Половые особенности лабильности морфофункционального состояния гепатоцитов и их циркадианных ритмов при хроническом стрессорном воздействии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Арешидзе Давид Александрович

  • Арешидзе Давид Александрович
  • доктор наукдоктор наук
  • 2024, ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»
  • Специальность ВАК РФ00.00.00
  • Количество страниц 280
Арешидзе Давид Александрович. Половые особенности лабильности морфофункционального состояния гепатоцитов и их циркадианных ритмов при хроническом стрессорном воздействии (экспериментальное исследование): дис. доктор наук: 00.00.00 - Другие cпециальности. ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского». 2024. 280 с.

Оглавление диссертации доктор наук Арешидзе Давид Александрович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Определение массы тела и печени

2.4. Морфологические, морфометрические и гистохимические методы

2.5. Электронномикроскопические методы

2.6. Иммуногистохимические методы выявления экспрессии белков Ki-67, Per2, Bmal1, Clock, p53 и Adh5 в гепатоцитах

2.7. Биохимические методы

2.8. Методы иммуноферментного анализа

2.9. Измерение ректальной температуры

2.10.Методы статистической обработки

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на массу тела и печени крыс Вистар, её морфологические особенности и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.1. Влияние темновой депривации на морфологические особенности печени самцов крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.2.Влияние темновой депривации на морфологические особенности печени самок крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.3. Влияние хронической алкогольной интоксикации на морфологические особенности печени самцов крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.4. Влияние хронической алкогольной интоксикации на морфологические особенности печени самок крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.5. Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на морфологические особенности печени самцов крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.1.6. Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на морфологические особенности печени самок крыс Вистар и среднесуточную величину исследованных параметров

3.2.Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов и исследованных параметров

3.2.1. Влияние темновой депривации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов и исследованных параметров у самцов крыс

3.2.2. Влияние темновой депривации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов и исследованных параметров у самок крыс

3.2.3. Влияние хронической алкогольной интоксикации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов

и исследованных параметров у самцов крыс

3.2.4. Влияние хронической алкогольной интоксикации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов

и исследованных параметров у самок крыс

3.2.5. Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов и исследованных параметров

у самцов крыс

3.2.6. Влияние темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации на организацию циркадианной ритмичности морфометрических параметров гепатоцитов и исследованных параметров

у самок крыс

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Половые особенности лабильности морфофункционального состояния гепатоцитов и их циркадианных ритмов при хроническом стрессорном воздействии (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Ритмичность процессов функционирования жизнедеятельности на клеточном, органном и системном уровнях является одним из фундаментальных свойств живого (Рапопорт С.И. с соавт.,2018; Forger D.B., 2017). Среди широкого спектра биоритмов с периодом колебания от долей секунд до десятков лет особо важными для млекопитающих являются циркадианные (цир-кадные) ритмы (ЦР), связанные со сменой дня и ночи, период колебаний которых составляет 24±4часа. Именно наличие циркадианной ритмичности позволяет успешно приспособиться к существованию в условиях светового цикла на планете (McKenna H. et al., 2018; Walker W.H. et al., 2020).

Жизнедеятельность организмов, функционирование органов и систем, обмен веществ, энергия и информация в живых системах подчиняются закону биологически-структурно-временн0й дискретности. К настоящему времени в организме млекопитающих охарактеризовано более чем 500 различных функций и процессов, протекающих в зависимости от циркадианных ритмов (Агаджанян Н.А. с соавт., 2005). ЦР функций и процессов в организме, отличающиеся друг от друга амплитудой и фазой, в норме строго согласованы как между собой, так и с факторами внешней среды, что обеспечивает необходимый порядок их реализации и поддержание функционирования органов и систем организма на оптимальном уровне (Chaix A. et. al., 2016; Panda S., 2016; Roenneberg T., Merrow M., 2016; Zimmet P. et al., 2019).

Согласованный ансамбль суточных ритмов млекопитающих обусловлен генетически. У приматов циркадианную ритмичность проявляют 80% кодирующих белок генов (Mure S.L. et al., 2018). Однако ЦР могут также модулироваться влиянием факторов внешней и внутренней среды (Foster R.G., Roenneberg T., 2008; Michel S., Meijer J.H., 2020), что обеспечивает адаптацию организма. Чередование цикла дня и ночи - наиболее важный регулятор разнообразных физиологических ритмов для всех живых организмов, вклю-

чая человека (Reppert S. M., Weaver D. R., 2002). В случаях адекватного осуществления адаптационных процессов факторы внешней среды не оказывают значительного влияния на циркадианные ритмы, но при срыве адаптации наблюдается нарушение ритмичности процессов и функций, а возникающие изменения структуры суточных ритмов, как правило, приводят к возникновению десинхронозов, лежащих в основе развития многих патологических состояний и заболеваний (Verlande A., Masri S., 2019; Anisimov V.N., 2019; Leng Y. et al., 2019; Koning E., et. al., 2023).

К одним из наиболее значимых факторов дезорганизации биоритмов в современном мире относят нарушение режима света-темноты, в частности, световое загрязнение (темновая депривация) - воздействие света в ночное время (Rumanova V.S. et al., 2020; Bumgarner J.R., Nelson R.J., 2021). Световое загрязнение, вызывающее десинхроноз, обусловлено рядом социальных причин: продолжительным взаимодействием с цифровой техникой, режимами трудовой деятельности (сверхурочная и сменная работа), трансмеридианными перелетами (jetlag) и т. п. (Farkova E. et al., 2019). Согласно гипотезе «циркадианной деструкции», принятой большинством хронобиологов, воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный циркадианный ритм, а также подавляет ночную секрецию мелатонина эпифизом (Stevens R.G., 2006). Последнее имеет следствием ускоренное старение, развитие онкологических и обменных патологий, а также заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (Audebrand A. et al., 2020;Talib W.H. et al., 2021; Han Y. et al., 2021).

Установлена взаимосвязь между световым загрязнением и нарушением углеводного и липидного обмена, развитием сахарного диабета II типа, атеросклероза, новообразований (Aho V. et al., 2016; Mota M.C. et al., 2017; Poggiogalle E. et al., 2018; Anisimov V.N., 2019; Yal?in M. et al., 2020). В частности, световое загрязнение, вызывающее дефицит мелатонина и нарушение циркадианной ритмичности, связано с развитием злокачественных новообразований печени, неалкогольной жировой болезни печени, билиарного цирро-

за и ряда других патологий этого важнейшего органа (Masri S., Sassone-Corsi P., 2018; Nelson R.J., Chbeir S., 2018; Walker W.H. et al., 2022).

В климато-географических условиях нашей страны нарушенный режим фотопериодизма отмечается в условиях высоких северных широт, часто проявляясь у людей, работающих в этих условиях вахтовым методом, в затруднении или нарушении адаптационных процессов, в том числе и нарушении циркадианной ритмичности функций организма (Шуркевич Н. П. с соавт., 2017; Ульяновская С.А. с соавт., 2019).

Существенным является также тот факт, что люди, вынужденные постоянно пребывать в агрессивных условиях неблагоприятного светового режима (к примеру, при работе в ночное время), часто демонстрируют повышенную склонность к употреблению кофе, алкоголя или алкогольсодержа-щих энергетических напитков.

К числу факторов, десинхронизирующих ЦР человека, относится токсическое воздействие на организм этанола. Чрезмерное употребление алкоголя остается одной из наиболее значимых социальных проблем, как в нашей стране, так и в современном мире в целом (Karlsson, H. et al., 2022; Гладких С.Н., Ласкин Е.Ф., 2022). Хорошо известно, что функции печени - оного из центральных органов, обеспечивающих поддержание гомеостаза, в том числе и ритмостаза, в значительной мере нарушаются при хронической интоксикации алкоголем, вследствие чего получают развитие алкоголь-ассоциированные заболевания (Джандарова Т.И, Шабанова С.С., 2016; Leggio L., Mellinger J. L., 2022; Osna N.A. et al., 2022). Одним из важных эффектов действия алкоголя является его деструктивное влияние на структуру суточных ритмов организма. Алкоголь и его метаболиты обладают разрушающим действием в отношении ЦР, которое может проявиться как на уровне часовых генов, так и на иерархически более высоких уровнях системы регуляции циркадианной ритмичности организма млекопитающих (Voigt R. M. et al., 2013: Huang W. et al., 2019). Рассогласование ЦР вызывает усиле-

ние восприимчивости печени к алкоголь-индуцированным повреждениям, усилению тяжести алкогольной болезни (Bailey SM., 2018; Gao J. et al., 2022).

