgene expression efficiency from plasmid DNA delivered as a complex with histone H3 / H. Kamiya, H. Goto, G. Kanda, Y. Yamada, H. Harashima // Int J Pharm. - 2010. - V.392, №1-2. - P.249-53.

128. Kaneda, Y. Increased expression of DNA cointroduced with nuclear protein in adult rat liver / Y. Kaneda, K. Iwai T. Uchida // Science. - 1989. - V.243, №4889. -P.375-8.

129. Kaneda, Y. Introduction and expression of the human insulin gene in adult rat liver / Y. Kaneda, K. Iwai T. Uchida // J Biol Chem. - 1989. - V.264, №21. -P.12126-9.

130. Kanwar, J.R. Targeting survivin in cancer: the cell-signalling perspective / J.R. Kanwar, S.K. Kamalapuram, R.K. Kanwar // Drug Discov Today. - 2011. - V. 16, №11-12. - P.485-94.

131. Kato, K. Expression of hepatitis B virus surface antigen in adult rat liver. Co-introduction of DNA and nuclear protein by a simplified liposome method / K. Kato, M. Nakanishi, Y. Kaneda, T. Uchida, Y. Okada // J Biol Chem. - 1991. - V.266, №6.-P.3361-4.

132. Kaufmann, J.K. Virus chimeras for gene therapy, vaccination, and oncolysis: adenoviruses and beyond / J.K. Kaufmann, D.M. Nettelbeck // Trends Mol Med. - 2012. - V. 18, №7. - P.365-76.

133. Kawabata, K. The fate of plasmid DNA after intravenous injection in mice: involvement of scavenger receptors in its hepatic uptake / K. Kawabata, Y. Takakura, M. Hashida // Pharm Res. - 1995. - V.12, №6. - P.825-30.

134. Kay, M.A. Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics / M.A. Kay, J.C. Glorioso, L. Naldini // Nat Med. -2001.-V.7, №1. -P.33-40.

135. Kim, F.J. Emergence of vertebrate retroviruses and envelope capture / F.J. Kim, J.L. Battini, N. Manel, M. Sitbon // Virology. - 2004. - V.318, №1. - P. 183-91.

136. Kim, H.J. Ultrasound-mediated transfection of mammalian cells / H.J. Kim, J.F. Greenleaf, R.R. Kinnick, J.T. Bronk, M.E. Bolander // Hum Gene Ther. - 1996. -V.7, №11.-P. 1339-46.

137. Kim, J.W. Poxviral vectors for cancer immunotherapy / J.W. Kim, J.L. Gulley // Expert Opin Biol Ther. - 2012. - V.12, №4. - P.463-78.

138. Kinchington, P.R. Prospects for adenovirus antivirals / P.R. Kinchington, E.G. Romanowski, Y. Jerold Gordon // J Antimicrob Chemother. - 2005. - V.55, №4. -P.424-9.

139. Kircheis, R. Tumor-targeted gene delivery: an attractive strategy to use highly active effector molecules in cancer treatment / R. Kircheis, L. Wightman, M. Kursa, E. Ostermann, E. Wagner // Gene Ther. - 2002. - V.9, №11. - P.731-5.

140. Klein, R.M. High-velocity microprojectiles for delivering nucleic acids into living cells / R.M. Klein, E.D. Wolf, R. Wu, J.C. Sanford // Biotechnology. - 1992. -V.24. -P.384-6.

141. Kohn, D.B. A clinical trial of retroviral-mediated transfer of a rev-responsive element decoy gene into CD34(+) cells from the bone marrow of human immunodeficiency virus-1-infected children / D.B. Kohn, G. Bauer, C.R. Rice, J.C. Rothschild, D.A. Carbonaro, P. Valdez, Q. Hao, et al. // Blood. - 1999. - V.94, №1. -P.368-71.

142. Koltover, I. An inverted hexagonal phase of cationic liposome-DNA complexes related to DNA release and delivery / I. Koltover, T. Salditt, J.O. Radler, C.R. Safinya // Science. - 1998. - V.281, №5373. -P.78-81.

143. Kopatz, I. A model for non-viral gene delivery: through syndecan adhesion molecules and powered by actin / I. Kopatz, J.S. Remy, J.P. Behr // J Gene Med. -2004. - V.6, №7. - P.769-76.

144. Kornberg, R.D. Twenty-five years of the nucleosome, fundamental particle of the eukaryote chromosome / R.D. Kornberg, Y. Lorch // Cell. - 1999. - V.98, №3. -P.285-94.

145. Kott, M. A new efficient method for transfection of neonatal cardiomyocytes using histone HI in combination with DOSPER liposomal transfection reagent / M. Kott, A. Haberland, S. Zaitsev, B. Buchberger, I. Morano, M. Bottger // Somat Cell Mol Genet. - 1998. - V.24, №4. - P.257-61.

146. Kovesdi, I. Adenoviral vectors for gene transfer /1. Kovesdi, D.E. Brough, J.T. Bruder, TJ. Wickham // Curr Opin Biotechnol. - 1997. - V.8, №5. - P.583-9.

147. Kurth, E.G. Virus-derived gene expression and RNA interference vector for grapevine / E.G. Kurth, V.V. Peremyslov, A.I. Prokhnevsky, K.D. Kasschau, M. Miller, J.C. Carrington, V.V. Dolja // J Virol. - 2012. - V.86, №11. - P.6002-9.

148. Lam, A.M. Calcium enhances the transfection potency of plasmid DNA-cationic liposome complexes / A.M. Lam, P.R. Cullis // Biochim Biophys Acta. - 2000. - V. 1463, №2. - P.279-90.

149. Lappalainen, K. Comparison of cell proliferation and toxicity assays using two cationic liposomes / K. Lappalainen, I. Jaaskelainen, K. Syrjanen, A. Urtti, S. Syrjanen // Pharm Res. - 1994. - V.l 1, №8. - P. 1127-31.

150. Latchman, D.S. Herpes simplex virus-based vectors for the treatment of cancer and neurodegenerative disease / D.S. Latchman // Curr Opin Mol Ther. - 2005. -V.7, №5. -P.415-8.

151. Le Lann-Terrisse, A.D. Nucleosome-dependent escape of tumor cells from natural-killer-mediated lysis: nucleosomes are taken up by target cells and act at a postconjugation level / A.D. Le Lann-Terrisse, G.J. Fournie, H. Benoist // Cancer Immunol Immunother. - 1997. - V.43, №6. - P.337-44.

152. Leach, T.J. Histone H2A.Z is widely but nonrandomly distributed in chromosomes of Drosophila melanogaster / T.J. Leach, M. Mazzeo, H.L. Chotkowski, J.P. Madigan, M.G. Wotring, R.L. Glaser // J Biol Chem. - 2000. - V.275, №30. -P.23267-72.

