НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПОСТАНОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НОВОРОЖДЕННЫХ И ПРОГНОЗ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ПОСЛЕДСТВИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат медицинских наук Гараев, Вугар Ризван оглы

• Гараев, Вугар Ризван оглы
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гараев, Вугар Ризван оглы

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность гипоксически-ишемической энцефалопатии

1.2. Этиология ГИЭ

1.3. Клеточные и молекулярные механизмы гипоксически - 13 ишемической энцефалопатии новорожденных

1.4. Клинические, инструментальные и биохимические показатели 33 тяжести гипоксически - ишемического поражения мозга у новорожденных

1.5. Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения пациентов в исследование

2.2. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография

2.3. Метод иммуноферментного анализа

2.4. Шкала психомоторного развития Бейли (В8ГО-П)

2.5. Статистические методы

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Данные клинического исследования новорожденных

3.2. Результаты аЭЭГ исследования

3.3. Результаты измерения уровня цитокинов

3.4. Результаты психоневрологического обследования детей

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

аЭЭГ - амплитудно-интегрированная электроэнцефалограмма

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГИЭ - гипоксически - ишемическая энцефалопатия

ГМ - головной мозг

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДЦП - детский церебральный паралич

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИЗСД - инсулин зависимый сахарный диабет

ИЛ-1(3 - интерлейкин-1 (3

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИФА - иммуноферментный анализ

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

НЭ - неонатальная энцефалопатия

ПА - перинатальная асфиксия

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

САМ - синдром аспирации мекония

СДВГА - синдром дефицита внимания и гиперактивности

СМЖ - спинномозговая жидкость

ФНО- а - фактор некроза опухоли - □

ЦНС - центральная нервная система

ЦСБ - циклы «сон-бодрствования»

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЭГ - электроэнцефалография

АМРА - a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid HIE - hypoxic - ischemic encephalopathy KA - kainate acid

NMDA - TV-methyl-D-aspartate NO - оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПОСТАНОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НОВОРОЖДЕННЫХ И ПРОГНОЗ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ПОСЛЕДСТВИЙ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования:

Гипоксически - ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) новорожденных является приобретенным синдромом с клиническими и лабораторными показателями острого поражения головного мозга вследствие перенесенной асфиксии. Несмотря на значительное улучшение понимания механизмов развития данной патологии у новорожденных, перинатальная асфиксия является одной из основных причин острого неврологического повреждения при рождении. Частота ГИЭ для доношенных новорожденных в разных странах составляет 1-6 из 1000 живорожденных (Vannucci R.C., 1997; Gunn A.J., 2002; Azzopardi D., 2007; Volpe J.J., 2008).

Новорожденные с тяжелой ГИЭ в 15-25% случаях погибают, а 25-30% выживших страдают тяжелой степенью инвалидности (Dixon G., 2002). Данные о встречаемости ГИЭ в России варьируют в широких пределах 15,6 -38,0 на 1000 среди доношенных новорожденных (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2011). Подобный разброс в числах, обусловлен разными критериями диагностики ГИЭ в России и за рубежом.

По данным литературы тенденцией последних лет является снижение частоты встречаемости ГИЭ (Smith J., 2000; Volpe J.J., 2008). Подобная тенденция, обусловлена наряду с улучшением антенатальной диагностики, социоэкономических условий и стандартизацией критериев диагностики ГИЭ. Тем не менее, по данным ВОЗ ГИЭ остается с одной из 5 основных причин смерти детей до 5 лет. Асфиксия является причиной смерти около 920000 детей в мире ежегодно. Более миллиона детей, перенесших асфиксию, имеют впоследствии церебральные дисфункции, задержки развития, трудности при обучении в школе и другие проблемы (Zanelli S.A., 2009).

Несмотря на наличие множества клинико - лабораторных методов определения степени тяжести при постановке диагноза ГИЭ, специфического теста способного подтвердить или исключить ГИЭ не существует. Данные,

полученные в результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований механизмов повреждающих неонатальный мозг после гипоксии-ишемии, указывают на важную патогенетическую роль нейровоспаления при ГИЭ. В связи с этим высокие уровни провоспалительных цитокинов при ГИЭ рассматриваются как критерий тяжести перенесенной асфиксии (Nelson К.В., 2003).

Введения ИЛ-ID экспериментальным животным в неонатальном возрасте приводят к отдаленным нарушениям когнитивных функций, в частности, исследовательского поведения и памяти (Клименко В.М., 2005).

Исследования последних десятилетий функционального состояния ЦНС взрослых животных указывают на патогенное нарастание возбудимости структур мозга под влиянием повышенного уровня провоспалительных цитокинов (Vezzani A. et al., 2008; Абдурасулова И.Н., Клименко В.М., 2011).

Высокие уровни провоспалительных цитокинов при ГИЭ являются не только показателем тяжести поражения ГМ у новорожденных, но и дополнительным повреждающим фактором. В связи с чем, изучение влияния провоспалительных цитокинов на электрическую активность ГМ у новорожденных имеет большое значение для правильного понимания патологических процессов при ГИЭ и может улучшить не только прогнозирование, но существенно расширить возможности своевременной нейропротективной терапии при ГИЭ.

Цель исследования: изучить у новорожденных с гипоксически -ишемической энцефалопатией изменения функциональных показателей активности головного мозга, выявить их связь с динамикой уровней провоспалительных цитокинов в крови и оценить значимость этих изменений для прогноза ранних и отдаленных неврологических нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменений активности головного мозга с помощью амплитудно-интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ) у новорожденных с разной степенью гипоксически-ишемической энцефалопатии и сопоставить их с показателями аЭЭГ детей без тяжелых неврологических нарушений.

2. Определить уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1П и ИЛ-6 в крови новорожденных с неврологическими нарушениями при гипоксически - ишемической энцефалопатии разной степени, сопоставить их с показателями уровня провоспалительных цитокинов в крови детей без установленных неонатальных повреждений функций ЦНС.

3. Проанализировать корреляцию между уровнем циркулирующих цитокинов в крови с показателями аЭЭГ и клиническими проявлениями неврологических нарушений.

4. Выявить ранние неврологические (в возрасте 2-х месяцев жизни) и отдаленные (в возрасте 2-х лет) нарушения психомоторного развития у детей, перенесших в неонатальном периоде гипоксически -ишемическую энцефалопатию.

5. Оценить ранние и отдаленные нарушения психомоторного развития после гипоксически-ишемической энцефалопатии с особенностями аЭЭГ и повышением уровня циркулирующих в крови ИЛ-1П, ИЛ-6 в неонатальном периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипоксически - ишемическая энцефалопатия новорожденных (ГИЭ) сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови и нарушениями биоэлектрической активности головного мозга.

2. Определение уровня интерлейкина - 6 в крови и мониторинг биоэлектрической активности головного мозга методом амплитудно -интегрированной ЭЭГ улучшает диагностику и прогнозирование последствий ГИЭ.

Научная новизна исследования

Получены приоритетные данные, которые указывают на корреляцию между повышением уровня ИЛ-6 в крови и степенью повреждения головного мозга у новорожденных с гипоксически - ишемической энцефалопатией (ГИЭ), а также с отставанием их психомоторного развития в последующем.

Показано, что повторная судорожная активность у новорожденных с ГИЭ коррелирует с высокими уровнями ИЛ-6 в крови. Полученные данные свидетельствуют о роли высоких уровней провоспалительных цитокинов в поддержании судорожного синдрома у новорожденных с ГИЭ и дальнейшего отставания психоневрологического развития.