К настоящему времени хорошо известно, что практически все физиологические процессы обладают циркадианной ритмичностью, которой свойственны половые различия (Nicolaides N.C., Chrousos G.P., 2020; Walton J. C. et. al., 2022). Половые различия циркадианной ритмичности описаны как в отношении людей, так и животных, являющихся адекватной моделью для исследования суточных ритмов с последующей экстраполяцией результатов на человека; в частности, установлено, что исследования, проведенные на грызунах, отражают специфику хронобиологических нарушений, наблюдаемых вследствие употребления алкоголя (Rosenwasser AM, 2015).

При этом особенности половых различий циркадианной ритмичности организма млекопитающих мало изучены. Вероятно, это связано с тем фактом, что в большинстве случаев в исследованиях ЦР млекопитающих используются как, правило самцы экспериментальных животных (Zucker I. et al., 2010; Beery A.K., 2010; Kuljis D.A. et al., 2013). Данные о половом диморфизме ЦР печени немногочисленны, хотя к настоящему времени он описан для ряда процессов этого органа, имеющих суточную периодичность (Pérez-Mendoza M. et al., 2018; Berthier A. et al., 2021).

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время доказано, что у млекопитающих значительная часть ЦР печени, в отсутствие влияния внешних ритмозадатчиков (смена света и темноты, пищевого режима), является автономной. Автономность обеспечивается наличием в гепатоцитах «часовых генов», образующих молекулярно-генетическое звено биологических часов. Оно включает в себя ген Bmal, работающий в паре с геном Clock, семейство генов Per (Perl, Per2, Per3) и гены Cry (Cryl, Cry2), кодирующие белки криптохромы (Kim P. et al., 2019; Shi D. et al., 2019; de Assis L.V.M. et al., 2023). Белки BMAL1 и CLOCK образуют гетеродимер, который активирует транскрипцию Per и Cry и некоторых других генов путем связывания с E-box в их промоторах. Белки CRY и PER впо-

следствии фосфорилируются CKI (казеинкиназа I), CKIe или CKI5 (казеин-киназа I дельта) и перемещаются в ядро, где они подавляют транскрипционную активность белков BMAL1 и CLOCK. PP1 (протеинфосфатаза 1) дефос-форилирует белки PER, укорачивая период колебаний часовых генов. Кроме того, в автономной системе клеточных часов участвуют и другие петли обратной связи. Транскрипция BMAL1, CRY1, NPAS2 (белок 2, содержащий домен нейронного PAS, аналог CLOCK) и NFIL3 (ядерный фактор, регулируемый интерлейкином 3, также известный как E4BP4, негативный регулятор PER1 и PER2) репрессируется с помощью REV-ERBa (также известный как член 1 группы D подсемейства 1 ядерных рецепторов, NR1D1) и REV-ERBfi (член 2 группы D подсемейства 1 ядерных рецепторов, NR1D2) и активируется с помощью RORa, RORfî и RORy посредством связывания их ROR-чувствительных областей промотора элемента. Семейства генов Rev-erb и Ror, в свою очередь, позитивно регулируются белками CLOCK и BMAL1 (Guillaumond F. et al., 2016; Tahara Y., Shibata, S., 2016).

Доказано, что смена света и темноты оказывает влияние на период и амплитуду ЦР, экспрессию генов и согласование всего комплекса суточных ритмов между собой (Li H. et a!., 2020; Kozlova M. A. et. al., 2021). В условиях световой депривации ритмичность функционирования основных часовых генов может сохраняться, но в то же время ритмы других генов могут быть перестроены или разрушены (Lamia K.A. et al., 2008; Koronowski K. B. et al., 2019), вызывая десинхроноз и развитие ряда заболеваний.

К настоящему времени б0льшая часть исследователей считает основным водителем ЦР в многоосцилляторной системе млекопитающих парные супрахиазматические ядра гипоталамуса (СХЯ). Ритмоорганизующая функция СХЯ модулируется извне датчиками времени, наиболее важным из которых является свет. При этом, хотя ведущее место СХЯ в организации ЦР организма млекопитающих не вызывает сомнения, существуют две точки зрения на особенности осуществления этих процессов. Согласно первой, каждое СХЯ состоит из двух взаимосвязанных осцилляторов: левый (Х) запускается

светом (утренний), а правый (Y) - наступлением темноты (вечерний) (Halberg F., 1980; Jagota A. et. al., 2000). Приверженцы второй точки зрения считают, что осциллятором Y являются сами СХЯ, а локализация X-осциллятора еще не определена (Moore-Ede M.C., Sulzman F.M., 1984). Эта точка зрения в настоящее время рассматривается как устаревшая, но, тем не менее, не опровергнутая.

Кроме того, регуляцию функционального состояния СХЯ в головном мозге и за его пределами реализуют различные нейромедиаторы и гормоны, а сами ядра осуществляют контроль и модуляцию вторичных осцилляторов в головном мозге - стриатума и гиппокампа (Арушанян Э.Б. с соавт., 2016; Buijs R.M. et. al., 2021). Ключевыми звеньями во внешней регуляции ЦР печени, как и многих других органов, являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и эпифиз (шишковидная железа) (Sinturel F. et al., 2021).

Важнейшим участником ансамбля, регулирующего структуру ЦР млекопитающих, является эпифиз. Эта железа связана с СХЯ, от которых она получает информацию об освещенности, от чего и зависит сама выработка эпифизом мелатонина и её ритмичность (Арушанян Э. Б., 2006). Необходимо отметить, что помимо участия мелатонина в регуляции суточной ритмичности функций и процессов организма, этот гормон обладает широчайшим спектром адаптогенных свойств, в том числе и в отношении печени (Аруша-нян Э. Б, 2018; Арушанян Э. Б., Наумов С.С., 2021; Kurhaluk N., 2021; Sato K. et al., 2020).

Вторым по важности задатчиком времени, определяющим структуру суточных ритмов печени, является режим питания. В случае, когда ритмы метаболических процессов выходят из-под контроля СХЯ, прием пищи десинхронизируется с нормальным режимом активности. В таком случае, чаще всего фактором, определяющим структуру ЦР, становится именно время приема пищи (Engin A., 2017; Westerterp-Plantenga M.S., 2020). Синхронизация режима питания детерминирована генетически. Мыши, в организме ко-

торых отсутствует ген NPAS2, отвечающий за работу метаболических часов, просто умирают от голода, несмотря на наличие пищи, если сменить режим их кормления (Reick M.et.al., 2001).

Доказано, что световое загрязнение, в первую очередь антропогенное, лежит в основе возникновения десинхронозов, а так же зачастую может явиться причиной развития многих социально-значимых заболеваний, в том числе способствовать прогрессированию вызванных алкогольной болезнью нарушений структур и функций органов (Schmidt C., Вао Y., 2017; Malone S. K. et al., 2019; Tahkamo L. et al., 2019; Meyrel M et al., 2020; Rajput S. et al., 2021; Berro L.F. et al.,2023). Еще 1981 г. И.Н. Пятницкой была выдвинута гипотеза о том, что в прогрессировании алкогольной болезни существенная роль принадлежит десинхронозу (Пятницкая И.Н., Иванов В.И., 1981). Это предположение было подтверждено результатами значительного количества исследований (Паначев И.В. с соавт., 2015; Davis IV B.T. et al., 2017; Davis IV B.T. et al., 2018). Установлено, что нарушения суточной ритмичности, вызванные алкогольной интоксикацией, имеют решающее значение для развития алкоголь-ассоциированных повреждений печени и играют во многом определяющую роль в тяжести протекания алкогольной болезни (Summa K. C. et al., 2013; Bailey S. M., 2018). Кроме того, большая часть белков - продуктов экспрессии часовых генов (CLOCK, BMAL1, PER1-3, CRY1,CRY2 и др.) содержат PAS-домены, чувствительные к влиянию окислительного стресса, индуцированного алкоголем (Davis IV B. T. et al., 2018).