153. Lee, E.R. Detailed analysis of structures and formulations of cationic lipids for efficient gene transfer to the lung / E.R. Lee, J. Marshall, C.S. Siegel, C. Jiang, N.S. Yew, M.R. Nichols, J.B. Nietupski, R.J. Ziegler, M.B. Lane, K.X. Wang, N.C. Wan, R.K. Scheule, D.J. Harris, A.E. Smith, S.H. Cheng // Hum Gene Ther. - 1996. - V.7, №14. -P.1701-17.

154. Lee, R.J. Folate-targeted, anionic liposome-entrapped polylysine-condensed DNA for tumor cell-specific gene transfer / R.J. Lee, L. Huang // J Biol Chem. - 1996. - V.271, №14. - P.8481-7.

155. Li, S. Characterization of cationic lipid-protamine-DNA (LPD) complexes for intravenous gene delivery / S. Li, M.A. Rizzo, S. Bhattacharya, L. Huang // Gene Ther. - 1998. - V.5, №7. - P.930-7.

156. Li, S.D. Nanoparticles evading the reticuloendothelial system: role of the supported bilayer / S.D. Li, L. Huang // Biochim Biophys Acta. - 2009. - V.1788, №10. - P.2259-66.

157. Li, W. GALA: a designed synthetic pH-responsive amphipathic peptide with applications in drug and gene delivery / W. Li, F. Nicol, F.C. Szoka // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - V.56, №7. - P.967-85.

158. Li, Y.Y. An archaeal histone-like protein mediates efficient p53 gene transfer and facilitates its anti-cancer effect in vitro and in vivo / Y.Y. Li, R. Wang, G.L. Zhang, Y.J. Zheng, P. Zhu, Z.M. Zhang, X.X. Fang, Y. Feng // Cancer Gene Ther. -2007. - V.14, №12. - P .968-75.

159. Liegler, T.J. Detection and quantification of live, apoptotic, and necrotic human peripheral lymphocytes by single-laser flow cytometry / T.J. Liegler, W. Hyun, T.S. Yen, D.P. Stites // Clin Diagn Lab Immunol. - 1995. - V.2, №3. - P.369-76.

160. Liu, F. Factors controlling the efficiency of cationic lipid-mediated transfection in vivo via intravenous administration / F. Liu, H. Qi, L. Huang, D. Liu // Gene Ther. - 1997. - V.4, №6. - P.517-23.

161. Liu, H. Histone H2A as a transfection agent in crayfish hematopoietic tissue cells / H. Liu, I. Soderhall // Dev Comp Immunol. - 2007. - V.31, №4. - P.340-6.

162. Liu, H.L. Blood-brain barrier disruption with focused ultrasound enhances delivery of chemotherapeutic drugs for glioblastoma treatment / H.L. Liu, M.Y. Hua, P.Y. Chen, P.C. Chu, C.H. Pan, H.W. Yang, C.Y. Huang, J.J. Wang, T.C. Yen, K.C. Wei // Radiology. - 2010. - V.255, №2. - P.415-25.

163. Ljungman, P. Treatment of adenovirus infections in the immunocompromised host / P. Ljungman // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2004. -V.23, №8. - P.583-8.

164. Losordo, D.W. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, dose-escalating trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by catheter delivery in patients with chronic myocardial ischemia / D.W. Losordo, P.R. Vale, R.C. Hendel, C.E. Milliken, F.D. Fortuin, N. Cummings, R.A. Schatz, T. Asahara, J.M. Isner, R.E. Kuntz // Circulation. - 2002. - V.105, №17. - P.2012-8.

165. Lucius, H. Structure of transfection-active histone Hl/DNA complexes / H. Lucius, A. Haberland, S. Zaitsev, R. Dalluge, M. Schneider, M. Bottger // Mol Biol Rep. - 2001. - V.28, №3. - P. 157-65.

166. Lui, V.W. Systemic production of IL-12 by naked DNA mediated gene transfer: toxicity and attenuation of transgene expression in vivo / V.W. Lui, L.D. Falo, L. Huang // J Gene Med. - 2001. - V.3, №4. - P.384-93.

167. Luzio, J.P. Relationship between endosomes and lysosomes / J.P. Luzio, B.M. Mullock, P.R. Pryor, M.R. Lindsay, D.E. James, R.C. Piper // Biochem Soc Trans.

- 2001. - V.29, №4. - P.476-80.

168. Lysakowski, C. A needle-free jet-injection system with lidocaine for peripheral intravenous cannula insertion: a randomized controlled trial with cost-effectiveness analysis / C. Lysakowski, L. Dumont, M.R. Tramer, E. Tassonyi // Anesth Analg. - 2003. - V.96, №1. - P.215-9.

169. Mac Gabhann, F. Gene therapy from the perspective of systems biology / F. Mac Gabhann, B.H. Annex, A.S. Popel // Curr Opin Mol Ther. - 2010. - V.12, №5. -P.570-7.

170. Magin-Lachmann, C. In vitro and in vivo delivery of intact ВАС DNA -comparison of different methods / C. Magin-Lachmann, G. Kotzamanis, L. D'Aiuto, H. Cooke, C. Huxley, E. Wagner // J Gene Med. - 2004. - V.6, №2. - P. 195-209.

171. Mahato, R.I. Pharmaceutical perspectives of nonviral gene therapy / R.I. Mahato, L.C. Smith, A. Rolland // Adv Genet. - 1999. - V.41. - P.95-156.

172. Manning, J.S. Effect of polycations on sensitivity of BALD-3T3 cells to murine leukemia and sarcoma virus infectivity / J.S. Manning, A.J. Hackett, N.B. Darby // Appl Microbiol. - 1971. - V.22, №6. - P. 1162-3.

173. Mannisto, M. The role of cell cycle on polyplex-mediated gene transfer into a retinal pigment epithelial cell line / M. Mannisto, S. Ronkko, M. Matto, P. Honkakoski, M. Hyttinen, J. Pelkonen, A. Urtti // J Gene Med. - 2005. - V.7, №4. -P.466-76.

174. Marconi, P. HSV as a vector in vaccine development and gene therapy / P. Marconi, R. Argnani, E. Berto, A.L. Epstein, R. Manservigi // Hum Vaccin. - 2008. -V.4, №2. — P.91-105.

175. Marino-Ramirez, L. Histone structure and nucleosome stability / L. Marino-Ramirez, M.G. Kann, B.A. Shoemaker, D. Landsman // Expert Rev Proteomics.

- 2005. - V.2, №5. - P.719-29.

