Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов путем металлокомплексного асимметрического гидрирования с участием лигандов фосфитного типа. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Озолин Дмитрий Владимирович

• Озолин Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Озолин Дмитрий Владимирович

4. Экспериментальная часть

4.1. Методы, приборы, реагенты и материалы, использованные в работе

4.2. Экспериментальная часть к главе

4.3. Экспериментальная часть к главе

4.4. Экспериментальная часть к главе

4.5. Экспериментальная часть к главе

4.6. Экспериментальная часть к главе

5. Основные результаты и выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов путем металлокомплексного асимметрического гидрирования с участием лигандов фосфитного типа.»

1. Введение. Актуальность темы.

Гетероциклические соединения - лидирующий класс органических соединений по числу веществ, обладающих лекарственными свойствами. В последнее время актуальной задачей медицинской химии стала замена синтетических рацемических гетероциклических соединений на оптически активные. Последнее связано с возможным отрицательным воздействием на организм пациента одного из присутствующих в рацемате энантиомеров. Одним из привлекательных подходов к получению хиральных гетероциклических соединений является каталитическое металлокомплексное гидрирование циклических прохиральных иминов. Данный способ одностадиен, не требует высоких загрузок катализатора и использует дешевый молекулярный водород. Вместе с тем гетероциклические соединения сами по себе являются лигандами в силу наличия электронодонорых атомов, таких как азот, что может приводить к насыщению вакантных орбиталей каталитического металла и дезактивировать процесс гидрирования. Кроме того, в случае ароматических гетероциклов при гидрировании происходит невыгодная потеря ароматичности. В последнее время была проделана огромная и успешная работа по использованию хиральных фосфинов в гидрировании широкой серии прохиральных гетероциклов. Тем не менее наработка фосфиновых лигандов достаточно сложна, многостадийна и требует совершенной техники обращения с сенситивными реагентами, что отражается на стоимости данных соединений. Использованию значительно более доступных лигандов фосфитного типа в гидрировании гетероциклических соединений уделено мало внимания, что делает актуальным расширение применимости данных лигандов в процессе получения хиральных гетероциклов.

Кроме того, значительный интерес представляют оптически активные фосфонаты, являющиеся важным классом фосфорорганических соединений, известных своей биологической активностью. В частности, многие представители 1-арилэтилфосфонатов используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме человека. Способы получения 1-арилэтилфосфонатов в энантиомерно обогащенном виде весьма ограничены и включают в себя энантиоселективное метилирование производных бензилфосфоновой кислоты и фотоперегруппировку Арбузова оптически активных 2-(1-фенилэтокси)-1,3,2-диоксафосфоринанов. Данные способы требуют использования стехиометрического количества хиральных соединений или особых, трудных в обращении реагентов. Более эффективным подходом является каталитическое асимметрическое металлокомплексное гидрирование соответствующих прохиральных 1-арилвинилфосфонатов. На данный момент существует ограниченное количество примеров успешного асимметрического гидрирования таких олефинов с использованием фосфиновых лигандов а применению в данной реакции лигандов фосфитного типа практически не уделено внимания. Цель работы.

Применение лигандов фосфитного типа в реакции катализируемого иридием асимметрического металлокомплесного гидрирования прохиральных гетероциклических соединений и фосфонатов.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Осуществлено тестирование серии лигандов фосфитного типа в 1г-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений. Выявлено, что использование гидрохлорида 2-метилхинолина в качестве субстрата для реакции гидрирования позволяет повысить энантиоселективность (до 65%) по сравнению с гидрированием свободного основания. Представлен новый подход к получению

антидепрессанта Пиразидол (8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-Ш-пиразино[3,2Д-/&]карбазол) в энантиомерно обогащенной форме. Впервые осуществлено асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метилиндола с использованием хиральных лигандов фосфитного типа. Показано, что добавление молекулярного иода к катализатору обеспечивает значительное повышение конверсии и энантиоселективности (до 80%) реакции.

Осуществлено гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в хлористом метилене и сверхкритическом СО 2 на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования диэтил-1-фенилвинилфосфоната является [Ir(COD)2]BARF, по сравнению с [Ir(COD)2Cl]2 и [Rh(COD)2]BF4.

Проведено асимметрическое 1г-катализируемое прямое восстановительное аминирование кетонов с использованием лигандов фосфитного типа. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности (до 71%). Впервые показана эффективность использования смеси лигандов фосфитого типа с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминирования. Показано, что данный подход открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1#-карбазол-1-аминов со значительным энантиомерным обогащением (до 90%).

Использованные методы.

Состав и строение полученных соединений и продуктов реакции гидрирования подтверждены современным набором и физико-химическими методами: спектроскопией ЯМР на ядрах Р, 13С, 'И, а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральных стационарных фазах.

Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены на VI Молодежной конференции ИОХ РАН, Россия, Москва, 2014 и на конференции Химия элементоорганических соединений и полимеров, Россия, Москва, 2014. Публикации.

Основное содержание работы изложено в 7 статьях в рецензируемых российских и иностранных журналах и тезисах 2 докладов на конференциях. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 120 источников. Работа изложена на 103 страницах, содержит 13 таблиц, 16 рисунков и 48 схем.

2. Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов

путем металлокомплексного асимметрического гидрирования (литературный обзор).

2.1. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование гетероциклических соединений.

2.1.1. Асимметрическое гидрирование производных хинолина, изохинолина и хиноксалина.

Впервые высокоселективное гидрирование производных хинолина было осуществлено исследовательской группой Чзоу в 2003 г. с использованием катализатора, генерируемого in situ исходя из [Ir(COD)Cl]2 (где COD — циклоокта-1,5-диен) и бидентатного фосфинового лиганда L1 ((R)-MeO-BiPhep), с добавлением иода в качестве активатора (Схема 1).1 При использовании 2-метилхинолина 1a в качестве модельного субстрата было обнаружено, что при проведении реакции без добавления иода наблюдаются лишь следовые количества 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 2a с низким значением ee. Кроме того, было выявлено, что конверсия и энантиоселективность реакции гидрирования 2-метилхинолина 1a сильно зависят от используемого растворителя, а наилучшей средой для проведения данной реакции является толуол. В оптимальных условиях было проведено успешное гидрирование целого ряда замещенных хинолинов 1a-m (Схема 1) с высокими выходами (83-94%) и значениями энантиоселективности (7296%).

R,

R.

' "n 1

1a -R = H, R1 = Me

1b -R = H, R1 = Et

1c -R = H, R1 = n-Pr

1d -R = H, R1 = n-Bu

1e -R = H, R1 = n-C5H

1f -R = H, R1 = i-Pr

1g -R = F, R1 = Me

[Ir(COD)Cl]2/L1/I2 H2, толуол

N 2 H

R,

MeO'

PPh2 PPh2

1h -R = Me, R1 =Me 1i -R = H, R1 =Ph

1j -R = H, R1 = CH2C(CH2)2OH MeO. 1k -R = H, R1 = CH2OH 1l -R = H, R1 = CH2OAc 1m -R = H, R1 = CH2Bn

L1 MeO-BiPhep

Схема 1

Данным коллективом авторов было показано, что производные хинолина 3а-г, содержащие различные функциональные группы в положении 2 также могут быть успешно прогидрированы при использовании каталитической системы [1г(С0В)С1]2/Ь1/12 (Схема 2).2 В данном случае также получены высокие значения энантиоселективности (8092%) при проведении реакций в бензоле.

Схема 2

В этой же работе были приведены результаты по гидрированию 2,3-дизамещенных хинолинов 5а-1 на каталитической системе [1г(СОВ)С1]2/Ь1/12 (Схема 3). Гидрирование проводилось в среде ТГФ при 70 °С и давлении водорода 3 атм, при этом были получены высокие значения энантиомерного избытка. Стоит отметить, что при проведении реакции при комнатной температуре и давлении водорода в 48 атм были получены низкие значения энантиомерного избытка.

