Предикторы неврологического исхода у доношенных детей с тяжелой интранатальной асфиксией в условиях применения управляемой умеренной гипотермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Шумилина, Мария Васильевна

• Шумилина, Мария Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шумилина, Мария Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Этиология

1.2. Патофизиология

1.3. Дополнительные факторы, способствующие ишемическому повреждению клеток

1.4. Клиническая картина

1.5. Прогноз

1.6. Терапия: стандартные и новые подходы

1.7. Клинические маркеры тяжести асфиксии в родах

1.8. Инструментальные предикторы тяжести прогноза

при гипоксически-ишемической энцефалопатии

1.9. Биомаркеры тяжести исхода интранатальной асфиксии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Основные клинические характеристики пациентов

3.2. Основные биохимические показатели состояния метаболизма

3.3. Осложнения при проведении процедуры управляемой умеренной гипотермии

3.4. Анализ биохимических, клинических показателей

и тяжести течения гипоксически-ишемической энцефалопатии

3.5. Анализ данных нейровизуализации

3.6. Анализ данных амплитудно-интегрированной ЭЭГ

3.7. Особенности основных характеристик рутинной

электроэнцефалографии у пациентов в группе с гипотермией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Результаты лабораторных и инструментальных данных

пациентов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы неврологического исхода у доношенных детей с тяжелой интранатальной асфиксией в условиях применения управляемой умеренной гипотермии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время перинатальная асфиксия остается одной из наиболее значимых причин смертности и инвалидности среди новорожденных. Неона-тальная летальность является интегративным показателем качества медицинской помощи в стране. По данным Всемирной Организации Здравоохранения основными причинами неонатальной смертности являются недоношенность (28%), тяжелые инфекции (26%), асфиксия в родах (23%) [106].

Одним из основополагающих открытий патогенеза перинатальной гипок-сически-ишемической энцефалопатии прошлого века явились данные, что повреждение ткани головного мозга, возникшее во время гипоксии-ишемии, во многих случаях продолжается и в восстановительном периоде, когда ускоряются механизмы запрограммированной гибели клетки (апоптоз) [19, 95, 174]. Было сформировано предположение о существовании «терапевтического окна» для эффективных воздействий с целью уменьшения или предотвращения нарастающего поражения мозга. Временные рамки у новорожденного после интранаталь-ной асфиксии в настоящее время равны 6 часам (на экспериментальной модели они определены от 5,5 до 8 часов), и гипотермия должна быть продолжена до 72 часов с поддержанием ректальной температуры 33,5-34,5 °С [82, 147, 183]. Было показано значительное уменьшение к возрасту 18 месяцев неврологических нарушений, задержки психомоторного развития при использовании продолженной умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией среднетяжелой и тяжелой степеней [69, 185].

Известно, что обычно контролируемые показатели у младенца с асфиксией (ЧСС, рН крови, газы пуповинной крови, дефицит оснований, лактат крови, значение по шкале Апгар и т.д.) имеют низкую значимость для предсказания отдаленного прогноза [2, 162]. В последних исследованиях было показано, что часть устоявшихся маркеров тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), в том числе амплитудно-интегрированная электроэнцефалограмма (ЭЭГ),

при использовании процедуры умеренной управляемой гипотермии теряют свою прогностическую значимость в условиях церебропротективного действия гипотермии [185].

Остается актуальным вопрос поиска и изучения биомаркеров ишемическо-го поражения мозга в крови для определения пациентов, у которых гипотермия окажет наиболее благоприятное воздействие и поможет предсказать исходы терапии. Клинические проявления острой асфиксии изменчивы, особенно в первые 24-72 часа после рождения, что затрудняет клиническую оценку тяжести поражения мозга [19]. Изучение корреляции биомаркеров с тяжестью поражения мозга поможет спланировать эффективное лечение.

Известно, что вследствие нейротоксического каскада вторично запускаются иммуно-воспалительные реакции, и клетки микроглии в свою очередь могут поддерживать и усиливать повреждение головного мозга. Однако механизм этого поражения до конца не изучен [16, 128, 177]. При исследовании взрослых пациентов с васкулярноцеребральной патологией была выявлена прогностическая значимость определения аутоантител к NMDA-рецепторам как маркерам ишемии мозга [1]. В недавнем исследовании было подтверждено повышение титра таких антител у младенцев с асфиксией средней и тяжелой степени при стандартной терапии [4, 5, 22].

Все это делает актуальным поиск клинических, нейрофизиологических, нейроиммунологических маркеров тяжести гипоксической энцефалопатии у младенцев, в том числе при использовании таких современных методов терапии, как управляемая умеренная гипотермия.

Степень разработанности проблемы

Единичные исследования клинических исходов при тяжелой асфиксии в родах с использованием умеренной гипотермии проведены в европейских странах и США 42, [69, 82, 147, 183]. Среди них встречаются работы по выявлению специфических клинических, лабораторных и инструментальных маркеров для прогнозирования исходов тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии и влияния умеренной гипотермии на них. Отмечается снижение прогностической

значимости амплитудно-интегрированной ЭЭГ, выполненной при поступлении в стационар у младенцев с тяжелой асфиксией в родах после проведения гипотермии в течение 72 часов (Wassink G., 2013). В Российской Федерации исследований по влиянию умеренной гипотермии на степень неврологического дефицита после тяжелого гипоксически-ишемического поражения мозга не проводилось.

Цель исследования

Улучшить исходы течения тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии доношенных новорожденных путем использования управляемой умеренной гипотермии и выявления биомаркеров тяжести поражения мозга.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности неврологического статуса при тяжелой асфиксии в родах доношенных новорожденных.

2. Проанализировать особенности течения беременности и родов в случаях развития тяжелой асфиксии доношенных новорожденных.

3. Исследовать с помощью амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) электрогенез головного мозга в первые 5 суток у новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией в условиях управляемой умеренной гипотермии.

4. Определить и оценить показатели биомаркеров (аутоантитела к NMDA-рецепторам, GluRl-рецепторам и к белку S100) поражения головного мозга в первые 72 часа после рождения у доношенных новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией.

5. Оценить динамику показателей повторных нейровизуализационных исследований головного мозга (MPT, КТ, нейросонография) доношенных новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией на фоне лечения управляемой умеренной гипотермией.

6. Проанализировать исходы лечения тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии с применением умеренной управляемой гипотермии у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде и после его окончания.

7. Сформулировать рекомендации для внедрения в практику лечебных и диагностических комплексов, применяемых в разные сроки неонатального периода при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации были проанализированы прогностические факторы неврологических исходов у новорожденных с тяжелой асфиксией в родах при использовании умеренной управляемой гипотермии. При проведении работы была изучена динамика электрогенеза головного мозга по данным амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у пациентов с тяжелой асфиксией в родах на фоне использования умеренной управляемой гипотермии. Впервые у данной группы пациентов был выполнен иммуноферментный анализ аутоантител к ММОА-рецепторам, С1иШ -рецепторам и к белку Б100 в первые 72 часа жизни. Впервые выявлена корреляция тяжести клинических исходов с уровнем аутоантител к ]\ПУГОА-рецепторам.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование умеренной управляемой гипотермии для лечения новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией при тяжелой асфиксии в родах значительно сокращает неонатальную смертность, улучшает клинический исход в период новорожденности и уменьшает экономические затраты на лечение пациентов с данной патологией за счет уменьшения сроков пребывания в отделении реанимации и длительности госпитализации.

2. Положительные эффекты умеренной управляемой гипотермии значительно превышают ее возможные нежелательные явления. Гипотермия, начатая в первые 6 часов жизни и продолженная в течение 72 часов, обладает церебропро-тективным действием, что отражается в меньшей частоте развития грубого отека головного мозга и меньшими структурными изменениями вещества мозга к концу первого месяца жизни.

3. Оценка титра аутоантител к ЫМОА-рецепторам в крови позволяет прогнозировать тяжесть неврологических осложнений в неонатальный период при проведении умеренной управляемой гипотермии.

4. Умеренная гипотермия мозга снижает прогностическую значимость ам-плитудно-интегрированной электроэнцефалографии в первые часы жизни, но уже через 24-48 часов ее показатели с высокой степенью достоверности коррелируют с клиническим исходом, оцениваемым на 30 сутки жизни.

5. Обнаружение признаков ишемического поражения базальных ганглиев головного мозга по данным нейросонографии является одним из значимых факторов ухудшения прогноза в период новорожденное™.

Практическая значимость новых научных результатов

Результаты выполненного исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность умеренной управляемой гипотермии у пациентов с тяжелой асфиксией в родах. Её использование позволяет сократить смертность и улучшить клинические исходы к концу первого месяца жизни, снизить прямые и косвенные экономические затраты.

Определение уровня антител в крови к 1чПУГОА-рецепторам в сочетании с динамическим наблюдением за параметрами амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в первые сутки жизни и выявление в первые 5 суток жизни ишемии базальных ганглиев головного мозга по данным нейросонографии позволит определить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и провести коррекцию терапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Участие автора выразилось в планировании исследования, наборе клинического материала, самостоятельном исследовании неврологического статуса, выполнении иммуноферментного анализа с определением уровня аутоантител к КМОА-рецепторам, вЫЮ -рецепторам и к белку 8100, визуальном анализе всех данных амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии и рутинных электроэнцефалограмм, обработке и анализе всех полученных данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова». Результаты иссле-

дования обсуждены на заседаниях кафедры неврологии и нейрохирургии с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», на шестой международной конференции по биохимическим маркерам повреждения головного мозга (г. Лунд, Швеция, 2011 г.), конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием «Инновации в клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2012), X Всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 2013), 12-й школе выходного дня для неврологов (г. Зелено-горек, 2014).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, отделения патологии новорожденных «Детской Городской Больницы №1» Санкт-Петербурга, в преподавании курсантам-неврологам, неонатологам в СЗГМУ им. И.И. Мечникова и СПбГПМУ.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в зарубежной печати и 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, содержащей собственные результаты и их анализ, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация содержит 50 таблиц и 39 рисунков. Список литературы включает 36 отечественных и 159 зарубежных источников.