Научно-практическое значение результатов работы

Амплитудно - интегрированная энцефалография (аЭЭГ) является надежным инструментом для мониторинга церебральных функций у новорожденных с ГИЭ, что служит критерием для выявления случаев клинико-энцефалографических диссоциаций судорожной активности мозга («субклинические судороги») и прогноза психоневрологических последствий ГИЭ в перинатальном периоде. Практическая значимость полученных результатов заключается в том, что повышение уровня ИЛ-6 в крови не только является показателем тяжести ГИЭ у новорожденных, но и

потенциальной мишенью для раннего терапевтического вмешательства с целью улучшения психоневрологического развития у данного контингента пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Выявленная корреляция уровня ИЛ-6 в крови со степенью тяжести ГИЭ, указывает на отсутствие необходимости определять уровень провоспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости (более инвазивная процедура получения) для уточнения степени тяжести постгипоксического повреждения головного мозга.

Личный вклад соискателя

Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Внедрен метод амплитудно -интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) на отделении реанимации новорожденных ДГБ № 1, разработаны и опубликованы методические рекомендации по регистрации и анализу аЭЭГ у новорожденных. Самостоятельно проведены клинические и аЭЭГ исследования, своевременный забор крови для определения уровней цитокинов у исследуемых новорожденных, статистическая обработка и изложение полученных данных. Определение уровней цитокинов в сыворотке крови выполнено совместно с к.б.н. O.E. Зубаревой в Физиологическом отделе им. И.П. Павлова ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН. Уровень психомоторного развития определялся совместно с неврологом ДГБ № 1 М.В. Шумилиной и клиническим психологом В.И. Варфаломеевой.

Апробация результатов работы

Результаты работы были представлены и обсуждались на 12-ой Междисциплинарной международной конференции «Стресс и поведение» Санкт-Петербург, 16-20 мая, 2009 г.; на 6-ой Российской конференции «Нейроиммунопатология» Москва, 1-2 июня, 2010 г.; на 10-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учебном учреждении» BMA, Санкт-Петербург, 20-21 апреля, 2011 г.; на Всероссийской молодежной

конференции-школе «Нейробиология интегративных функций мозга» «НИИЭМ» СЗО РАМН, Санкт - Петербург, 21-25 ноября 2011 г. Материалы диссертационной работы докладывались на научных заседаниях Физиологического отдела им. И.П. Павлова ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН и кафедры «Детских болезней» Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК. Опубликованы методические рекомендации по использованию амплитудно - интегрированной электроэнцефалографии в неонатологии.

Структура и объем работы

Работа содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты собственных исследований, их обсуждение, заключение, выводы и список цитируемой литературы. Материалы диссертации изложены на 122-х страницах печатного текста, содержат 13 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 254 источника, из них 26 отечественных и 228 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Гараев, Вугар Ризван оглы

выводы

1. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ) - является методом длительного мониторинга электрической активности головного мозга (ГМ) в условиях отделений интенсивной терапии и реанимации новорожденных и обладает высокой степенью диагностической и прогностической ценности при гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (ГИЭ).

2. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у новорожденных при ГИЭ повышается, что коррелирует с тяжестью повреждения ГМ.

3. Судорожный синдром, трудно поддающийся лечению, как и паттерн «вспышка-подавление», выявляемые с помощью аЭЭГ у новорожденных с ГИЭ, при сочетании с повышением уровня ИЛ-6 в сыворотке крови образуют комплекс, который может быть использован в качестве маркера процессов нейровоспаления при ГИЭ.

4. Выраженность ранних неврологических нарушений в возрасте первых 2-х месяцев жизни коррелирует с «патологическими» паттернами аЭЭГ.

5. Степень отставания психомоторного развития в возрасте 2-х лет, определенная с помощью шкалы Бейли, коррелирует с повышенным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови на 3-е сутки жизни, а также наличием «патологических» паттернов аЭЭГ в неонатальном периоде.

6. Определение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и регистрация аЭЭГ у новорожденных с ГИЭ является ценным дополнением к существующим методам определения степени тяжести ГИЭ, что позволит не только улучшить прогнозирование, но и своевременно используя «терапевтические окна» уменьшить отрицательное влияние патологических процессов запущенных гипоксией/ишемией на развивающийся мозг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью определения неврологического прогноза у новорожденных с гипоксически - ишемической энцефалопатией (ГИЭ) рекомендуется выполнять регистрацию амплитудно - интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ).

2. Противосудорожную терапию новорожденным с ГИЭ необходимо проводить под контролем непрерывного мониторинга электрической активности головного мозга методом аЭЭГ.

3. С целью определения степени повреждения головного мозга и психоневрологического прогноза у новорожденных с ГИЭ рекомендуем определение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови в возрасте 48-72 часов жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гараев, Вугар Ризван оглы, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Гетерогенность механизмов повреждения нервных клеток при демиелинизирующих аутоиммунных заболеваниях ЦНС // Российский физиологический журнал им. Сеченова. - 2010. - Т. 96. - № 1. - С. 50-68.

2. Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Роль иммунных и глиальных клеток в процессах нейродегенерации // Медицинский академический журнал. - 2011. - Т. 11. - № 1. - С. 12-29.

3. Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. Комбинированная блокада NMDA и GluRl AMP А рецепторов уменьшает тяжесть неврологических нарушений и длительность течения экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс // Нейроиммунология. - 2007. - Т. 5 - № 1. - С. 4-12

4. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - № 2. - С. 29-34

5. Беспалов А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. СПб.: Невский проспект, 2000. -297 с.

6. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. - 1987. - Т. 32, № 5. - С. 830-844.

7. Володин H.H. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе / H.H. Володин, С.О. Рогаткин, М.И. Медведев // Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - № 7. - С. 4-9.

8. Володин, H.H. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных: метод, рекомендации / H.H. Володин, A.C. Буркова, М.И. Медведев; Рос. ассоц. спец. перинат. медиц. — М., 2000. -

40 с.

9. Гузева В.И., Коровин А.Н., Никифоров Б.М. и др. Частная неврология. - СПб.: ЛПМИ.- 1994.- 138 с.

10. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин H.H., Ковальчук JT.B. Роль интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и при патологии.//Педиатрия.- 1996,- № 1.- с.93-97.

11. Клименко В.М. Цитокины и нейробиология поведения больного: Глава в Кн.: Основы нейроэндокринологии, с.249-306 / Ред. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005. - 472 с.

12. Клименко В.М., Зубарева O.E., Краснова H.H. Роль внутримозговых рецепторов интерлейкина-1 в модуляции гомеостатических реакций организма // Нейрохимия. - 1995. - Т.12, вып. 2. - С. 16-22

13. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г. и др. Неонатальные судороги как фактор риска задержки моторного развития у детей различного гестационного возраста в исходе перинатального поражения ЦНС // Вопр. практич. педиатрии. 2006. - №4. - С. 18.

14. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. - СПб.: Наука, 2001,423с.

15. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика. - 1993. - Т. 38, № 3. - С. 390-396.

16. Павлова Т. А. Нарушение структурно-функциональных свойств клеточных мембран при гипоксии плода и асфиксии новорожденного: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.А. Павлова М., 1992. - 24 с.

17. Пальчик А.Б. Диагностика перинатальных поражений головного мозга у новорожденных методом электроэнцефалографического картирования / А.Б. Пальчик, И.В. Чугреев // Педиатрия. 1995. - №3. - С. IIIS

18. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология / А. Б. Пальчик.

СПб.: Питер, 2002.-384 с.

19. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: Руководство для врачей. СПб.: МЕДпресс-информ, 2009.-256 с.

20. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: Руководство для врачей. СПб.: Питер, 2011. -271с.

