Предикторы рака молочной железы у кошек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Вакуленко Майя Юрьевна

• Вакуленко Майя Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Вакуленко Майя Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Новообразования молочной железы

1.2 Классификация опухолей молочной железы 15 1.2.1 Гистологическая классификация новообразований молочной

железы

1.3 Перспективы использования генетических предикторов рака молочной железы в ветеринарной онкологии

1.4 Молекулярные предикторы злокачественности рака молочной 41 железы

1.5 Гены АДА, ОАРБИ и В2М

1.6 Референсные гены

1.7 Перспективы использования активности ферментов обмена аденозина в крови онкологических больных в качестве 50 предикторов рака молочной железы

1.8 Перспективы использования спермина, спермидина и 51 путресцина в качестве предикторов рака молочной железы

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.2.1 Частота встречаемости новообразований молочной железы в 66 популяции домашних кошек Ростовской области и их клиникоморфологические формы

2.2.2 Уровень экспрессии гена АДА

2.2.3 Определение активности аденозиндезаминазы

2.2.4 Содержание полиаминов в крови кошек с новообразованиями 97 молочной железы

2.2.5 Сопоставление экспрессии гена АДА с основными клинико- 98 морфологическими параметрами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы рака молочной железы у кошек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. В

Ростовской области проживают около полутора миллиона домашних кошек. 0,44% популяции имеют новообразования молочной железы, из них злокачественные новообразования составляют 87% (Вакуленко М.Ю. и др., 2019; Vakulenko M. Y. et al., 2018). Успех лечения данного заболевания напрямую зависит от ранней диагностики, в гуманной медицине для этой цели широко используют онкомаркеры. К онкомаркерам относят вещества различной природы, но все они являются предикторами перерождения здоровой ткани. Домашние кошки живут вместе с человеком и подвергаются схожим факторам риска при развитии рака. Возникновение и развитие раковых опухолей молочной железы у кошек во многом схоже с канцерогенезом у людей. Наблюдаются похожая гистопатология и различные прогностические аспекты, такие как: местоположение, размер, метастазирование в лимфатические узлы, а также схож и ответ организма на противораковую терапию (Radmehr S., 2013; Garden O.A. et al., 2018). Любое заболевание ведёт к определённым изменениям на молекулярном уровне в клетках организма. Изучение молекул, которые подвергаются модификации в процессе канцерогенеза, поможет целенаправленно подбирать лекарственные препараты в будущем. Изучение предикторов рака у домашних животных важно не только для улучшения понимания природы рака, но и даёт возможность использовать рак домашних животных как модель для изучения рака человека (Farshid K., 2013; Garden О.А. et al., 2018).

В гуманной медицине активно ведётся поиск новых предикторов рака молочной железы (РМЖ), в частности проводят исследования активности фермента аденозиндезаминазы (АДА) в крови женщин с аденокарциномой молочной железы (Барсукова М. А., 2017; Вакуленко М.Ю. и др., 2017). АДА является ферментом пуринового метаболизма. Активность АДА изменяется

во время клеточного деления и иммунного ответа. Активность аденозиндезаминазы у кошек, больных раком молочной железы, не изучена. Кроме этого, было замечено резкое повышение уровня полиаминов в биологических жидкостях при различных онкологических заболеваниях у человека (Сунграпова К.Ю., 2017). Полиамины (путресцин, спермидин и спермин) имеют важное значение для роста эукариотических клеток, так как эти молекулы участвуют во многих ключевых процессах, в том числе генной транскрипции, регуляции функции белка и стабильности клеточной мембраны (Igarashi K. et al., 2018). Высокий уровень полиаминов способствует пролиферации, инвазии и миграции опухолевых клеток (Bachrach U., 2004). Данных об изучении обмена полиаминов у кошек, больных РМЖ, нет. Любой процесс перерождения ткани, а тем более малигнизация, связан с нарушением работы определённых генов. Гены, работа которых подвергается изменению при малигнизации ткани, называются онкогенами, но процесс канцерогенеза не всегда связан с мутациями в онкогенах. Важную роль в возникновении и развитии опухоли играет изменение активности генов без возникновения мутации. Существует множество работ, подтверждающих изменение экспрессии различных генов в раковых опухолях человека, но работ, проведённых на кошках, немного.

Опухоли молочной железы у домашних кошек являются одной из основных нозологических единиц в структуре онкологических заболеваний (Якунина М.Н., 2011; Трещалина Е.М. и др., 2015), но в ветеринарных клиниках отмечается отсутствие стандартизации осмотра, диагностики и лечения РМЖ у кошек, это сильно затрудняет реальную оценку проблемы РМЖ. На 2019 г. около 30% злокачественных новообразований, диагностированных цитологическим методом, осталось не выявленными (Вакуленко М.Ю. и др., 2019; Vakulenko M.Y. et all., 2019). Данных о встречаемости этого заболевания внутри популяции домашних кошек в Ростовской области нет.

Цель исследования. Выявить предикторы инвазивной неспецифической карциномы молочной железы у кошек.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту встречаемости новообразований молочной железы в популяции домашних кошек Ростовской области и определить клиникоморфологические формы новообразований.

2. Определить экспрессию гена АДА в тканях раковых опухолей молочной железы у кошек.

3. Оценить клиническую значимость и возможность использования в качестве предикторов рака молочной железы активность аденозиндезаминазы и уровень полиаминов в крови кошек.

Предмет исследования: Ткани опухолей молочной железы, активность АДА в плазме животных, экспрессия гена АДА в тканях опухоли молочной железы, полиамины в крови животных.

Объект исследования: Домашние кошки (Felis catus) с новообразованиями молочной железы.

Научная гипотеза: возможно изменение активности аденозиндезаминазы и содержания полиаминов в периферической крови кошек, больных раком молочной железы.