Я

Я1 рг(С0Б)а]2/ыл2 ^

5

N Я2

Н2, ТГФ

5а - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = Ме 5Ь - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = Ег 5с - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = 7-Рг 5а - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = п-Ви 5е - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = п-С5Н11 5Г - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = (СН2)2РЬ

^^ N Я2

6 Н 2

5§ - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = Bz 5И - Я = Н, Я1 = Ме, Я2 = РЬ 51 - Я = Н, Я1 - Я2 = -(СН2)4-5] - Я = Б, Я1 = Ме, Я2 = Ег 5к - Я = Ме, Я1 = Ме, Я2 = Ег 51 - Я = ОМе, Я1 = Ме, Я2 = Ег

Схема 3

Ввиду успешного применения каталитической системы на основе [1г(СОБ)С1]2 и бисфосфинового лиганда L1 (Схема 1) с добавлением иода в гидрировании самых разнообразных замещенных хинолинов Чзоу и сотрудниками была предпринята попытка определить роль иода в механизме каталитического гидрирования хинолинов.2 Было предположено, что при взаимодействии с иодом изменяется структура металлокомплексного катализатора, что обусловлено переходом каталитических частиц 1г(1) в более активную форму 1г(Ш). На основе данного предположения был предложен следующий механизм (Схема 4): окислительное присоединение 12 к 1г(1)-прекурсору А приводит к образованию частиц 1г(Ш), последующий гетеролитический распад молекулы Н2, а элиминирование Н1 приводит к образованию активной частицы 1г(Ш)-Н Б. Хинолиновый субстрат (Х) может координироваться с промежуточной частицей Б (С1 и I опущены для наглядности), и затем после 1,4-гидридного переноса образуется интермедиат Г. Дальнейший гетеролитический разрыв Н2 и присоединение водорода к интермедиату Г дает енамин Е с регенерацией 1г(Ш)-Н (частица Б). Енамин Е изомеризуется в имин Ж, при этом данный процесс может катализироваться образующимся в процессе реакции Н1, выступающим в качестве кислоты Бренстеда.3 Имин Е может координироваться с 1г(Ш)-Н частицей Б с образованием интермедиата Ж, а каталитический цикл завершается образованием продукта замещенного 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (ТГХ) с последующей регенерацией активной 1г(Ш)-Н (частицы Б).

с

р//л.1лС1 Н

8 "

оа тгх

N. / Н

1г-Н

/\

3 /\

Ж

Е Н

Схема 4

Для получения высоких результатов в гидрировании гетероциклических соединений помимо стратегии активации катализатора при помощи иода, как описано выше, может применяться стратегия активации субстрата. Так, в 2006 г. данная стратегия была осуществлена путем добавления к хинолиновым субстратам стехиометрического количества хлорформиатов для образования производных хинолинов 7a-l.4 Гидрирование проводилось с использованием катализаторов на основе [1г(СОБ)С1]2 и бисфосфинового лиганда L2a (8е§РЬов) в ТГФ при комнатной температуре (Схема 5); было достигнуто до 90% ее. Данный подход, скорее всего, приводит к увеличению энантиоселективности реакции из-за связывания атома азота защитной группой, которая, кроме того, выступает и в роли дополнительного координационного центра между катализатором и субстратом,

что приводит к усилению стереодифференциации.5

я.

я

РГ(ССЮ)С1]2/Ь2

7

Н2, С1СС2ВП, П2СС3, тгф

N

8 I

СС2ВП

я,

РЯ2 РЯ2

7a - Я = Н, Я, = Ме 7Ь - Я = Н, я, = Ег 7c - Я = Н, Я, = п-Рг 7d - Я = Н, Я, = п-Ви 7e - Я = Н, Я, = п-С5Нп 7Г - Я = Ме, Я, = Ме 7g - Я = Б, Я, = Ме 7h - Я = МеС, Я, = Ме 7i - Я = Н, Я, = РЬ 7j - Я = Н, Я, = (СН2)2РЬ L2a Я = РЬ (З^ИЮБ)

7k - Я = Н, Я, = СН2СН2(3,4-(МеС)2С6Н3) Я = 3,5-Ме2СбНз

7l - Я = Н, Я, = СН2СН2(3-ВпС-4-МеСС6Н4)

Схема 5

После пионерской работы, проведенной коллективом Чзоу, большое внимание было уделено гидрированию хинолинов/ Был проведен поиск новых эффективных лигандов для данной реакции. В большинстве случаев гидрирование проводилось с использованием [1г(ССВ)С1]2 в качестве иридиевого предшественника с добавлением 12. Особенно эффективными в данной реакции оказались атропоизомерные биарильные бисфосфиновые лиганды (Рисунок ¡).

В 2005 г. группой Чаня было осуществлено успешное гидрирование хинолинов 1 (Схема с использованием лиганда Р-РЬов (L3a, Рисунок было получено до 92% ее.6 Также было обнаружено, что снижение количества 12 позволяет проводить процесс гидрирования производных хинолина при пониженных загрузках катализатора. Так, при отношении субстрата к катализатору 2000-50000 были получены хиральные ¡,2,3,4,-тетрагидрохинолины с превосходными выходами и энантиоселектиностью до 96%. Данным коллективом авторов также был протестирован и целый ряд лигандов PQ-Phos, Ху1-Р-РЬоБ, О-МеС-ШРЬер, SynPhos и DifluorPhos (Ь4, Ь3Ь, Ь5, Ь6 и Ь7, Рисунок ,) в гидрировании 2-алкилзамещенных хинолинов 1 (Схема !) с получением до 95% ее.7,8

ОМе

РАг2 РАг2

ОМе

Ь3а Р-РИо8, Аг = РИ Ь3Ь ХуЬР-Р^, Аг = 3,5-Ме2С6Н3

РРИ2 РРИ2

О

Ьб 8уиРИ08

Ме

Ме

С1

РРИ2 РРИ2

РРИ2 РРИ2

Ь4 Р0-РИо8

С1

Ь5 С1-МеО-Б1РНБР

Я

РРИ2 РРИ2

Я'

РАг2 РАг2

Ь7 Dif1uoгoPhos

Ь8а БINAP, Я = Н, Аг = РИ

Ь8Ь Я = С12Н25, Аг = 4-НОС6Н4

Рисунок 1

В 2006 г. коллективом Машима и Женнет в гидрировании хинолинов 1 с высокой энантиоселективностью (до 92%) были применены катионные биядерные 1г(Ш)-комплексы с галогеновыми мостиками (Рисунок 2).9,10 Данные комплексы также были использованы в гидрировании солей 2-арил- и 2-алкилхинолинов 9а-1 без добавления 12 (Схема 6).11 В случае лиганда Ь7 (Dif1uorPhos, Рисунок 1) были получены наибольшие значения ее (до 95%).

Н

Н

IX

в

РР = Ь2, Ьб, Ь7, Ь8а, Ь8Ь

X = С1, Бг, I

Рисунок 2

!г/Ъ7, Н2

^ ^ обработка основанием N Я ^ N Я

9 НХ 10Н

9а - Я = 4-МеОС6Н4, X = Бг 9g - Я = 3-МеС6Н4, X = С1

9Ь - Я = РЬ, X = С1 9И - Я = 2-МеОС6Н4, X = С1

9с - Я = 4-МеС6Н4, X = С1 91 - Я = 2-МеС6Н4, X = Бг

9а - Я = 4-/-РгС6Н4, X = С1 9] - Я = Ме, X = Бг

9е - Я = 4-СБ3С6Н4, X = С1 9к - Я = Е1, X = С1

911 - Я = 3-МеОС6Н4, X = С1 91 - Я = /-РТ, X = С1

Схема 6

В 2007 году был синтезирован ряд производных лиганда ВШАР (Ь8а, Рисунок 1) для тестирования в асимметрическом гидрировании 2-метилхинолина 1а (Схема 1).12 Было обнаружено, что электроннообогащенный аналог лиганда ВШАР -Ь8Ь (см. Рисунок 1) обеспечивает более высокие значения конверсии и энантиоселективности (70%) по сравнению с самим ВШАР.