21. Понятишин А.Е., Пальчик А.Б. Электроэнцефалография в неонатальной неврологии / А.Е. Понятишин. СПб.: СОТИС-Мед, 2010. -175с.

22. Рогалева Т.Е., Терешков П.П., Федосеева Т.А., Макарова Н.А. Роль цитокинов в развитии церебральных поражений у новорожденных от матерей с гестозами // Забайкал. мед. вестн. 2007. - №2. — С. 21-25.

23. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1 / СПб.: Фолиант, 2011. - 480с.

24. Строганова Т.А. Электроэнцефалография в неонатологии / Т.А. Строганова, М.Г. Дегтярева, Н.Н. Володин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -280 с.

25. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 3-е изд. -368 с.

26. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2 т. / Н.П. Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - Т. 1.-735 с.

27. Adachi М., Sohma О., Tsuneishi S., et al. Combination effect of systemic hypothermia and caspase inhibitor administration against hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 590595.

28. Adams-Chapman I. Neonatal infection and long-term neurodevelopmental outcome in the preterm infant // Curr. Opin. Infect. Dis. -2006. - Vol. 19. - №3. - P. 290-297.

29. Aderka D., Le J., Vilcek J. IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production in cultured human monocytes, U937 cells, and in mice // J. Immunol. - 1989. - Vol. 143. - P. 3517-3523.

30. Adinolfi M. Infectious-diseases in pregnancy, cytokines and neurological impairment—an hypothesis // Dev. Med. Child. Neurol. - 1993. - Vol. 35. -№6. - p. 549-553.

31. Ai J., Baker A. Long-term potentiation of evoked presynaptic response at CA3-CA1 synapses by transient oxygen-glucose deprivation in rat brain slices // Exp. Brain Res. -2006. - Vol. 169. - №1. - P. 126-129.

32. Akira S., Hirano T., Taga T., Kishimoto T. Biology of multifunctional cytokines: IL-6 and related molecules (IL-1 and TNF) // FASEB J. - 1990.-Vol. 4.-P. 2860-2867

33. Akisu M., Huseyinov A., Yalaz M., Cetin H., Kultursay N. Selective head cooling with hypothermia suppresses the generation of platelet-activating factor in cerebrospinal fluid of newborn infants with perinatal asphyxia // Prostaglandins, Leokotrienes and Essential Fatty Acids. - 2003. - Vol. 69. - P. 45-50.

34. al Naqeeb N., Edwards A.D., Cowan F.M., Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography//Pediatrics. - 1999. - Vol. 103. - P. 1263-1271.

35. Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury. Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol.5. - P. 629-640.

36. Aly H., Khashaba M.T., El Ayouty M., et al. IL-6 and TNF-alpha and outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy // Brain Dev. - 2006. -Vol. 28.-№3.-P. 178-182.

37. American College of Obstetricians and Gynecologists. Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defi ning the Pathogenesis and Pathophysiology. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2003.

38. Back S.A. Perinatal white matter injury: the changing spectrum of

pathology and emerging insights into pathogenetic mechanisms // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2006. - Vol. 12. - №2. - P. 129-140.

39. Badawi N., Felix J.F., Kurinczuk J.J., et al. Cerebral palsy following term newborn encephalopathy: a population-based study // Dev. Med. Child Neurol. - 2005. - Vol. 47. - №5. - P. 293-298.

40. Badawi N., Kurinczuk J.J., et al. Antepartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study // British Med. J. - 1998. - №317. - P. 1549-1553.

41. Badawi N., Kurinczuk J.J., Keogh J.M., et al. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study // British Med. J. - 1998. - Vol. 317. - №7172. - P. 1554-1558.

42. Bayley N. Bayley Scales of Infant Development. 2nd ed. San Antonio, TX: Psychological Corp; 1993

. 43. Baldvin J., et al. Early increase of TNFa and IL-6 in tracheobronchial aspirate fluid indicator of subsequent chronic lung disease in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. - 1997. Vol. - 77. - P. -F198-F201.

44. Balschun D., Wetzel W., A. del Rey, Pitossi F., Schneider H., Zuschratter W., Besedovsky H. O. Interleukin-6: a cytokine to forget // The FASEB journal.-2004.-Vol. 18(14).-P. 1788- 90.

45. Banks W.A., Kastin A.J., Gutierrez E.G. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier // Neurosci. Lett. - 1994. Vol. -179. P.-53-56

46. Barone F.C., Arvin В., White R.F., Miller A., Webb C.L., Willette R.N., Lysko P.G., Feuerstein G.Z. Tumor necrosis factor-a: a mediator of focal ischemic brain injury // Stroke. - 1997. - Vol. 28. - P. 1233-1244.

47. Bartha A.I., Foster-Barber A, Miller S.P., et al. Neonatal encephalopathy: association of cytokines with MR spectroscopy and outcome. Pediatr. Res. - 2004. - Vol. 56(6). - P. 960-966.

48. Benjelloun N., Renolleau S., Represa A., et al. Inflammatory responses in the cerebral cortex after ischemia in the P7 neonatal rat // Stroke. -1999.-Vol. 30.-P. 1916-1923.

49. Benveniste E.N. Inflammatory cytokines within the central nervous system: sources, function, and mechanism of action // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1992.-Vol. 263.-P. 1-16.

50. Betz A.L. Identification of hypoxanthine transport and xanthine oxidase activity in brain capillaries // J. Neurochem. - 1985. - Vol. 4. - P. 574-579.

51. Bevilacqua M.P., Pober J.S., Wheeler M.E., et al. Interleukin-1 acts on cultured human vascular endothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leukocytes, monocytes, and related leukocyte cell lines // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76. - P. 2003-2011.

52. Blume H.K., Li C.I., Loch C.M., et al. Intrapartum fever and chorioamnionitis as risks for encephalopathy in term newborns: a case-control study // Dev. Med. Child. Neurol. - 2008. - Vol. 50. - №1. - P. 19-24.

53. Bona E., Hagberg H., Loberg E.M., et al. Protective effects of moderate hypothermia after neonatal hypoxia-ischemia: short- and long-term outcome // Pediatr. Res. - 1998. - Vol. 43. - P. 738-745.

54. Boycott H.E., Wilkinson J.A., Boyle J.P., Pearson H.A., Peers C. Differential involvement of TNF alpha in hypoxic suppression of astrocyte glutamate transporters // Glia. - 2008. - Vol. 56. - №9. - P. 998-1004.

55. Boylan G.B., Rennie J.M., Pressler R.M., et al. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-EEG // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2002. -Vol. 86. - F165-F170.

56. Brongholi K., Souza D.G., Bainy A.C., Dafre A.L., Tasca C.I. Oxygen-glucose deprivation decreases glutathione levels and glutamate uptake in rat hippocampal slices //Brain Res. - 2006. - Vol. 1083. - №1. - P. 211-218.

57. Butterfield J.D., McGraw C.P. Free radical pathology // Stroke. -1978. - Vol. 9. - P. 443-445.

58. Cai Z., Lin S., Pang Y., Rhodes P.G. Brain injury induced by

intracerebral injection of interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha in the neonatal rat // Pediatr. Res. - 2004. - Vol. 56. - №3. - P. 377-384.

59. Cai Z.W., Pang Y., Lin S.Y., et al. Differential roles of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta in lipopolysaccharide-induced brain injury in the neonatal rat // Brain Res. - 2003. - Vol. 975. - №1-2. - P. 37-47.

60. Campbell I.L., Abraham C.R., Masliah E., et al. Neurologic disease induced in transgenic mice by cerebral overexpression of interleukin 6. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993. - Vol. 90. - P. 10061-10065.