Научная новизна. Впервые получены данные о встречаемости и распределении клиникоморфологических форм рака молочной железы и проведена сравнительная оценка диагностической ценности гистологических и цитологических анализов среди кошек Ростовской области. Впервые были исследованы показатели активности фермента аденозиндезаминазы и содержание полиаминов в крови кошек с новообразованиями молочной железы. Впервые была доказана возможность применения анализа содержания в крови кошек таких полиаминов, как спермин, спермидин и путресцин в качестве предикторов, которые позволяют оценить тяжесть течения инвазивной неспецифической карциномы молочной железы. Впервые была показана активность аденозиндезаминазы в плазме крови и

была проанализирована экспрессия гена АДА в тканях опухоли молочной железы кошек. Также нами были впервые разработаны ДНК-праймеры на ген АДА, кодирующий фермент аденозиндезаминазу, и получены рекомендации оценки экспрессии данного гена в тканях опухолей молочной железы у кошек.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты работы вносят вклад в понимание основ канцерогенеза и в поиск молекулярно-генетических подходов диагностики рака молочной железы у кошек. Представлены данные о частоте встречаемости новообразований молочной железы. Предложены методики определения предикторов, которые могут быть использованы как для диагностики и мониторинга лечения инвазивной неспецифической карциномы молочной железы у кошек, так и в дальнейших научно-исследовательских работах. Полученные в работе результаты могут служить научным обоснованием разработки новых подходов к диагностике и лечению рака молочной железы у кошек.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровень экспрессии гена АДА в тканях злокачественных и доброкачественных опухолей выше, чем в тканях здоровой молочной железы. Результаты проведённого исследования подтверждают участие гена АДА в патогенезе опухолей молочной железы.

2. Уровень активности аденозиндезаминазы в крови животных с раком молочной железы не отличается от уровня активности аденозиндезаминазы в крови здоровых животных, следовательно активность аденозин дезаминазы не является предиктором рака молочной железы у кошек.

3. В крови кошек, больных раком молочной железы, достоверно увеличивается уровень полиаминов. Измерение уровня спермина, спермидина и путресцина может быть использовано в качестве предиктора рака молочной железы.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность исследования подтверждена результатами статистической обработки и объёмом выборки обследованных животных, результатами гистологических, биохимических и генетических исследований. Все исследования были выполнены на сертифицированном оборудовании, результаты обработаны современными статистическими методами.

Основные положения диссертационной работы докладывались на конференциях разного уровня: на Всероссийской конференции «50 лет ВОГиС. Успехи и перспективы» (Москва, 2016); на Внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Механизмы тератогенного воздействия окружающей среды» (Ростовна-Дону, 2016); на Внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молекулярная биология, химия и медицина» (Ростов-на-Дону, 2017); на ХУ Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфологии» (Ростов-наДону, 2018); на 72-й Итоговой научной конференции студентов и аспирантов Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2018); на 11-й Внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции студентов и молодых учёных «Молекулярная биология, химия и медицина» (Ростов-на-Дону, 2018); на У межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых учёных «Молодёжь здоровью молодёжи» (Ростов-на-Дону, 2018), на Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии» (Ростов-на-Дону, 2018); на XVI Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфологии» (Ростов-на-Дону, 2019); на Международной научно-практической конференции «Теория и практика клинической биохимии и лабораторной диагностики», посвящённой 100летию кафедры биохимии и физиологии СПбГАВМ (Санкт-Петербург, 2019); на 73-й Итоговой научной конференции студентов и аспирантов Ростовского государственного

медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2019); на III-й Внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции студентов и молодых учёных «Молекулярная биология, химия и медицина» (Ростов-на-Дону, 2019); на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Перспектива - 2019» (Нальчик, 2019); на VIII научно-практической конференции с международным участием «Генетика -фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (Ростов-на-Дону, 2019); на IX Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Сочи, 2019).

Личный вклад. Диссертационная работа является результатом многолетних исследований (2015-2019 гг.), выполненных лично автором. Автором диссертации были поставлены цели и задачи, согласно которым проводились исследования. Автором проводился отбор и хранение образцов, приготовление гистологических образцов опухолей, измерение активности ферментов и выделение полиаминов, выделение РНК из опухолей, ПЦР анализ. Представленные в диссертационной работе экспериментальные исследования, теоретический и практический анализ полученных результатов проведены автором самостоятельно. Доля участия соискателя при выполнении работы составляет 95%.

Публикации результатов исследований. По материалам диссертации опубликованы 19 научных работ, в которых изложены основные положения выполненной работы, в том числе 4 изданы в периодических изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени («Ветеринарная патология», «Ветеринария Кубани», «Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии»). Две работы опубликованы в журнале, входящем в Международную базу SCOPUS. Остальные работы опубликованы в сборниках по материалам конференций для аспирантов и молодых ученых.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Иллюстративный материал включает 21 таблиц и 60 рисунков. Список использованной литературы включает 103 источников, из которых 38 отечественных и 65 зарубежных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Новообразования молочной железы

Несмотря на то, что новообразования (НО) или неоплазия молочных желёз давно известное и широко встречающееся заболевания, данных в мировой литературе о частоте встречаемости НО молочной железы среди кошек немного. По мнению некоторых зарубежных авторов (Граффидд-Джонс Т. Дж., 2002; Baptista C.S. et в1., 2015), опухоли молочных желёз у кошек встречаются достаточно часто и составляют 52% от всех опухолей, особенно в пожилом возрасте. При этом, на 100 тыс. кошек приходится всего 25 случаев опухоли молочной железы (Волков С.В., 2009; Нейл Т., 2003). По другим данным рак молочной железы (далее - РМЖ) встречается у 0,5% кошек, что соответствует 500 животным с РМЖ на каждые 100 000 особей (MacVean D. et al., 1978). Научные исследования на эту тему в России не опубликованы, хотя некоторые отечественные специалисты отмечают, что НО молочной железы у кошек, встречаются значительно чаще других онкологических патологий. Поэтому онкологические заболевания молочной железы у кошек в России стоят на одном из первых мест среди прочих НО (Волков С.В., 2009). Считается, что после 7 лет у 10% кошек возникают НО молочной железы и чем животное старше, тем больше вероятность возникновения данной патологии (Якунина М.Н., 2011; Трещалина Е.М. и др., 2015). По мнению ведущих российских ветеринарных онкологов онкопатология молочной железы у кошек стоит на 2 месте по частоте встречаемости после лейкозов, в 86 % случаев НО оказывается злокачественным, при этом в 50 % случаев прогноз неблагоприятный. Средний возраст кошек, в котором чаще всего диагностируют НО молочной железы составляет 10, 9 ± 0,75 лет, при этом среди животных, обратившихся в клинику по поводу РМЖ около 6,9 %, составляют самцы. В паховых молочных пакетах НО возникают чаще, чем в верхних парах молочных желёз. Считается, что гормональный статус не оказывает влияния на возникновения РМЖ, но является причиной развития