В доступной научной литературе имеется очень незначительное количество исследований, посвященных половым различиям сроков развития и тяжести течения алкогольной болезни у людей (Barker J. M., Taylor J. R., 2019; Flores-Bonilla A., Richardson H. N., 2020). Также мало подобных исследований на лабораторных животных (Blanchard B. A. et al., 2019), что объясняется преимущественно моногендерным составом экспериментальных групп в большинстве исследований.

В большей части доступной литературы охарактеризовано влияние действия хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) и темновой депри-вации как на структуру, так и на ЦР печени лишь самцов лабораторных животных (Козлова М.А., 2022). Нами не обнаружено исследований, посвященных изучению половых различий влияния ХАИ и темновой депривации на печень млекопитающих.

Цель исследования - установить в эксперименте половые закономерности лабильности морфофункционального состояния гепатоцитов и их цир-кадианных ритмов на модели хронического стрессорного воздействия - тем-новой депривации и алкогольной интоксикации при раздельном или совместном их действии.

Задачи исследования.

1. Установить половые особенности раздельного и совместного влияния темновой депривации и алкогольной интоксикации на лабильность морфофункционального состояния гепатоцитов крыс Вистар.

2. Установить половые особенности раздельного и совместного влияния темновой депривации и алкогольной интоксикации на экспрессию белков Bmall, Per2, Clock, p53, Ki67 и Adh5 в гепатоцитах крыс

3. Выявить половые особенности биохимических параметров, характеризующих морфофункциональное состояние гепатоцитов крыс, при темновой депривации, хронической алкогольной интоксикации, и при их совместном действии.

4. Установить половые особенности суточной динамики экспрессии белков Bmall, Per2, Clock, p53, Ki67 и Adh5 в гепатоцитах крыс в норме, при темновой депривации, хронической алкогольной интоксикации, и при их совместном действии.

5. Определить половые особенности суточной динамики морфомет-рических параметров гепатоцитов в норме, при темновой депривации, хронической алкогольной интоксикации, и при совместном их действии.

6. Выявить половые особенности суточной динамики биохимических показателей, характеризующих морфофункциональное состояние гепа-тоцитов, в норме, при темновой депривации, хронической алкогольной интоксикации, и при их совместном действии.

Научная новизна.

Проведенное исследование позволило установить зависящие от пола особенности результатов раздельного и совместного влияния темновой де-привации и хронической алкогольной интоксикации на морфофункциональ-ное состояние гепатоцитов печени у белых крыс Вистар.

Впервые выявлено, что темновая депривация вызывает развитие жировой дистрофии в гепатоцитах крыс обоих полов на фоне снижения их плоид-ности, уменьшения доли двуядерных клеток, изменения микроморфометри-ческих показателей гепатоцитов в сторону нарушения их функциональной активности, что сочетается с увеличением доли клеток в состоянии апоптоза. У самок в условиях темновой депривации также усиливается пролиферация гепатоцитов.

Установлено, что трехнедельная хроническая алкогольная интоксикация вызывает развитие жировой дистрофии, выраженной в равной степени как у самок, так и у самцов. Вместе с тем, у самок крыс, в отличие от самцов, усиливается пролиферативная активность гепатоцитов.

Впервые показано, что при совместном действии темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации в печени 20% самцов отмечены изменения, свидетельствующие о развитии гепатита, а у 13,3% животных -цирроза, в то время как у самок в тех же условиях лишь у 5% животных наблюдаются признаки алкогольного гепатита. Признаков цирроза у самок не установлено.

Впервые установлено, что темновая депривация и хроническая алкогольная интоксикация, действуя как раздельно, так и совместно, вызывают изменения в работе исследованных часовых генов, а также интенсификацию

процессов апоптоза в гепатоцитах крыс обоего пола. В то же время у самцов повышенная интенсивность экспрессии Ю-67 отмечается только при совместном действии темновой депривации и этанола, тогда как у самок усиление пролиферации гепатоцитов наблюдается как при независимом действии тем-новой депривации и алкогольной интоксикации, так и при совместном действии этих факторов.

Анализ суточной динамики исследованных параметров позволил обнаружить для всех них наличие достоверных ЦР в контроле. Показано, что темновая депривация вызывает различные проявления в структуре исследованных ЦР самцов и самок на фоне разрушения ЦР концентрации мелатони-на у животных обоих полов. Так, у самцов происходит разрушение ритмов содержания липидов и гликогена в гепатоцитах, экспрессии Ю-67, p53 и Adh5, а также АЛТ и обоих видов билирубина. В тех же условиях у самок разрушен только ЦР гликогена в гепатоцитах. Таким образом, темновая де-привация вызывает разрушение 9 из 21 изученных ЦР у самцов и только 2 у самок.

Показано, что хроническая алкогольная интоксикация вызывает разрушение ряда ЦР у животных обоих полов, но при этом у самок сохраняется ЦР концентрации мелатонина в крови. В этих условиях у самцов разрушается суточная ритмичность ядерно-цитоплазматического отношения (ЯЦО) гепа-тоцита, содержания липидов и гликогена в гепатоцитах, а также ЦР экспрессии Per2 и Bmal 1. Среди функциональных параметров ЦР теряют активность АЛТ, оба вида билирубина и температура. В то же время у самок также исчезают ЦР ЯЦО, гликогена, АЛТ и обоих видов билирубина, однако ритмы содержания липидов в гепатоците и экспрессии часовых генов сохраняются.

Только совместное действие хронической алкогольной интоксикации и темновой депривации вызывает разрушение ритмов практически всех изученных параметров, за исключение ЦР площади ядра и ядерно -цитоплазматического отношения гепатоцита, средней площади поперечного

сечения митохондрий, уровня глюкозы, экспрессии Clock и Adh5, у животных обоих полов.

Впервые показано, что алкогольная интоксикация приводит к разрушению 10 из 21 ЦР у самцов и 5 у самок, а совместное действие хронодеструк-торов нарушает ритмы 14 показателей у крыс обоего пола.

Впервые установлено, что в условиях темновой депривации и алкогольной интоксикации у самок сохраняются ЦР экспрессии всех исследованных белков, а у самцов алкогольная интоксикация нарушает ритмичность экспрессии Bmall и Per2, тогда как темновая депривация вызывает нарушение ЦР экспрессии Ki-67, p53 и Adh5.

Проведенное исследование свидетельствует в пользу того, что хроно-структура ЦР самок оказывается в целом более устойчивой к действию как темновой депривации, так и хронической алкогольной интоксикации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты углубляют и расширяют представления о половых особенностях адаптации клеток печени млекопитающих к действию нарушения режима освещения и алкогольной интоксикации. Результаты исследования свидетельствуют о половой специфичности возникающего нарушения морфофункциональной целостности гепатоцитов печени, структуры их циркадианных ритмов, приводящих в конечном итоге к снижению адаптационных возможностей организма. Установлена устойчивость ЦР размеров митохондрий гепатоцитов крыс обоего пола к раздельному и сочетанному воздействию хронической алкогольной интоксикации и темновой деприва-ции. Показана большая устойчивость самок экспериментальных животных к хронодеструктивному воздействию по сравнению с самцами. Полученные данные позволяют установить взаимосвязь структурных изменений, возникающих вследствие действия темновой депривации и алкогольной интоксикации, с перестройкой циркадианной ритмики организма, рассогласованием и разрушением ряда циркадианных ритмов, что влечет за собой нарушение интеграции процессов жизнедеятельности организма млекопитающих. Ре-

зультаты исследования служат теоретически обоснованной основой для разработки новых методов диагностики, терапии и профилактики заболеваний печени с применением хронобиологического подхода, а также создают новые подходы к разработке теоретически обоснованных рекомендаций для органов здравоохранения по оптимизации хронобиологического режима в условиях воздействия хронодеструкторов (неблагоприятные климато-географические условия, работы вахтовым методом, в ночное время, в изолированных замкнутых пространствах, продолжительные трансмеридианные перелеты и т.д.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Темновая депривация вызывает комплекс морфофункциональных изменений гепатоцитов, проявляющихся в развитии жировой дистрофии, снижении плоидности, и доли двуядерных гепатоцитов, нарушении их микро-морфометрических показателей функциональной активности, в полиморфизме митохондрий и осыпании рибосом с шероховатой эндоплазматической сети, увеличении доли клеток в состоянии апоптоза с формированием состояния аллостаза печени.