61. Chan P.H., Schmidley J.W., Fishman R.A., Longar S.M. Brain injury, edema and vascular permeability changes induced by oxygen-derived free radicals //Neurology. - 1984. - Vol. 34. - P. 315-320.

62. Chiesa C., Pellegrini G., Panero A., et al. Umbilical cord interleukin-6 levels are elevated in term neonates with perinatal asphyxia // Eur. J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 33. - P. 352—358.

63. Clancy RR, Legido A, Lewis D. Occult neonatal seizures // Epilepsia. - 1988. - Vol. 29. - P. 256-261

64. Cornette L. Fetal and neonatal inflammatory response and adverse outcome // Semin. Fetal. Neonatal. Med. - 2004. - Vol. 9. - №6. - P. 459-470.

65. Dammann O., Leviton A. Infection remote from the brain, neonatal white matter damage, and cerebral palsy in the preterm infant // Semin. Pediatr. Neurol. - 1998. - Vol. 5. - P. 190-201.

66. Dammann O., Leviton A. Inflammatory brain damage in preterm newborns—dry numbers, wet lab, and causal inferences // Early Hum. Dev. - 2004. -Vol. 79. -№1. - P. 1-15.

67. Dammann O., Leviton A. Intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn // Pediatr. Res. - 1997. - Vol. 42. - №1. - P. 1-8.

68. Dammann O., Leviton A. The role of the fetus in perinatal infection and neonatal brain injury // Curr. Opin. Pediatr. - 2000. - Vol. 12. - P. 99104.

69. Danton G.H., Dietrish W.D. Inflammatory mechanisms after and stroke // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 62. - P. 127-136.

70. Deventer S.J., Buller H.R., Gate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways // Blood. - 1990. - Vol. 76. - P. 2520-2526.

71. Dilenge M.E., Majnemer A., Shevell M.I. Long-term developmental outcome of asphyxiated term neonates // J. Child. Neurol. - 2001. -Vol. 16. - 781-792.

72. Dinarello C.A. The biology of interleukin-1 // Chem. Immunol. -1992. - Vol. 51. - P. 1-32.

73. Dirnagl U., Iadecola C., Moskowitz M.A. Pathobiology of ischemic stroke: an integrated view // Trend Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - P. 391397.

74. Dixon G., Badawi N., Kurinczuk J.J. et al. Early developmental outcomes after newborn encephalopathy // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - P. 2633.

75. Dong Y., Benveniste E.N. Immune function of astrocytes. // Glia. -2001.-Vol. 36. - P. 180-90.

76. Duggan P.J., Maalouf E.F., Watts T.L., et al. Intrauterine T-cell activation and Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions. // Lancet. - 2001. -Vol.358.-P. 1699-1700.

77. Edwards A.D., Tan S. Perinatal infections, prematurity and brain injury // Curr. Opin. Pediatr. - 2006. - Vol. 18. - №2. - P. 119-124.

78. Edwards A.D., Yue X., Squier M.V., et al. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia-ischaemia by moderate post-insult hypothermia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 217. - P. 1193-1199.

79. Eicher D., Wagner C., Katikaneni L., et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: Efficacy outcomes // Pediatric. Neurology. - 2005. -

Vol. 32.-P. 11-17.

80. Eilers H., Bickler P.E. Hypothermia and isoflurane similarly inhibit glutamate release evoked by chemical anoxia in rat cortical brain slices // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 85. - P. 600-607.

81. Eken P., Toet M.C., Groenendaal F. et al. Predictive value of early neuroimaging, pulsed Doppler and neurophysiology in full term infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. - 1995. -Vol. 73. - F75-80.

82. Evans D., Levene M. Neonatal seizures // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 1998. - Vol. 78. - F70-F75.

83. Fassbender K., Rossol S., Kammer T., Daffertshofer M., Wirth S., Dollman M., Hennerici M. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia: kinetics of secretion and relation to the extent of brain damage and outcome of disease // J. Neurol. Sci. -1994. - Vol. 122. - P. 135-139.

84. Felderhoff-Mueser U., Schmidt O.I., Oberholzer A., et al. IL-18: a key player in neuroinflammation and neurodegeneration? // Trends Neurosci. -2005. - Vol. 28. - №9. - P. 487-493.

85. Ferrari C.C., Depino A.M., Prada F., Muraro N., et al. Reversible demyelination, blood-brain barrier breakdown, and pronounced neutrophil recruitment induced by chronic IL-1 expression in the brain // Am. J. Pathol. -2004.-Vol.165.-P. 1827-1837

86. Ferriero D.M. Neonatal Brain Injury // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 351. - P. 1985-1995.

87. Finer N.N., Robertson C.M., Richards R.T., et al. Hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates: perinatal factors and outcome // J. Pediatr. - 1981.-Vol. 98. - P. 112-117.

88. Folkerth R.D. Neuropathologic substrate of cerebral palsy. // J Child Neurol. - 2005. - Vol. 20(12). - P. 940-949.

89. Fonnum F. Glutamate: a neurotransmitter in mammalian brain // J. Neurochem. - 1984. - Vol. 42. - P. 1-11.

90. Fraser M., Bennet L., Van Zijl P.L., et al. Extracellular amino acids and lipid peroxidation products in periventricular white matter during and after cerebral ischemia in preterm fetal sheep // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 6. - P. 2214-2223.

91. Gabay C., Kushner I. Mechanisms of disease - acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 340. - P. 448-454.

92. Gadient R. A. and Otten U. H. Interleukin-6 (IL-6) - a molecule with both beneficial and destructive potentials. // Prog. Neurobiol. - 1997. - V. 52. -P. 379-390.

93. Garfinkle J. and. Shevell M. I. Predictors of outcome in term infants with neonatal seizures subsequent to intrapartum asphyxia.// J. Child. Neurol. - 2011. - V. 26. - P. 453-459.

94. Gilles F.H., Averill D.R., Kerr C.S. Neonatal endotoxin encephalopathy // Ann. Neurol. - 1977. - Vol. 2. - №1. - P. 49-56.

95. Gilles F.H., Leviton A., Kerr C.S. Endotoxin leukoencephalopathy in the telencephalon of the newborn kitten // J. Neurol. Sci. - 1976. - Vol. 27. - P. 183-191.

96. Ginsberg M.D., Watson B.D., Busto R., et al. Peroxidative damage to cell membranes following cerebral ischemia: a cause of ischemic brain injury? // Neurochem. Pathol. - 1988. - Vol. 9. - P. 171-194.

97. Gluckman P., Wyatt J., Azzopardi D., et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. // Lancet. - 2005. - Vol. - 365. - P. 663-670.

98. Goepfert A.R., Andrews W.W., Carlo W., et al. Umbilical cord plasma interleukin-6 concentrations in preterm infants and risk of neonatal morbidity. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. - 191. - P. 1375-81.

99. Gonzalez F.F., Miller S.P. Does perinatal asphyxia impair cognitive function without cerebral palsy? // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. -2006. - Vol. 91. - F454-459.

100. Greenamyre J.T., Olson J.M.M., Penney J.B., Young A.B. Autoradiographic characterization of N-methyl-D-aspartate-, quisqualate-, and kainite-sensitive glutamate binding sites // J. Pharmacol. Exp. Trer. - 1985. - Vol. 233. - P. 254-263.

101. Greenamyre J.T., Penney J.B., Young A.B., Hudson C., Silverstein F., Johnston M.V. Evidence for transient perinatal glutamatergic innervation of globus pallidus // J. Neurosci. - 1987. - Vol. 7. - P. 1022-1030.

102. Grether J.K., Nelson K.B. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight JAMA. - 1997. - Vol. 278. - P. 207-211.