гиперплазии, которая в свою очередь может переродиться и стать РМЖ. Широко известно, что использование препаратов, содержащих прогестерон, или комбинацию прогестерона с эстрогеном в 3 - 4 раза увеличивает риск образования опухолей молочной железы. При этом, молодые животные более подвержены возникновению фиброэпителиальной гиперплазии молочной железы после принятия гормональных препаратов (Якунина М.Н., 2015). Неоднозначен вопрос о влиянии стерилизации кошек на вероятность развития РМЖ. По одним источникам стерилизация, проведённая до 6 месяцев, снижает риск РМЖ в 6 раз (Dorn C.R. et al., 1978). По другим источникам, при проведении стерилизации до 6 лет РМЖ встречается в 2 раза реже, чем у нестерилизованных животных. По третьим - риск развития РМЖ у стерилизованных кошек составляет 9% (Rutteman G., 1993). В любом случае, после проведения овариоэктомии пропадает необходимость в принятии гормональных препаратов во время течки животного, следовательно, вероятность возникновения НО падает. По данным, опубликованным в иностранных изданиях, РМЖ у самцов составляет 1% от животных больных РМЖ, при этом у самцов РМЖ отличается наиболее злокачественным течением и неблагоприятным прогнозом. Часто РМЖ у самцов ассоциирован с развитием сертолиомы яичек и феминизацией. К группе риска РМЖ можно отнести самцов в возрастной группе от 7 до10 лет с нарушением полового цикла, связанного с нарушением гормонального статуса (Якунина М.Н., 2011). Описание РМЖ кошек у итальянских исследователей во многом совпадает, РМЖ также стоит на втором месте по частоте встречаемости после рака кожи, 1% животных с РМЖ составляют самцы, доля злокачественных новообразований молочной железы у кошек составляет 85-90%. Причины возникновения РМЖ точно не установлены, но наличие гиперплазии, применение прогестагенов и заболевание канцерогенными вирусами, такими как FeLV (вирус лейкемии кошек), определённо являются факторами риска развития РМЖ. Не опубликовано каких - либо исследований, доказывающих влияние количества окотов на возникновение РМЖ, но у не рожавших кошек

РМЖ встречается чаще. Неоднозначны данные о влиянии стерилизации на развитие РМЖ. Считается, что если стерилизация была проведена до первой течки, то риск РМЖ снижается на 0,5%. Если стерилизация была проведена между первой и второй течкой, то риск снижается на 8%, а если между второй и четвертой течкой, то риск РМЖ снижается на 26%. При этом не существует данных, подтверждающих, что овариогистерэктомия, проведённая одновременно с мастэктомией, у кошек с первичным РМЖ снижает риск возникновения метастаз. Как и у женщин, ожирение увеличивает риск развития РМЖ (ККошапеШ О., 2007). Примерно в 40 % случаев при РМЖ у кошек регистрировали повышение экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста (ЕОЕК) - Нег2/пеи. Прогрессирование РМЖ включает в себя распространение первичного очага по тканям молочной железы, прорастание подлежащих тканей и кожных покровов, а также - метастазирование. Существуют два пути метастазирования РМЖ: лимфогенный - по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы и по мелким лимфатическим сосудам, с образованием кожных метастазов и гематогенный - по кровеносным сосудам во внутренние органы. В результате лимфогенного пути из 1, 2 и 3 пар молочных желёз метастазирование происходит в подмышечные, добавочные подмышечные и загрудинный лимфатические узлы. Из 4 и 5 пар молочной железы - метастазирование происходит в паховые, реже в глубокие паховые и парааортальные и подвздошные лимфо узлы (Якунина М.Н., 2011) (рисунок 1).

Рисунок 1 - Схема расположения лимфоузлов, подверженных метастазированию (Якунина М.Н., 2011)

Метастазирование гематогенным путём происходит в первую очередь в ткани лёгких, затем в печень, в селезёнку, в почки, в надпочечники, в сердце. Значительно реже опухоль может метастазировать в кости, но число таких наблюдений не превышает 2 %. Единичные наблюдения свидетельствуют о возможности обнаружения метастазов РМЖ в мозге. Гипертрофия молочных желёз — патология, связанная с гормональным дисбалансом. Часто наблюдается у животных, которым назначали прогестагены (Волков С.В., 2009). При этом отмечается массивная гипертрофия молочных желёз. Обычно в патологический процесс вовлекаются все молочные пакеты, может наблюдаться локальный отёк кожи с незначительным изъязвлением. У кошек, получающих прогестагены, возможно безоперационное лечение. Иногда после прекращения применения этих препаратов гипертрофия исчезает самостоятельно. В качестве предотвращения рецидивов данной патологии овариогистрэктомия способствует благоприятному исходу. Гипертрофия молочных желёз у кошек имеет сходство с неоплазией, при отсутствии своевременного лечения возможно перерождение ткани в раковую опухоль (Граффидд-Джонс Т.Дж., 2003) (рисунок 2).

Рисунок 2 - Фиброэпителиальная гиперплазия молочной железы кошки

(фото автора)

1.2 Классификация опухолей молочной железы

Существуют несколько классификаций опухолей молочной железы, используемые в ветеринарии. Золотым стандартом для диагностики того или иного вида новообразования считается классификация опухолей груди у женщин ВОЗ 2012 года (Кудайбергенова А., 2016; Marconato L., 2005), но в ветеринарной практике обычно используется более упрощённая классификация. Её основной целью является определение злокачественности опухоли, её происхождения и природы, т. к. это существенно влияет на выбор метода лечения. РМЖ обычно развивается из эпителиальных тканей, происходящих из долек или протоков железы (таблица 1 - 3).

Таблица 1 - Патанатомическая классификация рака молочной железы (по: Суховольский О.К., 1994)

Стадия Гистологическая характеристика опухоли

1 Местно локализованная неспецифическая карцинома

2 Инвазивная неспецифическая карцинома с прорастанием лимфатических и кровеносных сосудов.

3 Инвазивная неспецифическая карцинома с прорастанием кровеносных и лимфатических сосудов с метастазированием в региональные лимфоузлы.

4 Отдалённое метастазирование во внутренние органы.