Помимо бисфосфиновых лигандов в гидрировании хинолинов нашли применение и другие фосфорсодержащие лиганды. Так, например, бисфосфинитные и бисфосфонитные лиганды Ь9-11 (Рисунок 3) оказались успешными в 1г-катализируемом асимметрическом гидрировании хинолинов с добавлением иода. В 2005 г. группой Чаня было осуществлено гидрирование производных хинолина 1 (Схема 1) в ТГФ с высокой энантиоселективностью (до 96% ее) при использовании лиганда Н8-ВШАРО (Ь9).13 В 2007 г. этим же коллективом авторов был представлен катализатор, содержащий лиганд Бр1гоРО (Ь10), который проявил высокую каталитическую активность и энантиоселективность в гидрировании прохиральных хинолинов 1 (Схема 1).14 Были получены высокие значения ее (до 94%) при отношении субстрата к катализатору до 5000. Высоких значений энантиоселективности (до 96%) в асимметрическом гидрировании хинолинов 1 (Схема 1) также удалось добиться коллективу Ритца при использовании фосфонитного лиганда на основе ВШОЬ Ь11.15

СРРЬ СРРЬ

■2

2

СРРЬ

2

ОРРЬ

■2

Ь9 Н8-ВШЛРС

Ь10 SpiroPС

Рисунок 3

Другим типом лигандов, показавших высокие результаты в асимметрическом гидрировании производных хинолина, оказались фосфин-амидофосфитные и фосфин-фосфитные лиганды Ы2-14 (Рисунок 4). Так, в 2009 г. был синтезирован ряд новых фосфин-амидофосфитных лигандов L12a,b и Ь13 с двумя хиральными центрами, которые были протестированы в 1г-катализируемом гидрировании прохиральных хинолинов 1 (Схема 1).16 Данные лиганды обеспечили высокие значения энантиоселективности (до 97%). В 20Ю г. в гидрировании 2-метилхинолина ^ (Схема ,) был применен лиганд фосфин-фосфитной природы L14 (Рисунок 4). Интересно, что в данном случае добавка

иода привела к понижению значений конверсии и энантиоселективности.

,7

Me

R

:p—n

ph2p

ГЧ

Me

Ph

:p—n

Ph2P

ГЛ

L12a R = Ph

L12b R = 1-нафтил

L13

ju

(/-Рг)2Р

L14 Рисунок 4

Исследовательской группой Чзоу был представлен ряд работ по асимметрическому гидрированию прохиральных хинолинов 1 (Схема ,) с использованием ферроценсодержащих лигандов (Рисунок 5)/8, ,9 Так, на Р,№ (L15) и P,S- (L16a и L16Ь) лигандах было получено до 92 и 82% ее, соответственно.

'Ht-Bu

"n

pPh2 Me

Fe PPh2

Fe tms

О

SPh

TMS Me

¿ST^sPh

Fe PPh2

L15

L16a

L16b

Рисунок 5

В 2008 году исследовательской группой Больма было проведено асимметрическое гидрирование хинолинов 1 (Схема 1) с энантиоселективностью до 92% при использовании Р,#-лиганда сульфоксиминового типа L17 и [Ir(COD)2]BARF (BARF -слабокоординированный анион тетраксис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат) в качестве металлокомплексного прекурсора (Рисунок 6).20 Было выявлено негативное влияние добавок, обычно применяемых в гидрировании хинолинов, в том числе иода.

O4 ,

Ph4 ▲

Me

PPh2

Ь17 Рисунок 6

В 2008 году Ферингой был представлен пример успешного асимметрического 1г-катализируемого гидрирования производных хинолина 1 (Схема 1) с использованием монодентатного амидофосфиного лиганда Р1рРЬоБ (Ь18) (Рисунок 7).21 Было обнаружено, что использование комбинации монодентатного амидофосфитного лиганда Ь18 и ахирального фосфинового лиганда - три-(о-толил)фосфина - с одновременной добавкой гидрохлорида пиперидина приводит к значительному увеличению конверсии и энантиоселективности по сравнению с использованием катализатора, содержащего только один тип лигандов, без добавок. В результате был получен ряд 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов 2 (Схема 1) с энантиомерным избытком до 89%.

Г

^P—N

о" V.

L18 PipPhos Рисунок 7

На данный момент существует единственный пример стереоселективного гидрирования производных изохинолина 11a-i. При этом использовалась стратегия in situ активации субстратов хлорформиатами (Схема 7).4 При применении катализаторов на основе [Ir(COD)Cl]2 и фосфинового лиганда L2 (SegPhos, Схема 5) в ТГФ были получены неполные значения конверсии и энантиоселективность до 83%.

Я

Я

Я

[Ir(CСD)Cl]2/L2

Н2, С1СС2Я, Li2CСз, ТГФ Я,

N.

ЧСС2Я

Я2

Я2

11a - Я, = Н, Я2 = Ме, Я = Ме 11Ь - Я, = Н, Я2 = Ме, Я = Вп Ш - Я, = Н, Я2 = Ег, Я = Ме

- Я, = Н, Я2 = п-Ви, Я = Ме Ш - Я, = Н, Я2 = Вп, Я = Ме

Ш - Я, = Н, Я2 = РЬ, Я = Ме 11g - Я, = Н, Я2 = РЬ, Я = Вп т - Я, = МеС, Я2 = Ме, Я = Ме 11 - Я, = МеС, Я2 = Ме, Я = Вп

Схема 7

Кроме того, существует ряд работ по гидрированию 3,4-дигидро-6,7-диметокси-1-метилизохинолина 13 (Схема 8). Так, в ,995 г. Мирамото удалось добиться до 93% энантиомерного избытка и 95% конверсии в гидрировании дигидроизохинолина 13 с привлечением катализаторов на основе [Ir(COD)Cl]2 и лиганда ВСРМ (Ь19, Схема 8) с использованием в качестве добавки фталимида.22 В отсутствие добавки фталимида значения конверсии и энантиоселективности оказываются гораздо ниже. В ,998 г. группой Чзанга было осуществлено гидрирование дигидроизохинолина 13 с умеренной селективностью (43% ее) при применении катализаторов на основе [Ir(COD)Cl]2, лиганда В1СР (Ь20, Схема 8) и бензиламина в качестве добавки.23 Стоит отметить, что авторы данной работы не приводят результаты опытов без использования добавки бензиламина.

МеС

МеС

[Ir(COD)Cl]2/L

МеС

МеС

МИ

Ме

Ме

СУ2Р.

N

I

ССС/-Би L19 ВСРМ

РЬ2Р

Н РРЬ2 L20 В1СР

Схема 8

В 20П г. группой Чзанга было осуществлено асимметрическое гидрирование

серии производных дигидроизохинолинов 15a-p с высокими результатами (Схема 9).

24

,8

2

Так, при использовании димерного иридиевого комплекса с иодидными мостиками (Рисунок 2), содержащего лиганд Г-БтарЬапе (Ь21, Схема 9), с добавлением иода были получены от 79 до 99% ее.

15a - R = H, Rj = Ph 15i - R = H, Rj = 3-ClC6H4

15b - R = H, Rj = i-Pr 15j - R = H, Rj = 2-MeC6H4

15c - R = H, Rj = Cy 15k - R = H, Rj = 2-MeOC6H4

15d - R = H, Rj = 4-MeC6H4 151 - R = H, Rj = 2-фурил

15e - R = H, Rj = 4-ClC6H4 15m - R = MeO, Rj = Ph

15f - R = H, Rj = 4-MeOC6H4 15n - R = MeO, Rj = i-Pr

15g - R = H, Rj = 4-CF3C6H4 15o - R = MeO, Rj = 3,4-(MeO)2C6H4

15h - R = H, Rj = 3-MeC6H4 15p - R = MeO, Rj = 3,4,5-(MeO)3C6H4

Схема 9

Недавно в ИНЭОС РАН была показана возможность гидрирования !-метил-3,4-дигидроизохинолина 17 без участия хлорформиатов (Схема j0).25 Использование каталитической системы, сформированной in situ исходя из [Rh(COD)2]BF4 и 2 эквивалентов амидофосфита L18 (PipPhos, Рисунок 7), не привело к образованию желаемого продукта реакции 18. Заменой металлокомплексного прекурсора на [Ir(COD)Cl]2 удалось добиться прохождения процесса, однако продукт реакции был получен в рацемическом виде. Применение каталитизатора, сформированного in situ на основе 2 эквивалентов амидофосфита L18 и [Ir(COD)2]BARF, привело к практически полной конверсии, однако значение энантиселективности составило лишь 7%. Каталитическая система, полученная на основе Pd(OCOCF3)2 и 2 эквивалентов

амидофосфитного лиганда L18, несмотря на полную конверсию в СН2С12, ТГФ и ТФЭ (трифторэтанол), привела к формированию рацемического продукта. Понижение температуры с 50 до 25 °С позволило увеличить энантиоселективность до 23% ее.