10 Глава 1

ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В настоящее время перинатальная асфиксия остается одной из наиболее значимых причин смертности и инвалидности среди новорожденных. Во всем мире ежегодно умирает 3,3-3,5 млн детей в неонатальный период. Неонатальная смертность является интеграционным показателем уровня медицинской помощи в стране. Основными причинами неонатальной смертности являются недоношенность (28%), тяжелые инфекции (26%), асфиксия (23%) [106]. В результате асфиксии в родах ежегодно страдает около 4 млн младенцев, почти 1 млн умирает, столько же имеют грубые неврологические последствия (ВОЗ, 2012) [106, 107].

По разным данным, частота встречаемости ГИЭ в развитых странах составляет от 1 до 8 случаев на 1000 новорожденных, а тяжелой ГИЭ - 1-2 на 1000 новорожденных [56, 80, 108, 118]. В развивающихся странах интранаталь-ная асфиксия встречается чаще и составляет 10-20 на 1000 новорожденных [121]. По данным Петростата, в Санкт-Петербурге за 2011 год родилось 57,0 тыс. детей, за 2012 год - 62,7 тыс. детей [105]. Таким образом, ожидаемое количество детей с тяжелой асфиксией может составлять до 120 детей в год.

Термин «асфиксия» применяется при недостаточности плацентарного или легочного газового обмена, приводящей к трем биохимическим составляющим: гипоксемия, гиперкапния и ацидоз [36, 123]. В клинической практике под термином «асфиксия новорожденного» понимают отсутствие или несостоятельность самостоятельного дыхания при наличии других признаков жизни при рождении или в первые дни жизни. Принято выделять первичную (при рождении) и вторичную (в течение первых дней жизни) асфиксию новорожденного [17, 19, 191].

«Асфиксия в родах» широко используется как клинический диагноз, но нет единого мнения, что понимать под ним [10, 21, 30]. Более подходящим термином для описания патофизиологических механизмов является «гипоксически-

ишемическое повреждение». Тяжесть последствий определяет интенсивность и длительность гипоксии-ишемии. В момент родов не всегда можно оценить степень тяжести и интенсивность гипоксически-ишемической энцефалопатии. Тяжелое повреждение происходит при таких состояниях, как выпадение пуповины, отслойка плаценты с быстрым повреждением плода. Тогда как менее интенсивное воздействие, такое как интермиттирующая плацентарная недостаточность, ассоциированная с гипертоническими сокращениями матки, требует больше времени для получения схожего по тяжести повреждения плода [13, 132].

1.1. Этиология

По происхождению причины асфиксии могут быть плодными, плацентарными и материнскими. Плодные причины: снижение фетального гемоглобина (гемолиз, плодно-материнские кровоизлияния), выпадение пуповины, сдавление пуповины, тугое обвитие пуповины и истинные узлы пуповины. Плацентарные причины включают в себя: предлежание плаценты (placenta previa), предлежание сосудов плаценты (Vasa previa) и отслойку плаценты. К материнским причинам относят: снижение маточно-плацентарного кровотока в результате гипотензии, вазоспазма при гипертензии и гиперактивность матки. Известно, что разные этиологические факторы приводят к различным паттернам асфиксии: острой, хронической или острой на фоне хронической [191].

Для определения острой асфиксии (интранатальной) существуют критерии, предложенные Американской коллегией акушеров и гинекологов.

Обязательные критерии:

1. Метаболический ацидоз (пуповинная кровь ребенка, взятая при рождении), рН<7,1.

2. Ранние неврологические осложнения у детей, рожденных в срок 34 недели и более.

3. Церебральный паралич (спастическая квадроплегия или дискинетиче-ский вариант) в возрасте 18 мес.

4. Исключение другой патологии: травма, патология свертывающей системы крови, инфекция, генетические заболевания.

Дополнительные критерии:

1. Событие гипоксии перед или во время родов.

2. Внезапная и продолжающая брадикардия или отсутствие вариабельности ритма плода при продолжающейся гипоксии или последующее снижение, обычно после гипоксического события, если паттерн был до этого нормальным.

3. Балл по шкале Апгар 0-3 более 5 минут.

4. При ранней нейровизуализации (первые 48 часов) выявляется острая неочаговая патология головного мозга [29, 44].

1.2. Патофизиология

Гипоксическое повреждение головного мозга зависит от трех факторов: ге-стационный возраст, тяжесть и длительность гипоперфузии. Степень зрелости мозга определяет тиц кровоснабжения, а также состояние регионального метаболизма головного мозга новорожденных [66]. При легкой и умеренной гипоперфузии мозговой кровоток перераспределяется для обеспечения перфузии метаболически активных структур (серого вещества), включая базальные ганглии, ствол мозга и мозжечок. Это перераспределение приводит к повреждению преимущественно в зонах смежного кровоснабжения между передней и средней мозговыми артериями и между средней и задней мозговыми артериями. При тяжелой гипоперфузии более уязвимыми становятся глубокое серое вещество, ми-елиновые волокна с более высокой концентрацией нейротрансмиттерных рецепторов. Глубокое серое вещество, особенно таламус и ствол мозга, является наиболее метаболически активным у плода (до 36 недели беременности). У доношенных новорожденных наиболее значимые повреждения отмечаются в боковых ядрах таламуса, бледном шаре, задней подскорлупной оболочке, гиппокампе, стволе и сенсомоторной коре (перироландическая область) [66, 191]. При созревании мозга (более 36 недель беременности), сосуды проникают в мозг от боко-

вых желудочков, и межсосудистая граница перемещается на периферию параса-гиттально. Асфиксия продолжительностью более 10 минут вызывает паренхиматозные изменения, и степень поражения увеличивается по мере длительности гипоксии [66].

В результате гипоксии-ишемии изменения могут наблюдаться как на системном, так и на клеточном уровне. Системные проявления являются результатом адаптации кровообращения при гипоксии-ишемии. Асфиксия вызывает перераспределение сердечного выброса для сохранения перфузии центральной нервной системы, сердца и надпочечников. Относительно них периферические ткани, органы брюшной полости и легкие мало кровоснабжаются (централизация кровоснабжения) [66]. Однако, когда гипоксически-ишемический процесс затягивается и становится слишком интенсивным, центральная нервная система, сердце и надпочечники также вовлекаются в патологический процесс с соответствующей клинической картиной [142, 191].

На клеточном уровне происходит недостаточное обеспечение кислородом. Клетки должны постоянно синтезировать АТФ в целях поддержания своей целостности и функции. Синтез АТФ зависит от окислительных и восстановительных реакций, происходящих в митохондриях. Уменьшение кислорода приводит к снижению синтеза АТФ в клетке. Доступной энергии уже недостаточно для обеспечения работы мембранной помпы, функцией которой является поддержание ионного градиента. После возобновления снабжения кислородом вначале восстанавливаются митохондрии, а затем усиливается образование окисляющих веществ, которые также могут вызвать повреждение тканей [122]. Увеличение окисляющих веществ вызывает перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот в клеточной мембране, внутриклеточных аминокислот, особенно тирозина, гистидина, фенилаланина, метионина и цистеина, а также клеточных нуклеиновых кислот [122, 142].

Гибель нервных клеток может происходить в двух морфологически разных направлениях: некроз и апоптоз [49, 144]. Некротический процесс характеризуется отеком, разрывом клеточных мембран и интенсивной воспалительной реак-

цией. Некроз вызывает короткое по времени, но интенсивное повреждение, фиксируемое методами нейровизуализации. Слабое, но более длительное поражение вызывает апоптоз [8]. В процессе апоптоза уменьшаются размеры ядра и цитоплазмы, конденсируется хроматин и происходит фрагментация ДНК (этот механизм активируется эндонуклеазой), регистрируется гистохимическим исследованием биоматериала [46]. Когда речь идет о нейронах мозга, отмечается следующая последовательность событий. Клетки сначала набухают, затем происходит их сморщивание. Ядерный хроматин конденсирует с образованием крупных глыбок. Ядро, таким образом, тоже сморщивается. Этот этап занимает от 6 до 12 часов. К 24 часам происходит распад глыбок хроматина - хроматолиз, заканчивающийся тотальным некрозом (паннекроз). Астроцитарные клетки также набухают, а затем подвергаются фрагментации. Происходит разрушение миелино-вой оболочки. Необратимые изменения в клетке, определяемые по эозинофиль-ной цитоплазме и сморщиванию ядра, наблюдаются между 8 и 12 часами после окклюзии артериального кровотока [9, 157].

В начале гипоксии-ишемии происходит синаптическая инактивация, которая является адаптивным ответом. Такая инактивация является обратимой и значительно сокращает поступление высокоэнергетических фосфатов в мозг. Когда повреждение оказывается необратимым из-за отсутствия энергии для поддержания работы АТФаз-зависимых насосов, высвобождаются нейротрансмиттеры, в том числе глутамат [157]. Глутамат - один из центральных метаболитов в цикле трикарбоновых кислот, играет важную роль в нейротоксическом каскаде. Глутамат выделяется из везикул пресинаптических терминалей. Этот процесс носит

кальций-зависимый характер, с участием 14- и Р/С^-типов вольтаж-зависимых

2+

Са каналов, которые тесно связаны с участками связывания везикул [57, 91, 195].

Концентрация • глутамата в везикуле составляет приблизительно 100 ммоль/л. Содержимое одной такой везикулы вызывает возбуждающий пост-синаптический потенциал, активируя АМРА- и ЫМОА-рецепторы [104, 157]. Кратковременное воздействие глутамата в присутствии Са2+ вызывает его быст-

рый приток внутрь клетки, что приводит к ее повреждению или гибели. Это в свою очередь приводит к сверхпродукции глутаматных рецепторов в экстраси-наптическом пространстве (Рисунок 1.1).