103. Grether J.K., Nelson K.B., Dambrosia J.M., et al. Interferons and cerebral palsy // J. Pediatr. -1999. - Vol. 134. - №3. - P. 324-332.

104. Gunn A.J., Gunn T.R., de Haan H.H., et al. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling after ischemia in fetal lambs // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 248-256.

105. Gunn A.J. Cerebral hypothermia for prevention of brain injury following perinatal asphyxia // Curr. Opin. Pediatr. - 2000. - № 12. - P. 111-115.

106. Gunn A.J., Thoresen M. Hypothermic neuroprotection // Neurotherapeutics. - 2006. - № 3. - P. 154-169.

107. Hagberg H., Dammann O., Mallard C., et al. Preconditioning and the developing brain // Semin. Perinatol. - 2004. - Vol. 28. - №6. - P. 389-395.

108. Hagberg H., Mallard C. Effect of inflammation on central nervous system development and vulnerability // Curr. Opin. Neurol. - 2005. - Vol. 18. -№2. - P. 117-123.

109. Hagberg H., Mallard C., Rousset C., et al. Apoptotic mechanisms in the immature brain: involvement of mitochondria // J. Child Neurol. - 2009. -Vol. 24.-P. 1141-1146.

110. Hagberg H., Peebles D., Mallard C. Models of white matter injury: comparison of infectious, hypoxic-ischemic, and excitotoxic insults // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2002. - Vol. 8. - №1. - P. 30-38.

111. Hansen-Pupp I., Harling S., Berg A.C., et al. Circulating

interferon-gamma and white matter brain damage in preterm infants // Pediatr. Res. -Vol. 58. -№5. -P. 946-952.

112. Hassan Boskabadi et al. Association between serum interleukin-6 levels and severity of perinatal asphyxia // Asian. Biomedicine. - 2010. - Vol. 4. -P. 79-85.

113. Heep A., Behrendt D., Nitsch P., et al. Increased serum levels of interleukin 6 are associated with severe intraventricular haemorrhage in extremely premature infants // Arch. Dis. Child. - 2003. - Vol. 88. - №6. - F501-504.

114. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J. - 1990. - Vol. 265. - P. 621-636.

115. Hellstrom-Westas L., Rosen I., Swenningsen N.W. Silent seizures in sick infants in early life: diagnosis by continuous cerebral function monitoring // Acta. Paediatr. Scand. - 1985. - Vol. 74. - P. 741-748

116. Hellstrom-Westas L., de Vries L.S., Rosen I. An atlas of amplitude-integrated EEGs in the newborn // London, United Kingdom: Parthenon Publishing. - 2003. - P. 1-150.

117. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia // J. Surg. Gynecol. Obstet. - 1988. -Vol. 166. - P. 147-153.

118. Inder T., Hunt R., Morley C., et al. Randomized trial of systemic hypothermia selectively protects the cortex on MRI in term hypoxic-ischemic encephalopathy // J. Pediatrics. - 2004. - Vol. 145. - P. 835-837.

119. Jacobs S., Hunt R., Tarnow-Mordi W., et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy // Cochrane review in The Cochrane Library. - 2007. - № 4.

120. Johnston M.V. Excitotoxicity in perinatal brain injury // Brain Pathol. - 2005. - Vol. 15. - №3. - P. 234-240.

121. Johnston M.V. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain // Brain Dev. - 1995. - Vol. 17. - №5. - P. 301-306.

122. Johnston M.V. Selective vulnerability in the neonatal brain // Ann.

108

Neurol. - 1998. - Vol. 44. - P. 155-156.

123. Kalueff A.V., Lehtimaki K.A., Ylinen A., Honkaniemi J., Peltola J. Intranasal administration of human IL-6 increases the severity of chemically induced seizures in rats. // Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 365. - P. 106-110.

124. Kaukola T., Satyaraj E., Patel D.D., et al. Cerebral palsy is characterized by protein mediators in cord serum // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 55. - №2. - P. 186-194.

125. Kaur C., Hao A.J., Wu C.H., Ling E.A. Origin of microglia // Microsc. Res. Tech. - 2001. - Vol. 54. - P. 2-9.

126. Khwaja O., Volpe J.J. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2008. - Vol. 93. - №2. -F152-116.

127. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 // Blood. - 1995. - Vol. 86. - P. 1243-1254.

128. Kishimoto T., Taga T., Akira S. Cytokine signal transduction // Cell. - 1994. - Vol. 76. - P. 253-262.

129. Kochanek P.M., Hallenbeck J.M. Polymorphonuclear leukocytes and monocytes/macrophages in the pathogenesis of cerebral ischemia and stroke // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 1367-1379.

130. Kolarova A., Ringer R., Täuber M.G. and Leib S.L. Blockade of NMDA receptor subtype NR2B prevents seizures but not apoptosis of dentate gyrus neurons in bacterial meningitis in infant rats BMC // Neurosci. - 2003. - Vol. 4.-P. 21-5.

131. Laptook A.R., Corbett R.J., Sterett R., et al. Quantitative relationship between brain temperature and energy utilization rate measured in vivo using 31P and 1H magnetic resonance spectroscopy // Pediatr. Res. - 1995. -Vol. 38. - P. 919-925.

132. Lazovic J., Basu A., Lin H.W., Rothstein R.P., Krady J.K., Smith M.B., Levison S.W. Neuroinflammation and both cytotoxic and vasogenic oedema are reduced in interleukin-1 type 1 receptor-deficient mice conferring

neuroprotection // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - P. 2226-2231.

133. Lee S.C., Liu W., Dickson D.W., Brosnan C.F. In human fetal astrocytes exposure to interleukin-1 beta stimulates acquisition of the GD3+phenotype and inhibits cell division // J. Neurochem. - 1995. - Vol. 64. - P. 1800-1807.

134. Lehtimaki, K.A., Peltola, J., Koskikallio, E., et al. Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acid-induced seizures. Brain Res. Mol. Brain Res. - 2003. - Vol. 110 - P. 253-260.

135. Leonardo C.C., Pennypacker K.R. Neuroinflammation and MMPs: potential therapeutic targets in neonatal hypoxic-ischemic injury // J. Neuroinflammation. - 2009. - Vol. 6. - P. 13.

136. Levene M. The clinical conundrum of neonatal seizures // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. - 2002. - Vol. 86. - P. F75-F77.

137. Leviton A. Preterm birth and cerebral-palsy - is tumor-necrosis-factor the missing link // Dev. Med. Child Neurol. - 1993. - Vol. 35. - №6. - P. 553-556.

138. Leviton A., Gilles F., Neff R., et al. Multivariate analysis of risk of perinatal telencephalic leukoencephalopathy // Am. J. Epidemiol. - 1976. - Vol. 104. - P. 621-626.

139. Leviton A., Gilles F.H. Acquired perinatal leukoencephalopathy // Ann. Neurol. - 1984. - Vol. 16. - №1. - P. 1-8.

140. Lin Z., Yu H., Lin J., Chen S., Liang Z., Zhang Z. Mild hypothermia via selective head cooling as neuroprotective therapy in term neonates with perinatal asphyxia: an experience from a single neonatal intensive care unit // J. Perinatal. - 2006. - Vol. 26. - P. 180-184.

141. Liu J. and Feng Z. Increased Umbilical Cord Plasma Interleukin-ip Levels was Correlated with Adverse Outcomes of Neonatal Hypoxic-ischemic Encephalopathy // J. Trop. Pediatr. - 2010. - Vol. 56. - P. 178-182.