Использование 12 в качестве добавки (Ю мольн. %) позволило добиться большей энантиоселективности при использовании каталитической системы [Ir(COD)2Cl]2/4L18 в ТГФ, хлористом метилене, толуоле и скСО2, причем в толуоле энантиомерный избыток составил 55% ее. Интересно, что и катализатор на основе Рё(ССССБ3)2 в случае использования !2 также обеспечивает возможность прохождения реакции стереоселективно (до 33% ее), что полностью отличается от его поведения без добавления иода. В отличие от [Ir(COD)2Cl]2 и Рё(ССССБз)2, применение [Rh(COD)2]BF4 в качестве предкатализатора и в случае добавки Ь не позволило добиться конверсии субстрата. Добавка Ь к каталитической системе [Ir(COD)2]BARF/2L18 обеспечила высокий энантиомерный избыток продукта реакции — 70% ее с высокой конверсией.

ЬтЫ8 Г^4^!

17 М 181

Ме Ме

Схема 10

Первая попытка стереоселективного гидрирования прохиральных хиноксалинов была осуществлена в ,987 г. исследовательской группой Мураты.26 Так, при гидрировании 2-метилхиноксалина 19a с использованием родиевого катализатора, содержащего лиганд DЮP (Ь22, Схема П), было получено 2% ее.

Щ!)/Ь22

19а

N Ме

Ме Ме

N 20а Н

Ме

Н

РРИ2 РРИ2

О £

Н

Ь22 Б1ОР Схема 11

Развитием данного направления в 1998 г. послужила работа Бьянчини с использованием лиганда Ь23 (Схема 12) и того же субстрата 19а в метаноле с получением уже >90% ее.21

1г/Ь23

19а

N Ме П2

Ме, «и*

N Ме 20а Н

Р 'тн

РЬ2 Н

!г/Ь23

Схема 12

В 2009 г. исследовательской группой Чаня было осуществлено высокоселективное (до 98% ее) 1г-катализируемое гидрирование ряда производных хиноксалина 19а-1 (Схема 13) с использованием катализатора на основе [1г(СОБ)С1]2 и лиганда ВШАРО (Ь9, Рисунок 3).28 Гидрирование проводилось при соотношении катализатора к субстрату до 5000 и добавлении иода в качестве активатора.

я

Я'

19

N Я,

рг(ссю)с1]2/Ь9

12, Н2

Я

Я

20]

*

N "Ях

19a - Я = Н, Я, = Ме 19Ь - Я = Н, Я, = Ег 19c - Я = Н, Я, = п-Ви 1ЗД - Я = Н, Я, = 1-Ви 19e - Я = Н, Я, = ¿-Ви

19Г - Я = Ме, Я, = Ме - Я = Ме, Я, = Ег 19h - Я = Н, Я, = РЬ Ш - Я = Н, Я, = 2-МеСС6Н4

Схема 13

В 20Ю г. было осуществлено гидрирование серии 2-арил и 2-алкилзамещенных хиноксалинов 19 с использованием катионных биядерных 1г(Ш) комплексов с галогеновыми мостиками (Рисунок 2) и лигандами Ь6 и Ь7 (Рисунок ¡).29 Наилучшие результаты (до 95% ее) были достигнуты в случае использования лиганда ВШиогоРЬоБ (Ь7) в составе комплексов, содержащих хлоридные мостиковые лиганды.

Исследовательской группой Феринги было осуществлено стереоселективное гидрирование 2- и 2,6-замещенных хиноксалинов 21а-к с использованием монодентатного амидофосфитного лиганда Р1рРЬоБ (Ь18, Рисунок 7) и добавки гидрохлорида пиперидина (Схема ¡4).30 При использовании метанола и трифторэтанола было получено до ¡7% ее в гидрировании 21а (Схема ,4). Замена растворителя на хлористый метилен привела уже к 96% ее. Стоит отметить, что реакция без добавки гидрохлорида пиперидина приводит к крайне низкой конверсии и меньшему значению энантиомерного избытка - до 77% ее. С применением оптимизированных условий ([1г(ССВ)С1]2/Р1рРЬов/гидрохлорид пиперидина = ЮО/Ш/Ю, СН2С12, 60 °С, 25 атм. Н2) удалось прогидрировать хиноксалиновые субстраты 21Ь-к с энантиоселективностью от 75 до 96% ее.

я

21

я,

[1г(СОБ)а]2/Ы8, н2

гидрохлорид пиперидина

я

21а - Я = Н, Я, = Ме 21Ь - Я = Н, я, = Ег 21с - Я = Н, Я, = 7-Ви

21а - Я = Н, Я, = п-Ви 21е - Я = Н, Я, = п-С5Н11 211" - Я = Н, Я, = 2-этилгексил

N 22 Н

21§ - Я = Н, Я, = додецил 21И - Я = Н, Я, = РЬ 211 - Я = Н, Я, = (СН2)2РЬ 21] - Я = С1, Я, = Ме 21к - Я = Н, Я, = СООМе

Я,

Схема 14

Таким образом, на данный момент существует большое количество эффективных каталитических систем асимметрического гидрирования хинолинов, изохинолинов и хиноксалинов, однако большинство из них основано на комплексах переходных металлов с фосфиновыми лигандами, фосфитные же лиганды нашли лишь ограниченное применение в гидрировании данных субстратов. Так, существует всего два примера применения лигандов фосфитного типа в данной реакции, однако данные примеры включают в себя ограниченный спектр субстратов и всего один эффективный лиганд Р1рРЬоБ (Ь18, Рисунок 1).

2.1.2. Асимметрическое гидрирование производных индола.

В 2000 г. исследовательской группой Ито и Кувано было впервые осуществлено эффективное стереоселективное гидрирование Ы-защищенных производных индола (Схема 15).31 Так, было проведено асимметрическое гидрирование серии Ы-ацетил-2-замещенных производных индола 23а-И с энантиоселективностью до 95% в изопропиловом спирте при 60 °С, 50 атм давления водорода и с использованием катализатора на основе [ЯЬ(пЬё)2]8ЬБ6 (где пЬё - норборнадиен) и ферроценсодержащего бисфосфинового лиганда РЬ-ТЯЛР (Ь24, Схема 15), а также каталитических количеств Сб2С03 или Е1;3К в качестве добавок. В данной работе также было исследовано влияние защитной группы на конверсию и энантиоселективность процесса. В случае использования в качестве субстратов Ы-Вос-защищенных производных индола были получены несколько меньшие значения ее (до 78%). Гидрирование Ы-ацетил-3-замещенных производных индола в данных условиях не привело к образованию

желаемых индолинов.