Гипоксия-ишемия

Нед-ть АТФ-зависимых Na+/K+-HacocoB

Вход Na+

Вход СГ, Н20

Набухание и лизис клетки

Гибель клетки (ранняя, некроз)

Деполяризация мембраны

Транспортер гл\тамата

VI >П

Митохондрия

NOS, киназы, NO

липазы, каспазы, нуклеазы, протеазы о,

н2о

Клеточная гибель (поздняя, апоптоз>некроз)

Нарушение продукции энергии: АТФ I

Рисунок 1.1 - Внутриклеточные процессы, предшествующие гибели нейронов (М.-С. Lai and S.-N. Yang, 2011).

Центральная роль принадлежит деплеции АТФ, деполяризации мембран, глутамат-опосредо-ванной эксайтотоксичности, вольтаж-зависимым и глутамат-активируемым Са2+ каналам. Вначале при снижении АТФ происходит быстрый вход Na+, Cl" и воды с последующим набуханием и гибелью клетки. При менее выраженной гипоксии происходит деполяризация мембран с последующим запуском эксайтотоксичности и оксидативного стресса, что приводит к апоптозу. Продолжающаяся деполяризация мембраны приводит к избыточному пресинаптиче-скому выделению глутамата, подавлению транспорта его в глию или нейрональные терминали

и активации NMDA- и незрелых АМРА-рецепторов (недостаток 01и!12-субъединиц) с даль-«-» 2+

нейшим входом Ca в клетку. В результате активируются фосфолипазы (деградация фосфо-липидов), нуклеазы (деградация клеточной ДНК), увеличивается продукция свободных радикалов, оксида азота и оксида азот синтетазы (NOS).

АМРА - a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate; ER - endoplasmic reticulum; mGlu -metabotropic glutamate; NMDA - N-methyl-D-aspartic acid; NOS - nitric oxide synthase; VDCC - volt-agedependent calcium channels

Распад рецепторов под действием тромбин-активируемых сериновых про-теаз проявляется тем, что пептидные фрагменты попадают в системный кровоток через поврежденный гематоэнцефалический барьер [41]. Иммунная система, воспринимающая эти пептиды как чужеродные антигены, продуцирует специфические антитела к ним. Используя соответствующие методы, можно непосредственно определить содержание пептидов/антител в крови [14].

Глутаматные рецепторы на основании молекулярных и фармакологических критериев разделены на три класса:

• АМРА-рецепторы - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионо-вая кислота;

• ММЕ)А-рецепторы - Ы-метил-Э-аспартат;

• каинатные рецепторы [104].

АМРА-рецепторы отвечают за быструю передачу синаптического возбуждения. По строению представляют собой мультимерный комплекс из гомологичных субъединиц 01иК1-01иК4 [126]. В настоящее время все больше внимание уделяется роли АМРА-рецепторов в развитии эпилептической активности головного мозга [181].

МУГОА-рецепторы состоят из протеиновых комплексов, образующих внутренний ионный канал, который пропускает моновалентные (в т. ч. Ыа+ и К+)

г* ,

и бивалентные (в основном Са ) катионы. В состав входят 4 субъединицы, комбинации из N111, N112, N113 (кодируются генами вИШ, вИША-О, ОШЮА-В соответственно). По структуре ЫМОА-рецептор — тетрамер, состоящий из двух N13.1 -субъединиц и двух №12-субъединиц, редко в состав может входить N113-субъединица [133].

N13.1 -субъединица представляет основные характеристики М^ША-рецеп-тора и при разрушении гена, кодирующего N13.1, теряются функции рецептора. Таким образом, N111 -субъединица является обязательной. Существует 8 вариантов N111 -субъединицы, образующихся в результате альтернативного сплайсинга одного гена [98].

Различают четыре возможных варианта строения 1ч1К2-субъединицы (А-Б), которые обнаруживаются в разных областях головного мозга и осуществляют модулирующую роль в рецепторе. Было показано, что комбинация N111 с различными >Ж2-субъединицами приводят к разнообразным электрофизиологическим и фармакологическим эффектам [75]. N111- и М12А-субъединицы распространены во всем головном мозге, N11213 - в переднем мозге, N1120 - в мозжечке, М12Б - встречается редко. В структуре МУЮА-рецептора есть связывающее место для ионов в проходе канала, при присоединении - канал закрывается [117].

ЫМГ)А-рецепторы существуют в большинстве, но не во всех кортикальных нейронах и в некоторых астроцитах коры. Главным образом локализуются в ден-дритах. Благодаря иммуноцитохимическим исследованиям было показано, что в основном они встречаются в 4-м слое, где они преимущественно экспрессируют-ся в пирамидных клетках. Это согласуется с точкой зрения, что афферентный глутаматергический сигнал достигает коры головного мозга через таламокорти-кальный путь, который формируется аксонами 4-го слоя [153].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумилина, Мария Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аутоантитела к глутаматным рецепторам NMDA-типа в крови пациентов с острым ише-мическим и геморрагическим инсультом / A.A. Скоромец, С.А. Дамбинова, А.Ю. Илюхина, В.А. Сорокоумов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1997. - Т. 97, № 6. - С. 53-58.

2. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - № 1. - С.13.

3. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головного мозга / A.A. Скоромец [и др.] // Международный Неврологический Журнал. - 2009. - №5(27). - С. 15-20.

4. Ветчинкина Ю.В. Клинические значения антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.В. Ветчинкина. - СПб., 2014. - 25 с.

5. Ветчинкина Ю.В. Поиск биомаркеров церебральной гипоксии у новорожденных / Ю.В. Ветчинкина, А.П. Скоромец // Известия Коми НЦ УрО РАН. - 2013. - №13. - С.56-62.

6. Володин H.H. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия - дискуссионные вопросы семиотики и терапии / Володин H.H., Медведев М.И., Рогаткин С.О. // Российский педиатрический журнал. - 2001. - № 1. - С. 4-8.

7. Гараев В.Р. Нейроиммунологические показатели постаноксической энцефалопатии новорожденных и прогноз психоневрологических последствий : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.Р. Гараев. - СПб., 2013 - 22 с.

8. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. - М.: Медицина, 2001. -327 с.

9. Дамбинова С.А., Гаппоева М.У. Экспрессия генов AMP А- и NMDA-рецепторов в условиях нейротоксичности // Успехи функциональной нейрохимии / под ред. С.А. Дамбино-вой, A.B. Арутюняна. - СПб.: Изд-во С.-Петерб. Ун-та, 2003. - 516 с.

10. Иванов Д.О. Анализ историй болезни детей, находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных / Д.О. Иванов, Ю.В. Петренко, Т.А. Федосеева // Вестник Современной Клинической Медицины. - 2013. - №6. - С.29-35.

11. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Г.С. Голосная [и др.] // Педиатрия. - 2004. -№1. - С. 1-6.

12. Изучение содержания белка S100ß и первичных и вторичных антител к нему у больных с острой церебральной ишемией в зависимости от патогенетических вариантов инсульта /

Н.М. Ефремова [и др.] // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. - СПб., 2000. - 294 с.

13. Ильенко Л.И. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксически-ишемических поражений ЦНС у доношенных детей первого года жизни / Л.И. Ильенко, Е.А. Зубарева, И.Н. Холодова // Педиатрия. - 2003. - №.2. - С.87-92.

14. Илюхина А.Ю. Динамика накопления аутоантител к глутаматным рецепторам NMDA-типа в крови больных в остром периоде церебрального инсульта : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Ю. Илюхина. - СПб., 1998. - 23 с.

15. Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС / М.И. Баканов [и др.] // Рос. пед. журнал. - 2003. - Т.4. - С. 19-23.

16. Лабораторные методы при эпилепсии и расстройствах мозгового кровообращения / С.А. Дамбинова [и др.] // Журн. невр. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. - Т.101, №1. -С. 58-6.

17. Метаболические нарушения при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы у новорожденных / Гуламова С.Р., Алиева С.А., Нагиева Х.М., Багиро-ва А.Г. // СМБ . - 2011. - №3. - С.055-058.

18. Новые биомаркеры поражений мозга / A.A. Скоромец [и др.] // Нейроиммунология. -2009.-Т. 8,№2.-С. 18-29.

19. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006.

20. Пальчик А.Б. Диагноз и прогноз перинатальных поражений головного мозга гипоксического генеза : дис.... докт. мед. наук / А.Б. Пальчик. - СПб., 1997. - 267 с.

21. Петрухин A.C. Актуальные проблемы детской неврологии / A.C. Петрухин, O.A. Пылае-ва // Лечебное дело. - 2005. - №2. - С. 3-11.

22. Правдухина Г.П. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия: морфо-функциональные изменения, диагностика, нейропротекция, прогнозирование : автореф. дис. ... кан. мед. наук/ Г.П. Правдухина. - СПб., 2013. -25 с.

23. Правдухина Г.П. Влияние кортексина на динамику неврологических и нейроиммуноло-гических изменений у детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС / Г.П. Правдухина, А.П. Скоромец, С.А. Голочалов // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Приложение 2. - С. 125-128.

24. Пронина O.A. Катамнез развития детей, перенесших тяжелую асфиксию интранатально / O.A. Пронина, И.И. Логвинова // Сборник материалов VI всероссийской университетской

научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2007. - С. 204-205.

25. Роль перивентрикулярной лейкомаляции в развитии детского церебрального паралича / Е.Д. Белоусова [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2001. - Т.5. - С. 26-32.

26. Самсонова Т.В. Особенности церебрального кровотока и продукции нейропептидов у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга / Т.В. Самсонова, Е.А. Боброва // Гемореология в микро- и макроциркуляции. - Ярославль, 2005. - С. 61.

27. Скоромец А.П. Современные представления о перинатальной энцефалопатии / А.П. Ско-ромец, А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов // Российский педиатрический журнал. - 2001. - № 1. -С. 31-34.

28. Скоромец А.П. Динамика накопления аутоантител к NMDA- рецепторам и белку S-100 у доношенных новорожденных, родившихся в условиях асфиксии / А.П. Скоромец, Ю.В. Ветчинкина, A.B. Ветчинкин // Известия Коми НЦ УрО РАН. - 2012. - №10. - С.68-72.

29. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей / О.В. Гончарова [и др.] // Рос. пед. журнал. -2007.-Т. 4.-С. 13-18.

30. Соколов A.JL, Кузнецова JI.B., Варламова Т.В. Перинатальные повреждения нервной системы у детей: вопросы этиологии, диагностики и лечения / A.J1. Соколов, JI.B. Кузнецова, Т.В. Варламова. - Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2006. - 104 с.

31. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. Руководство для врачей / A.A.

Скоромец [и др.]. - СПб.: Политехника, 2012. - 628 с.

32. Уровень аутоантител к фрагменту глутаматного рецептора NMDA-типа у больных с острым нарушением мозгового кровообращения / С.А. Дамбинова, A.A. Скоромец, Л.Г. Громова, А.Ю. Илюхина // Нейрохимия. - 1998. - Т. 14, вып. 4. - С. 420-422.

33. Холичев Д.А. Клинические проявления поражения ЦНС у новорожденных / Д.А. Холи-чев, Ю.А. Боженов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 13-14.

34. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие / Н.П. Шабалов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. -Т.1.-608 с.

35. Эндотелии-1 — маркер внутриутробной гипоксии у новорожденных детей / O.A. Пронина [и др.] // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2008. - № 4 (63).-С. 164.

36. Яцык Г.В. Перинатальная патология нервной системы / Г.В. Яцык, Ю.И. Барашнев, Е.П. Бомбардирова // Руководство по педиатрии. Неонатология. - М.: ИД Династия, 2006. -464 с.

37. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy / M. Douglas-Escobar [et al.] // Pediatr. Res. - 2010. - Vol. 68(6). - P. 531-6. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181 f85a03. PubMed PMID: 20736881

38. Abnormal cerebral haemodynamics in perinatally asphyxiated neonates related to outcome / J.H. Meek [et al.] // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 1999. - Vol.81. - P.F110- F115.

39. ACOG (American college of Obstetrics and Gynecology). Inappropriate us of the terms fetal distress and birth asphyxia. ACOG Committee Opinion Number 326, December 2005.

40. Activin A in asphyxiated full-term newborns with hypoxic ischemic encephalopathy / P. Florio [et al.] // Front. Biosci. (Elite Ed). - 2010. - Vol. 1. - P. 36-42. PubMed PMID: 20036850.

41. Activity-dependent modulation of synaptic AMP A receptor accumulation / RJ. O'Brien [et al.] //Neuron. - 1998b. - Vol. 21. - P. 1067-1078.

42. Adrenomedullin gene expression in human placental tissue and leukocytes: a potential marker of severe tissue hypoxia in neonates with birth asphyxia / R. Trollmann [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 147(5). - P.711-6. PubMed PMID: 12444904.

43. Akisti M. Plasma platelet-activating factor levels in newborn infants with and without perinatal asphyxia: is it an additional marker of perinatal asphyxia? / M. Akisii, N. Kiiltiirsay, I. Coker, A. Huseyinov // Acta Paediatr. Jpn. - 1998. - Vol. 40, N5. - P.427-31. PubMed PMID: 9821700.

44. American College of Obstetricians and Gynecologists and American Academy of Pediatrics. Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: defining the pathogenesis and pathophysiology. -Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2003.

45. Amplitude integrated EEG at 3 and 6 hours after birth in fullterm neonates with hypoxic ischemic encephalopathy / M.C.Toet [et al.] // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 1999. -Vol. 81(1) — P.19-23. PubMed PMID: 10375357

46. Apoptosis-inducing factor is a major contributor to neuronal loss induced by neonatal cerebral hypoxia-ischemia / C. Zhu [et al.] // Cell. Death Differ. - 2007. - Vol.14. - P.775-784.

47. Apparent diffusion coefficient pseudonormalization time in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / J.D. Winter [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2007. - Vol. 37. - P. 255-62. [PubMed: 17903669]

48. Azzopardi D. Prognosis of newborn infants with hypoxic ischemic brain injury assessed by phosphorus magnetic resonance spectroscopy / D. Azzopardi, J.S. Wyatt // Pediatr Res. - 1989.-Vol. 25.-P.445-451.

49. Balduini W. New therapeutic strategies in perinatal stroke / W. Balduini, S. Carloni, E. Maz-zoni, M. Cimino // Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord. - 2004. - Vol. 3. - P. 315-323.

50. Ballot D.E. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией Комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 октября 2010 г.). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: Всемирная организация здравоохранения.

51. Barkovich A.J. MR and CT evaluation of profound neonatal and infantile asphyxia / A.J. Bark-ovich // Am. J. Neuroradiol. - 1992. - Vol.13. - P.950-972.

52. Barkovich A.J. The encephalopathic neonate: choosing the proper imaging technique / A.J. Barkovich // Am. J. Neuroradiol. - 1997. - Vol.18. - P. 1816-1820.

53. Behavioral state cycles, background EEGs and prognosis of newborns with perinatal hypoxia / K. Watanabe, S. Miyazaki, К. Hara, S. Hakamada // Encephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1980. -Vol. 49.-P. 618-625.

54. Benson J.E. Intracranial neonatal neurosonography: an update / J.E. Benson, M.R. Bishop, H.L. Cohen // Ultrasound Q. - 2002. - Vol. 18(2). - P. 89-114.

55. Biomarkers of brain injury in foals with hypoxic-ischemic encephalopathy / N.C. Ringger [et al.] // J. Vet. Intern. Med. - 2011. - Vol. 25(1). - P. 132-7. doi: 10.1111/j.1939-1676.2010.0645.x. Epub 2010 Dec 8. PubMed PMID: 21143301.

56. Birth asphyxia: incidence, clinical course and outcome in a Swedish population / E. Thornberg, K. Thiringer, A. Odeback, I. Milsom //Acta Paediatr. - 1995. - Vol. 84(8). - P. 927-932.

57. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke / S.A. Dambinova [et al.] // Clin. Chem. -2003.-49.-P. 1752-1762.

58. Brain death in infants: evaluation with Doppler US / C.M. Glasier [et al.] // Radiology. - 1989. -Vol. 172. -P.377-380.

59. Brain swelling in the asphyxiated term newborn: pathogenesis and outcome / B.A. Lupton [et al.] // Pediatrics. - 1988. - Vol.82. - P.139-46.

60. Can urinary excretion rate of malondialdehyde, uric acid and protein predict the severity and impending death in perinatal asphyxia? / C. Banupriya [et al.] // Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 41 (12). - P. 968-73. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2008.04.011. Epub 2008 Apr 23. PubMed PMID: 18471999.

61. Carty H. Hypoxic and ischemic brain insults in newborns and infants / H. Carty, F. Brunelle, DA. Stringer. - 2 edition. - Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone., 2005. - P. 1807-1862.

62. Castillo J. Biochemical Changes and inflammatory response as markers for brain ischaemia: molecular markers of diagnostic utility and prognosis in human clinical practice / J. Castillo, I. Rodriguez // Cerebrovasc Dis. - 2004. - Vol. 17 (suppl. 1). - P.7-18.

63. Celtik C. Neuron-specific enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic ischemic encephalopathy / C. Celtik, B. Acuna§, N. Oner, O. Pala // Brain Dev. - 2004. - Vol. 26(6). -P.398-402. PubMed PMID: 15275704.

64. Changes in cerebral hemodynamics and oxygenation in the first 24 hours after birth asphyxia /

F.Van Bel [et al.] // Pediatrics. - 1993. - Vol. 92. - P.365-372.

65. Child neurology / J.H. Menkes, H.B. Sarnat, B.L. Maria (eds.). - 17th ed. - PhiladelphiaBaltimore : Lippincott Williams&Wilkins, 2006. - 1286 p.

66. Clinical neurophysiology of infancy, childhood, and adolescence / G.L. Holmes, S.L. Moshe, H.R Jr. Jones (eds.). - Philadelphia: Butterworth-Heinemann/ Elsevier, 2006. - 862 p.

67. Comparison between creatine kinase brain isoenzyme (CKBB) activity and Sarnat score for prediction of adverse outcome following perinatal asphyxia / D.G. Sweet [et al.] // J. Perinat. Med. - 1999. - Vol. 27(6). - P.478-83. PubMed PMID: 10732307.

68. Comparison between simultaneously recorded amplitude integrated EEG (cerebral function monitor) and standard EEG in neonates / M.C. Toet, W. van der Meij, L.S. de Vries, A.C. van Huffelen // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - P.772- 779.

69. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy / S. Jacobs [et al.] // Cochrane Database Systemic Reviews. - 2007. Issue 4. Article no. CD003311.

70. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy // S.E. Jacobs [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31

71. Cord blood brain derived neurotrophic factor: diagnostic and prognostic marker in fullterm newborns with perinatal asphyxia / S.S. Imam, G.I. Gad, S.H. Atef, M.A. Shawky // Pak J. Biol. Sci. - 2009. - Vol. 2(23): - P.1498-504. PubMed PMID: 20180326.

72. Cord blood cardiac troponin I as an early predictor of short-term outcome in perinatal hypoxia /

G. Tiirker [et al.] // Biol. Neonate. - 2004. - Vol.86(2). - P.131-7. Epub 2004 Jun 15. PubMed PMID: 15205541

73. Cord blood proteins and multichannel-electroencephalography in hypoxic-ischemic encephalopathy / B.H. Walsh [et al.] // Pediatr. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 14(6). - P.621-30. doi: 10.1097/PCC.0b013e318291793f. PubMed PMID: 23823198.

74. Creatine kinase isoenzyme BB concentrations in cerebrospinal fluid in asphyxiated preterm neonates / T.Talvik [et al.] // Acta Paediatr. - 1995. - Vol. 84(10). - P.l 183-7. PubMed PMID: 8563233.

75. Cull-Candy S. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease / S. Cull-Candy, S. Brickley, M. Farrant // Curr. Opin. Neurobiol. - 2001. - Vol. 11. - P. 327-335.