176. Matrai, J. Recent advances in lentiviral vector development and applications / J. Matrai, M.K. Chuah, T. VandenDriessche // Mol Ther. - 2010. - V. 18, №3. -P.477-90.

177. McDannold, N. Blood-brain barrier disruption induced by focused ultrasound and circulating preformed microbubbles appears to be characterized by the mechanical index / N. McDannold, N. Vykhodtseva, K. Hynynen // Ultrasound Med Biol. - 2008. - V.34, №5. - P.834-40.

178. Medina-Kauwe, L.K. Intracellular trafficking of nonviral vectors / L.K. Medina-Kauwe, J. Xie, S. Hamm-Alvarez // Gene Ther. - 2005. - V.12, №24. -P.1734-51.

179. Mir, L.M. High-efficiency gene transfer into skeletal muscle mediated by electric pulses / L.M. Mir, M.F. Bureau, J. Gehl, R. Rangara, D. Rouy, J.M. Caillaud, P. Delaere, D. Branellec, B. Schwartz, D. Scherman // Proc Natl Acad Sci USA.— 1999.

- V.96, №8. - P.4262-7.

180. Mistry, A.R. Recombinant HMG1 protein produced in Pichia pastoris: a nonviral gene delivery agent / A.R. Mistry, L. Falciola, L. Monaco, R. Tagliabue, G. Acerbis, A. Knight, R.P. Harbottle, M. Soria, M.E. Bianchi, C. Coutelle, S.L. Hart // Biotechniques. - 1997. - V.22, №4. - P.718-29.

181. Mok, K.W. Structural and fusogenic properties of cationic liposomes in the presence of plasmid DNA / K.W. Mok, P.R. Cullis // Biophys J. - 1997. - V.73, №5. -P.2534-45.

182. Molnar, M.J. Factors influencing the efficacy, longevity, and safety of electroporation-assisted plasmid-based gene transfer into mouse muscles / M.J. Molnar, R. Gilbert, Y. Lu, A.B. Liu, A. Guo, N. Larochelle, K. Orlopp, H. Lochmuller, B.J. Petrof, J. Nalbantoglu, G. Karpati // Mol Ther. - 2004. - V.10, №3. - P.447-55.

183. Monestier, M. Autoantibodies to nucleosomes and histone-DNA complexes / M. Monestier // Methods. - 1997. - V.l 1, №1. - P.36-43.

184. Moran, F. Condensation of DNA by the C-terminal domain of histone HI. A circular dichroism study / F. Moran, F. Montero, F. Azorin, P. Suau // Biophys Chem.

- 1985. - V.22, №1-2. - P.125-9.

185. Moreland, R.B. Amino acid sequences that determine the nuclear localization of yeast histone 2B / R.B. Moreland, G.L. Langevin, R.H. Singer, R.L. Garcea, L.M. Hereford // Mol Cell Biol. - 1987. - V.7, №11. - P.4048-57.

186. Moret, I. Stability of PEI-DNA and DOTAP-DNA complexes: effect of alkaline pH, heparin and serum /1. Moret, J. Esteban Peris, V.M. Guillem, M. Benet, F. Revert, F. Dasi, A. Crespo, S.F. Alino // J Control Release. - 2001. - V.76, №1-2. -P.169-81.

187. Morris, M.C. A new peptide vector for efficient delivery of oligonucleotides into mammalian cells / M.C. Morris, P. Vidal, L. Chaloin, F. Heitz, G. Divita // Nucleic Acids Res. - 1997. - V.25, №14. - P.2730-6.

188. Mosammaparast, N. Nuclear import of histone H2A and H2B is mediated by a network of karyopherins / N. Mosammaparast, K.R. Jackson, Y. Guo, C.J. Brame, J. Shabanowitz, D.F. Hunt, L.F. Pemberton // J Cell Biol. - 2001. - V.153, №2. -P.251-62.

189. Mosammaparast, N. Pathways mediating the nuclear import of histones H3 and H4 in yeast / N. Mosammaparast, Y. Guo, J. Shabanowitz, D.F. Hunt, L.F. Pemberton // J Biol Chem. - 2002. - V.277, №1. - P.862-8.

190. Murphy, R.F. Kinetics of histone endocytosis in Chinese hamster ovary cells. A flow cytofluorometric analysis / R.F. Murphy, E.D. Jorgensen, C.R. Cantor // J Biol Chem. - 1982. - V.257, №4. - P. 1695-701.

191. Naldini, L. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector / L. Naldini, U. Blomer, P. Gallay, D. Ory, R. Mulligan, F.H. Gage, I.M. Verma, D. Trono // Science. - 1996. - V.272, №5259. - P.263-7.

192. Namiki, Y. Gene transduction for disseminated intraperitoneal tumor using cationic liposomes containing non-histone chromatin proteins: cationic liposomal gene therapy of carcinomatosa / Y. Namiki, T. Takahashi, T. Ohno // Gene Ther. - 1998. -V.5, №2. - P.240-6.

193. Nanou, A. Gene therapy for neurodegenerative diseases based on lentiviral vectors / A. Nanou, M. Azzouz // Prog Brain Res. - 2009. - V.175. - P. 187-200.

194. Nemunaitis, J. Phase I trial of interferon-gamma (IFN-gamma) retroviral vector administered intratumorally to patients with metastatic melanoma / J. Nemunaitis, T. Fong, J.M. Robbins, G. Edelman, W. Edwards, R.S. Paulson, J. Bruce, N. Ognoskie, D. Wynne, M. Pike, K. Kowal, J. Merritt, D. Ando // Cancer Gene Ther. -1999.-V.6, №4. -P.322-30.

195. Neumann, E. Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric fields / E. Neumann, M. Schaefer-Ridder, Y. Wang, P.H. Hofschneider // EMBO J. - 1982. - V.l, №7. - P.841-5.

196. Nichols, B.J. Endocytosis without clathrin coats / B.J. Nichols, J. Lippincott-Schwartz // Trends Cell Biol. - 2001. - V.l 1, №10. - P.406-12.

197. Niidome, T. Required structure of cationic peptide for oligonucleotide-binding and -delivering into cells / T. Niidome, M. Wakamatsu, A. Wada, T. Hirayama, H. Aoyagi // J Pept Sci. - 2000. - V.6, №6. — P.271-9.

198. Nishikawa, M. Targeted delivery of plasmid DNA to hepatocytes in vivo: optimization of the pharmacokinetics of plasmid DNA/galactosylated poly(L-lysine) complexes by controlling their physicochemical properties / M. Nishikawa, S. Takemura, Y. Takakura, M. Hashida // J Pharmacol Exp Ther. - 1998. - V.287, №1. -P.408-15.