Я

Я,

[ЯЬ(пЬф2]8ЬР6/Ъ19 Н2, С82С03, /-РгОН

Я

Я,

N

24 1

Лс

N

23 Л

Лс

23а - Я = Н, Я, = п-Ви 23Ь - Я = Н, Я, = /-Ви 23с - Я = Н, Я, = РЬ 23а - Я = Н, Я, = СО2Ме 23е - Я = 5-Ме, Я, = п-Ви 23Г - Я = 5-СБ3, Я, = п-Ви 23§ - Я = 6-СБ3, Я, = п-Ви 23И - Я = 6-МеО, Я, = п-Ви

Схема 15

Асимметрическое гидрирование 3-замещеных Ы-тозилзащищенных производных индола 25а-Г было осуществлено тем же коллективом авторов (Схема !6).32,33 При использовании описанной выше каталитической системы были получены хиральные Ы-защищенные индолины 26а-Г с ее до 98%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Озолин Дмитрий Владимирович, 2015 год

6. Список литературы.

1. Highly enantioselective iridium-catalyzed hydrogenation of heteroaromatic compounds, quinolines, W.-B.Wang, S.-M. Lu, P.-Y. Yang, X.-W. Han, Y.-G Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10536-10537.

2. Highly enantioselective iridium-catalyzed hydrogenation of 2-benzylquinolines and 2-functionalized and 2,3-disubstituted quinolines, D.-W. Wang, X.-B. Wang, D.-S. Wang, S.-M. Lu, Y.-G. Zhou, Y.-X. Li, J. Org. Chem., 2009, 74, 2780-2787.

3. Asymmetric counterion pair catalysis: an enantioselective bronsted acid-catalyzed protonation, M. Rueping, T. Theissmann, S. Raja, J. W. Bats, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1001-1006.

4. Asymmetric hydrogenation of quinolines and isoquinolines activated by chloroformates, S.-M. Lu, Y.-Q. Wang, X.-W. Han, Y.-G. Zhou, Angew. Chem., Int. Ed., 2006, 45, 2260-2263.

5. Asymmetric hydrogenation of methyl-(Z)-a-acetamidocinnamate catalyzed by [1,2-bis(phenyl-o-anisoyl)phosphino)ethane]rhodium(I): kinetics, mechanism and origin of enantioselection, C. R. Landis, J. Halpern, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 1746-1754.

6. Air-stable Ir-(P-Phos) complex for highly enantioselective hydrogenation of quinolines and their immobilization in poly(ethylene glycol) dimethyl ether (DMPEG), L. Xu, K. H. Lam, J. Ji,a Jing Wu, Q.-H. Fan, W.-H. Lo, A. S. C. Chan, Chem. Commun., 2005, 13901392.

7. A new class of versatile chiral-bridged atropisomeric diphosphine ligands: remarkably efficient ligand syntheses and their applications in highly enantioselective hydrogenation reactions, L. Q. Qiu, F. Y. Kwong, J. Wu, W. H. Lam, S. Chan, W.-Y. Yu, Y.-M. Li, R. W. Guo, Z .Zhou, A. S. C. Chan, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 5955-5965.

8. Asymmetric hydrogenation of quinolines with recyclable and air-stable iridium catalyst systems, S. H. Chan, K. H. Lam, Y.-M. Li, L. Xu, W.-J. Tang, F. L. Lam, W.-H. Lo, W-Y. Yu, Q.-H. Fan, A. S. C. Chan, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 2625-2631.

9. Oxidative addition of RCO2H and HX to chiral diphosphine complexes of iridium(I): convenient synthesis of mononuclear halo-carboxylate iridium(III) complexes and cationic dinuclear triply halogen-bridged iridium(III) complexes and their catalytic performance in asymmetric hydrogenation of cyclic imines and 2-phenylquinoline, T. Yamagata, H. Tadaoka, M. Nagata, T. Hirao, Y. Kataoka, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genet, K. Mashima, Organometallics, 2006, 25, 2505-2513.

10. Novel Ir-SYNPHOS® and Ir-DIFLUORPHOS® catalysts for asymmetric hydrogenation of quinolines, C. Deport, M. Buchotte, K. Abecassis, H. Tadaoka, T. Ayad, T. Ohshima, J.-P. Genet, K. Mashima, V. Ratovelomanana-Vidal, Synlett, 2007, 2743-2747.

11. Unprecedented halide dependence on catalytic asymmetric hydrogenation of 2-aryl-and 2-alkyl-substituted quinolinium salts by using Ir complexes with Difluorphos and halide ligands, H. Tadaoka, D. Cartigny, T. Nagano, T. Gosavi, T. Ayad, J. P. Genet, T. Ohshima, V. Ratovelomanana-Vidal, K. Mashima, Chem.-Eur. J.., 2009, 15, 9990-9994.

12. Catalytic asymmetric hydrogenation of a-ketoesters and quinoline using electronically enriched BINAP, M. Jahjah, M. Alame, S. Pellet-Rostaing, M. Lemaire, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 2305-2312.

13. Highly enantioselective iridium-catalyzed hydrogenation of quinoline derivatives using chiral phosphinite H8-BINAPO, K. H. Lam, L.-J. Xu, L.-C. Feng, Q.-H. Fan, F. L. Lam, W.-H. Lo, A. S. C. Chan, Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 1755-1758.

14. Asymmetric hydrogenation of quinolines with high substrate/catalyst ratio, W.-J. Tang, S.-F. Zhu, L.-J. Xu, Q.-L. Zhou, Q.-H. Fan, H.-F. Zhou, K.-H. Lam, A. S. C. Chan, Chem. Commun., 2007, 613-615.

15. Asymmetric hydrogenation of quinolines catalyzed by iridium complexes of BINOL-derived diphosphonites, M. T. Reetz, X. G. Li, Chem. Commun., 2006, 2159-2160.

16. Highly efficient and versatile phosphine-phosphoramidite ligands for asymmetric hydrogenation, M. Eggenstein, A. Thomas, J. Theuerkauf, G. Francio, W. Leitner, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 725-732.

17. Application of phosphine-phosphite ligands in the iridium catalyzed enantioselective hydrogenation of 2-methylquinoline. M. Rubio, A. Pizzano, Molecules, 2010, 15, 7732-7741.

18. Asymmetric hydrogenation of quinolines catalyzed by iridium with chiral ferrocenyloxazoline derived N,P ligands, S.-M. Lu, X.-W. Han, Y.-G. Zhou, Adv. Synth. Catal.,

2004, 346, 909-912.

19. Application of ferrocene-derived chiral S,P-donor ligands for iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of quinolines, Y.-J. Y.-Q. Zhao, Wang, Y.-G. Zhou, Chin. J. Catal.,

2005, 26, 737-739.

20. Synthesis of sulfoximine-derived P,N ligands and their applications in asymmetric quinoline hydrogenations, S.-M. Lu, C. Bolm, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1101-1105.

21. Asymmetric hydrogenation of quinolines catalyzed by iridium complexes of monodentate BINOL-derived phosphoramidites, N. Mrsic, L. Lefort, J. A. F. Boogers, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, J. G. de Vries, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1081-1089.

22. An improved diphosphine-iridium(I) catalyst system for the asymmetric hydrogenation of cyclic imines: phthalimide as an efficient co-catalyst, T. Morimoto, K. Achiwa, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2661-2664.

23. Additive effects in Ir-BICP catalyzed asymmetric hydrogenation of imines, G. Zhu, X. Zhang, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 2415-2418.

24. A highly efficient and enantioselective access to tetrahydroisoquinoline alkaloids: asymmetric hydrogenation with an iridium catalyst, M. Chang, W. Li, and X. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 10679-10681.

25. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование 1-метил-3,4-дигидроизохинолина с использованием амидофосфитного лиганда, С. Е. Любимов, Е. А. Расторгуев, П. В. Петровский, В. А. Даванков, Изв. РАН, Сер. хим., 2012, 12, 2301-2303.

26. Hydrogenation and hydrosilylation of quinoxaline by homogeneous rhodium catalysts, S. Murata, T. Sugimoto, S. Matsuura, Heterocycles, 1987, 26, 763-766.

27. Enantioselective hydrogenation of 2-methylquinoxaline to (-)-(2S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline by iridium catalysis, C. Bianchini, P. Barbaro, G. Scapacci, E. Farnetti, M. Graziani, Organometallics, 1998, 17, 3308-3310.