76. Cytokine response in cerebrospinal fluid after birth asphyxia / K. Savman [et al.] // Pediatr. Res. - 1998. - Vol. 43(6). - P.746-51. PubMed PMID: 9621983.

77. Dambinova S.A. Multiple panel of markers for TIA/stroke evaluation [Letter] / S.A. Dambinova, G.A. Khounteev, A.A. Skoromets // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 11811182.

78. Dambinova S.A. Biomarkers for transient ischemic attack and ischemic stroke / S.A. Dambinova // Clin. Lab. Int. - 2008. - Vol. 32. - P. 7-10.

79. De Vries L.S. The use of evoked potentials in the neonatal intensive care unit / L.S. De Vries, V. Pierrat, P. Eken // J. Perinat. Med. - 1994. - Vol. 22(6). - P. 547-55. Review. Pub-Med PMID: 7674111.

80. du Plessis A.J. Perinatal brain injury in the preterm and term newborn / A.J. du Plessis, J.J. Volpe // Curr. Opin. Neurol. - 2002. - Vol. 15(2). - P. 151-157.

81. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death / D. Gazzolo [et al.] - PLoS One. - 2009. - 4(2):e4298. doi: 10.137l/journal.pone.0004298. Epub 2009 Feb 2. PubMed PMID: 19183802; PubMed Central PMCID: PMC2629535.

82. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling after ischemia in fetal lambs / A.J. Gunn [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99(2). - P. 248-256.

83. Duplex pulsed Doppler US versus intracranial pressure in the neonate: clinical and experimental studies / JJ. Seibert [et al.] // Radiology. - 1989. - Vol. 171. - P.155-159.

84. Early blood glucose profile and neurodevelopmental outcome at two years in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy / M. Nadeem [et al.] // BMC Pediatr. - 2011. - Vol. 4. - P. 11. doi: 10.1186/1471-2431-11-10. PubMed PMID: 21294901; PubMed Central PMCID: PMC3040139.

85. Early serial EEG in hypoxic ischaemic encephalopathy / R.M. Pressler [et al.] // Clin. Neuro-physiol. - 2001. - Vol. 112. - P. 31-37.

86. Edmonds H.L. Cerebral oximetry for cardiac and vascular surgery / H.L. Edmonds, B.L. Gan-zel, E.H. Austin // Semin. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2004. - Vol. 8. - P. 147-166.

87. EEG, evoked potentials and pulsed Doppler in asphyxiated term infants / M.K. Julkunen [et al.] // Clin. Neurophysiol. - 2014 Jan 30. pii: S1388-2457(14)00045-5. doi: 10.1016/j.clinph.2014.01.012. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24534143.

88. Effects of hypothermia on NSE and S-100 protein levels in CSF in neonates following hy-poxic/ischaemic brain damage / J. Sun [et al.] // Acta Paediatr. - 2012. - Vol. 101(8). P. e316-20. doi: 10.1111 /j. 1651 -2227.2012.02679.x. Epub 2012 Apr 9. PubMed PMID: 22452413.

89. Efficiency of fractional anisotropy and apparent diffusion coefficient on diffusion tensor imaging in prognosis of neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a methodologic prospec-

tive pilot study / O. Brissaud [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2010. - Vol. 31. - P.282-87. [PubMed: 19959775]

90. Effect of post ischaemic hypothermia on the mitochondrial damage induced by ischaemia and reperfusion in the gerbil / L. Canevari [et al.] // BrainRes. - 1999. - Vol. 817. - P. 241-245.

91. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis / H. Benveniste, J. Dre-jer, A. Schousboe, N.H. Diemer // J. Neurochem. - 1984. - Vol. 4. - P.1369-1374.

92. Elstad M. Cerebral Resistance Index is less predictive in hypothermic encephalopathic newborns / M. Elstad, A. Whitelaw, M. Thoresen // Acta Paediatr. - 2011. - Vol. 100(10). - P. 1344-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02327.x. Epub 2011 May 18. PubMed PMID: 21517959.

93. Excitatory amino acids and magnesium sulfate in neonatal asphyxia / M.T. Khashaba [et al.] // Brain Dev. - 2006. - Vol. 28(6). - P. 375-9. Epub 2006 Mar 20. PubMed PMID: 16545929.

94. Evaluation of urinary S100B protein level and lactate/creatinine ratio for early diagnosis and prognostic prediction of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / L. Liu [et al.] // Neonatology. - 2010. - Vol. 97(1). - P. 41-44. doi: 10.1159/000227292. Epub 2009 Jul 7. PubMed PMID: 19590245.

95. Ferriero D.M. Neonatal brain injury / D.M. Ferriero // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. -P.1985-1995.

96. Forbes K.P. Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: detection with diffusion- weighted MR imaging / K.P. Forbes, J.G. Pipe, R. Bird // Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21. - P. 1490-1496.

97. Freeman J.M. Intrapartum asphyxia and cerebral palsy / J.M. Freeman, K. Nelson // Pediatrics. - 1988. - Vol. 82. - P.240-249.

98. Functional characterization of a heteromeric NMDA receptor channel expressed from cloned cDNAs / H. Meguro [et al.] // Nature (London). - 1992. - Vol. 357. - P.70-74.

99. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling / C.S. Ennen [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 205(3). - P. 251. el-7. doi: 10.1016/j.ajog. 2011.06.025. Epub 2011 Jun 15. PubMed PMID: 21784396.

100. Glycine and other neurotransmitter amino acids in cerebrospinal fluid in perinatal asphyxia and neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy / A. Roldán, J. Figueras-Aloy, R. Deulofeu, R. Jiménez // Acta Paediatr. - 1999. - Vol. 88(10). - P.l 137-41. PubMed PMID: 10565463.

101. Hellstrom-Westas L. Predictive value of early continuous amplitude integrated EEG recording on outcome after birth asphyxia in full term infants / L. Hellstrom-Westas, I. Rosen, N.W. Svenningsen // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. - 1995. - Vol.72. - P.F34- F38.

102. High urinary concentrations of activin A in asphyxiated full-term newborns with moderate or severe hypoxic ischemic encephalopathy / P. Florio [et al.] // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53(3). -P.520-2. Epub 2007 Jan 26. PubMed PMID: 17259240.

103. Himanen S.L. The collaborative study on cerebral palsy, mental retardation and other neurological and sensory disorders of infancy and childhood manual / S.L. Himanen, A.R. Laptook. Public Health Service, Bethesda, MD

104. Hollman M. Cloned glutamate receptors / M. Hollman, S. Heinemann // Ann. Rev. Neurosci. -1994.-Vol. 17.-P. 31-108.

105. http://petrostat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/petrostat/ru/statistics/Sant_Petersburg/popula tion/

106. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs333/en/

107. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs334/en/

108. Hull J. Falling incidence of hypoxicischaemic encephalopathy in term infants / J. Hull, K.L. Dodd // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1992. - Vol. 99. - P.386-391.

109. Human neuroepithelial cells express NMDA receptors / C.D. Sharp [et al.] // BMC Neurosci. -2003.-Vol. 4. -P.8-32.

110. Hypothermia-induced neuroprotection is associated with reduced mitochon-drial membrane permeability in a swine model of cardiac arrest / P. Gong [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2013. - Vol. 33. - P. 928-934.

111. Hypothermia inhibit sischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats / H.Ooboshi [et al.] // Brain Res. - 2000. - Vol. 884. - P.23-30.

112. Hypoxic-ischemic cerebral injury in the term newborn: correlation of CT findings with neurological outcome / D.B. Adsett [et al.] // Dev. Med. Child Neurol. - 1985. - Vol. 27. - P. 155160.

113. Hypoxic ischemic encephalopathy: early magnetic resonance imaging findings and their evoluation / M.A. Rutherford [et al.] // 1995. - Vol. 26. - P.183-191.

114. IL-lbeta, IL-6 and TNF-alpha and outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy / H. Aly [et al.] // Brain Dev. - 2006. - Vol. 28(3). - P.178-182. Epub 2005 Sep 21. PubMed PMID: 16181755.

115. Increased serum malondialdehyde level in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy: prediction of disease severity / E. Kirimi [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2010. - Vol. 38(1). - P. 220-6. PubMed PMID: 20233533.

116. Interactions between hypothermia and the latency to ischemic depolarization: implications for neuroprotection / R.D. Bart [et al.] // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 88. - P. 1266-1273.

117. Kalia L.V. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead / L.V. Kalia, S.K. Kalia, M.W. Salter // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7. - P. 742-755.

118. Kurinczuk J.J. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy / J.J. Kurinczuk, M. White-Koning, N. Badawi // Early Hum. Dev. - 2010. - Vol. 86. - P. 329-338. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010

119. Lactate dehydrogenase in hypothermia-treated newborn infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy / M. Thoresen [et al.] // Acta Paediatr. - 2012. - Vol. 101(10). - P.1038-44. doi: 10.1111/j.1651-2227.2012.02778.

120. Lactate dehydrogenase predicts hypoxic ischaemic encephalopathy in newborn infants: a preliminary study / M. Karlsson [et al.] // Acta Paediatr. - 2010. - Vol. 99(8). - P. 1139-44. doi: 10.1 lll/j,1651-2227.2010.01802.x. Epub 2010 Mar 19. PubMed PMID: 20236255.

121. Lawn J. No cry at birth: Global estimates of intrapartum stillbirths and intrapartum-related neonatal deaths / J. Lawn, K. Shibuya, C. Stein // Bull World Health Organ. - 2005. - Vol. 83. -P.409-417.

122. Leist M. Apoptosis, excitotoxicity and neuropathology / M. Leist, P. Nocotera // Exp. Cell Res. - 1998. - Vol.239. - P. 183-201.

123. Levene M.I. Fetal and Neonatal neurology and neurosurgery / M.I. Levene, F.A.Chervenak. -4th ed. - Churchill Livingstone/Elsevier, 2009. - 920 p.