2. Совместное действие темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации приводит к более значительному потенцированному эффекту, чем при раздельном влиянии этих факторов, к нарушению показателей мор-фофункционального гомеостаза печени, в большей степени выраженному у самцов крыс.

3. Структура циркадианных ритмов исследованных параметров гепатоци-тов самок крыс более устойчива к хронодеструктивному действию темновой депривации и хронической алкогольной интоксикации по сравнению с самцами.

Методология исследования заключается в системном и комплексном анализе отечественной и зарубежной научной литературы в области изучения половых особенностей влияния хронической алкогольной интоксикации и

нарушений светового режима на строение и функции гепатоцитов, структуру циркадианных ритмов морфологических и функциональных параметров, отражающих лабильность морфофункционального состояния гепатоцитов. В работе использованы следующие методы исследования: экспериментальное моделирование разных форм хронодеструктивной патологии, морфологические (гистологические, гистохимические, иммуногистохимические микро-морфометрические, световая и электронная микроскопия), биохимические методы, статистическая обработка полученных количественных данных.

Личный вклад соискателя заключается в осуществлении планирования и проведения экспериментов, сборе экспериментальных данных, их статистической обработке, обобщении и анализе полученных результатов, подготовке публикаций.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов обоснована достаточным количеством экспериментальных групп, количество которых адекватно поставленным задачам исследования, необходимым объемом исследуемых параметров, воспроизводимостью результатов, использованием современных методов исследования, корректным применением статистических методов, критическим анализом результатов исследования и сопоставлением их с актуальными данными научной литературы.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании межлабораторной конференции Научно-исследовательского института морфологии человека имени академика А.П. Авцына Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» 24 июня 2024 года.

Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, Российская федерация, 2020); Международной конференции «Chronobiology in medicine and sport», (Москва, Российская федерация, 2020); 32nd European congress of Pathology (Глазго, Великобритания, 2020); 33rd European congress of

Pathology, 2021 (Гётеборг, Швеция, 2021); 34th European congress of Pathology, 2022 (Базель, Швейцария); Всероссийской Научной Конференции с международным участием, посвященной памятной дате института (60 - Летию НИИ Морфологии человека имени академика А.П. Авцына (Москва, Российская федерация, 2021); VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (Челябинск, Российская федерация, 2021); VI Междисциплинарной конференции с международным участием «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций», посвященной 90-летию со дня рождения академика К. В. Судакова (Москва, Российская федерация, 2022); Всероссийской конференции «Вопросы морфологии XXI века» (Санкт-Петербург, Российская федерация, 2022), Международной научно-практической конференции «Морфология в XXI веке: теория, методология, практика» (Москва, Российская федерация, 2024), Second Congress of the International Society for Clinical Physiology and Pathology. ISCPP2024, (Москва, Российская федерация, 2024).

Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Арешидзе Давид Александрович, 2024 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуллаев С. М. Справочник по гепатологии / С. М. Абдуллаев, Н. А. Мухин. - М: Литтерра. - 2009. - 399 с.

2. Автандилов Г. Г. Диагностическая медицинская плоидометрия / Г.Г. Автандилов. - М: Медицина, 2006. - 192 с.

3. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. - М: Медицина, 2002. - 240 с.

4. Агаджанян Н. А., Макарова И. И. Магнитное поле Земли и организм человека //Экология человека. - 2005. - №. 9. - С. 3-9.

5. Агаджанян Н. А., Никитюк Б. А., Полунин И. Н. Экология человека и интегративная антропология. - 1996 - М.: Астрахань- 134 с.

6. Агроскин, Л.С. Цитоморфометрия / Л.С. Агроскин, Т.В. Папаян -Л.: Наука, 1977. - 295 с

7. Алякринский Б. С. Биологические ритмы и организация жизни человека в космосе. // Проблемы космической биологии - 1983 - 121 с.

8. Алякринский Б. С. Проблемы скрытого десинхроноза //Космич. биология и авиакосмич. медицина. - 1972. - №. 1. - С. 32-37.

9. Анисимов В. Н. Световой десинхроноз и здоровье //Светотехника. - 2019. - №. 1. - С. 30-38.

10. Арушанян Э. Б. Мелатонин и деятельность печени //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81. - №. 11. -С. 32-37.

11. Арушанян Э. Б. Ограничение оксидативного стресса как главный фактор универсальных защитных свойств мелатонина //Эксперим. и клин. фармакология. - 2012. - Т. 5. - С. 44-49.

12. Арушанян Э. Б. Универсальные терапевтические возможности мелатонина //Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - №. 2. - С. 4-8.

13. Арушанян Э. Б., Батурин В. А., Ованесов К. Б. Основы хрономе-дицины и хронофармакологии. - 2016. - Ставрополь.- 147с.

14. Арушанян Э. Б., Наумов С. С. Широкая палитра фармакологических свойств мелатонина //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2021. - Т. 19. - №. 1. - С. 103-106.

15. Арушанян Э. Б., Попов А. В. Современные представления о роли супрахиазматических ядер гипоталамуса в организации суточного периодиз-ма физиологических функций //Успехи физиологических наук. - 2011. - Т. 42. - №. 4. - С. 39-58.

16. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. О реципрокных отношениях между супрахиазматическими ядрами гипоталамуса и эпифизом в процессе перестройки циркадианной подвижности крыс при изменении светового режима // Журн. высш. нервн. деят. 1993.- Т. 43.- № 1. С. 69-75.

17. Ашофф Ю. Обзор биологических ритмов. Биологические ритмы / Под ред. Ю. Ашоффа/Пер. с англ.- М. Наука - 1984 - 412с.

18. Балканов А. С. Состояние эндотелия капилляров перитумораль-ной зоны после адъювантной лучевой терапии глиобластомы головного мозга / А. С. Балканов, И. Д. Розанов, А. В. Голанов // Научно-практический рецензируемый журнал Клиническая и экспериментальная морфология. - 2021. - Т. 10. - №. 1. - С. 33-40

19. Батоцыренова Е. Г. и др. Изменение биохимических показателей в сыворотке крови крыс при хроническом световом десинхронозе //Биомедицинская химия. - 2020. - Т. 66. - №. 6. - С. 450-455.

20. Безбородкина Н. Н., Оковитый С. В., Кудрявцева М. В., Кирик О. В., Зарубина И. В., Кудрявцев, Б. Н. Морфометрия митохондриального аппарата гепатоцитов нормальной и цирротически измененной печени крыс. //Цитология - 2008. - Т. 50. -№3. - С. 228-235.

21. Белых А. Е. Морфология печени крыс в условиях хронического эмоционально-болевого стресса на фоне введения дельта-сон индуцирующего пептида / А. Е Белых, И. И. Бобынцев, В. Т. Дудка [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №. 1. - С. 49-57

22. Березовский В. А. Реактивность паренхимы печени крыс после введения экзогенного мелатонина / Березовский В.А., Янко Р.В., Литовка И.Г. [и др.] // Украшський морфолопчний альманах. - 2012. - №. 10, № 4. -С. 178-181.

23. Боровина Н.И. Патоморфологические изменения эпифиза при хроническом алкоголизме / Н.И. Боровина, Л.М. Насташинская // Врачебное дело. - 1990. - Т. 8. - С. 80-83.

24. Бреус Т. К. и др. Хроноструктура биоритмов сердца и факторы внешней среды //Изд-во. Российского университета дружбы народов, Изд-во «Полиграф сервис»-М.-2002. - 2002.

25. Брюхина, Е. В., Мамонтова, А. Г., & Усольцева, Е. Н. (2018). Ме-латонин в формировании менопаузального метаболического синдрома. Клиническая медицина, 96(2), 116-122.

26. Виноградова, И. А., Букалев, А. В., Забежинский, М. А., Семен-ченко, А. В., & Анисимов, В. Н. (2008). Влияние светового режима и мелатонина на гомеостаз, продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у самцов крыс. Вопросы онкологии, 54(1), 70-77.