28. Asymmetric hydrogenation of quinoxalines with diphosphinite ligands: a practical synthesis of enantioenriched, substituted tetrahydroquinoxalines, W.-J. Tang, L.-J. Xu, Q.-H. Fan, J. Wang, B. M. Fan, Z. Y. Zhou, K.-H. Lam, A. S. C. Chan, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 9135-9138.

29. Iridium-Difluorphos-catalyzed asymmetric hydrogenation of 2-alkyl- and 2-aryl-substituted quinoxalines: a general and efficient route into tetrahydroquinoxalines, D. Cartigny, T. Nagano, T. Ayad, J.-P. Genet, T. Ohshima, K. Mashima, V. Ratovelomanana-Vidal, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 1886-1891.

30. Asymmetric hydrogenation of quinoxalines catalyzed by iridium/PipPhos, N. Mrsic, T. Jerphagnon, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, J. G. de Vries, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 2549-2552.

31. Catalytic asymmetric hydrogenation of heteroaromatic compounds, indoles, R. Kuwano, K. Sato, T. Kurokawa, D. Karube, Y. Ito, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7614-7615.

32. Highly enantioselective synthesis of chiral 3-substituted indolines by catalytic asymmetric hydrogenation of indoles, R. Kuwano, K. Kaneda, T. Ito, K. Sato, T. Kurokawa, Y. Ito, Org. Lett., 2004, 6, 2213-2215.

33. Catalytic asymmetric hydrogenation of indoles using a rhodium complex with a chiral bisphosphine ligand PhTRAP, R. Kuwano, M. Kashiwabara, K. Sato, T. Ito, K. Kaneda, Y. Ito, Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 521-535.

34. Enantioselective hydrogenation of indoles derivatives catalyzed by Walphos/rhodium complexes, A. M. Maj, I. Suisse, C. Meliet, F. Agbossou-Niedercorn, Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 2010-2014.

35. Asymmetric hydrogenation of 2-substituted N-protected-indoles catalyzed by rhodium complexes of BINOL-derived phosphoramidites, N. Mrsic, T. Jerphagnon, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, J. G. de Vries, Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 7-10.

36. Ruthenium-catalyzed asymmetric hydrogenation of N-Boc-indoles, R. Kuwano, M. Kashiwabara, Org. Lett., 2006, 8, 2653-2655.

37. Iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of N-protected indoles, A. Baeza, A. Pfaltz, Chem.-Eur. J., 2010, 16, 2036-2039.

38. Pd-catalyzed asymmetric hydrogenation of unprotected indoles activated by br0nsted acids, D.-S. Wang, Q.-A. Chen, W. Li, C.-B. Yu, Y.-G. Zhou, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 8909-8911.

39. Phosphonates, their complexes and bio-applications: a spectrum of surprising diversity, J. Galezowska, E. Gumienna-Kontecka, Coord. Chem. Rev, 2012, 256, 105-124.

40. Syntheses and biological evaluation of two new naproxen analogs, K. W. Jung, K. D. Janda, P. J. Sanfilippo, M. Wachter, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 2281-2282.

41. Analgesic, antimuscarinic activity and enantioselectivity of the 4 isomers of 3-quinuclidinyl tropate as compared with the enantiomers of hyoscyamine C. Bellucci, F. Gualtieri, S. Scapecchi, E. Teodori, R. Budriesi, A. Chiarini, Farmaco, 1989, 44, 1167-1191.

42. Asymmetric-synthesis of alpha-aminophosphonic acids .1. enantioselective synthesis of L-(1-aminoethyl)phosphonic acid by asymmetric catalytic-hydrogenation of N-[1-(dimethoxyphosphoryl)ethenyl]formamide, U. Schollkopf, I. Hoppe, A. Thiele, Liebigs Ann. Chem., 1985, 555-559.

43. Catalytic stereoselective synthesis of a-Amino phosphonic acid derivatives by asymmetric hydrogenation, U. Schmidt, G. Oehme, H. Krause, Synth. Comm., 1996, 26, 777781.

44. Enantioselective synthesis of a-hydroxy and a-amino phosphonates via catalytic asymmetric hydrogenation, M. J. Burk, T. A. Stammers, J. A. Straub, Organic Letters, 1999, 1, 387-390.

45. A practical synthetic approach to chiral a-aryl substituted ethylphosphonates, N. S. Goulioukina, T. M. Dolgina, I. P. Beletskaya, J.-C. Henry, D. Lavergne, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genet, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 319-327.

46. Highly enantioselective hydrogenation of a,P-unsaturated phosphonates with iridium-phosphinooxazoline complex: synthesis of a phosphorus analogue of naproxen. N. S. Goulioukina, T. M. Dolgina, G. N. Bondarenko, I. P. Beletskaya, M. M. Ilyin, V. A. Davankov, A. Pfaltz, Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 1397-1401.

47. Asymmetric hydrogenation of a,P-unsaturated phosphonates with Rh-BisP* and Rh-MiniPHOS catalysts: Scope and mechanism of the reaction. I. D. Gridnev, M. Yasutake, T. Imamoto, I. P. Beletskaya, PNAS, 2004, 101, 5385-5390.

48. Highly enantioselective hydrogenation of enol ester phosphonates catalyzed by rhodium phosphine-phosphite complexes, M. Rubio, A. Suarez, E. Alvarez, A. Pizzano, Chem. Commun., 2005, 628-630.

49. Tuning of the structures of chiral phosphane-phosphites: application to the highly enantioselective synthesis of a-acyloxy phosphonates by catalytic hydrogenation, M. Rubio, S. Vargas, A. Suarez, E. Alvarez, A. Pizzano, Chem. Eur. J., 2007, 13, 1821-1833.

50 Highly enantioselective hydrogenation of P-acyloxy and P-acylamino a,P-unsaturated phosphonates catalyzed by rhodium phosphane-phosphite complexes, M. A. Chavez, S. Vargas, A. Suarez, E. Alvarez, A. Pizzano, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 2775-2794.

51. Iridium-N,P-ligand-catalyzed enantioselective hydrogenation of diphenylvinylphosphine oxides and vinylphosphonates, P. Cheruku, A. Paptchikhine, T. L. Church, P. G. Andersson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8285-8289.

52. Highly enantioselective synthesis of a-hydroxy phosphonic acid derivatives by Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation with phosphine-phosphoramidite ligands, D.-Y. Wang, X-P. Hu, J.-D. Huang, J. Deng, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, X.-F. Xu, Z. Zheng, Angew. Chem. Int. Ed.,

2007, 46, 7810-7813.

53. Readily available chiral phosphine-aminophosphine ligands for highly efficient Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of a-enol ester phosphonates and a-enamido phosphonates, D.-Y. Wang, J.-D. Huang, X.-P. Hu, J. Deng, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, Z. Zheng, J. Org. Chem.,

2008, 73, 2011-2014.

54. Chiral 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine-derived phosphine-phosphoramidite ligand (THNAPhos): application in highly enantioselective hydrogenations of functionalized C=C bonds, M. Qiu, X.-P. Hu, D.-Y. Wang, J. Deng, J.-D. Huang, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, Z. Zheng, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1413-1418.

55. Novel chiral phosphine-phosphoramidite ligands derived from 1-naphthylamine for highly efficient Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation, S.-B. Yu, J.-D. Huang, D.-Y. Wang, X.-P. Hua, J. Deng, Z.-C. Duan, Z. Zheng, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1862-1866.

56. Enantioselective synthesis of optically active alkanephosphonates via rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of P-substituted a,P-unsaturated phosphonates with ferrocene-based monophosphoramidite ligands, Z.-C. Duan, X.-P. Hu, D.-Y. Wang, J.-D. Huang, S.-B. Yu, J. Deng, Z. Zheng, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1979-1983.

57. Rh-ImiFerroPhos complexes catalyzed asymmetric hydrogenation of ß-substituted a,ß-unsaturated phosphonates, Z.-C. Duan, L-Z. Wang, X.-Y. Zuo, X.-P Hu, Z. Zheng, Chinese Journal of Catalysis, 2014, 35, 227-231.