199. O'Brien, J. An improved method of preparing microcarriers for biolistic transfection / J. O'Brien, S.C. Lummis // Brain Res Brain Res Protoc. - 2002. - V.10, №1.-P.12-5.

200. Okuda, T. Cytosolic soluble proteins induce DNA release from DNA -gene carrier complexes / T. Okuda, T. Niidome, H. Aoyagi // J Control Release. - 2004.

- V.98, №2. - P.325-32.

201. Palau, J. Interactions of histones and histone peptides with DNA Thermal denaturation and solubility studies / J. Palau, F. Climent, F.J. Aviles, A. Morros, M. Soliva // Biochim Biophys Acta. - 1977. - V.476, №2. - P. 108-21.

202. Pardridge, W.M. Transport of histone through the blood-brain barrier / W.M. Pardridge, D. Triguero and J. Buciak // J Pharmacol Exp Ther. - 1989. - V.251, №3. -P.821-6.

203. Park, Y.J. Low molecular weight protamine as an efficient and nontoxic gene carrier: in vitro study / Y.J. Park, J.F. Liang, K.S. Ko, S.W. Kim, V.C. Yang // J Gene Med. - 2003. - V.5, №8. - P.700-11.

204. Parks, D.R. Antigen-specific identification and cloning of hybridomas with a fluorescence-activated cell sorter / D.R. Parks, V.M. Bryan, V.T. Oi, L.A. Herzenberg // Proc Natl Acad Sci USA.- 1979. - V.76, №4. - P. 1962-6.

205. Pavselj, N. DNA electrotransfer into the skin using a combination of one high- and one low-voltage pulse / N. Pavselj and V. Preat // J Control Release. - 2005. -V.106, №3.-P.407-15.

206. Pegg, D.E. Principles of cryopreservation / D.E. Pegg // Methods Mol Biol.

- 2007. - V.368. - p.39-57.

207. Pehrson, J.R. MacroH2A, a core histone containing a large nonhistone region / J.R. Pehrson, V.A. Fried // Science. - 1992. - V.257, №5075. - P. 1398-400.

208. Pires, P. Interaction of cationic liposomes and their DNA complexes with monocytic leukemia cells / P. Pires, S. Simoes, S. Nir, R. Gaspar, N. Duzgunes, M.C. Pedroso de Lima // Biochim Biophys Acta. - 1999. - V.M 18, №1. - P.71-84.

209. Prasmickaite, L. The role of the cell cycle on the efficiency of photochemical gene transfection / L. Prasmickaite, A. Hogset, K. Berg // Biochim Biophys Acta. - 2002. - V.1570, №3. - P.210-8.

210. Puebla, I. A recombinant HI histone-based system for efficient delivery of nucleic acids /1. Puebla, S. Esseghir, A. Mortlock, A. Brown, A. Crisanti, W. Low // J Biotechnol. - 2003. - V.105, №3. - P.215-26.

211. Ramsay, E. Polylysine and polyornithine gene transfer complexes: a study of complex stability and cellular uptake as a basis for their differential in vitro

transfection efficiency / E. Ramsay, M. Gumbleton // J Drug Target. - 2002. - V.10, №l.-P.l-9.

212. Rao, N.M. Cell biological and biophysical aspects of lipid-mediated gene delivery / N.M. Rao, V. Gopal // Biosci Rep. - 2006. - V.26, №4. - P.301-24.

213. Redon, C. Histone H2A variants H2AX and H2AZ / C. Redon, D. Pilch, E. Rogakou, O. Sedelnikova, K. Newrock, W. Bonner // Curr Opin Genet Dev. - 2002. -V.12, №2. - P. 162-9.

214. Reichhart, R. Preparations of homeostatic thymus hormone consist predominantly of histones 2A and 2B and suggest additional histone functions / R. Reichhart, M. Zeppezauer, H. Jornvall // Proc Natl Acad Sci USA. - 1985. - V.82, №15. -P.4871-5.

215. Reichhart, R. The primary structure of two polypeptide chains from preparations of homeostatic thymus hormone (HTH alpha and HTH beta) entire-chain identities to two histones / R. Reichhart, H. Jornvall, M. Carlquist, M. Zeppezauer // FEBS Lett. - 1985. - V.188, №1. - P.63-7.

216. Ren, S. Low-volume jet injection for intradermal immunization in rabbits / S. Ren, M. Li, J.M. Smith, L.J. DeTolla, P.A. Furth // BMC Biotechnol. - 2002. - V.2. -P.10.

217. Ren, T. Synthesis and evaluation of vitamin D-based cationic lipids for gene delivery in vitro / T. Ren, G. Zhang, F. Liu, D. Liu // Bioorg Med Chem Lett. -2000. -V. 10, №9. - P.891-4.

218. Roizman, B. The strategy of herpes simplex virus replication and takeover of the host cell / B. Roizman, B. Taddeo // Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. - Cambridge: Cambridge University Press. - 2007. - P. 163174.

219. Rollier, C.S. Viral vectors as vaccine platforms: deployment in sight / C.S. Rollier, A. Reyes-Sandoval, M.G. Cottingham, K. Ewer, A.V. Hill // Curr Opin Immunol. - 2011. - V.23, №3. - P.377-82.

220. Rols, M.P. In vivo electrically mediated protein and gene transfer in murine melanoma / M.P. Rols, C. Delteil, M. Golzio, P. Dumond, S. Cros, J. Teissie // Nat Biotechnol. - 1998. - V. 16, №2. - P. 168-71.

221. Rosenbluh, J. Translocation of histone proteins across lipid bilayers and Mycoplasma membranes / J. Rosenbluh, E. Hariton-Gazal, A. Dagan, S. Rottem, A. Graessmann, A. Loyter // J Mol Biol. - 2005. - V.345, №2. - P.387-400.

222. Ruysschaert, J.M. Vandenbranden, M. and Di Stefano, P. A novel cationic amphiphile for transfection of mammalian cells / J.M. Ruysschaert, A. el Ouahabi, V.

Willeaume, G. Huez, R. Fuks // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. - V.203, №3. -P.1622-8.

223. Ryser, H.J. Histones and basic polyamino acids stimulate the uptake of albumin by tumor cells in culture / H.J. Ryser, R. Hancock // Science. - 1965. - V.150, №3695. — P.501-3.

224. Ryser, H.J. Studies on protein uptake by isolated tumor cells. 3. Apparent stimulations due to pH, hypertonicity, polycations, or dehydration and their relation to the enhanced penetration of infectious nucleic acids / H.J. Ryser // J Cell Biol. - 1967. -V.32, №3. - P.737-50.