Таблица 2 - Клиническая классификация TNM рака молочной железы у

кошек (по: Суховольский О.К., 1994)

Т - состояние первичного опухолевого очага T 1 - опухоль до 1 см T 2 - опухоль от 1 - 2,5 см, T 3 - опухоль более 2,5 см Т 4 - местно-распространённая, воспалительная карцинома

N - состояние регионарных лимфатических узлов N 0 -отсутствие метастазов N 1 - поражение одного регионарного л/у N 2 - поражения основного и добавочного л/у

М - распространение опухоли на отдалённые органы. МО - отсутствие метастатического поражения М 1 - наличие метастаз

Таблица 3 - Определение стадии РМЖ по классификации TNM (по:

Суховольский О.К., 1994)

Стадия РМЖ Состояние Состояние Поражение

первичного очага региональных лимфатических узлов внутренних органов

I T1 N0 M0

II T0-1 N1 M0

T2 N0 M0

T2 N1 M0

III T3 N0 M0

T3 N1 M0

T любое N2 M0

IV T любое N любое M1

T4 N любое M любое

Различают две основные клинические формы РМЖ у кошек - узловую и диффузную (таблица 4).

Таблица 4 - Клинические формы РМЖ (по: Якунина М.Н., 2011; Marconato L. et а1., 2015)

УЗЛОВАЯ ДИФФУЗНАЯ

Одиночная Инфильтративно-отечная (воспалительная карценома)

Многоузловая Панцерный рак (рожистая)

А *

Маститоподобная (диффузно распространённая)

метастазирование РМЖ в кожу

Узловая форма роста РМЖ преобладает и составляет 90 % случаев. Диффузная форма роста РМЖ встречается в 10 % случаев. В 59 % поражение

носит единичный характер, у 41 % больных животных поражения носят множественный характер. В 53 % случаев опухоли более 3 см в диаметре сопровождаются изъязвлением кожи. Клинические признаки злокачественного роста РМЖ: язвенно-некротический дефект, спаянность с кожей («лимонная корочка»), отсутствие чётких границ опухоли, пере фокальное распространение, инфильтрация кожи и лимфатических путей, рецидивный рост (Якунина М.Н., 2011; Marconato L. et al., 2015).

Основными методами диагностики РМЖ у кошек являются следующие: сбор анамнеза, клинический осмотр, морфологическое исследование, рентгенологическое исследование органов грудной полости, УЗИ органов брюшной полости. Дополнительными методами диагностики РЖМ у кошек служат такие, как КТ, МРТ.

Окончательный диагноз РМЖ ставится при патогистологическом исследовании раковых тканей. Цитологическое исследование обычно используют для постановки первичного диагноза, либо при обследовании регионарных лимфатических узлов или метастатического поражения органов. Гистологическое исследование является основным методом для диагностики нозологического вида исследуемого новообразования и уточнения стадии патологического процесса (Якунина М.Н., 2011; Marconato L. et al., 2015).

1.2.1 Гистологическая классификация новообразований молочной

железы кошек

Молочная железа по своей природе является видоизменённой потовой железой и представляет собой протоково-дольковые структуры, разделённые между собой рыхлой соединительной и жировой тканью. Ткань молочной железы представлена в основном двумя слоями клеток - эпителиальными и миоэпителиальными. Выводные протоки в области соска выстланы многослойным плоским эпителием. Молочные синусы открываются на в

е р

дольки с внутридольковой стромой и междольковые протоки. Согласно Международной гистологической классификации опухолей и опухолеподобных процессов молочной железы (ВОЗ, 2-е издание Кудайбергенова А., 2016) все опухоли подразделяются на: эпителиальные, мезенхимальные, фиброэпителиальные, опухоли соска, лимфомы и метастатические опухоли. В ветеринарной онкологии чаще используется более упрощённая классификация опухолей молочной железы (таблица 5) (Вакуленко М.Ю., 2018; Vakulenko M.Y., 2018).

Таблица 5 - Классификация опухолей молочной железы в ветеринарной онкологии (по: Волков С.В., 2009)

Эпителиальные опухоли

Доброкачественные Внутрипротоковая папиллома

Аденома соска

Аденома

Прочие Галактоцеле

Злокачественные Неинвазивные (внутрипротоковая карцинома и дольковая карцинома in situ).

Прочие Инвазивные (инвазивная протоковая карцинома; инвазивная протоковая карцинома с преобладанием внутрипротокового компонента; инвазивная дольковая карцинома; слизистая карцинома; медуллярная карцинома; папиллярная карцинома; тубулярная карцинома; аденоидная кистозная карцинома; секретирующая карцинома; апокриновая карцинома; карцинома с метаплазией). Болезнь Педжета или болезнь соска молочной железы (рак соска)

Смешанные соединительнотканные и эпителиальные опухоли Фиброаденома

Листовидная опухоль

Карциносаркома

Пролиферативная и непролиферативная мастопатия Аденома молочной железы

Фиброаденома

Для установления точного гистологического диагноза, кроме определения типа опухоли необходимо установить степень инвазии неопластической пролиферации в строму железы и в лимфатические и кровеносные сосуды (таблица 6) (Франк Г.А., 2012).

Таблица 6 - Гистологическая стадия опухоли (по: Якунина М.Н., 2011;

Marconato L. et al., 2015)

0 стадия Не инвазивный рак или карцинома in situ

1 стадия 1а -частичная инвазия стромы 1 б - полная инвазия стромы

2 стадия Неопластическая эмболия в сосудах и метастазирование в региональные лимфоузлы

3 стадия Метастазы в другие лимфатические узлы или другие органы

Папиллома протока: может определяться как образование круглой формы мягко-эластичной консистенции. Иногды наблюдаються выделения сукровицы при надавливании из соска. Новообразование может быть безболезнено при пальпации. Болезненность может появляться при присоединении инфекции и развитии воспалительного процесса, при надавливании выделяется мутный инфильтрат. Микроскопически папиллома протока, характеризуется мелкими внутрипротоковыми папиломатозными разрастаниями. Папилома относится к мастопатии и самостоятельной опухолью не являются. В стенке протока видны ветвящиеся сосочковые разрастания призматического или кубического эпителия со скудной стромой, солитарные цистоаденопапилломы обычно возникают в крупных выводных протоках вблизи соска (Волков С.В., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вакуленко Майя Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Акинина, Н.И. Содержание ацетильных производных полиаминов в крови кошек при злокачественных новообразованиях молочной железы / Н.И. Акинина, М. Ю. Вакуленко, Н.М. Добаева // Acta Naturae. - 2019. - т.26. - С. 219-220.

2. Барсукова, М.А. Изоферментный профиль аденозиндезаминазы в аденокарциноме молочной железы / М.А. Барсукова, Л.С. Хомутов, Е. Д. Дмитриев, И.И. Якубенко, Е.В.Зинкович // Новообразовние (Neoplasm). -2017. - Т. 9, №2(17). - С.186-189.