27. Галичий В.А. Биоритмологические аспекты оценки и прогнозирования состояния организма в практике космической медицины: дисс. д-ра мед. наук. -М., 1996. -604 с.

28. Гладких С. Н., Ласкин Е. Ф., Семчук Н. Н. Алкоголизация современной России //Экологические проблемы региона и пути их разрешения. -2022. - С. 279-283.

29. Грибанов И. А., Зарубина Е. Г. Анализ интенсивности перекисно-го окисления липидов у пациентов с опытом работы в ночное время более 10 лет //Актуальные проблемы медицины. - 2021. - Т. 44. - №. 2. - С. 154-161.

30. Губин Г. Д., Губин Д. Г., Комаров П. И. Старение в свете временной организации биологических систем //Успехи геронтологии. - 1998. - №. 2. - С. 67-73.

31. Губин Д. Г. Молекулярные механизмы циркадианных ритмов и принципы развития десинхроноза //Успехи физиологических наук. - 2013. -Т. 44. - №. 4. - С. 65-87.

32. Губин Д. Г. Старение сопровождается увеличением апериодической лабильности и ациркадианной дессиминацией биоритмов артериального давления //3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего востока. - 1997. - С. 5152.

33. Денисова А. Р., Хайруллина Д. Р. Исследование воздействия синего света //Проблемы и перспективы развития электроэнергетики и электротехники. - 2019. - С. 232-235.

34. Джандарова Т. И. Суточная динамика трансаминаз в крови в условиях обычного и измененного светового режима под влиянием слабоалкогольных напитков / Т. И. Джандарова, С. С. Шабанова // Наука. Инновации. Технологии. - 2016. - №. 1. - С. 167-172.

35. Диатроптов М. Е., Косырева А. М., Макарова О. В., Кондашев-ская М. В., Нечай В. В. Инфрадианные ритмы уровня кортикостерона и выраженности альтеративных изменений печени у крыс Вистар при системном воспалительном ответе //Морфологические ведомости. - 2013. - №. 2. - С. 25-32.

36. Ельчанинов А. В. Размер гепатоцитов и их ядер в регенерирующей фетальной печени крыс / А. В. Ельчанинов, Г. Б. Большакова // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. - 2011.

- №. 2. - 4 с.

37. Ельчанинов А. В. Регенерация печени млекопитающих: Межклеточные взаимодействия / А. В. Ельчанинов, Т. Х. Фатхудинов. - М: «Наука»

- 2020. - 126 с

38. Зарипов А. А. и др. Современные представления о десинхронозе //Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 3. - С. 176-176.

39. Зарубина Е. Г. Роль светового десинхроноза в развитии метаболических нарушений у крыс породы Wistar в эксперименте / Е. Г. Зарубина,

И. А. Грибанов // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. - 2020. - №. 1 (43). - С. 107-110.

40. Заславская Р. М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы //М.: Медицина. - 1991. - Т. 320. - С. 88.

41. Застрожин М. С., Агарвал Р. К., Чибисов С. М. Десинхроноз как проявление нормы и патологии //Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2012. - Т. 14. - №. 2. - С. 51-54.

42. Зворыгина П. Д. Физиология «биологических часов» //Фундаментальные и прикладные научные исследования: актуальные вопросы, достижения и инновации. - 2020. - С. 201-203.

43. Злобина О. В. и др. Морфологические изменения в печени лабораторных животных при световом десинхронозе //Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2018. - Т. 12. - №. 5. - С. 245-249.

44. Ирьянов Ю. М. Переносной аппаратно-программный комплекс и возможности его применения в гистологических исследованиях / Ю. М. Ирьянов, Т. А. Силантьева, Е.Н. Горбач [и др.] // Гений ортопедии. - 2004. - №3. - С.96-98.

45. Калько К. О., Калько Е. А. Хронофармаколопчне до^дження активност гепатопротекторних засобiв. - 2017.

46. Киселева Я. В. Молекулярные аспекты прогрессирования фиброза печени алкогольной этиологии / Я. В. Киселева, Ю. О. Жариков, Р. В. Масленников // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т. 15. -№. 2. - С. 288-293.

47. Козлова М. А. Влияние светового режима и хронической алкогольной интоксикации на морфофункциональное состояние печени и структуру её циркадных ритмов в эксперименте. дисс. канд. биол. наук. - С-Пб. 2022. - 156 с.

48. Костенко Е. В., Маневич Т. М., Разумов Н. А. Десинхроноз как один из важнейших факторов возникновения и развития цереброваскулярных заболеваний //Лечебное дело. - 2013. - №. 2. - С. 104-116.

49. Кудрявцева Г. А. Типологические особенности циркадианной организации интегральных показателей функционального состояния организма и метаболизма печени у морских свинок //Фундаментальные исследования. -2013. - №. 1-2. - С. 292-298.

50. КурбатМ. Н., Кравчук Р. И., Островская О. Б. (2018). Влияние мелатонина на морфологию митохондрий и других клеточных компонентов гепатоцита.// Гепатология и гастроэнтерология. - 2018-№ 2(2). С. 138-142.

51. Лазебник Л. Б. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение рекомендации утверждены XV съездом НОГР в 2015 году //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. -№. 7. - С. 85-96.

52. Литвиненко А. Н. Морфологические и морфометрические параметры ткани печени лабораторных животных после моделирования хронического стресса / А. Н. Литвиненко, Д. А. Зиновкин, Т. С. Угольник // Проблемы здоровья и экологии. - 2018. - №. 4 (58).

53. Матюхин В. А., Путилов А. А., Кривощеков С. Г. Терморегуляция и биоритмы //Бюллетень Сибирского отделения Академии медицинских наук СССР. - 1984. - Т. 4. - №. 1. - С. 46-52.

54. Налобин Д. С. Влияние мелатонина на дифференцировочный потенциал клеток Ито при индуцированном фиброзе печени мыши / Д. С. На-лобин, Е. А. Супруненко, В. А. Голиченков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 161. - №. 6. - С. 807-811.

55. Осиков М. В. Этологический статус и когнитивная функция при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного освещения / М. В. Осиков, О. И. Огнева, О. А. Гизингер [и др.] //Фундаментальные исследования. - 2015. - №. 1-7. - С. 1392-1396.

56. Паначев И. В., Виноградов Д. Б., Денисламов М. М. Системный десинхроноз-объект и субъект формирования алкогольной зависимости //Актуальные проблемы возрастной наркологии и профилактики аддиктив-ных состояний. - 2015. - С. 85-89.

57. Пинхасов, Б. Б., Сорокин, М. Ю., Янковская, С. В., Михайлова, Н. И., & Селятицкая, В. Г. (2021). Половые особенности циркадного ритма углеводного обмена. Сибирский научный медицинский журнал, 41(2), 85-91.

58. Проничкина С. Е., Синицына Л. В. К вопросу о нормировании освещения светодиодами в промышленности Огарёвские чтения. -2018. - С. 117-123.

59. Пятницкая И. Н., Иванов В. И. Диагностическое значение нарушений физиологических ритмов при токсикоманиях //Журн. неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 1981. - С. 102-4.

60. Рослый И. М. Правила чтения биохимического анализа / И. М. Рослый, М. Г. Водолажская. - М: "Медицинское информационное агентство",

2020. - 112 с.

61. Соболевская И. С. Влияние мелатонина и льняного масла на состояние липидного обмена крыс при десинхронозе / И. С. Соболевская, О. Д. Мяделец, Н. Н. Яроцкая // Журнал медико-биологических исследований. -

2021. - Т. 9. - №. 1.

62. Соболевская И. С. Динамика показателей липидного обмена у крыс при темновой депривации в эксперименте / И. С. Соболевская, О. Д. Мяделец, Н. Н. Яроцкая // Експериментальна медицина i морфолопя. - 2020. - Т. 5. - №3(25). - С. 145-150.

63. Солонский А. В. Морфологические закономерности ранних стадий развития головного мозга в условиях пренатальной алкоголизации: Ав-тореф. дисс. ... докт. мед. наук: 03.00.25, 14.00.45 / Солонский Анатолий Владимирович - Томск, 2008. - 38

64. Травенко Е. Н., Породенко В. А. Оценка морфофункционального состояния печени морфометрическими методами исследования //Судебная медицина. - 2019. - Т. 5. - №. 3. - С. 19-23.