124. Liu J. Increased umbilical cord plasma interleukin-1 beta levels was correlated with adverse outcomes of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / J. Liu, Z.C. Feng // J. Trop Pediatr. -2010 - Vol. 56(3). - P. 178-82. doi: 10.1093/tropej/ fmp098. Epub 2009 Oct 12. PubMed PMID: 19822562.

125. Majnemer A. Evoked potentials as predictors of outcome in neonatal intensive care unit survivors: review of the literature / A. Majnemer, B. Rosenblatt // Pediatr. Neurol. - 1996. - Vol. 14(3). - P.l89-95. Review. PubMed PMID: 8736401.

126. Mano I. A tetrameric subunit stoichiometry for a glutamate receptor-channel complex / I. Mano, V.I. Teichberg // Neuroreport. - 1998. - Vol. 9. - P. 327-331. [PubMed: 9507977]

127. Martin E. Magnetic resonance imaging in perinatal asphyxia / E. Martin, A.J. Barkovich // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. - 1995. - Vol. 72(1). - P.F62-F70.

128. Microglia/Macrophage-Derived Inflammatory Mediators Galectin-3 and Quinolinic Acid are Elevated in Cerebrospinal Fluid from Newborn Infants After Birth Asphyxia / K. Savman, M.P. Heyes, P. Svedin, A. Karlsson // Transl. Stroke Res. - 2013. - Vol. 4(2). - P. 228-235. Epub 2012 Oct 13. PubMed PMID: 23807898; PubMed Central PMCID: PMC3685715.

129. Mild hypothermia attenuates cytochrome C release but does not alterBcl-2 expression or caspase activation after experimental stroke / M.A. Yenari [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - Vol. 22. - P. 29-38.

130. Mild hypothermia after severe transient hypoxia-ischemia ameliorates delayed cerebral energy failure in the newborn piglet / M. Thoresen [et al.] // Pediatr. Res. - 1995. - Vol. 37. - P. 667670.

131. Mild hypothermia causes differential, time-dependent changes in cytokine expression and gliosis following endothelin-1-induced transient focal cerebrali schemia / A.G. Ceulemans [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2011. - Vol. 8. - P. 60.

132. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes / D.J. Eicher [et al.] // Pediatr.Neurol.-2005.-Vol. 32(1).-P. 11-17.

133. Molecular characterization of the family of the Nmethyl- D-aspartate receptor subunits / T. Ishii [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 2836-2843.

134. MR imaging, MR spectroscopy, and diffusion tensor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy/ A.J. Barkovich [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27. - P. 53347. [PubMed: 16551990]

135. MR line-scan diffusion-weighted imaging of term neonates with perinatal brain ischemia / R.L. Robertson [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 1999. - Vol. 20(9) - P.1658-1670.

136. Naeye R. An meconium in the amniotic fluid injure the fetal brain? / R. Naeye // Obstet Gynecol - 1995. - Vol. 86. - P.720-724.

137. Nakashima K. Effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on post depolarization amino acid release during complete global cerebral ischemia / K. Nakashima, M.M. Todd // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 85. - P.161-168.

138. Nakashima K. Effects of hypothermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization / K. Nakashima, M.M. Todd // Stroke. - 1996. - Vol. 27. - P. 913-918. doi: 10.1161/01.STR.27.5.913

139. Near infrared spectroscopy detects cerebral ischaemia during hypotension in piglets / M. Tsuji, A. du Plessis, R. Crocker, JJ. Volpe // Pediatr Res. - 1998. - Vol. 44. - P.591-595.

140. Near-infrared spectroscopy versus magnetic resonance imaging to study brain perfusion in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia / P. Wintermark [et al.] // Neuroimage. - 2013. - Vol. 28. doi:pii: S1053-8119(13)00419-9. 10.1016/j.neuroimage.2013.04.072. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23631990

141. Nelson K.B. Antecedents of cerebral palsy. Multivariate analysis of risk / K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // N. Engl J. Med. - 1986. - Vol. 315. - P. 81-86.

142. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R.M., Behrman R.E., Jenson H.B., Stanton B.F., eds. - 18th ed. - Philadelphia. - Saunders/Elsevier Press. - International Ed. - 2007. - 3148 p.

143. New insights into the pathogenesis of perinatal hypoxic-ischemic brain injury / B. Vasiljevic [et al.] // Pediatr. Int. - 2011. - Vol. 53(4). - P. 454-62. doi: 10.1111/j.1442-200X.2010.03290.x. PubMed PMID: 21077993

144. Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis / L.J. Martin [et al.] // Brain Res. Bull. -1998.-Vol. 46.-P. 281-309.

145. Neuron-specific enolase, but not S100B or myelin basic protein, increases in peripheral blood corresponding to lesion volume after cortical impact in piglets / B. A. Costine [et al.] // J. Neuro-trauma. - 2012. - Vol. 20;29(17). - P.2689-95. doi:10.1089/neu.2012.2428.

146. Neuron specific enolase in asphyxiated newborns: association with encephalopathy and cerebral function monitor trace / E. Thornberg, K. Thiringer, H. Hagberg, I. Kjellmer // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. - 1995. - Vol. 72(1). - P.F39-42. PubMed PMID: 7743283; PubMed Central PMCID: PMC2528422.

147. Neuroprotection with prolonged head cooling started before postischemic seizures in fetal sheep / A.J. Gunn [et al.] // Pediatrics. - 1998. - Vol. 102(5). - P. 1098-1106.

148. NMD A receptor antibodies predict adverse neurological outcome after cardiac surgery in high-risk patients / P.M. Bokesch [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37(6). - P.1432-6. Epub 2006 Apr 20. PubMed PMID: 16627793.

149. Non-protein-bound transition metals and hydroxyl radical generation in cerebrospinal fluid of newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy / T. Ogihara [et al.] // Pediatr. Res. -2003. - Vol. 53(4). - P. 594-9. Epub 2003 Jan 15. PubMed PMID: 12612209.

150. NR2 antibodies: Risk assessment of transient ischemic attack (TIA)/stroke in patients with history of isolated and multiple cerebrovascular events / J.D. Weissman, G. A. Khunteev, R. Heath, S.A. Dambinova // J. Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 300. - P. 97-102.

151. Obstetric parameters and Doppler findings in cerebral circulation as predictors of 1 year neuro-developmental outcome in asphyxiated infants / M.K. Julkunen [et al.] // J. Perinatol. - 2012. — Vol. 32(8). - P.631-8. doi: 10.1038/jp.2011.151. Epub 2011 Oct 20. PubMed PMID:22011969.

152. Oxidative stress in perinatal asphyxia in relation to outcome/N. Mondal, B.V. Bhat, C. Banupriya, B.C. Koner // Indian J. Pediatr. - 2010. - Vol. 77(5). - P.515-7. doi: 10.1007/sl2098-010-0059-4. Epub 2010 Apr 17. PubMed PMID: 20401708.

153. Paoletti P. NMDA receptor subunits: function and pharmacology / P. Paoletti, J. Neyton // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7. - P. 39-47.

154. Perinatal hypoxic ischemic injury: clinical features and neuroimaging / E.H. Roland [et al.] // Ann. Neurol. - 1998. - Vol. 44. - P. 161-166.

155. Perlman J.M. Can asphyxiated infants at risk for neonatal seizures be rapidly identified by current high-risk markers? / J.M. Perlman, R. Risser // Pediatrics. - 1996. - Vol. 97(4). - P. 45662.

156. Perrone S. New biomarkers of fetal-neonatal hypoxic stress / S.Perrone , R. Bracci, G. Buono-core // Acta Paediatr. - 2002. - Vol. 91(438), Suppl. - P.135-8 (ISSN: 0803-5326)

157. Portera-Cailliau C. Non-NMDA and NMDA receptor mediated excitotoxic neuronal deaths in adult brain are morphologically distinct: Further evidence for an apoptosis-necrosis continuum / C. Portera-Cailliau, D.L. Price, L.J. Martin // J. Comp. Neurol. - 1997. - Vol. 378. -P. 88-104.

158. Post-ischemic hypothermia attenuates loss of the vascular basement membrane proteins, agri-nand SPARC, and the blood-brain barrier disruption after global cerebral ischemia / E. Baumann, E. Preston, J. Slinn, D. Stanimirovic // Brain. Res. - 2009. - Vol. 1269. - P. 185-197.

159. Prediction of adverse outcome with cerebral lactate level and apparent diffusion coefficient in infants with perinatal asphyxia / M.K. Zarifi [et al.] // Radiology. - 2002. - Vol. 225. - P.859-870.

160. Prediction of neurodevelopmental outcome after hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia by diffusion tensor imaging analyzed using tract-based spatial statistics / N.Tusor [et al.] //Pediatr. Res. - 2012. - Vol. 72(1). - P. 63-9. doi: 10.1038/pr.2012.40. Epub 2012 Mar 23. PubMed PMID: 22447318.

161. Prognostic significance of amplitude-integrated EEG during the first 72 hours after birth in severely asphyxiated neonates / H.J. Ter Horst [et al.] // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 55. - P. 10261033.

162. Prognostic tests in term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review / H. van Laerhoven [et al.] // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131(1). - P.88-98. doi: 10.1542/peds.2012-1297. Epub 2012 Dec 17. Review. PubMed PMID: 23248219

163. Prognostic value of the electroencephalogram in neonatal asphyxia / G. Holmes [et al.] // Elec-troencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1982. - Vol.53. - P.60-72.

164. Prognostic value of electroencephalograms in asphyxiated newborns treated with hypothermia / E. Mariani [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2008. - Vol. 39(5). - P.317-24.

165. Quantitative relationship between brain temperature and energy utilization rate measured in vivo using 31PandlH magnetic resonance spectroscopy / A.R. Laptook [et al.] // Pediatr. Res. - 1995. - Vol. 38. - P. 919-925.

166. Ramesh Agarwal, Ashish Jain, Ashok Deorari, Vinod K Paul. Post-resuscitation management of asphyxiated neonates. - AIIMS- NICU protocols, 2007.