142. Loddick S.A., Roth well N.J. Neuroprotective effects of human recombinant interleikin-1 receptor antagonist in focal cerebral ischaemia in the rat

110

11 J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. - Vol. 16. - P. 932-940.

143. Lorek A., Takei Y., Cady E.B., et al. Delayed («secondary») cerebral energy failure after acute hypoxia-ischemia in the newborn piglet: continuous 48-hour studies by phosphorus magnetic resonance spectroscopy // Pediatr. Res. - 1994. - Vol. 36. - P. 699-706.

144. Lyson K. and McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro // Neuroendocrine. - 1991. -Vol. 54. - P. 262266.

145. Mallard C., Hagberg H. Inflammation-induced preconditioning in the immature brain // Semin. Fetal. Neonatal. Med. - 2007. - Vol. - 12. - P. 280286.

146. Marchini G., Berggren V., Djilali-Merzoug R., Hansson L-O. The birth process initiates an acute phase reaction in the fetus-newborn infant // Acta Paediatrica - 2000. - Vol. - 89. - P. 1082-1086

147. Marin-Teva J.L., Dusart I., Colin C., et al. Microglia promote the death of developing Purkinje cells. // Neuron - 2004. - Vol. - 41. - P. 535^17.

148. Martin-Ancel A., Garcia Alix A., Pascual Salcedo D., et al. Interleukin-6 in the white matter lesions, and cerebral palsy // Am. J. Obstet. Gynecol.-1997.-Vol. 177.-№1.-P. 19-26.

149. Maynard D., Prior P.F., Scott D.F. Device for continuous monitoring of cerebral activity in resuscitated patients // Br. Med. J. - 1969. - Vol. 4. - P. 545-546.

150. McBride M.C., Laroia N., Guillet R. Electrographic seizures in neonates correlate with poor neurodevelopmental outcome // Neurology. - 2000. -Vol. 55. - P. 506-513

151. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury//N. Engl. J. Med. - 1985.-Vol. 312.-P. 159-163.

152. McDonald J.W., Johnston M.V. Nonketotic hyperglycinemia: pathophysiological role of NMDA-type excitatory amino acid receptors // Ann. Neurol. - 1990. - Vol. 27- №4. - P. 449-450.

153. McDonald J.W., Johnston M.V. Pharmacology of N-methyl-D-aspartate-induced brain injury in an in vivo perinatal rat model // Synapse. - 1990. -Vol. 6.-№2.-p. 179-188.

154. McDonald J.W., Roeser N.F., Silverstein F.S., Johnston M.V. Quantitative assessment of neuroprotection against NMDA-induced brain injury // Exp. Neurol. - 1989. - Vol. 106. - №3. - P. 289-296.

155. McDonald J.W., Silverstein F.S., Johnston M.V. Magnesium reduces N-methyl-D-aspartate (NMDA)-mediated brain injury in perinatal rats // Neurosci. Lett. - 1990. - Vol. 109. - №12. - P. 234-238.

156. McDonald J.W., Silverstein F.S., Johnston M.V. Neuroprotective effects of MK-801, TCP, PCP and CPP against N-methyl-D-aspartate induced neurotoxicity in an in vivo perinatal rat model // Brain Res. - 1989. - Vol. - 490. -№1. - P. 33-40.

157. Megyeri P., Abraham C.S., Temesvari P., et al. Recombinant human tumor necrosis-factor-alpha constricts pial arterioles and increases blood-brain-barrier permeability in newborn piglets // Neurosci. Lett. - 1992. - Vol. 148. -№1-2. - P. 137-140.

158. Merrill J.E. Effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha on astrocytes, microglia, oligodendrocytes, and glial precursors in vitro // Dev. Neurosci. - 1991. - Vol. 13. - P. 130-137.

159. Miller J.A. Factors in neonatal resistance to anoxia. Temperature and survival of newborn guinea pigs under anoxia // Science. - 1949. - Vol. 110. -P. 113-114.

160. Miller J.A.Jr., Miller F.S., Westin B. Hypothermia in the treatment of asphyxia neonatorum // Biol. Neonat. - 1964. - Vol. 20. - P. 148-163.

161. Miller S.P., Weiss J., Barnwell A., et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia // Neurology. - 2002. - Vol. 58 -P. 542-548

162. Minagawa K., Tsuji Y., Ueda H., et al. Possible correlation between high levels of IL-18 in the cord blood of pre-term infants and neonatal

development of periventricular leukomalacia. and cerebral palsy // Cytokine. -2002. - Vol. 17. - №3. - P. 164-170.

163. Mueller-Burke D., Koehler R.C., Martin L.J. Rapid NMDA receptor phosphorylation and oxidative stress precede striatal neurodegeneration after hypoxic ischemia in newborn piglets and are attenuated with hypothermia // Int. J. Dev. Neurosci. - 2008. - Vol. 26. - №1. - P. 67-76.

164. Murthy V., Kennea N.L. Antenatal infection/inflammation and fetal tissue injury // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2007. - Vol. 21. -№3. - P. 479-489.

165. Myers R.E. A unitary theory of causation of anoxic and hypoxic brain pathology / In: Fahn S., David J., Rowland L. (eds) Cerebral hypoxia and its consequences. - Raven Press, New York, 1979. - P. 195-213.

166. Nakajima K., Koshaka S. Microglia: neuroprotective and neurotrophic cells in the central nervous system // Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. - 2004. - Vol. 4. - P. 65-84.

167. Nakanishi N., Tu S., Shin Y., et al. Neuroprotection by the NR3A subunit of the NMDA receptor // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - №16. - P. 52605265.

168. Nawashiro H., Brenner M., Fukui S., et al. High susceptibility to cerebral ischemia in GFAP-null mice. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2000. -Vol. 20.-P. 1040-4.

169. Nelson K.B., Dambrosia J.M., Grether J.K., Phillips T.M. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy // Ann. Neurol. -1998. - Vol.44. - P. 665-675.

170. Nelson K.B., Ellenberg J.H. Antecedents of cerebral palsy, I: univariate analysis of risks // Am. J. Dis. Child. - 1985. - Vol. 139. - P. 1031-1038.

171. Nelson K.B., Ellenberg J.H. Predictors of low and very low birth-weight and the relation of these to cerebral-palsy // JAMA. - 1985. - Vol. 254. -№11. - P. 1473-1479.

172. Nelson K.B., Grether J.K., Dambrosia J.M., et al. Neonatal

cytokines and cerebral palsy in very preterm infants // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 53. - №4. - P. 600-607.

173. Nelson T.E., Ur C.L., Gruol D.L. Chronic interleukin-6 exposure alters electrophysiological properties and calcium signaling in developing cerebellar purkinje neurons in culture // J. Neurophysiol. - 2002. - Vol. 88. - P. 475-486.

174. Noda M., Taniguchi K., Kimura H. et al. Serum Cytokine and Chemokine profiles in neonates with meconium aspiration // Pediatrics. - 2008. -Vol. 121.-P. e748-e753.

175. Olney J.W. Brain lesions, obesity and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate // Science. - 1969. - Vol. 164. - P. 719-721.

176. Ornoy A., Altshuler G. Maternal endotoxemia, fetal anomalies, and central nervous-system damage - rat model of a human problem // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1976. - Vol. 124(2). - P. 196-204.

177. Oygur N., Sonmez O., Saka O., Yegin O. Predictive value of plasma and cerebrospinal fluid tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta concentrations on outcome of full term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy // Arch. Dis. Child. - 1998. - Vol. 79. - №3.. F190-193.

178. Patrick L.A., Smith G.N. Proinflammatory cytokines: a link between chorioamnionitis and fetal brain injury // J. Obstet. Gynecol. Can. -2002. -Vol. 24. - №9.. p. 705-709.