225. Ryser, H.J. Uptake of protein by mammalian cells: an underdeveloped area. The penetration of foreign proteins into mammalian cells can be measured and their functions explored / H.J. Ryser // Science. - 1968. - V.159, №813. - P.390-6.

226. Sambrook, J. and Russell, D.W. Molecular Cloning:A Laboratory Manual / J. Sambrook, D.W. Russell. - NY:Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2001. -2100p.

227. Sanders, S.L. Methylation of histone H4 lysine 20 controls recruitment of Crb2 to sites of DNA damage / S.L. Sanders, M. Portoso, J. Mata, J. Bahler, R.C. Allshire, T. Kouzarides // Cell. - 2004. - V.l 19, №5. - P.603-14.

228. Sawa, Y. Efficiency of in vivo gene transfection into transplanted rat heart by coronary infusion of HVJ liposome / Y. Sawa, K. Suzuki, H.Z. Bai, R. Shirakura, R. Morishita, Y. Kaneda, H. Matsuda // Circulation. - 1995. - V.92, №9. - P.479-82.

229. Schagen, F.H. Immune responses against adenoviral vectors and their transgene products: a review of strategies for evasion / F.H. Schagen, M. Ossevoort, R.E. Toes, R.C. Hoeben // Crit Rev Oncol Hematol. - 2004. - V.50, №1. - P.51-70.

230. Scheule, R.K. Basis of pulmonary toxicity associated with cationic lipid-mediated gene transfer to the mammalian lung / R.K. Scheule, J.A. St George, R.G. Bagley, J. Marshall, J.M. Kaplan, G.Y. Akita, K.X. Wang, E.R. Lee, D.J. Harris, C. Jiang, N.S. Yew, A.E. Smith, S.H. Cheng // Hum Gene Ther. - 1997. - V.8, №6. -P.689-707.

231. Schneeweiss, A. Synergistic effects between natural histone mixtures and polyethylenimine in non-viral gene delivery in vitro / A. Schneeweiss, K. Buyens, M. Giese, N. Sanders, S. Ulbert // Int J Pharm. - 2010. - V.400, №1-2. - P.86-95.

232. Schreurs, M.W. Genetic vaccination against the melanocyte lineage-specific antigen gplOO induces cytotoxic T lymphocyte-mediated tumor protection / M.W. Schreurs, A.J. de Boer, C.G. Figdor, G.J. Adema // Cancer Res. - 1998. - V.58, №12. -P.2509-14.

233. Schultz, J. Long-lasting anti-metastatic efficiency of interleukin 12-encoding plasmid DNA / J. Schultz, J. Pavlovic, B. Strack, M. Nawrath, K. Moelling // Hum Gene Ther. - 1999. - V.10, №3. - P.407-17.

234. Schwartz, B. Synthetic DNA-compacting peptides derived from human sequence enhance cationic lipid-mediated gene transfer in vitro and in vivo / B. Schwartz, M.A. Ivanov, B. Pitard, V. Escriou, R. Rangara, G. Byk, P. Wils, J. Crouzet, D. Scherman // Gene Ther. - 1999. - V.6, №2. - P.282-92.

235. Schwartz, J.J. Peptide-mediated cellular delivery / J.J. Schwartz, S. Zhang // Curr Opin Mol Ther. - 2000. - V.2, №2. - P. 162-7.

236. Semina, O.V. Effect of histone on hematopoietic stem cells (CFU-S) in normal and irradiated organism / O.V. Semina, T.N. Semenets, M. Zeppezauer, L. Cebecauer, A.M. Poverennyi // Radiats Biol Radioecol. - 1994. - V.34, №4-5. - P.544-9.

237. Seroogy, C.M. The application of gene therapy in autoimmune diseases / C.M. Seroogy, C.G. Fathman // Gene Ther. - 2000. - V.7, №1. - P.9-13.

238. Shand, N. A phase 1-2 clinical trial of gene therapy for recurrent glioblastoma multiforme by tumor transduction with the herpes simplex thymidine kinase gene followed by ganciclovir. GLI328 European-Canadian Study Group / N. Shand, F. Weber, L. Mariani, M. Bernstein, A. Gianella-Borradori, Z. Long, A.G. Sorensen, N. Barbier // Hum Gene Ther. - 1999. - V. 10, №14. - P.2325-35.

239. Sharma, A. Adenovirus receptors and their implications in gene delivery / A. Sharma, X. Li, D.S. Bangari, S.K. Mittal // Virus Res. - 2009. - V.143, №2. - P. 18494.

240. Sheyn, D. Ultrasound-based nonviral gene delivery induces bone formation in vivo / D. Sheyn, N. Kimelman-Bleich, G. Pelled, Y. Zilberman, D. Gazit, Z. Gazit // Gene Ther. - 2008. - V.15, №4. - P.257-66.

241. Sieczkarski, S.B. Dissecting virus entry via endocytosis / S.B. Sieczkarski, G.R. Whittaker // J Gen Virol. - 2002. - V.83, №7. - P.1535-45.

242. Simoes, S. Gene delivery by negatively charged ternary complexes of DNA, cationic liposomes and transferrin or fusigenic peptides / S. Simoes, V. Slepushkin, R. Gaspar, M.C. de Lima, N. Duzgunes // Gene Ther. - 1998. - V.5, №7. -P.955-64.

243. Smith, R.H. Adeno-associated virus integration: virus versus vector / R.H. Smith // Gene Ther. - 2008. - V.15, №11. - P.817-22.

244. Solodin, I. A novel series of amphiphilic imidazolinium compounds for in vitro and in vivo gene delivery / I. Solodin, C.S. Brown, M.S. Bruno, C.Y. Chow, E.H. Jang, R.J. Debs, T.D. Heath // Biochemistry. - 1995. - V.34, №41. - P.13537-44.

245. Son, K.K. Cationic liposome and plasmid DNA complexes formed in serum-free medium under optimum transfection condition are negatively charged / K.K. Son, D.H. Patel, D. Tkach, A. Park // Biochim Biophys Acta. - 2000. - V.1466, №1-2. -P.ll-5.

246. Song, K. Regulation of T-helper-1 versus T-helper-2 activity and enhancement of tumor immunity by combined DNA-based vaccination and nonviral cytokine gene transfer / K. Song, Y. Chang, G.J. Prud'homme // Gene Ther. - 2000. -V.7, №6. - P.481-92.

247. Stein, U. Complete in vivo reversal of the multidrug resistance phenotype by jet-injection of anti-MDRl short hairpin RNA-encoding plasmid DNA / U. Stein, W. Walther, A. Stege, A. Kaszubiak, I. Fichtner, H. Lage // Mol Ther. - 2008. - V.16, №1. -P.178-86.