167. Rao V.R. NMDA and AMPA receptors: old channels, new tricks / V.R. Rao, S. Finkbe-iner // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30. - P. 284-291.

168. SI00 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy / K. Thorngren-Jerneck [et al.] // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 55(3). - P.406-12. Epub 2003 Nov 19. PubMed PMID: 14630979.

169. Sarnat H.B. Neoanatal encephalopaty following fetal distress: a clinical and eletroencephalo-graphic study / H.B. Sarnat, M.S. Sarnat // Arch. Neurol. - 1976. - Vol. 33. - P.696-705.

170. Serum biomarkers of MRI brain injury in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy treated with whole-body hypothermia: a pilot study / A.N. Massaro [et al.] // Pediatr. Crit. Care Med. -2013. - Vol. 14 (3). - P. 310-7. doi: 10.1097/PCC.0b013e3182720642. PubMed PMID: 23392373.

171. Serum cytokines in a clinical trial of hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / D.D. Jenkins [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2012. - Vol. 32(10). P.1888-96. doi: 10.1038/jcbfm.2012.83. Epub 2012 Jul 18. PubMed PMID: 22805873; PubMed Central PMCID: PMC3463879.

172. Serum total magnesium and ionized calcium concentrations in asphyxiated term newborn infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy / P. lives, M. Kiisk, T. Soopold, T. Talvik It Acta Paediatr. - 2000. - Vol. 89(6). - P. 680-5. PubMed PMID: 10914962.

173. Shah S. Postnatal lactate as an early predictor of short-term outcome after intrapartum asphyxia / S. Shah, M.Tracy, J.Smyth // J. Perinatol. - 2004. - Vol. 24(1). - P. 16-20. PubMed PMID: 14726932.

174. Shalak L. Hypoxic-ischemic brain injury in the term infant: current concepts / L.Shalak, J.M. Perlman // Early Hum. Dev. - 2004. - Vol. 80. - P. 125-141.

175. Shouman B.O. Iron metabolism and lipid peroxidation products in infants with hypoxic ischemic encephalopathy/ B.O. Shouman, A.Mesbah, H. Aly // J. Perinatol. - 2008. - Vol. 28(7). - P. 487-91. doi: 10.1038/jp.2008.22. Epub 2008 Mar 6. PubMed PMID: 18322549.

176. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia-ischaemia by moderate post-insult hypothermia / A.D. Edwards [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 217. - P. 1193-1199.

177. Systematic review of biomarkers of brain injury in term neonatal encephalopathy / V. Ramas-wamy [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2009. - Vol. 40, N 3. - P. 215-216. (ISSN: 0887-8994)

178. The "bright brain" / F.S. Skeffington [et al.] // Arch. Dis. Childhood. - 1983. - Vol. 58. - P. 509-511.

179. The combined detection of umbilical cord nucleated red blood cells and lactate: early prediction of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy / Z. Haiju [et al.] // J. Perinat. Med. - 2008. -Vol. 36(3). — P.240-7. doi: 10.1515/JPM.2008.035. PubMed PMID: 18576934.

180. The normal neonatal brain: MR imaging, diffusion tensor imaging, and 3D MR spectroscopy in healthy term neonates / A.I. Bartha [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2007. - Vol. 28. - P. 101521. [PubMed: 17569948]

181. The presence of aoutoantibodies to N-terminus domain of GluRl subunit of AMP A receptor in the blood serum of patients with epilepsy / S.A. Dambinova [et al.] // J. Neurol. Sci. -1997.-Vol.152.-P. 93-97.

182. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy results in improved microstructure and metabolism in the deep gray nuclei / S.L. Bonifacio [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2012. - Vol. 33(11). - P.2050-5. doi: 10.3174/ajnr.A3117. Epub 2012 May 17. PubMed PMID: 22595900; PubMed Central PMCID: PMC3473161.

183. 'Therapeutic time window' duration decreases with increasing severity of cerebral hypoxia-ischaemia under normothermia and delayed hypothermia in newborn piglets / O. Iwata [et al.] // Brain. Res. - 2007. - Vol. 1154. - P. 173-180.

184. Thompson C.M. The value of scoring system for hypoxic ischemi encephalopathy in predicting neurodevelopment outcome / C.M. Thompson, A.S. Puterman // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 86. - P.757-761.

185. TOBY Study Group. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy / D.V. Azzopardifetal.]//N.Engl. J. Med. -2009. -Vol. 361(14).- P. 1349-1358.

186. Transient tricuspid insufficiency of the newborn: A form of myocardial dysfunction in stressed newborns / R.L. Bucciarelli [et al.] // Pediatrics. - 1977. - Vol. 59. - P.330-7.

187. Ultrasonography and magnetic resonance imaging of the brain in hypoxic full-term newborns / A. Kudreviciene [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2013. - Vol. 49(1). - P.42-9. PubMed PMID:23652717

188. Urine SI00 BB and A1B dimers are valuable predictors of adverse outcome in full-term asphyxiated infants / F.M. Risso [et al.] // Acta Paediatr. - 2013. - Jul 4. doi: 10.111 l/apa.12343.

189. Urinary S100A1B and S100BB to predict hypoxic ischemic encephalopathy at term / M. Bashir [et al.] // Front. Biosci. (Elite Ed). - 2009. - Vol.1. - P.560-7. PubMed PMID: 19482672.

190. Urinary S100B protein measurements: A tool for the early identification of hypoxic-ischemic encephalopathy in asphyxiated full-term infants / D. Gazzolo [et al.] // Crit. Care Med. - 2004. -Vol. 32(1). - P.131-6. PubMed PMID: 14707571.

191. Volpe J.J. Neurology of the newborn / J.J. Volpe. - 4th ed. - Philadelphia: Saunders/An Imprint of Elsevier. - 2001. - 912 p.

192. White-gray matter echogenicity ratio and resistive index: sonographic bedside markers of cerebral hypoxic-ischemic injury/edema? / P.S. Pinto // J. Perinatol. - 2012. - Vol. 32(6). - P. 44853. doi: 10.1038/jp.2011.121. Epub 2011 Aug 25. PubMed PMID: 21869766

193. Whiteley W. Blood biomarkers in stroke: research and clinical practice / W. Whiteley, Y.Tian, C. Jickling // Int. J. Stroke. - 2012. - Vol. 7. - P. 435-439.

194. Xu D. Magnetic resonance spectroscopy imaging of the newborn brain: a technical review / D. Xu, D.Vigneron // Semin. Perinatol. - 2010. - Vol. 34. - P.20-27. [PubMed: 20109969]

195. Yang ZJ. Adenosine A2A receptor contributes to ischemic brain damage in newborn piglet / Z.J. Yang [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2013. - Vol. 33(10). - P. 1612-20.

Выражаю искреннюю благодарность профессору Светлане Александровне Дамбино-вой (члену академической группы академика РАН АЛ. Скоромца) за оказанную возможность пройти стажировку в её лабаратории на базе Эмори Университета (г. Атланта, штат Джорджия, США) с января по июль 2008 г. с освоением методик исследования биомаркеров ишемии головного мозга и предоставления реактивов и тест систем для их использования у анализированных нами пациентов с гипоксически-ишемической энцефалопатией.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Результаты лабораторных и инструментальных данных пациентов

Таблица 1 - Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с показателями биохимического анализа крови в группе с гипотермией

Кол-во дней в реанимации рн рсо2, мм рт.ст. ве, ммоль/л нсоз Лактат, ммоль/л Общий белок, г/л Билир., общий, мкмоль/л Глюкоза, ммоль/л

Коэф. Пирсона, г -0,6214 -0,2978 -0,3534 0,1358 0,4549 -0,1073 0,2105 0,5149

Р значение (2-сторон.) 0,0001 0,1167 0,0473 0,6293 0,0078 0,7035 0,4515 0,0026

к2 0,40 0,09 0,13 0,02 0,21 0,01 0,04 0,27

Таблица 2 - Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с показателями биохимического и клинического анализа крови, титра антител к ЫМБА-Я, АМРА-Я и белку Б100 (продолжение)

Кол-во дней в реанимации СР Б К+ № + Са++ Эритроциты Гемоглобин Гема-токрит ЛЦ Тромбоциты СЮ аЬэ ООаЬэ СЮаЬз ЭЮО

Коэф. Пирсона, г 0,52 0,05 -0,1 -0,20 -0,02 0,07 -0,024 0,26 -0,06 0,41 0,24 -0,02

Р значение (2-сторон.) 0,48 0,76 0,57 0,25 0,90 0,67 0,89 0,13 0,73 0,01 0,14 0,90

К2 0,27 0,003 0,01 0,04 0,001 0,01 0,001 0,07 0,004 0,17 0,06 0,0005

Таблица 3 -Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с непараметрическими показателями в группе с гипотермией

Кол-во дней в реанимации Апгар на 1 минуте Апгар на 5 минуте Апгар на 10 минуте Судорожный синдром в 1-е сутки жизни Роды Время начала гипотермии от рождения, часы Слабость родовой деятельности Отслойка плаценты Обвитие пуповины

Коэф. Спир-мена, г -0,0701 -0,4165 -0,4381 0,1985 0,0968 0,1297 -0,1717 0,2601 0,1315

Р значение (2-торон.) 0,6889 0,0128 0,0414 0,2531 0,5801 0,4649 0,3240 0,1312 0,4516

Таблица 4 -Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с непараметрическими показателями в группе с гипотермией (продолжение)

Кол-во дней в реанимации Щипцы/вакуум-экстрактор Меконий в водах Перелом ключицы Экстренное кес. сечение Данные НСГ в первые 5-е суток(наличие отека) Наличие тагтогаШв по данным НСГ в первые 5 суток Степень тяжести ГИЭ"