58. Highly enantioselective Rh-catalyzed hydrogenation of ß,y-unsaturated phosphonates with chiral ferrocene-based monophosphoramidite ligands, Z.-C. Duan, X.-P. Hu, C. Zhang, D.-Y. Wang, S.-B. Yu, Z. Zheng, J. Org. Chem., 2009, 74, 9191-9194.

59. Enantioselective synthesis of chiral a-aryl or a-alkyl substituted ethylphosphonates via Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation with a P-stereogenic BoPhoz-type ligand, D.-Y. Wang, X.-P. Hu, J. Deng, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, Z. Zheng, J. Org. Chem., 2009, 74, 4408-4410.

60. Enantioselective Rh-catalyzed hydrogenation of 3-aryl-4-phosphonobutenoates with a P-stereogenic BoPhoz-type ligand, Z.-C. Duan, X.-P. Hu, C. Zhang, Z. Zheng, J. Org. Chem., 2010, 75, 8319-8321.

61. Synthesis of chiral ß-aminophosphonates via Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of ß-amido-vinylphosphonates, R. Kadyrov, J. Holz, B. Schäffner, O. Zayas, J. Almena, A. Börner, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1189-1192.

62. Rhodium complexes of (P)-Me-CATPHOS and (P)-(S)-JOSIPHOS: highly enantioselective catalysts for the asymmetric hydrogenation of (E)- and (Z)-ß-aryl-ß-(enamido)phosphonates, S. Doherty, J. G. Knight, A. L. Bell, S. El-Menabawey, C. M. Vogels, A. Decken, S. A. Westcott, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 1437-1444.

63. Asymmetric hydrogenation of enamides, a-enol and a-enamido ester phosphonates catalyzed by IndolPhos-Rh complexes, J. Wassenaar, J. N. H. Reek, J. Org. Chem., 2009, 74, 8403-8406.

64 Heavyweight "R-SMS-Phos" ligands in the olefins' hydrogenation arena, B. Zupancic, B. Mohar, M. Stephan, Org. Lett., 2010, 12, 1296-1299.

65. Three-hindered quadrant phosphine ligands with an aromatic ring backbone for the rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of functionalized alkenes, Z. Zhang, K. Tamura, D. Mayama, M. Sugiya, T. Imamoto, J. Org. Chem., 2012, 77, 4184-4188.

66. Asymmetric hydrogenation of a- or P-acyloxy a,P-unsaturated phosphonates catalyzed by a Rh(I) complex of monodentate phosphoramidite, J. Zhang, K. Dong, Z. Wang, K. Ding, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1598-1601.

67. Rhodium-catalyzed enantioselective hydrogenation of unsaturated phosphonates by ClickFerrophos ligands, T. Konno, K. Shimizu, K. Ogata, S. Fukuzawa, J. Org. Chem., 2012, 77, 3318-3324.

68. Iridium ferrocenyl diphosphine catalyzed enantioselective reductive alkylation of a hindered aniline, H.U. Blaser, H P. Buser, H P. Jalett, B. Pugin, F. Spindler, Synlett, 1999, 867868.

69. On the reductive amination of aldehydes and ketones catalyzed by homogeneous Rh(I) complexes, V. I. Tararov, R. Kadyrov, T. H. Riermeier, A. Borner, Chem. Commun., 2000, 1867-1868.

70. The first highly enantioselective homogeneously catalyzed asymmetric reductive amination: synthesis of a-N-benzylamino acids, R. Kadyrov, T. H. Riermeier, U. Dingerdissen, V. Tararov, A. Borner, J. Org. Chem., 2003, 68, 4067-4070.

71. Highly enantioselective reductive amination of simple aryl ketones catalyzed by Ir-f-Binaphane in the presence of Titanium(IV) isopropoxide and iodine, Y. Chi, Y.-G. Zhou, X. Zhang, J. Org. Chem., 2003, 68, 4120-4122.

72. A facile one-pot synthesis of chiral P-amino esters, T. Bunlaksananusorn, F. Rampf, Synlett, 2005, 17, 2682-2684.

73. Direct asymmetric reductive amination, D. Steinhuebel, Y. Sun, K. Matsumura, N. Sayo, T. Saito, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 11316-11317.

74. Stable preformed chiral palladium catalysts for the one-pot asymmetric reductive amination of ketones, L. Rubio-Perez, F. J. Perez-Flores, P. Sharma, L. Velasco, A. Cabrera, Org. Lett., 2009, 11, 265-268.

75. J. D. Keay, in Comprehensive Organic Synthesis (Eds.: B. M. Trost, I. Fleming) Pergamon: Oxford, 1991; Vol. 8, p 579.

76. D. H. R. Barton,K. Nakanishi, O. Meth-Cohn (Eds.), Comprehensive Natural Products Chemistry; Elsevier: Oxford, 1999; Vols. 1-9.

77. Identification of the alkaloids of Galipea officinalis by gas chromatography-mass spectrometry, I. Jacquemond-Collet, J. M. Bessiere, S. Hannedouche, C. Bertrand, I. Fouraste, C. Moulis, Phytochem. Anal., 2001, 12, 312-319.

78. Синтез нового амидофосфитного лиганда и его применение в асимметрическом Ir-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений, С. Е. Любимов, Д. В. Озолин, А. А. Павлов, И. Н. Федорова, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Изв. РАН, Сер. хим., 2013, 6, 1405-1408.

79. The use of phosphite-type ligands in the Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation of heterocyclic compounds, S. E. Lyubimov, D. V. Ozolin, P. YU. Ivanov, A. Melman, V. S. Velezheva, V. A. Davankov, Chirality, 2014, 26, 56-60.

80. Pirlindole in the treatment of depression: a meta-analysis, A. Macedo, E. Leiria, A. Filipe, Clin. Drug. Investig., 2011, 31, 61-71.

81. First preparative enantiomer resolution of Pirlindole, a potent antidepressant drug, P. de Tullio, A. Felikidis, B. Pirotte, J.-F. Liegeois, M. Stachow, J. Delarge, A. Ceccato, F. Hubert, J. Crommen, J. Gekzy, Helv. Chim. Acta., 1998, 81, 539-547.

82. Direct, enantioselective synthesis of pyrroloindolines and indulines from simple indole derivatives, J. Ni, H. Wang, S. E. Reisman, Tetrahedron, 2013, 69, 5622-5633.

83. Dehydrogenation of Indoline by cytochrome P450 enzymes: a novel "aromatase" process, H. Sun, W. J. Ehlhardt, P. Kulanthaivel, D. L. Lanza, C. A. Reilly, G. S. Yost, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 322, 843-851.

84. Kinetic resolution of indolines by Pd-catalyzed asymmetric allylic amination, X.-L. Hou, B.-H. Zheng, Org. Lett, 2009, 11, 1789-1791.

85. Routes toward enantiopure 2-substituted indolines: an overview, S. Anas, H. B. Kagan, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 2193-2199.

86. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование 2-метилиндола с участием лигандов фосфитного типа, Д. В. Озолин, С. Е. Любимов, В. А. Даванков, Изв. АН Сер. Хим., 2014, 10, 2399-2401.

87. Asymmetric Ir-catalyzed hydrogenation of 2-methylindole using phosphite-type ligands, S. E. Lyubimov, D. V. Ozolin, V. A. Davankov, Tet. Lett., 2014, 55, 3613-3614.

88. Iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of imines in supercritical carbon dioxide using phosphite-type ligands, S. E. Lyubimov, E. A. Rastorguev, P. V. Petrovskii, E. S. Kelbysheva, N. M. Loim, V. A. Davankov, Tet. Lett., 2011, 52, 1395-1397.

89. Application of a new amidophosphite ligand to Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of P-dehydroamino acid derivatives in supercritical carbon dioxide: Activation effect of protic co-solvents, S. E. Lyubimov, E. A. Rastorguev, V. A. Davankov, Chirality, 2011, 23, 624-627.

90. Synthesis of chiral amino acid derivatives in supercritical carbon dioxide using Rh-PipPhos catalyst, S. E. Lyubimov, I. V. Kuchurov, V. A. Davankov, S. G. Zlotin, J. Supercritical Fluids, 2009, 50, 118-120.