248. Sullivan, M.O. Intracellular Trafficking and Activity of Histone-Mimetic Gene Delivery Vehicles / M.O. Sullivan, J.D. Larsen, M.J. Reilly / Biochemical and Molecular Engineering XVII // Materials Engineering and Sciences Division; core programming topic at the 2011 AIChE annual meeting. - 2011. - 432p.

249. Sumida, S.M. Neutralizing antibodies to adenovirus serotype 5 vaccine vectors are directed primarily against the adenovirus hexon protein / S.M. Sumida, D.M. Truitt, A.A. Lemckert, R. Vogels, J.H. Custers, M.M. Addo, S. Lockman, T. Peter, F.W. Peyerl, et al. // J Immunol. - 2005. - V.174, №11.- P.7179-85.

250. Tan, Y. LPD nanoparticles - novel nonviral vector for efficient gene delivery / Y. Tan, M. Whitmore, S. Li, P. Frederik, L. Huang // Methods Mol Med. -2002. - V.69. - P.73-81.

251. Tang, F. Introduction of a disulfide bond into a cationic lipid enhances transgene expression of plasmid DNA / F. Tang, J.A. Hughes // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - V.242, №1. - P. 141-5.

252. Tang, M.X. In vitro gene delivery by degraded polyamidoamine dendrimers / M.X. Tang, C.T. Redemann, F.C. Szoka // Bioconjug Chem. - 1996. -V.7, №6. - P.703-14.

253. Taniyama, Y. Development of safe and efficient novel nonviral gene transfer using ultrasound: enhancement of transfection efficiency of naked plasmid DNA in skeletal muscle / Y. Taniyama, K. Tachibana, K. Hiraoka, M. Aoki, S. Yamamoto, K. Matsumoto, T. Nakamura, T. Ogihara, Y. Kaneda, R. Morishita // Gene Ther. - 2002. - V.9, №6. - P.372-80.

254. Terme, J.M. Histone HI variants are differentially expressed and incorporated into chromatin during differentiation and reprogramming to pluripotency /

J.M. Terme, B. Sese, L. Millan-Arino, R. Mayor, J.C. Izpisua Belmonte, M.J. Barrero, A. Jordan // J Biol Chem. - 2011. - V.286, №41. - P.3 5347-57.

255. Thatcher, T.H. Phylogenetic analysis of the core histones H2A, H2B, H3, and H4 / T.H. Thatcher, M.A. Gorovsky // Nucleic Acids Res. - 1994. - V.22, №2. -P.174-9.

256. Titomirov, A.V. In vivo electroporation and stable transformation of skin cells of newborn mice by plasmid DNA / A.V. Titomirov, S. Sukharev, E. Kistanova // Biochim Biophys Acta. - 1991. - V.1088, №1. - P. 131-4.

257. Tomita, N. Direct in vivo gene introduction into rat kidney / N. Tomita, J. Higaki, R. Morishita, K. Kato, H. Mikami, Y. Kaneda, T. Ogihara // Biochem Biophys Res Commun. - 1992. - V. 186, №1. - P. 129-34.

258. Torchilin, V.P. Peptide and protein drug delivery to and into tumors: challenges and solutions / V.P. Torchilin, A.N. Lukyanov // Drug Discov Today. -2003. - V.8, №6. - P.259-66.

259. Tousignant, J.D. Comprehensive analysis of the acute toxicities induced by systemic administration of cationic lipid:plasmid DNA complexes in mice / J.D. Tousignant, A.L. Gates, L.A. Ingram, C.L. Johnson, J.B. Nietupski, S.H. Cheng, S.J. Eastman, R.K. Scheule // Hum Gene Ther. - 2000. - V.l 1, №18. - P.2493-513.

260. Tsunoda, S. Matsubara, H. and Yoshikawa, T. Sonoporation using microbubble BR14 promotes pDNA/siRNA transduction to murine heart / S. Tsunoda, O. Mazda, Y. Oda, Y. Iida, S. Akabame, T. Kishida, M. Shin-Ya, H. Asada, S. Gojo, J. Imanishi // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - V.336, №1. - P. 118-27.

261. Ueno, N.T. Systemic gene therapy in human xenograft tumor models by liposomal delivery of the E1A gene / N.T. Ueno, C. Bartholomeusz, W. Xia, P. Anklesaria, E.M. Bruckheimer, E. Mebel, R. Paul, S. Li, G.H. Yo, L. Huang, M.C. Hung // Cancer Res. - 2002. - V.62, №22. - P.6712-6.

262. Unger, E.C. Local drug and gene delivery through microbubbles / E.C. Unger, E. Hersh, M. Vannan, T.O. Matsunaga, T. McCreery // Prog Cardiovasc Dis. -2001. - V.44, №1. - P.45-54.

263. ur Rehman, Z. Mechanism of polyplex- and lipoplex-mediated delivery of nucleic acids: real-time visualization of transient membrane destabilization without endosomal lysis / Z. ur Rehman, D. Hoekstra, I.S. Zuhorn // ACS Nano. - 2013. - V.7, №5. -P.3767-77.

264. Vani, G. Effect of histone HI on estrogen receptor status of human breast cancer MCF 7 cells / G. Vani, C.S. Devi // Mol Cell Biochem. - 2005. - V.272, №1-2. -P.151-5.

265. Vani, G. Histone HI inhibits the proliferation of MCF 7 and MDA MB 231 human breast cancer cells / G. Vani, A.J. Vanisree, C.S. Shyamaladevi // Cell Biol Int. -

2006. - V.30, №4. - P.326-31.

266. Vani, G. Histone HI modulates immune status in experimental breast cancer / G. Vani, S. Devipriya, C.S. Shyamaladevi // Chemotherapy. - 2003. - V.49, №5. -P.252-6.

267. Vani, G. Histone HI modulates the antioxidant status in 9,10-dimethylbenz[a]anthracene-induced experimental breast cancer / G. Vani, C.S. Shyamala Devi // Chemotherapy. - 2005. - V.51, №2-3. - P.57-63.

268. Vannucci, L. Viral vectors: a look back and ahead on gene transfer technology / L. Vannucci, M. Lai, F. Chiuppesi, L. Ceccherini-Nelli, M. Pistello // New Microbiol. - 2013. - V.36, №1. - P. 1 -22.

269. Verma, I.M. Gene therapy - promises, problems and prospects / I.M. Verma N. Somia // Nature. - 1997. - V.389, №6648. - P.239-42.

270. Vigneron, J.P. Guanidinium-cholesterol cationic lipids: efficient vectors for the transfection of eukaryotic cells / J.P. Vigneron, N. Oudrhiri, M. Fauquet, L. Vergely, J.C. Bradley, M. Basseville, P. Lehn, J.M. Lehn // Proc Natl Acad Sci USA. -1996. - V.93, №18. - P.9682-6.