3. Березов, Т. Т. Полиамины: их роль в норме и при патологии центральной нервной системы / Т. Т. Березов, М.Г. Маклецова, Т.Н. Федорова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2012. - Т. 6, № 2. - С.38-42.

4. Березин, И.В. Практический курс химической и ферментативной кинетики / И.В.Березин, А.А. Клёсов // Москва. - 1976. - С.325.

5. Вакуленко, М. Ю. Перспективы использования онкомаркеров в ветеринарной онкологии / М.Ю. Вакуленко // Ветеринарная патология. -2016. -№4 (58). - С.23-29.

6. Вакуленко, М. Ю. Сравнение онкомаркеров человека с онкомаркерами собак и кошек / М.Ю. Вакуленко, Н.И. Акинина // Материалы внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молекулярная биология, химия и медицина». - 2017. - изд-во РостГМУ Ростов-на-Дону, - С.15-17.

7. Вакуленко, М. Ю. Патоморфологические формы рака молочной железы у кошек / М.Ю. Вакуленко, В.Ф. Пономарева, А.А. Сергеева // Материалы II внутривузовской межкафедральной научно-практической конференции

студентов и молодых учёных «Молекулярная биология, химия и медицина». - 2018. - Ростов н/Д изд-во РостГМУ. - С. 22-24.

8. Вакуленко, М. Ю. Рак молочной железы у кошек как модель для изучения рака груди у женщин / М.Ю. Вакуленко, В.Ф. Пономарева, А.А. Сергеева М.А. Кулишова // Сборник материалов 72-й Итоговой научной конференции студентов Ростовского государственного медицинского университета. - 2018. - Ростов н/Д, изд-во РостГМУ. - С.13-14.

9. Вакуленко, М. Ю. Морфологические формы рака молочной железы у кошек / М.Ю. Вакуленко, В.Ф. Пономарева, А.А. Сергеева М.А. Кулишова // Материалы V межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых. «Молодёжь здоровью молодежи». - 2018. -РостГМУ Ростов-на-дону 26 мая 2018. - С. 4-6.

10.Вакуленко, М. Ю. Плоскоклеточный рак кожи у домашних животных / М.Ю. Вакуленко, В.Н. Демидов, А.В. Финаев // Материалы научно-практической межвузовской конференции студентов и молодых учёных «Кожа и ее производные». - 2018. - РостГМУ Ростов-на-Дону 28 сентября 2018. - С.8-11.

11.Вакуленко, М. Ю. Морфологические формы рака молочной железы у кошек / М.Ю. Вакуленко, В.Ф. Пономарева, А.А. Сергеева М.А. Кулишова // Сборник материалов XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении. Дни молекулярной медицины на Дону». - 2018. - С.148-149.

12. Вакуленко, М. Ю. Оценка качества жизни домашних животных больных раком молочной железы / М.Ю. Вакуленко, Н.М. Добаева, В.В. Сухомлинов, Т.П. Шкурат, А.М. Ермаков // Ветеринария Кубани. - 2018. - №5. - С.21-25.

13.Вакуленко, М. Ю. Опухоли молочных желёз у кошек и у женщин / М.Ю. Вакуленко, В.Н. Демидов, А.П. Ракитянска // Материалы XVI международной научно-практической конференция «Актуальные

вопросы патологии» секция научно-исследовательская работа. - 2019. -РостГМУ Ростов-на-дону. 25 декабря 2019. - С. 38-45.

14.Вакуленко, М. Ю. Сколько кошек живёт в Ростовской области / М.Ю. Вакуленко, М.А. Кулишова, А.М. Ермаков, И.В. Попов, В.Ф. Пономарева // Молодой исследователь Дона. - 2019. - №2(17). - С.81-84.

15.Вакуленко, М. Ю. Использование полиаминов в качестве онкомаркеров рака молочной железы у кошек / М.Ю. Вакуленко, Н.И. Акинина, В.Ф. Пономарева // Сборник материалов 73-й Итоговой научной конференции студентов Ростовского государственного медицинского университета. -2019. - Ростов н/Д изд-во РостГМУ. - С. 10-11.

16.Вакуленко, М. Ю. Рак молочной железы в популяции кошек ростовской области / М.Ю. Вакуленко, Н.И. В.Н. Демидов, А.П. Ракитянская, Н.М. Добаева // Результаты Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Перспектива 2019». - 2019. - Изд-во КБГУ Нальчик. - Т.3. - С. 202-204.

17.Вакуленко, М. Ю. Исследование уровня экспрессии гена ada в опухолях молочной железы кошек / М.Ю. Вакуленко, В.Н. Демидов, Е.В. Бутенко, Н.И. Акинина, В.Ф. Пономарева // Материалы VIII научно-практической конференции с международным участием «Генетика - фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции». - 2019. - Изд-во ЮФУ Ростов-на-Дону. - С. 152-154.

18.Вакуленко, М. Ю. Изменение содержания полиаминов в крови кошек с различными типами новообразований молочной железы / М.Ю. Вакуленко, Н.М. Добаева, Н.И. Акинина, Н. Дентелла, В.Ф. Пономарева, А.М. Ермаков // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - 2019.- №1. - С.230-233.

19.Вакуленко, М. Ю. Превалентность и нозологические формы новообразований молочной железы у кошек в ростовской области / М.Ю. Вакуленко, Н.С. Карнаухов Н.М. Добаева, Н.И. Акинина, Н. Дентелла,

В.Ф. Пономарева, И.В. Попов, А.М. Ермаков Н.С. // Ветеринарная патология. - 2019. - №2. - С.28-36.

20.Волков, С. В. Клинико-морфологические проявления опухолей и опухолеподобных состояний молочной железы у кошек в г. Перми: Дис... канд. вет. наук / С.В. Волков. - Пермь, 2009. - C.132.

21.Граффидд-Джонс, Т. Дж. Патология молочных желез. Болезни кошек / Т. Дж. Граффидд-Джонс, Э.А. Чандлер, К.ДЖ. Гаскелл и др. // - Москва: «Аквариум», 2003. - C. 258.

22.Ермилова, В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В.Д. Ермилова // Практическая онкология. - 2002. -№1. - С.15-20.

23.Кудайбергенова, А. Протокол исследования инвазивного рака молочной железы / А. Кудайбергенова // Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов», - 2016. С. 35-128.

24.Милашенко, В. А. Клинико-патогенетическое значение исследования активности аденозиндезаминазы, АМФ-дезаминазы, адениндезаминазы и изоферментов аденозиндезаминазы у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: Дис. кан. мед. наук 14.00.39 / В.А. Милашенко. - М.: НИИ клинической и экспериментальной ревматологии волгоградская медицинская академия, 2001. - 162 с.