Коэф. Спирмена, г 0,1853 -0,0657 -0,2973 0,3656 0,06477 0,4394 0,03555

Р значение(2-торон.) 0,2867 0,7075 0,0828 0,0308 0,7074 0,0093 0,8369

Кол-во дней в реанимации рн РС02 ВЕ НС03 Лактат Общий белок Билир.,общий Глюкоза

Коэф. Пирсона, г 0,593 -0,055 -0,072 0,374 -0,320 -0,547 0,667 -0,799

Р значение (2-торон.) 0,16 0,89 0,87 0,62 0,48 0,16 0,14 0,10

0,352 0,003 0,005 0,140 0,102 0,300 0,445 0,639

Таблица 6 - Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с показателями биохимического и клинического анализа крови, титра антител к ЫМБА-Я, АМРА-Я и белку Б100 в группе с нормотермией (продолжение)

Кол-во дней в реанимации СРБ К+ Na + Са++ Эритроциты Гемоглобин Гема-токрит ЛЦ Тромбоциты OD abs NR2 OD abs GluR1 OD abs S100

Коэф. Пирсона, г 0,5622 0,1489 0,5153 0,1112 0,1464 0,1004 0,3786 -0,5901 0,2352 0,0152 -0,1656

Р значение (2-сторон.) 0,1469 0,7250 0,1912 0,7932 0,7293 0,8131 0,3551 0,1236 0,5424 0,9691 0,6702

К2 0,316 0,022 0,266 0,012 0,021 0,010 0,143 0,348 0,055 0,0002 0,027

Таблица 7 - Корреляционный анализ длительности пребывания в отделении реанимации с непараметрическими показателями в группе с нормотермией ____

Кол-во дней в реанимации Апгар на 1 минуте Апгар на 5 минуте Апгар на 10 минуте Судорожный синдром в 1-е сутки жизни Роды Слабость родовой деятельности Отслойка плаценты Обвитие пуповины вокруг шеи младенца Щипцы/вакуум экстрактор Меко-ний в водах Перелом ключицы

4, 2, 3, 6, 2, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0,

7, 6, 7, - 1, 2, 0, 0, 0, 0, 0, 0,

1, 4, 5, 6, 2, 2, 0, 0, 0, 0, 0, 0,

2, 1, 3, 6, 2, 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0,

3, 5, 6, - 1, 2, 0, 0, 0, 0, 0, 0,

8, 2, 5, 6, 2, 2, 0, 0, 1, 1. 0, 0,

6, 7, 8, - 2, 2, 0, 0, 0, 0, 1, 0,

3, 5, 6, - 2, 3, 0, 0, 0, 0, 1, 0,

6, 2, 5, 7, 2, 2, 0, 0, 0, 0, 0, 0,

Коэф. Спирмена, г 0,1974 0,3363 0,3536 -0,1566 0,135 6 -0,4143 0,0000 0,5523 0,5523 0,0000

Р значение (2-торон.) 0,6134 0,3853 0,5167 0,6777 0,743 5 0,2696 1,0184 0,1328 0,1328 1,0184

Является ли корреляция значимой? (а1р11а=0.0 5) Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет

Кол-во дней в реанимации Экстренное кес. сечение Паттерн аЭЭГ при поступлении Данные НСГ в первые 5-е суток (наличие отека) Наличие тагтога^в по данным НСГ в первые 5 суток

4, 1, 1, 1, ' 1

7, 0, 2, 1,

1, 0, 2, 1,

2, 1, 4, 1, 1,

3, 1, 1,

8, 0, 1, 1,

6, 0, 1, 1,

3, 0, 2, 1,

6, 1, 4, 1, 1,

Коэф. Спирмена, г -0,2620 0,0000 -0,2301 -0,2071

Р значение (2-торон.) 0,4933 1,0000 0,5517 0,5809

Является ли корреляция значимой? (а1р11а=0.05) Нет Нет Нет Нет

Таблица 9 - Распределение значений антител к ЫМБА-Ы, АМРА-Я и белку Б100 и соответствующей длительностью пребывания в отделении реанимации в группе с гипотермией

Количество дней в реанимации СЮ аЬэ N1*2 СЮ аЬэ 61иР1 СЮ аЬэ ЭЮО

8, 1,179 1,715 0,508

20, 1,989 2,000 0,968

25, 1,985 2,014 1,112

12, 1,846 2,000 1,412

9, 1,262 1,356 1,275

48, 1,939 2,000 0,975

6, 1,381 2,000 0,733

8, 1,620 2,011 0,536

ю, 0,970 1,257 0,531

15, 1,494 1,861 0,632

8, 1,587 1,879 0,651

12, 0,791 0,954 0,822

5, 1,134 1,645 0,780

7, 0,769 0,853 0,445

- 2,000 2,000 1,357

- 0,754 0,879 0,444

8, 0,832 1,289 1,742

9, 0,803 1,112 0,441

5, 0,704 0,768 1,090

9, 0,912 1,075 0,478

8, 0,979 1,187 0,462

7, 0,794 0,957 0,838

- 0,954 1,144 1,568

- 0,976 0,816 0,536

6, 0,777 0,933 0,956

9, 0,715 0,767 0,528

ю, 0,705 0,897 0,436

9, 0,797 1,034 0,505

7, 0,720 0,764 0,477

8, 1,012 0,767 0,465

7, 0,883 0,943 1,691

7, 0,582 0,625 0,413

7, 0,550 0,567 0,609

7, 0,550 0,577 0,407

7, 0,607 0,940 0,527

- 0,667 0,845 1,321

8, 0,541 0,560 1,600

8, 0,567 0,600 0,453

58, 0,979 0,882 0,439

8, 0,657 0,813 1,680

13, 0,539 0,617 0,561

Таблица 10 - Распределение значений антител к ИМБА-Я, АМРА-И. и белку Б100 и соответствующей длительностью ИВЛ в двух группах пациентов

ИВЛ, сутки СЮ N142 сю^ит СЮЭЮО

8, 1,179 1,715 0,508

20, 1,989 2,000 0,968

25, 1,985 2,014 1,112

11, 1,846 2,000 1,412

8, 1,262 1,356 1,275

48, 1,939 2,000 0,975

5, 1,381 2,000 0,733

5, 1,620 2,011 0,536

1, 0,970 1,257 0,531

12, 1,494 1,861 0,632

7, 1,587 1,879 0,651

ю, 0,791 0,954 0,822

4, 1,134 1,645 0,780

6, 0,769 0,853 0,445

- 2,000 2,000 1,357

- 0,754 0,879 0,444

6, 0,832 1,289 1,742

5, 0,803 1,112 0,441

4, 0,704 0,768 1,090

8, 0,912 1,075 0,478

7, 0,979 1,187 0,462

7, 0,794 0,957 0,838

- 0,954 1,144 1,568

- 0,976 0,816 0,536

5, 0,777 0,933 0,956

8, 0,715 0,767 0,528

7, 0,705 0,897 0,436

8, 0,797 1,034 0,505

6, 0,720 0,764 0,477

8, 1,012 0,767 0,465

6. 0,883 0,943 1,691

6, 0,582 0,625 0,413

6, 0,550 0,567 0,609

5, 0,550 0,577 0,407

6, 0,607 0,940 0,527

- 0,667 0,845 1,321

8, 0,541 0,560 1,600

6, 0,567 0,600 0,453

55, 0,979 0,882 0,439

7, 0,657 0,813 1,680

9, 0,539 0,617 0,561

1, 0,917 1,345 0,519

4, 1,812 2,000 0,772

1, 1,265 1,676 0,549

1, 0,767 0,890 0,602

3, 1,433 1,723 1,420

1, 1,409 1,424 0,755

7, 0,885 1,012 0,420

5, 1,175 1,568 0,507

3, 1,116 1,542 0,519

Таблица 11 - Анализ зависимости методом линейной регрессии показателей КОС, биохимии крови и тяжести неврологического дефицита в конце первого месяца жизни у пациентов в двух группах

N81 в 1 мес. РН ВЕ нсоз лактат К+ N3 + Са++

Р значение 0,0007 0,0065 0,3642 < 0.0001 0,7832 0,6951 0,2241

Отклонение от 0? Значимо Значимо Не значимо Значимо Не значимо Не значимо Не значимо

Таблица 12 - Анализ методом линейной регрессии уровня антител к ЫМОА-Я, АМРА-11, белку Б100 и тяжестью неврологического дефицита в конце первого месяца жизни

Наблюдение Клинический исход в возрасте 1 мес. Ой аЬэ NR2 ОБ аЬэ С1иЯ1 ОР аЬэ БЮО

Значимо ли отклонение от ноля?

Р значение 0,0001 0,0069 0,8723

Отклонение от 0? Значимо Значимо Не значимо

Таблица 13 - Распределение выраженности отека в первые 5 суток жизни и уровня аутоантител к ИМБА-Я, АМРА-11 и белку в 100 в группе пациентов с гипотермией

Наличие отека по НСГ в первые 5 суток жизни ОЭ аЬэ N132 ОЭ аЬэ ФиМ ОЭ аЬэ БЮО

2, 1,179 1,715 0,508

2, 1,989 2,000 0,968

2, 1,985 2,014 1,112

2, 1,846 2,000 1,412

2, 1,262 1,356 1,275

3, 1,939 2,000 0,975

2, 1,381 2,000 0,733

2, 1,620 2,011 0,536

1, 0,970 1,257 0,531

2, 1,494 1,861 0,632

1, 1,587 1,879 0,651

1, 0,791 0,954 0,822

2, 1,134 1,645 0,780

2, 0,769 0,853 0,445

- 2,000 2,000 1,357

- 0,754 0,879 0,444

1, 0,832 1,289 1,742

1, 0,803 1,112 0,441

2, 0,704 0,768 1,090

2, 0,912 1,075 0,478

2, 0,979 1,187 0,462

1, 0,794 0,957 0,838

- 0,954 1,144 1,568

- 0,976 0,816 0,536

2, 0,777 0,933 0,956

2, 0,715 0,767 0,528

3, 0,705 0,897 0,436

2, 0,797 1,034 0,505

3, 0,720 0,764 0,477

2, 1,012 0,767 0,465

2, 0,883 0,943 1,691

2, 0,582 0,625 0,413

1, 0,550 0,567 0,609

2, 0,550 0,577 0,407

2, 0,607 0,940 0,527

- 0,667 0,845 1,321