65. Труфакин В. А., Шурлыгина А. В., Мичурина С. В. Лимфоидная система-циркадианная временная организация и десинхроноз //Сибирский научный медицинский журнал. - 2012. - Т. 32. - №. 1. - С. 5-12.

66. Ульяновская С. А. и др. Влияние фотопериодики Севера на организм человека (обзор литературы) //Мат. Международной научно-практической конференции" Бородинские чтения", посвященной 90-летию академика РАН Юрия Ивановича Бородина. - 2019. - С. 346-352.

67. Хабаров, С. В., Стерликова, Н. А. (2022). Мелатонин и его роль в циркадной регуляции репродуктивной функции (Обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий, 29(3), 17-31.

68. Ханина Е. А. Научное обоснование коррекции десинхроноза у больных с патологией почек и здоровых лиц: автореферат дисс.. канд. мед. наук. - 2012.

69. Рапопорт С.И., Ч ибисов С.М., Бреус Т. К. с соавт. Хронобиология и хрономедицина. М.: Изд-во РУДН, 2018 - 828 с.

70. Шуркевич Н. П. и др. Прогностическая значимость нарушений хронотипа суточного ритма артериального давления у нормотензивных лиц в условиях вахты на Крайнем Севере //Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - №. 1. - С. 36-46.

71. Abbasoglu O, Berker M, Ayhan A, Palaoglu S, Sayek I. The effect of the pineal gland on liver regeneration in rats. J Hepatol. 1995 Nov;23(5):578-81.

72. Acuña-Castroviejo D, Martín M, Macías M, Escames G, León J, Khaldy H, Reiter RJ. Melatonin, mitochondria, and cellular bioenergetics. J Pineal Res. 2001 Mar;30(2):65-74.

73. Adamovich Y, Aviram R, Asher G. The emerging roles of lipids in circadian control. Biochim Biophys Acta. 2015 Aug;1851(8):1017-25.

74. Adamovich Y, Rousso-Noori L, Zwighaft Z, Neufeld-Cohen A, Golik M, Kraut-Cohen J, Wang M, Han X, Asher G. Circadian clocks and feeding time regulate the oscillations and levels of hepatic triglycerides. Cell Metab. 2014 Feb 4;19(2):319-30.

75. Aho V, Ollila HM, Kronholm E, Bondia-Pons I, Soininen P, Kangas AJ, Hilvo M, Seppala I, Kettunen J, Oikonen M, Raitoharju E, Hyotylainen T, Kahonen M, Viikari JS, Harma M, Sallinen M, Olkkonen VM, Alenius H,

Jauhiainen M, Paunio T, Lehtimaki T, Salomaa V, Oresic M, Raitakari OT, Ala-Korpela M, Porkka-Heiskanen T. Prolonged sleep restriction induces changes in pathways involved in cholesterol metabolism and inflammatory responses. Sci Rep. 2016 Apr 22;6:24828.

76. Akhtar RA, Reddy AB, Maywood ES, Clayton JD, King VM, Smith AG, Gant TW, Hastings MH, Kyriacou CP. Circadian cycling of the mouse liver transcriptome, as revealed by cDNA microarray, is driven by the suprachiasmatic nucleus. Curr Biol. 2002 Apr 2;12(7):540-50.

77. Alhopuro P, Bjorklund M, Sammalkorpi H, Turunen M, Tuupanen S, Bistrom M, Niittymaki I, Lehtonen HJ, Kivioja T, Launonen V, Saharinen J, Nousiainen K, Hautaniemi S, Nuorva K, Mecklin JP, Jarvinen H, Orntoft T, Arango D, Lehtonen R, Karhu A, Taipale J, Aaltonen LA. Mutations in the circadian gene CLOCK in colorectal cancer. Mol Cancer Res. 2010 Jul;8(7):952-60.

78. Altman B.J. Cancer Clocks Out for Lunch: Disruption of Circadian Rhythm and Metabolic Oscillation in Cancer. Front. Cell Dev. Biol. 2016;4:62.

79. Alvarenga TA, Tufik S, Pires GN, Andersen ML. Influence of food restriction on lipid profile and spontaneous glucose levels in male rats subjected to paradoxical sleep deprivation. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(4):375-80.

80. An L, Wang X, Cederbaum AI. Cytokines in alcoholic liver disease. Arch Toxicol. 2012 Sep;86(9):1337-48.

81. Andersen, M. L., Perry, J. C., Bignotto, M., & Tufik, S. (2009). Differential effects of sleep loss and chronic stressors on lipid metabolism. Sleep Science, 2(3), 135-140.

82. Anea CB, Zhang M, Stepp DW, Simkins GB, Reed G, Fulton DJ, Rudic RD. Vascular disease in mice with a dysfunctional circadian clock. Circulation. 2009 Mar 24;119(11): 1510-7.

83. Angarita GA, Emadi N, Hodges S, Morgan PT. Sleep abnormalities associated with alcohol, cannabis, cocaine, and opiate use: a comprehensive review. Addict Sci Clin Pract. 2016 Apr 26;11(1):9.

84. Anisimov V. N. Light desynchronosis and health //Light & Engineering. - 2019. - T. 27. - №. 3.

85. Apte UM, McRee R, Ramaiah SK. Hepatocyte proliferation is the possible mechanism for the transient decrease in liver injury during steatosis stage of alcoholic liver disease. Toxicol Pathol. 2004 Sep-Oct;32(5):567-76.

86. Armstrong S. M., Redman J. R. Melatonin and circadian rhythmicity //Melatonin. - CRC Press, 2020. - 187-224.

87. Aschoff J. Circadian rhythms in man. Science. 1965 Jun 11 ;148(3676): 1427-32.

88. Aschoff J. Circadian timing. Ann N Y Acad Sci. 1984;423:442-68.

89. Audebrand A, Désaubry L, Nebigil CG. Targeting GPCRs Against Cardiotoxicity Induced by Anticancer Treatments. Front Cardiovasc Med. 2020 Jan 24;6:194.

90. Báez-Ruiz A, Guerrero-Vargas NN, Cázarez-Márquez F, Sabath E, Basualdo MDC, Salgado-Delgado R, Escobar C, Buijs RM. Food in synchrony with melatonin and corticosterone relieves constant light disturbed metabolism. J Endocrinol. 2017 Dec;235(3):167-178.

91. Bailey M, Silver R. Sex differences in circadian timing systems: implications for disease. Front Neuroendocrinol. 2014 Jan;35(1):111-39. doi: 10.1016/j.yfrne.2013.11.003.

92. Bailey SM. Emerging role of circadian clock disruption in alcohol-induced liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018 Sep 1;315(3):G364-G373.

93. Bardeck, N., Paluschinski, M., Castoldi, M., Luedde, T., Häussinger, D., vom Dahl, S., & Schöler, D. (2021). Liver cell swelling leads to upregulation of miR-141-3p in perfused rat liver and primary rat hepatocytes. Zeitschrift für Gastroenterologie, 59(01), 1-16.

94. Barker JM, Taylor JR. Sex differences in incentive motivation and the relationship to the development and maintenance of alcohol use disorders. Physiol Behav. 2019 May 1;203:91-99.

95. Baker N., Patel J., Khacho M. Linking mitochondrial dynamics, cris-tae remodeling and supercomplex formation: How mitochondrial structure can regulate bioenergetics //Mitochondrion. - 2019. - |V. 49. - P. 259-268

96. Banach E, Pawlak J, Kapelski P, Szczepankiewicz A, Rajewska-Rager A, Skibinska M, Czerski P, Twarowska-Hauser J, Dmitrzak-Weglarz M. Clock genes polymorphisms in male bipolar patients with comorbid alcohol abuse. J Affect Disord. 2018 Dec 1;241:142-146.

97. Bass J. Circadian topology of metabolism. Nature. 2012 Nov 15;491(7424):348-56.

98. Baker N, Patel J, Khacho M. Linking mitochondrial dynamics, cristae remodeling and supercomplex formation: How mitochondrial structure can regulate bioenergetics. Mitochondrion. 2019 Nov;49:259-268.

99. Bechtold DA. Energy-responsive timekeeping. J Genet. 2008 Dec;87(5):447-58.

100. Beery AK, Zucker I. Sex bias in neuroscience and biomedical research. Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan;35(3):565-72.