179. Patt A., Harken A.H., Burton L.M., , et al. Xanthine oxidase-derived hydrogen peroxide contributes to ischemia reperfusion-induced edema in gerbil brains // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 81. - P. 1556-1562.

180. Peltola J., Hurme M., Miettinen A., Keranen T.: Elevated levels of interleukin-6 may occur in cerebrospinal fluid from patients with recent epileptic seizures//Epilepsy. Res. - 1998. - Vol. 31.-P. 129-133.

181. Peltola J., Palmio J, Korhonen L, et al. Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in cerebrospinal fluid from patients with recent tonic-clonic seizures // Epilepsy Res. -2000 - Vol. 41(3)- P. 205-211

182. Pin T.W., Eldridge B., Galea M.P. A review of developmental outcomes of term infants with post-asphyxia neonatal encephalopathy // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2009. - Vol. 13. - P. 224-234.

183. Polazzi E., Contestabile A. Reciprocal interactions between microglia and neurons: from to neuropathology // Rev. Neurosci. - 2002. - Vol. 13. -P. 221-242.

184. Portera-Cailliau C, Price DL, Martin LJ. Excitotoxic neuronal death in the immature brain is an apoptosis-necrosis morphological continuum // J. Comp. Neurol. - 1997. - Vol. 378 - P. 70-87.

185. Pu Y., Lia Q., Zeng C. et al. Increased detectability of alpha brain glutamate/glutamine in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21. - P. 203-212.

186. Quintana P., Alberi S., Hakkoum D., Muller D. Glutamate receptor changes associated with transient anoxia/hypoglycaemia in hippocampal slice cultures // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 23. - №4. - P. 975-983.

187. Raivich G, Bohatschek M, Kloss CU, et al. Neuroglial activation repertoire in the injured brain: graded response, molecular mechanisms and cues to physiological function. Brain Res Brain Res Rev 1999; 30: 77-105.

188. Rennie J.M., Chorley G., Boylan G.B., et al. Non expert use of the cerebral function monitor for neonatal seizure detection // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Eds. - 2004. - Vol. 89. - F37-F40.

189. Rice D. and Barone S. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models // Environ. Health Perspect. - 2000. - Vol. 108(Suppl 3). - P. 511-533.

190. Robertson C.M., Finer N.N. Long-term follow-up of term neonates with perinatal asphyxia // Clin. Perinatol. - 1993. - Vol. 20. - P. 483-500.

191. Romero R., Espinoza J., Goncalves L.F., et al. The role of inflammation and infection in preterm birth // Semin. Reprod. Med. - 2007. - Vol. 25. -№1. - P. 21-39.

192. Rothman S.M., Olney J.W. Glutamate and the pathophysiology of

115

hypoxic-ischemic brain damage // Ann. Neurol. - 1986. - Vol. 19. - P. 105-111.

193. Saliba E. and Henrot A. Inflammatory mediators and neonatal brain damage // Biol. Neonate. - 2001. - Vol. 79. - P. 224-227.

194. Samland H., Huitron-Resendiz S., Masliah E., et al. Profound increase in sensitivity to glutamatergic- but not cholinergic agonist-induced seizures in transgenic mice with astrocyte production of IL-6 J. Neurosci. Res. -2003-Vol. 73. - P. 176-187.

195. Santos M.S., Li H., Voglmaier S.M. Synaptic vesicle protein trafficking at the glutamate synapse // Neurosci. - 2009. - Vol. 15. - №1. - P. 189203.

196. Sarandakou A., Giannaki G., Malamitsi-Puchner A., et al. Inflammatory cytokine in newborn infants // Mediators Inflam. - 1998. - Vol. 7. -P. 309-312.

197. Sarnat H.B., Sarnat M.S. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study // Arch. Neurol. - 1976. -Vol. 33. - P. 696-705.

198. Savman K., Blennow M., Tarkowski E., et al. Cytokine response in cerebrospinal fluid after asphyxia // Pediatric. Res. - 1998. - Vol. 43. - P. 746-751.

199. Scher M.S., Alvin J., Gaus L., et al. Uncoupling of EEG-clinical neonatal seizures after antiepileptic drug use // Pediatr. Neurol. - 2003. - Vol. 28. -P. 277-280.

200. Schindler R., Mancilla J., Endres S., et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 40-47.

201. Shalak L., Perlman J.M. Hypoxic-ischemic brain injury in the term infant-current concepts // Early Hum. Dev. - 2004. - Vol. 80. - P. 125-141.

202. Shalak L.F., Laptook A.R., Jafri H.S., et al. Clinical chorioamnionitis, elevated cytokines, and brain injury in term infants // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110. - №4. - P. 673-680.

203. Shankaran S., Laptook A., Ehrenkranz R., et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy // New England J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1574-1584.

204. Shankaran S., Laptook A., Wright L.L., et al. Whole-body hypothermia for neonatal encephalopathy: animal observations as a basis for a randomized, controlled pilot study in term infants // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110.-P. 377-385.

205. Siesjo B.K. Cell damage in brain: a speculative synthesis // J. Celeb. Blood Flow Metabol. - 1981.-Vol. 1. - P. 155-185.

206. Silveira R.C. and Procianoy R.S. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in plasma and cerebrospinal fluid of term newborn infants with hypoxic-ischemic encephalopathy // J. Pediatr. - 2003. - Vol. 143. - №5. - P. 625629.

207. Silverstein F.S., Barks J.D., Hagan P., et al. Cytokines and perinatal brain injury // Neurochem. Int. -1997. - Vol. 30. - №4-5. - P. 375-383.

208. Silverstein F.S., Naik B., Simpson J. Hypoxia-ischemia stimulates hippocampal glutamate efflux in perinatal rat brain: an in vivo microdialysis study // Pediatr. Res. - 1991. - Vol. 30. - №6. - P. 587-590.

209. Sirimanne E.S., Blumberg R.M., Bossano D., et al. The effect of prolonged modification of cerebral temperature on outcome following hypoxic ischemic injury in the infant rat // Pediatr. Res. - 1996. - Vol. 39. - P. 591-597.

210. Smith J., Wells L., Dodd K. The continuing fall in incidence of hypoxic-ischaemic encephalopathy in term infants // Br. J. Obstet. Gynaecol. -2000.-Vol. 107. - P. 461-466.

211. Stoll G., Jander S., Schroeter M. Inflammation and glial responses in ischemic brain lesions // Prog. Neurobiol. - 1998. - Vol. 56. - P. 149-171.

212. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., et al. Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke // Stroke. -1995. - Vol. 26. - P. 1393-1398.

213. Thomazi A.P., Boff B., Pires T.D., et al. Profile of glutamate

uptake and cellular viability in hippocampal slices exposed to oxygen and glucose deprivation: developmental aspects and protection by guanosine // Brain Res. -2008.-Vol. 1188.-P. 233-240.

214. Thompson D.K., Warfield S. K., Carlin J. B., et al. Perinatal risk factors altering regional brain structure in the preterm infant // Brain. - 2007. - Vol. 130. - P. 667-677.

215. Thoresen M., Haaland K., Loberg E.M., et al. A piglet survival model of posthypoxic encephalopathy // Pediatr. Res. - 1996. - Vol. 40. - P. 738748.

216. Thoresen M., Satas S., Puka-Sundvall M., et al. Post-hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO and excitotoxins // Neuroreport. - 1997. - Vol. 8. - P. 3359-3362.

217. Thorngren-Jerneck K., Hellstrom-Westas L., Ryding E., Rosen I. Cerebral glucose metabolism and early EEG/aEEG in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Pediatr. Res. - 2003. - 54. - P. 854-860.