271. Vives, E. A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus / E. Vives, P. Brodin, B. Lebleu // J Biol Chem. - 1997. - V.272, №25. - P. 16010-7.

272. Vives, E. Effects of the Tat basic domain on human immunodeficiency virus type 1 transactivation, using chemically synthesized Tat protein and Tat peptides / E. Vives, P. Charneau, J. van Rietschoten, H. Rochat, E. Bahraoui // J Virol. - 1994. -V.68, №5. - P.3343-53.

273. von Messling, V. Toward novel vaccines and therapies based on negativestrand RNA viruses / V. von Messling, R. Cattaneo // Curr Top Microbiol Immunol. -2004. - V.283. - P.281-312.

274. Waehler, R. Engineering targeted viral vectors for gene therapy / R. Waehler, S.J. Russell, D.T. Curiel // Nat Rev Genet. - 2007. - V.8, №8. - P.573-87.

275. Wagstaff, K.M. Efficient gene delivery using reconstituted chromatin enhanced for nuclear targeting / K.M. Wagstaff, J.Y. Fan, M.A. De Jesus, D.J. Tremethick, D.A. Jans // FASEB J. - 2008. - V.22, №7. - P.2232-42.

276. Wagstaff, K.M. Histone-mediated transduction as an efficient means for gene delivery / K.M. Wagstaff, D.J. Glover, D.J. Tremethick, D.A. Jans // Mol Ther. -

2007. - V.15, №4. -P.721-31.

277. Walsh, S.R. Vaccinia viruses: vaccines against smallpox and vectors against infectious diseases and tumors / S.R. Walsh, R. Dolin // Expert Rev Vaccines. -2011. - V.10, №8. -P.1221-40.

278. Walther, W. Novel jet-injection technology for nonviral intratumoral gene transfer in patients with melanoma and breast cancer / W. Walther, R. Siegel, D. Kobelt, T. Knosel, M. Dietel, A. Bembenek, J. Aumann, M. Schleef, R. Baier, U. Stein, P.M. Schlag // Clin Cancer Res. - 2008. - V.14, №22. - P.7545-53.

279. Wang, W. Non-viral gene delivery methods / W. Wang, W. Li, N. Ma, G. Steinhoff // Curr Pharm Biotechnol. - 2013. - V.14, №1. - P.46-60.

280. Wang, Y. Delivery of viral vectors to tumor cells: extracellular transport, systemic distribution, and strategies for improvement / Y. Wang, F. Yuan // Ann Biomed Eng. - 2006. - V.34, №1. - P. 114-27.

281. Waye, M.M.Y. Anti-Viral Drugs for Human Adenoviruses / M.M.Y. Waye, C.W. Sing // Pharmaceuticals (Basel). - 2010 - V.3. - P.3343-3354.

282. Weecharangsan, W. In vitro gene transfer using cationic vectors, electroporation and their combination / W. Weecharangsan, P. Opanasopit, R.J. Lee // Anticancer Res. - 2007. - V.27, №1 A. - P.309-13.

283. Wendell, D.M. The effect of jet parameters on jet injection / D.M. Wendell, B.D. Hemond, N.C. Hogan, A.J. Taberner, I.W. Hunter // Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. - 2006 - V. 1. - P.5005-8.

284. Weng, L. An archaeal histone-like protein as an efficient DNA carrier in gene transfer / L. Weng, D. Liu, Y. Li, S. Cao, Y. Feng // Biochim Biophys Acta. -2004. - V. 1702, №2. - P.209-16.

285. Wiethoff, C.M. Barriers to nonviral gene delivery / C.M. Wiethoff, C.R. Middaugh // J Pharm Sci. - 2003. - V.92, №2. - P.203-17.

286. Wiethoff, C.M. The structural organization of cationic lipid-DNA complexes / C.M. Wiethoff, M.L. Gill, G.S. Koe, J.G. Koe, C.R. Middaugh // J Biol Chem. - 2002. - V.277, №47. - P.44980-7.

287. Wilke, M. Efficacy of a peptide-based gene delivery system depends on mitotic activity / M. Wilke, E. Fortunati, M. van den Broek, A.T. Hoogeveen, B.J. Scholte // Gene Ther. - 1996. - V.3, №12. - P. 1133-42.

288. Wilson, J.M. Gendicine: the first commercial gene therapy product / J.M. Wilson // Hum Gene Ther. - 2005. - V.16, №9. - P.1014-5.

289. Wolf, D.P. In vitro fertilization-embryo transfer in nonhuman primates: the technique and its applications / D.P. Wolf, J.A. Thomson, M.B. Zelinski-Wooten, R.L. Stouffer // Mol Reprod Dev. - 1990. - V.27, №3. - P.261-80.

290. Wolff, J.A. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo / J.A. Wolff, R.W. Malone, P. Williams, W. Chong, G. Acsadi, A. Jani, P.L. Feigner // Science. -1990. - V.247, №4949. - P.1465-8.

291. Wu, G.Y. Receptor-mediated in vitro gene transformation by a soluble DNA carrier system / G.Y. Wu, C.H. Wu // J Biol Chem. - 1987. - V.262, №10. -P.4429-32.

292. Wu, N.Z. Increased microvascular permeability contributes to preferential accumulation of Stealth liposomes in tumor tissue / N.Z. Wu, D. Da, T.L. Rudoll, D. Needham, A.R. Whorton, M.W. Dewhirst // Cancer Res. - 1993. - V.53, №16. -P.3765-70.

293. Wu, X. Integration target site selection for retroviruses and transposable elements / X. Wu, S.M. Burgess // Cell Mol Life Sci. - 2004. - V.61,№19-20. - P.2588-96.

294. Xu, Y. Mechanism of DNA release from cationic liposome/DNA complexes used in cell transfection / Y. Xu, F.C. Szoka // Biochemistry. - 1996. - V.35, №18. -P.5616-23.

295. Yalvac, M.E. Comparison and optimisation of transfection of human dental follicle cells, a novel source of stem cells, with different chemical methods and electroporation / M.E. Yalvac, M. Ramazanoglu, O.Z. Gumru, F. Sahin, A. Palotas, A.A. Rizvanov // Neurochem Res. - 2009. - V.34, №7. - P. 1272-7.

296. Yalvac, M.E. Isolation and characterization of stem cells derived from human third molar tooth germs of young adults: implications in neo-vascularization, osteo-, adipo- and neurogenesis / M.E. Yalvac, M. Ramazanoglu, A.A. Rizvanov, F. Sahin, O.F. Bayrak, U. Salli, A. Palotas, G.T. Kose // Pharmacogenomics J. - 2010. -V.10, №2. -P.105-13.