101. Benítez-King G, Antón-Tay F. Calmodulin mediates melatonin cyto-skeletal effects. Experientia. 1993 Aug 15;49(8):635-41.

102. Berthier A, Johanns M, Zummo FP, Lefebvre P, Staels B. PPARs in liver physiology. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021 May 1;1867(5):166097.

103. Berro LF, España RA, Mong JA, Gould RW. Editorial: Sleep and circadian rhythm disruptions associated with substance use disorders. Front Neurosci. 2023 Apr 18;17:1165084.

104. Blanchard BA, Glick SD. Sex differences in mesolimbic dopamine responses to ethanol and relationship to ethanol intake in rats. Recent Dev Alcohol. 1995;12:231-41.

105. Bohlooly, M [corrected to Bohlooly-Y, M] Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS.

Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med. 1994 Oct 20;331(16):1056-61.

106. Bottalico LN, Weljie AM. Cross-species physiological interactions of endocrine disrupting chemicals with the circadian clock. Gen Comp Endocrinol. 2021 Jan 15;301:113650

107. Bojkova B, Orendas P, Friedmanova L, Kassayova M, Datelinka I, Ahlersova E, Ahlers I. Prolonged melatonin administration in 6-month-old Spra-gue-Dawley rats: metabolic alterations. Acta Physiol Hung. 2008 Mar;95(1):65-76.

108. Brager AJ, Ruby CL, Prosser RA, Glass JD. Chronic ethanol disrupts circadian photic entrainment and daily locomotor activity in the mouse. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Jul;34(7): 1266-73.

109. Broeke J. Image processing with ImageJ / J. Broeke, J. M. M. Perez, J. Pascau - Birmingham: Packt Publishing Ltd, 2015. - 256 p

110. Bruyneel M, Serste T. Sleep disturbances in patients with liver cirrhosis: prevalence, impact, and management challenges. Nat Sci Sleep. 2018 Nov 2;10:369-375.

111. Buhr ED, Yoo SH, Takahashi JS. Temperature as a universal resetting cue for mammalian circadian oscillators. Science. 2010 Oct 15;330(6002):379-85.

112. Bumgarner JR, Nelson RJ. Light at Night and Disrupted Circadian Rhythms Alter Physiology and Behavior. Integr Comp Biol. 2021 Oct 4;61(3): 1160-1169.

113. Bur IM, Cohen-Solal AM, Carmignac D, Abecassis PY, Chauvet N, Martin AO, van der Horst GT, Robinson IC, Maurel P, Mollard P, Bonnefont X. The circadian clock components CRY1 and CRY2 are necessary to sustain sex dimorphism in mouse liver metabolism. J Biol Chem. 2009 Apr 3;284(14):9066-73.

114. Buijs RM, Soto Tinoco EC, Hurtado Alvarado G, Escobar C. The circadian system: From clocks to physiology. Handb Clin Neurol. 2021;179:233-247.

115. Caro AA, Cederbaum AI. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:27-42.

116. Cederbaum AI, Wu D, Mari M, Bai J. CYP2E1-dependent toxicity and oxidative stress in HepG2 cells. Free Radic Biol Med. 2001 Dec 15;31(12): 1539-43.

117. Chaix A, Lin T, Le HD, Chang MW, Panda S. Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking a Circadian Clock. Cell Metab. 2019 Feb 5;29(2):303-319.e4.

118. Chaix A, Zarrinpar A, Panda S. The circadian coordination of cell biology. J Cell Biol. 2016 Oct 10;215(1): 15-25.

119. Chao HW, Doi M, Fustin JM, Chen H, Murase K, Maeda Y, Hayashi H, Tanaka R, Sugawa M, Mizukuchi N, Yamaguchi Y, Yasunaga JI, Matsuoka M, Sakai M, Matsumoto M, Hamada S, Okamura H. Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway. Nat Commun. 2017 Dec 21;8(1):2238.

120. Chen P, Han Z, Yang P, Zhu L, Hua Z, Zhang J. Loss of clock gene mPer2 promotes liver fibrosis induced by carbon tetrachloride. Hepatol Res. 2010 Nov;40(11): 1117-27.

121. Chen L, Gu T, Li B, Li F, Ma Z, Zhang Q, Cai X, Lu L. Delta-like ligand 4/DLL4 regulates the capillarization of liver sinusoidal endothelial cell and liver fibrogenesis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019 0ct;1866(10):1663-1675.

122. Chojnacki C, Walecka-Kapica E, Romanowski M, Chojnacki J, Klupinska G. Protective role of melatonin in liver damage. Curr Pharm Des. 2014;20(30):4828-33.

123. Cho Y, Ryu SH, Lee BR, Kim KH, Lee E, Choi J. Effects of artificial light at night on human health: a literature review of observational and experimental studies applied to exposure assessment. Chronobiol Int. 2015;32(9):1294-310.

124. Chua EC, Shui G, Lee IT, Lau P, Tan LC, Yeo SC, Lam BD, Bulchand S, Summers SA, Puvanendran K, Rozen SG, Wenk MR, Gooley JJ. Extensive diversity in circadian regulation of plasma lipids and evidence for different

circadian metabolic phenotypes in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 27;110(35): 14468-73.

125. Chuffa LG, Amorim JP, Teixeira GR, Mendes LO, Fioruci BA, Pinheiro PF, Seiva FR, Novelli EL, de Mello Junior W, Martinez M, Almeida-Francia CC, Martinez FE. Long-term exogenous melatonin treatment modulates overall feed efficiency and protects ovarian tissue against injuries caused by etha-nol-induced oxidative stress in adult UChB rats. Alcohol Clin Exp Res. 2011 Aug;35(8): 1498-508.

126. Chuffa LG, Seiva FR, Favaro WJ, Amorim JP, Teixeira GR, Mendes LO, Fioruci-Fontanelli BA, Pinheiro PF, Martinez M, Martinez FE. Melatonin and ethanol intake exert opposite effects on circulating estradiol and progesterone and differentially regulate sex steroid receptors in the ovaries, oviducts, and uteri of adult rats. Reprod Toxicol. 2013 Aug;39:40-9.

127. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C., Tan D.X., Reiter R.J. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. J. Pineal Res. 2014; 56(4): 37181.

128. Cipolla-Neto J., Fmaral FG, Soares JM Jr, Gallo CC, Furtado A, Cavaco JE, Gonfalves I, Santos CRA, Quintela T. The Crosstalk between Melatonin and Sex Steroid Hormones. Neuroendocrinology. 2022;112(2):115-129.

129. Comitato R, Saba A, Turrini A, Arganini C, Virgili F. Sex hormones and macronutrient metabolism. Crit Rev Food Sci Nutr. 2015;55(2):227-41.

130. Coomans CP, van den Berg SA, Lucassen EA, Houben T, Pronk AC, van der Spek RD, Kalsbeek A, Biermasz NR, Willems van Dijk K, Romijn JA, Meijer JH. The suprachiasmatic nucleus controls circadian energy metabolism and hepatic insulin sensitivity. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1102-8.

131. Contreras-Zentella ML, Hernandez-Munoz R. Possible Gender Influence in the Mechanisms Underlying the Oxidative Stress, Inflammatory Response, and the Metabolic Alterations in Patients with Obesity and/or Type 2 Diabetes. Antioxidants (Basel). 2021 Oct 29;10(11):1729.

132. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry. Theor Biol Med Model. 2014 Apr 11;11:16.

133. Corona-Pérez A, Díaz-Muñoz M, Rodríguez IS, Cuevas E, Martínez-Gómez M, Castelán F, Rodríguez-Antolín J, Nicolás-Toledo L. High Sucrose Intake Ameliorates the Accumulation of Hepatic Triacylglycerol Promoted by Restraint Stress in Young Rats. Lipids. 2015 Nov;50(11): 1103-13.

134. Crespo I, Miguel BS, Laliena A, Alvarez M, Culebras JM, González-Gallego J, Tuñón MJ. Melatonin prevents the decreased activity of antioxidant enzymes and activates nuclear erythroid 2-related factor 2 signaling in an animal model of fulminant hepatic failure of viral origin. J Pineal Res. 2010 Sep;49(2):193-200.