25.Миронова, К.А. Нарушения гомеостаза аденозина у онкобольных / К.А. Миронова // Новообразование (Neoplasm). - 2017. - Т.16, № 1. - С.56-67.

26. Нейл, Т. Молочные железы. Опухолевые заболевания мелких домашних животных / Т. Нейл, Т. Горман // - Москва: «Аквариум», 2003. - С. 190194.

27. Пальцева, М.А. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / М.А.Пальцева, Д.В. Залетаева. - М.: Медицина, 2009. - 384 с.

28.Семченко, В.В. Гистологическая техника / В.В. Семченко, С.А Барашкова, С.А. Ноздрин, В.Н. Артемьев // Учебное пособие. - 2006. - 3-е изд., доп. и перераб. — Омск—Орел: Омская областная типография. - 290 с.

29.Синкина, Т.В. Современные представления о факторах риска рака молочной железы/ Т.В. Синкина, В.Д. Петрова, А.Ф. Лазарев // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т.8, №1. - С.87-92.

30.Смолякова, Р.М. Молекулярно-генетические методы исследования в онкологии / Р.М. Смолякова // Онкологический журнал. - 2011. - Т. 5, № 4. - С.37-41.

31.Сунграпова, К.Ю. Роль полиаминов как онкомаркеров в крови / К. Ю. Сунграпова, А. Хиляль, С. П. Сяткин // Специальный выпуск. Материалы 19 международного конгресса «Здоровье и образование в 21 веке». - 2017. - Том16. - С.12.

32.Суховольский О.К. Новообразования молочной железы у собак: дисс. кан. вет. наук: 16.00.05 / О.К. Суховольский. - Петербургский ветеринарный институт, 1994. -168 с.

33.Трещалина, Е.М. Результаты доклинических изучений гемцитабинсодержащей схемы предоперационной хемиотерапии спонтанного рака молочной железы кошек / Е.М. Трещалина, М.Н. Якунина, М.О. Антар, Б.А. Борисова, Г.Б. Смирнова, Н.Т. Райхлин // Российский онкологический журнал. - 2015. - Е.20, №3. - С.43-48.

34. Франк, Г.А. Классификация опухолей молочной железы ВОЗ 2012 года / Г.А. Франк, Л.В. Хибхенов, С.С.Тармакова // Архив патологии. - 2013. -Т.2 - С.53-63.

35.Ханхасыков, С.П. Клинико-морфологическое проявление онкологических заболеваний мелких домашних животных / С.П. Ханхасыков // Ветеринарная медицина и морфология животных. - 2013. - № 2 (31). -С.19-24.

36.Якунина, М. Н. Клинические и морфологические аспекты течения и лекарственной чувствительности рака молочной железы мелких

домашних животных: дисс. док. вет. наук: 06.02.01 / М.Н. Якунина. - М.: Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 2011. - 245 с.

37.Якунина, М. Н. Возможности лечения диссеминированного рака молочных желез у кошек / М.Н. Якунина // Ветеринарная медицина. -2014. - №2. - С.28-30.

38.Якунина, М. Н. Рак молочной железы у собак и кошек / М.Н. Якунина // Vetpharma. - 2015. - №2. - С.64-70.

39.Abbed, K.M. Performance of serum adenosine deaminase in measuring disease activity in rheumatoid arthritis patients / A. Abbed, K.M. Hameed, Tamer O. El-Said, Hamdia Y. Askar, B. A. ElKady // The Egyptian Rheumatologist. -2018. - Vol.41, Issue 2. - P.81-85.

40.Arabella, Y. Co-blockade of immune checkpoints and adenosine A2A receptor suppresses metastasis / Y. Arabella, M. Deepak, S. Kimberley // Oncolmmunology. - 2014. - Nov.1. - 14 -22.

41.Bachrach, U. Polyamines and cancer: Minireview article / U. Bachrach // Amino Acids. - 2004. - N.26. - P. 307-309.

42.Baptista, C.S. Gärtner M.F. Rutteman G.R. Prognostic studies of canine and feline mammary tumours: The need for standardized procedures / C.S. Baptista, C.S. Gärtner, M.F. Rutteman // Journal of Comparative Pathology. - 2015. -Vol. 153. - P. 266-277.

43.Brenton, J.D. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application / JD. Brenton, L.A. Carey, A.A. Ahmed // J Clin Oncol. - 2005. - V23. - P. 7350-7360.

44.Casero, R. J. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities / R.J. Casero, S.T. Murray, A.E. Pegg // Nat. Rev. Cancer. - 2018. -V18, N11. - P. 681-695.

45.Cervelli, M. Polyamines metabolism and breast cancer: state of the art and perspectives / M. Cervelli, S. Pietropaoli, F. Signore, R. Amendola, P. Mariottini // Breast Cancer Res Treat. - 2014. - Nov. 148. - Р. 232-248.

46.Chang, C. Evaluation of hormone receptor expression for use in predicting survival of female dogs with malignant mammary gland tumors / C.C. Chang, M.H. Tsai, J.W. Liao, J.P. Chan, M.L. Wong, S.C Chang // J Am Vet Med Assoc. - 2009. - V235. - P. 391-396.

47.Chomczynski P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate-phenol-chloroform extraction / P. Chomczynski, N. Sacchi // Biochemistry. -1987. - V.162(1). - P. 2687-97.

48.Colell, A. GAPDH and autophagy preserve survival after apoptotic cytochrome c release in the absence of caspase activation / A. Colell // Cell. - 2007. -Vol.129, N5. - P.983-97.

49.De Las Mulas, J.M. A prospective analysis of immunohistochemically determined estrogen receptor alpha and progesterone receptor expression and host and tumor factors as predictors of disease-free period in mammary tumors of the dog / J.M. De Las Mulas, Y. Millan, R. A. Dios // Vet Pathol. - 2005. -V42. - P. 200-212.

50.Dorn, C. R. Survey of Animal Neoplasms in Alameda and Contra Costa Counties, California. II. Cancer Morbidity in Dogs and Cats from Alameda County / C.R. Dorn, R. Taylor, R. Schneider, M.R. Hibbard // Journal of the National Cancer Institute. - 1978. - Vol. 40, Issue 2. - P. 307-318.

51.Ducros, V. Determination of dansylated polyamines in red blood cells by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / V. Ducros, D. Ruffieux, H. Belva-Besnet, F. De Fraipont, F. Berger, A. Favier // Analytical Biochemistry.