218. Toet M.C., van der Meij W., de Vries L.S., van Huffelen A.C Comparison between simultaneously recorded amplitude integrated EEG (cerebral function monitor) and standard EEG in neonates // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. -P. 772-779.

219. Tomimatsu T., Fukuda H., Endoh M., et al. Effects of hypothermia on neonatal hypoxic-ischemic brain injury in the rat: phosphorylation of Akt, activation of caspase-3-like protease // Neurosci. Lett. - 2001. - Vol. 312. - P. 2124.

220. Tomimatsu T., Fukuda H., Endoh M., et al. Long-term neuroprotective effects of hypothermia on neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rats, assessed by auditory brainstem response // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 53. -P. 57-61.

221. Tooley J.R., Satas S., Porter H., et al. Head cooling with mild systemic hypothermiain anesthetized piglets is neuroprotective // Ann. Neurol. -2003. - Vol. 53. - P. 65-72.

222. Toti P., De Felice C., Palmeri M.L., et al. Inflammatory pathogenesis of cortical polymicrogyria: an autopsy study // Pediatr. Res. - 1998. -Vol. 44.-№3.-P. 291-296.

223. van Rooij L.G.M., Toet M.C., Osredkar D., van Huffelen A.C. Recovery of amplitude integrated electroencephalographic background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. -2005.-Vol. 90. - F245-F251.

224. van Vliet E.A., da Costa Araujo S., Redeker S., et al. Blood-brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy // Brain. - 2007 -Vol.130.-P. 521-534

225. Van Wfgoner N.J., Benveniste E.N. Interleukin-6 expression and regulation in astrocytes // J. Neuroimmunol. - 1999. - Vol. 100. - P. 124-139.

226. Vankelecom H., Carmeliet P., Van Damme J., et al. Production of interleukin-6 by folliculo-stellate cells of the anterior pituitary gland in a histotypic cell aggregate culture system // Neuroendocrinol. - 1989. - Vol. 49. - P. 102-106.

227. Vannucci R.C. Experimental biology of cerebral hypoxia-ischemia: relation to perinatal brain damage // Pediatr. Res. - 1990. - Vol. 27. - P. 317-326.

228. Vannucci R.C., Perlman J.M. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatrics. - 1997. - № 100. - P. 1004-1014.

229. Vezzani A. and Granata T. Brain Inflammation in Epilepsy: Experimental and Clinical Evidence // Epilepsia - 2005.- Vol. 46(11) - P. 17241743

230. Vezzani A., Balosso S., Ravizza T. The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy // Brain Behav. Immun. - 2008. - Vol. 22. - P. 797803.

231. Viscardi R.M., Muhumuza C.K., Rodriguez A., et al. Inflammatory markers in intrauterine and fetal blood and cerebrospinal fluid compartments are associated

232. Volpe JJ. Perinatal brain injury: from pathogenesis to neuroprotection // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2001. - Vol. 7(1). P. 5664.

233. Volpe J.J. Neurology of the newborn // Philadelphia, Pennsylvania, USA: Saunders, 2008.

234. Wagner B.P., Nedelcu J., Martin E. Delayed postischemic hypothermia improves long-term behavioral outcome after cerebral hypoxia-ischemia in neonatal rats // Pediatr. Res. - 2002. - Vol. 51. - P. 354-360.

235. Wang X.Y., Rousset C.I., Hagberg H., et al. Lipopolysaccharide-induced inflammation and perinatal brain injury // Semin. Fetal. Neonatal. Med. -2006. - Vol. 11. - №5. - P. 343-353.

236. Welsh F.A. Regional evaluation of ischemic metabolic alterations // J. Celeb. Blood Flow Metabol. - 1984. - Vol. 4. - P. 309-316.

237. Williams C.E., Gann A.J., Mallard C., Gluckman P.D. Outcome after ischemia in the developing brain: an electroencephalographic and histological study // Ann. Neurology. - 1992. - Vol. 31. - P. 14-21.

238. Williams G.D., Dardzinski B.J., Buckalew A.R., et al. Modest hypothermia preserves cerebral energy metabolism during hypoxia-ischemia and correlates with brain damage: a 31P nuclear magnetic resonance study in unanesthetized neonatal rats // Pediatr. Res. - 1997. - Vol. 42. - P. 700-708.

239. Wilson M.A., Kinsman S.L., Johnston M.V. Expression of NMD A receptor subunit mRNA after MK-801 treatment in neonatal rats // Brain Res. Dev. Brain Res. - 1998. - Vol. 109. - №2. - P. 211-220.

240. Windelborn J.A., Lipton P. Lysosomal release of cathepsins causes ischemic damage in the rat hippocampal slice and depends on NMDA-mediated calcium influx, arachidonic acid metabolism, and free radical production // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106. - №1. - P. 56-69.

241. Wu Y.W. Systematic review of chorioamnionitis and cerebral palsy // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2002. - Vol. 8. - №1. - P. 25-29.

242. Wu Y.W., Colford J.M. Chorioamnionitis as a risk factor for

cerebral palsy - a metaanalysis // JAMA. - 2000. - Vol. 284. - №11. - P. 14171424.

243. Wu Y.W., Escobar G.J., Grether J.K., et al. Chorioamnionitis and cerebral palsy in term and near-term infants // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - №20. -P. 2677-684.

244. Wyatt J.S., Gluckman P.D., Liu P.Y., et al. Determinants of outcomes after head cooling for neonatal encephalopathy // Pediatrics. -2007. -Vol. 119. - P. 912-921.

245. Yamasaki Y., Matsuura N., Shozuhara H., et al. Interleukine-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain damage in rats // Stroke. - 1995. - Vol. 26. - P. 676-680.

246. Yang C.Z., Zhao R., Dong Y., et al. Astrocyte and neuron intone through glutamate // Neurochem. Res. - 2008. - Vol. 33. - №12. - P. 2480-2486.

247. Yanowitz T.D., Jordan J.A., Gilmour C.H., et al. Hemodynamic disturbances in premature infants born after chorioamnionitis: association with cord blood cytokine concentrations // Pediatr. Res. - 2002. - Vol. 51. - №3. - P. 310-316.

248. Yoon B.H., Jun J.K., Romero R., et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-lbeta, and tumor necrosis factor-alpha), neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 177. - №1. - P. 19-26.

249. Yoon B.H., Romero R., Kim C.J., et al. High expression of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in periventricular leukomalacia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 177. - №2. - P. 406-411.

250. Yoon B.H., Romero R., Yang S.H. Interleukin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neonates with white matter lesions associated with periventricular leukomalacia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 174. -P. 1433-440.

251. Yu X.-M., Groveman B.R., Fang X.-Q., Lin S.-X. The role of intracellular sodium Na in the regulation of calcium (Ca ) - mediated signalling

and toxicity // Health (Irvine Calif). - 2010. - Vol. 2. - №1. - P. 8-15.

252. Zanelli S.A., Fairchild K. Physiologic and pharmacologic effects of therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy // Newborn Infant Nurs. Rev. - 2009. - Vol. 9. - №1. - P. 10-17.

253. Zhao W, Richardson JS, Mombourquette MJ, et al. Neuroprotective effects of hypothermia and U-78517F in cerebral ischemia are due to reducing oxygen-based free radicals: an electron paramagnetic resonance study with gerbils. J. Neurosci. Res. - 1996. - Vol. 45. - P. 282-288.

254. Zhu C.L., Wang X.Y., Cheng X.Y., et al. Neuroprotective effect and mechanisms of hypothermia in neonatal rat cerebral hypoxic-ischemic damages // Zhonghua. Er. Ke. Za. Zhi. - 2003. - Vol. 41. - P. 911-915.