91. Chiral phosphoramidites as inexpensive and efficient ligands for Rh-catalyzed asymmetric olefin-hydrogenation in supercritical carbon dioxide, S. E. Lyubimov, V. A. Davankov, E. E. Said-Galiev, A. R. Khokhlov, Catal. Commun., 2008, 9, 1851-1852.

92. Asymmetric catalytic synthesis of organic compounds using metal complexes in supercritical fluids, D. J. Cole-Hamilton, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 1341-1351.

93. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в органических растворителях и сверхкритическом диоксиде углерода с участием лигандов фосфитного типа, Д. В. Озолин, С. Е. Любимов, В. А. Даванков, Изв. АН, Сер. Хим., 2014, 3, 693-695.

94. Asymmetric hydrogenation of imines, Wei. Li, X. Zhang, Top. Curr. Chem., 2014, 343,103-144.

95. Катализируемое иридием асимметрическое восстановительное аминирование кетонов с участием амидофосфитного лиганда, С. Е. Любимов, Д. В. Озолин, П. Ю. Иванов, К. Б. Майоров, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Изв. АН, Сер. Хим., 2015, 2, 318321.

96. Iridium/monodentate phosphoramidite catalyzed asymmetric hydrogenation of N-aryl imines, N. Mrsic, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, J. G. de Vries, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8358-8359.

97. Synthesis and in vitro antitubercular activity of alkylaminotetrahydrocarbazoles, L. N. Filitis, T. V. Akalaeva, O. Yu. Amel'kin, A. I. Bokanov, P. Yu. Ivanov, V. I. Shvedov, Pharm. Chem. J., 1988, 22, 780-785.

98. Aerobic C-H amination of tetrahydrocarbazole derivatives via photochemically generated hydroperoxides, N. Gulzar, M. Klussmann, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4516-4520.

99. Antiviral activity of 1-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, T. V. Akalaeva, A. I. Bokanov, P. Yu. Ivanov, I. S. Nikolaeva, T. V. Pushkina, A. N. Fomina, V. I. Shvedov, Pharm. Chem. J., 1989, 23, 231-234.

100. Применение смесей лигандов в асимметрическом Ir-катализируемом восстановительном аминировании 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-она, С. Е.

Любимов, Д. В. Озолин, А. А. Павлов, П. Ю. Иванов, К. Б. Майоров, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Б. В. Никоненко, Изв. АН, Сер. Хим., 2015, 7, 1591-1594.

101. Combinatorial transition-metal catalysis: mixing monodentate ligands to control enantio-, diastereo-, and regioselectivity, M.-T. Reetz, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 25562588.

102. Chiral phosphoramidite ligands based on 8-chloroquinoline and their rhodium(III), palladium(II), and platinum(II) complexes, G. Francio, C.G. Arena, F. Faraone, C. Graiff, M. Lanfranchi, A. Tiripicchio, Eur. J. Inorg. Chem, 1999, 1219-1227.

103. Enantioselective conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones with chiral aryl diphosphite-copper catalysts, M. Yang, A. C. S. Chan, Tet. Lett., 1999, 40, 6645-6648.

104. Asymmetric hydroformylation of vinyl acetate by use of chiral bis(triarylphosphite)-rhodium(I) complexes, N. Sakai, K. Nozaki, K. Mashima, H. Takaya, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 583-586.

105. Influence of phosphoramidites in copper-catalyzed conjugate borylation reaction, C. Sole, A, Bonet, A. H. M. de Vries, J. G. de Vries, L. Lefort, H. Gulyas, E. Fernandes, Organometallics, 2012, 31, 7855-7861.

106. Chiral diphosphites and diphosphoramidites as cheap and efficient ligands in Rh-catalyzed asymmetric olefin hydrogenation, M. T. Reetz, G. de Mehler, O. G. Bondarev, Chem. Commun, 2006, 2292-2294.

107. Rhodium complexes containing chiral P-donor ligands as catalysts for asymmetric hydrogenation in non conventional media, M. V. Escarcega-Bobadilla, L. Rodriguez-Perez, E. Teuma, P. Serp, A. M. Masdeu-Bulto, M. Gomez, Catal. Lett., 2011, 141, 808-816.

108. PipPhos and MorfPhos: privileged monodentate phosphoramidite ligands for rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation, H. Bernsmann, M. van den Berg, R. Hoen, A. Minnaard, G. Mehler, M. Reetz, J. De Vries, B. Feringa, J. Org. Chem., 2005, 70, 943-951.

109. Combination of a binaphthol-derived phosphite and a Ci-symmetric phosphinamine generates heteroleptic catalysts in Rh- and Pd-mediated reactions, L. Pignataro, B. Lynikaite, R. Colombo, S. Carboni, M. Krupicka, U. Piarulli, C. Gennari, Chem. Commun., 2009, 24, 3539-3541.

110. Phosphonate modification for a highly (Z)-selective synthesis of unsaturated esters by Horner-Wadsworth-Emmons olefination, F. P. Touchard, Eur. J. Org. Chem, 2005, 9, 17901794.

111. 6-Substituted-9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro carbazol-1-one, H.Bender, R. Beyerle, K.-H. Keil, H. G.Greve, K. Reh, US Pat. 4271073, 1981.

112. Convenient and efficient synthesis of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles via Fischer indole synthesis, R. Sheng, L. Shen, Y.-Q. Chen, Y.-Z. Hu, Synth. Commun, 2009, 39, 1120-1127.

113. Carbohydrate phosphinites as practical ligands in asymmetric catalysis: electronic

effects and dependence of backbone chirality in Rh-catalyzed asymmetric hydrogenations. Synthesis of R- or S-amino acids using natural sugars as ligand precursors, T. V. RajanBabu, T. A. Ayers, G. A. Halliday, K. K. You, J. C. Calabrese, J. Org. Chem., 1997, 62, 6012-6028.

114. Nucleophilic homogeneous hydrogenation by iridium complexes, V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth, Synlett, 2009, 271-275.

115. Cyclooctene and 1,5-cyclooctadiene complexes of iridium(I), J. L. Herde, J. C. Lambert, C. V. Senoff, Inorg. Synth., 1974, 15, 18-20.

116. Highly enantioselective hydrogenation of quinoline and pyridine derivatives with iridium-(P-Phos) catalyst, W.-J. Tang, J. Tan, L.-J. Xu, K.-H. Lam, Q.-H. Fan, A. S. Chan, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 1055-1062.

117. Structure-activity-relationships in pyrazino [3,2,1-j,k]-carbazole derivatives - a new antidepressant pirlindole and related-compounds, G. G. Dvoryantseva, V. I. Polshakov, Yu.

N. Sheinker, V. I. Shvedov, A. N. Grynev, M. D. Mashkovsky, H. A. Karapetyan, Y. T. Struchkov, Eur. J. Med. Chem., 1985, 20, 414-418.

118. A simple and efficient method for one-pot, three-component synthesis of terminal vinylphosphonates using a task-specific ionic liquid, S. Sobhani, M. Honarmand, Synlett, 2013, 24, 236-240.

119. Knoevenagel condensation reaction catalyzed by task-specific ionic liquid under solvent-free conditions, C. Yue, A. Mao, Y. Wei, M. Lu. Catal. Commun, 2008, 9, 1571-1574.

120. Synthesis of group 4 metal complexes stabilized by an amine-bridged bis(phenolato) ligand and their catalytic behavior in intermolecular hydroamination reactions, Q. Sun, Y. Wang, D. Yuan, Y. Yao, Q. Shen, Organometallics, 2014 , 33, 994-1001.

Искренне благодарю сотрудников Лаборатории ЯМР-спектроскопии, в особенности аспиранта Павлова А. А., за помощь в получении и интерпретации данных. Выражаю глубокую признательность лаборатории биолологически активных гетероциклических соединений ИНЭОС РАН (рук. проф. Вележева В.С.) за помощь в синтезе ряда исходных соединений.