- 2009. -Nov.390. - P. 41-51.

52.Farshid, K. Comparative value of clinical, cytological, and histopathological features in feline mammary gland tumors; an experimental model for the study of human breast cancer / K. Farshid, H. Ehsan // Diagnostic Pathology. - 2013.

- N.5. - P. 59-136.

53.Ferretti, G. HER2/neu role in breast cancer: from a prognostic foe to a predictive friend / G. Ferretti, A. Felici, P. Papaldo, A. Fabi, F. Cognetti // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2007. - V19. - P 56-62.

54.Gama, A., Alves A., Schmitt F. Identification of molecular phenotypes in canine mammary carcinomas with clinical implications: application of the human classification // Virchows Arch. - 2008. - V 453. - P123-132.

55.Gama, A. Immunohistochemical expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in canine mammary tissues / A. Gama, F. Gartner, A. Alves, F. Schmitt // Res Vet Sci. - 2009. - V 87. - P 432-437.

56.Garden, O.A. Companion animals in comparative oncology: One Medicine in action / O.A. Garden, S.W. Volk, N.J. Mason, J.A. Perry // The Veterinary Journal. -2018. - Vol.240. - P. 6-13.

57.Goldhirsch, A. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer / A. Goldhirsch, W. Wood, R. Gelber // Ann Oncol. - 2007. - V18. - P. 1133-1144.

58.Govoni V. M. Genetic variants of BRCA1 and BRCA2 genes in cats with mammary gland carcinoma / V.M. Govoni, T.C. da Silva, J.M. Guerra, I. Veloso, A. Pereira, F, L, Queiroga, B, Cogliati // Vet Comp Oncol.- 2021. - Feb 12. - P. 12685.

59.Gosetti, F. Simultaneous determination of sixteen underivatized biogenic amines in human urine by HPLC-MS/MS / F. Gosetti, E. Mazzucco, M. Gennaro, E. Marengo // Anal Bioanal Chem. - 2013. -V.405. - P. 907-916.

60.Gugliucci, C. Polyamines as clinical laboratory tools / C. Gugliucci // Clinica Chimica Acta. - 2004. - V.344. - P. 23—35.

61.Hara, M.R. S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding / M.R. Hara // Nat. Cell. Biol. - 2005. -Vol. 7. - P. 475-96.

62.Hendrik, J. Adenosine triphosphate in advanced lung cancer: a randomized clinical trial / J. Hendrik // Thesis Erasmus University Rotterdam. - 2000. -Vol.1. - Р. 207.

63.Hernandez-Cassou, S. Derivatization strategies for the determination of biogenic amines in wines by chromatographic and electrophoretic techniques /

S. Hernandez-Cassou, J. Saurina // Journal of Chromatography. - 2011. -V.879. - P. 1270-1281.

64.Hsu, W. Increased survival in dogs with malignant mammary tumours overexpressing HER-2 protein and detection of a silent single nucleotide polymorphism in the canine HER-2 gene / W.L. Hsu, L. Huang, J. Liao, M. Wong, S. Chang // Vet J. - 2009. - V180. - P116-123.

65.Huang, C. Targeting therapy for breast carcinoma by atp synthase inhibitor aurovertin / C. Huang // J. ProteomeRes. - 2008. - Vol.7, N4. - P.1433-44.

66.Ingle, J. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer / J. Ingle, R. Gelber // Ann Oncol. - 2009. - V20. - P1319-1329. 67.Igarashi, K. The functional role of polyamines in eukaryotic cells / K. Igarashi, K. Kashiwagi // Int J Biochem Cell Biol. - 2018. - Vol.107. - P. 104-115.

68.Kim, M. D. Neutropenia among patients with adenosine deaminase deficiency / M. Kim, A. Pham, E. Grunebaum / M.D. Kim // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. - Vol. 143, Issue 1. - P. 403-405.

69.Klopfleisch, R. The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors / R. Klopfleisch, P. Klose, A. Gruber // Vet Pathol. - 2010. - V 47. - P. 446-454.

70.Klopfleisch, R. Metastatic canine mammary carcinomas can be identified by a gene expression profile that partly overlaps with human breast cancer profiles / R. Klopfleisch, D. Lenze, M. Hummel // BMC Cancer. - 2010. - V 10. - P. 618.

71.Klopfleisch, R. Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors News from an Old Disease / R. Klopfleisch, H. von Euler, G. Sarli, S. Pinho, F. Gärtner, A. Gruber // Veterinary Pathology. - 2011. - V 48(1). - P 98-116.

72.Klopfleisch, R. MicroRNA expression patterns in canine mammary cancer show significant differences between metastatic and non-metastatic tumours / R. Klopfleisch, E. Hellmen, A.O. Gure, J. Mucha // BMC Cancer. - 2017. -N.7. - P. 728.

73.Kocbuch, K. Effect of insulin and glucose on adenosine metabolizing enzymes in human B lymphocytes / K. Kocbuch // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 56 № 3. - P. 439-446.

74.Livak K.J. Analisis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-AAct method / K. J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. - 2001.-N.25. - P. 402-408.

75.MacVean, D. Frequency of canine and feline tumors in a defined population / D.W. MacVean, A.W. Monlux, J. Anderson, S. Silberg, J. Roszel // Vet Pathol.

- 1978. - N15. - P. 700-715.

76.Marx, A. The World Health Organization Classification of Tumors / A. Marx // J.T.O. - 2015. - Vol. 10, Issue 10. - P.1377-1504.

77.Marconato, L. Oncologia medica dei piccoli animali / L. Marconato, F. Del Piero // Poletto editore. - 2005. - N.9 - P. 440-459.

78.Matos, A.J. Advances in the understanding of the clinically relevant genetic pathways and molecular aspects of canine mammary tumours / Matos A.J., Santos A.A. //The Veterinary Journal. -2015. - Vol. 205, Issue 2 - P. 136-143.

79.Melanie, M. Antagonism of adenosine A2A receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth / M. Melanie, V. Kimberly // Cancer Biology & Therapy. - 2013. -N.14. - P. 860-868.

80.Millanta, F. Comparison of steroid receptor expression in normal, dysplastic, and neoplastic canine and feline mammary tissues / F. Millanta F, M. Calandrella, G. Bari, M. Niccolini, I. Vannozzi, A. Poli // Res Vet Sci. - 2005.

- V 79. - P 225-232.