297. Yang, N.S. In vivo and in vitro gene transfer to mammalian somatic cells by particle bombardment / N.S. Yang, J. Burkholder, B. Roberts, B. Martinell, D. McCabe // Proc Natl Acad Sci USA. - 1990. - V.87, №24. - P.9568-72.

298. Yuan, F. Microvascular permeability and interstitial penetration of sterically stabilized (stealth) liposomes in a human tumor xenograft / F. Yuan, M. Leunig, S.K. Huang, D.A. Berk, D. Papahadjopoulos, R.K. Jain // Cancer Res. - 1994. -V.54, №13. - P.3352-6.

299. Zaitsev, S. Histone HI-mediated transfection: role of calcium in the cellular uptake and intracellular fate of HI-DNA complexes / S. Zaitsev, I. Buchwalow, A. Haberland, S. Tkachuk, I. Zaitseva, H. Haller, M. Bottger // Acta Histochem. - 2002. - V.104, №1. -P.85-92.

300. Zaitsev, S.V. HI and HMG17 extracted from calf thymus nuclei are efficient DNA carriers in gene transfer / S.V. Zaitsev, A. Haberland, A. Otto, V.I. Vorob'ev, H. Haller, M. Bottger // Gene Ther. - 1997. - V.4, №6. - P.586-92.

301. Zanta, M.A. Gene delivery: a single nuclear localization signal peptide is sufficient to carry DNA to the cell nucleus / M.A. Zanta, P. Belguise-Valladier, J.P. Behr // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - V.96, №1. - P.91-6.

302. Zelphati, O. Intracellular distribution and mechanism of delivery of oligonucleotides mediated by cationic lipids / O. Zelphati, F.C. Szoka // Pharm Res. -1996. - V.13, №9. - P. 1367-72.

303. Zelphati, O. Liposomes as a carrier for intracellular delivery of antisense oligonucleotides: a real or magic bullet? / O. Zelphati, F.C. Szoka // Journal of Controlled Release. - 1996. - V.41, №1. - P.99-119.

304. Zelphati, O. Mechanism of oligonucleotide release from cationic liposomes / O. Zelphati, F.C. Szoka // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - V.93, №21. - P.l 14938.

305. Zeppezauer M. Патент ЕР 0392315 Bl. Pure Histone HI for use in therapeutic procedures / M. Zeppezauer, R. Reichhart; SymbioTec GMBH; Заявлено 02.04.1990; Опубл. 12.01.1994.

306. Zhang, X. In vivo gene delivery via portal vein and bile duct to individual lobes of the rat liver using a polylysine-based nonviral DNA vector in combination with chloroquine / X. Zhang, L. Collins, G.J. Sawyer, X. Dong, Y. Qiu, J.W. Fabre // Hum Gene Ther. - 2001. - V.12, №18. - P.2179-90.

307. Zhao, H. Interactions of histone HI with phospholipids and comparison of its binding to giant liposomes and human leukemic T cells / H. Zhao, S. Bose, E.K. Tuominen, P.K. Kinnunen // Biochemistry. - 2004. - V.43, №31. - P. 10192-202.

308. Баранов, B.C. Генная терапия - медицина XXI века / B.C. Баранов // Соросовский образовательный журнал. - 1999 - Т.З. - С.63-68.

309. Блюм, Я.Б. Роль модификации структуры гистонов в активации хроматина / Я.Б. Блюм, Б.А. Цудзевич, Н.Е. Кучеренко // Молекулярная биология. - 1982. - Т.32. - С.66-75.

310. Бобровский, П.А. Влияние гистоноподобного HU белка из Acholeplasma laidlawii на эффективность трансфекции клеток линии НЕК293 плазмидной ДНК / П.А. Бобровский, С.А. Левицкий // Материалы VI Международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2011. - специальный выпуск: Т.1.-С.231.

311. Брыкова, Н.С. Разработка эффективной хроматографической технологии очистки рекомбинантного М,М-бис-метионилгистона Н1.3 от бактериальных эндотоксинов / Н.С. Брыкова, H.A. Брагина, Д.А. Гусаров, Д.И. Баирамашвили // Биофармацевтический журнал. - 2010. - Т.2, №4. - С.25-31.

312. Головин, Е.В. Безопасная модель ВИЧ-инфекции для оценки антиретровирусной активности лекарственных препаратов / Е.В. Головин, И.Г. Мустафин, Е.В. Мартынова, О.Р. Галеев, В.А. Анохин, A.A. Ризванов // Современные технологии в медицине. - 2012. - Tl. - С.55-60.

313. Гусаров, Д.А. Разработка процесса выделения и очистки рекомбинантного М,1Ч-бис-метионилгистона Н1.3 / Д.А. Гусаров, В.А. Ласман, С.А. Косарев, И.В. Соколова, Т.В. Воробьева, Д.И. Баирамашвили, Г. Формичка-Цеппезауер // Биофармацевтический журнал. - 2010. - Т.2, №1. - С.42-48.

314. Зимон, А.Д. Коллоидная химия / А.Д. Зимон, Н.Ф. Лещенко // М.: Химия, 1995-335с.

315. Исламов, P.P. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний / P.P. Исламов, A.A. Ризванов, Д.С. Гусева, А.П. Киясов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т.2, №3 - С.29-37.

316. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин // М.: Высшая школа, 1990 - 352с.

317. Мартынова, Е.В. Биобезопасная модель аденовирусной инфекции: влияние бактериальных протеаз на инфицирование клеток человека in vitro / E.B. Мартынова, Ю.В. Данилова, В.А. Анохин, С.Ф. Хайбуллина, A.A. Ризванов, М.Р. Шарипова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т.7, №3.-С. 105-107.

318. Мингалеева, Р.Н. Применение культур клеток и тканей для скрининга противоопухолевых препаратов in vitro / Р.Н. Мингалеева, В.В. Соловьева, Н.Л. Блатт A.A. Ризванов // Клеточная трансплантология и тканевая инжененрия. -2013. - Т.8, №2. - С.20-28.

319. Соловьева, В.В. Перенос рекомбинантных нуклеиновых кислот в клетки (трансфекция) с помощью гистонов и других ядерных белков / В.В. Соловьева, Н.В. Кудряшова, A.A. Ризванов // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. - 2011. - Т.6, №3. - С.29-40.

320. Супотницкий, М.В. Генотерапевтические векторные системы на основе вирусов / М.В. Супотницкий // Биопрепараты. - 2011. - Т.З. - С. 15-26.

)

Ч6Ь