81.Miller-Fleming, L. Remaining mysteries of Molecular Biology: The Role of Polyamines in the in the Cell / L. Miller-Fleming, V. Olin-Sandoval, K. Campbell, M. Ralser // Journal of Molecular Biology. - 2015. - Vol. 427, Issue 21. - P. 3389-3406.

82.Mohammed, A. Molecular Classification of Breast Cancer Precision Molecular Pathology of Breast / A. Mohammed, I. Aleskandarany, O. Ellis, A. Emad, A. Rakha // Cancer. - 2015. - Vol.10. - P. 137-155.

83.Muller-Haegele, S. Immunoregulatory activity of adenosine and its role in human cancer progression / S. Muller-Haegele, L. Muller, T. Whiteside // Expert Rev Clin Immunol. - 2014. - V. 10(7). - P.897-914.

84.Nowotarski, S.L., Woster P.M., Casero R.A.Jr. Polyamines and cancer: implications for chemotherapy and chemoprevention / S. L. Nowotarski, P. Woster, R. Casero // Expert Rev Mol Med. - 2013. Vol.1. - P. 15-23.

85.Overley-Adamson, B. Feline Mammary Carcinoma /B. Overley-Adamson, J. Baez // August's Consultations in Feline Internal Medicine. - 2016. - V 7. - P. 578-584.

86.Penning, L. C. A validation of 10 feline reference genes for gene expression measurements in snap-frozen tissues / L. Penning, H. Vrieling, B. Brinkhof // Veterinary Immunology and Immunopathology. - 2007.-Vol. 120.-P.212-222.

87.Radmehr, S. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends / S. Radmehr, J. Javad, A. Nahid, B. Alimohammad, K. Danial, S. Reyhaneh // J. CellBiol. - 2013. - Vol.200, N4. - P. 373-83.

88.Romanelli, G. Oncologia del cane e del gatto / G. Romanelli // Ed elsevier masson. - 2007. - N1. - P. 215-222.

89.Rutteman G. Hormonal background of canine and feline mammary tumours / G. Rutteman, W. Misdorp // Journal of Reproduction and Fertility. - 1993. -Vol. 47. - P. 483-487.

90.Santos, S. ERBB2 in Cat Mammary Neoplasisas Disclosed a Positive Correlation between RNA and Protein Low Expression Levels A Model for erbB-2 Negative Human Breast cancer / S. Santos, C. Baptista, M. V. Abreu Rui, E. Bastos, I. Amorim, I. G. Gut, F. Gärtner, R. Chaves // PLos ONE. -2013. - V 8 (12). - P. 83 - 73. 91.Santos, S. Sequence Variants and Haplotype Analysis of Cat ERBB2 Gene A Survey on Spontaneous Cat Mammary Neoplastic and Non - Neoplastic

Lesions. International / S. Santos, E. Bastos, C. Baptista, C. Caloustian, H. Guedes-Pinto, F. Gärtner, I.V. Gut, R. Chaves // Journal of Molecular Sciences. - 2012. - V. 13. - P. 2783-2800. 92.Sarli, G. Prognostic value of histologic stage and proliferative activity in canine malignant mammary tumors / G. Sarli, R. Preziosi, C. Benazzi, P. Marcato // J Vet Diagn Invest. - 2002. - V 14. - P. 25-34. 93.Stanley, T. Adenosine deaminase modulation of telomerase activity and replicative senescence in human CD8 T lymphocytes / T. Stanley, M. Parish, S. Kim // J Immunol. - 2013. - 184(6). - Р. 2847-2854.

94.Tisdale, E. J. A GAPDH mutant defective in Src-dependent tyrosine phosphorylation impedes Rab2-mediated / E. J. Tisdale, C. R. Artalejo // Traffic. - 2008. - Vol.8. - P. 89-99.

95.Vakulenko M.Y. The estimation of the size of domestic cat population in Rostov region / M. Y. Vakulenko, S.B. Milnikova, V.F. Ponomareva, N. Dentella, A.M. Ermakov // European Scientific Journal. - 2018. - №11 (39). - P.4-7.

96.Vakulenko M.Y. Breast cancer in cats as a model for studying breast cancer in women / M. Y. Vakulenko, V.F. Ponomareva, M.A. Kulishova, A. A. Segeeva // Материалы XV научной межвузовской конференции студентов, молодых ученых и специалистов с международным участием «Актуальные вопросы морфологи». - 2018. - изд-во РостГМУ Ростов-на-Дону. - С. 51-53.

97.Vakulenko M.Y. Changes in the activity of adenosine deaminase and the content of polyamines in the blood of cats with breast cancer / M. Y. Vakulenko, N. I. Akinina, N.M. Dobaeva, E. M. Bakurova, A.M. Ermakov // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. 12th International Scientific Conference on Agricultural Machinery Industry, Interagromash. -2019. - P. 134 - 142.

98.Vakulenko M.Y. Breast cancer in the population of cats in Rostov region / M. Y. Vakulenko, N. I. Akinina, N.M. Dobaeva, V. V. Suhomlinov, A.Y. Kochetkova, N.S. Karnaukhov A.M. Ermakov // IOP Conference Series: Earth

and Environmental Science. 12th International Scientific Conference on Agricultural Machinery Industry, Interagromash. -2019. - P. 142 - 151.

99.Vy Hong-Diep, Kim. Neutropenia among patients with adenosine deaminase deficiency / Vy Hong-Diep Kim, Anne Pham-Huy, Eyal Grunebaum // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. - Vol.143. - P. 403-405.

100. Yoshikawa, Y. Reduced canine BRCA2 expression levels in mammary gland tumors / Y. Yoshikawa, M. Morimatsu, K. Ochiai, T. Ishiguro-Oonuma, S. Wada, K. Orino, Watanabe K. //BMC Vet Res. - 2015. - V23. - P11-159.

101. Zacchetti, A. Validation of the use of proliferation markers in canine neoplastic and non-neoplastic tissues: comparison of KI-67 and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression versus in vivo bromodeoxyuridine labelling by immunohistochemistry / A. Zacchetti, E.van Garderen, E. Teske, H. Nederbragt, J. Dierendonck, G. Rutteman // APMIS. - 2003. - V111. - P. 430-438.

102. Zheng, L. S phase activation of the histone H2B promoter by OCA-S, a coactivator complex that contains GAPDH as a key component//Cell. -2003.-Vol.114, N2.-P.255-66.

103. Zhang, H. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy / H. Zhang, A. Simon // Autophagy. - 2020 - N.16. - P. 181-182.