135. Cui M, Sun J, Hou J, Fang T, Wang X, Ge C, Zhao F, Chen T, Xie H, Cui Y, Yao M, Li J, Li H. The suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS2) inhibits tumor metastasis in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2016 0ct;37(10):13521-13531

136. Damiola F, Le Minh N, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F, Schibler U. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 14: 29502961, 2000.

137. Danel T, Libersa C, Touitou Y. The effect of alcohol consumption on the circadian control of human core body temperature is time dependent. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 Jul;281(1):R52-5.

138. Danel T, Touitou Y. Chronobiology of alcohol: from chronokinetics to alcohol-related alterations of the circadian system. Chronobiol Int. 2004;21(6):923-35.

139. Davey HW, Wilkins RJ, Waxman DJ. STAT5 signaling in sexually dimorphic gene expression and growth patterns. Am J Hum Genet. 1999 0ct;65(4):959-65.

140. Davis BT 4th, Voigt RM, Shaikh M, Forsyth CB, Keshavarzian A. Circadian Mechanisms in Alcohol Use Disorder and Tissue Injury. Alcohol Clin Exp Res. 2018 Apr;42(4):668-677.

141. Davis BT 4th, Voigt RM, Shaikh M, Forsyth CB, Keshavarzian A. CREB Protein Mediates Alcohol-Induced Circadian Disruption and Intestinal Permeability. Alcohol Clin Exp Res. 2017 Dec;41(12):2007-2014

142. de Assis LVM, Demir M, Oster H. The role of the circadian clock in the development, progression, and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Acta Physiol (Oxf). 2023 Mar;237(3):e13915.

143. de Goede P, Wefers J, Brombacher EC, Schrauwen P, Kalsbeek A. Circadian rhythms in mitochondrial respiration. J Mol Endocrinol. 2018 Apr;60(3):R115-R130.

144. Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krähenbühl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf. 2005;28(6): 529-45.

145. DePietro RH, Knutson KL, Spampinato L, Anderson SL, Meltzer DO, Van Cauter E, Arora VM. Association Between Inpatient Sleep Loss and Hyperglycemia of Hospitalization. Diabetes Care. 2017 Feb;40(2):188-193.

146. Derdak Z., Lang C.H., Villegas K.A., Tong M., Mark N.M., de la Monte S.M., Wands J.R. Activation of p53 enhances apoptosis and insulin resistance in a rat model of alcoholic liver disease. J. Hepatol. 2011;54:164-172.

147. Diallo AB, Coiffard B, Leone M, Mezouar S, Mege JL. For Whom the Clock Ticks: Clinical Chronobiology for Infectious Diseases. Front Immunol. 2020 Jul 9;11:1457.

148. Díaz-Muñoz M, Vázquez-Martínez O, Báez-Ruiz A, Martínez-Cabrera G, Soto-Abraham MV, Avila-Casado MC, Larriva-Sahd J. Daytime food restriction alters liver glycogen, triacylglycerols, and cell size. A histochemical, morphometric, and ultrastructural study. Comp Hepatol. 2010 Feb 23;9:5.

149. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell. 1999 Jan 22;96(2):271-90.

150. Dukic M., Radonjic T., Jovanovic I., Zdravkovic M., Todorovic Z., Kraisnik N.. Alcohol, Inflammation, and Microbiota in Alcoholic Liver Disease. 2023. International Journal of Molecular Sciences, 24(4), 3735.

151. Earnest DJ, Chen WJ, West JR. Developmental alcohol and circadian clock function. Alcohol Res Health. 2001;25(2):136-40

152. Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P. Metabolism and the circadian clock converge. Physiol Rev. 2013 Jan;93(1):107-35.

153. Eckel-Mahan KL, Patel VR, Mohney RP, Vignola KS, Baldi P, Sassone-Corsi P. Coordination of the transcriptome and metabolome by the circadian clock. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 3;109(14):5541-6.

154. Engin A. Circadian Rhythms in Diet-Induced Obesity. Adv Exp Med Biol. 2017;960:19-52.

155. Elmore SA, Cesta MF, Crabbs TA, Janardhan KS, Krane GA, Mahapatra D, Quist EM, Rinke M, Schaaf GW, Travlos GS, Wang H, Willson CJ, Wolf JC. Proceedings of the 2019 National Toxicology Program Satellite Symposium. Toxicol Pathol. 2019 Dec;47(8):913-953.

156. El Jamal N, Lordan R, Teegarden SL, Grosser T, FitzGerald G. The Circadian Biology of Heart Failure. Circ Res. 2023 Jan 20;132(2):223-237.

157. Esteban-Zubero E, Alatorre-Jimenez MA, Lopez-Pingarron L, Reyes-Gonzales MC, Almeida-Souza P, Cantin-Golet A, Ruiz-Ruiz FJ, Tan DX, Garcia JJ, Reiter RJ. Melatonin's role in preventing toxin-related and sepsis-mediated hepatic damage: A review. Pharmacol Res. 2016 Mar;105:108-20.

158. Fagiani F, Di Marino D, Romagnoli A, Travelli C, Voltan D, Di Cesare Mannelli L, Racchi M, Govoni S, Lanni C. Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 8;7(1):41.

159. Farkova E, Schneider J, Smotek M, Bakstein E, Herlesova J, Koprivova J, Sramkova P, Pichlerova D, Fried M. Weight loss in conservative treatment of obesity in women is associated with physical activity and circadian

phenotype: a longitudinal observational study. Biopsychosoc Med. 2019 Oct 25;13:24.

160. Farnell YZ, Allen GC, Nahm SS, Neuendorff N, West JR, Chen WJ, Earnest DJ. Neonatal alcohol exposure differentially alters clock gene oscillations within the suprachiasmatic nucleus, cerebellum, and liver of adult rats. Alcohol Clin Exp Res. 2008 Mar;32(3):544-52

161. Fahimi H. D., Sies H. (ed.). Peroxisomes in biology and medicine. -Springer Science & Business Media, 2012.

162. Favero G., Stacchiotti A., Castrezzati S., Bonomini F., Albanese M., Rezzani R. et al. Melatonin reduces obesity and restores adipokine patterns and metabolism in obese (ob/ob) mice. Nutr. Res. 2015; 35(10): 891-900.

163. Fedchenko T, Izmailova O, Shynkevych V, Shlykova O, Kaidashev I. PPAR-y Agonist Pioglitazone Restored Mouse Liver mRNA Expression of Clock Genes and Inflammation-Related Genes Disrupted by Reversed Feeding. PPAR Res. 2022 May 26;2022:7537210.

164. Feillet C, van der Horst GT, Levi F, Rand DA, Delaunay F. Coupling between the Circadian Clock and Cell Cycle Oscillators: Implication for Healthy Cells and Malignant Growth. Front Neurol. 2015 May 11;6:96.

165. Feng D, Lazar MA. Clocks, metabolism, and the epigenome. Mol Cell. 2012 Jul 27;47(2):158-67.

166. Filiano AN, Millender-Swain T, Johnson R Jr, Young ME, Gamble KL, Bailey SM. Chronic ethanol consumption disrupts the core molecular clock and diurnal rhythms of metabolic genes in the liver without affecting the suprachiasmatic nucleus. PLoS One. 2013 Aug 12;8(8):e71684.

167. Filipski E, Subramanian P, Carriere J, Guettier C, Barbason H, Levi F. Circadian disruption accelerates liver carcinogenesis in mice. Mutat Res. 2009 Nov-Dec;680(1-2):95-105.

168. Flessa C. M. Flessa CM, Kyrou I, Nasiri-Ansari N, Kaltsas G, Kassi E, Randeva HS. Endoplasmic reticulum stress in nonalcoholic (metabolic associat-

ed) fatty liver disease (NAFLD/MAFLD). J Cell Biochem. 2022 Oct;123(10):1585-1606.

169. Flores-Bonilla A, Richardson HN. Sex Differences in the Neurobiology of Alcohol Use Disorder. Alcohol Res. 2020 Oct 8;40(2):04

170. Fonken LK, Workman JL, Walton JC, Weil ZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light at night increases body mass by shifting the time of food intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26;107(43): 18664-9.

171. Fonzi S, Solinas GP, Costelli P, Parodi C, Murialdo G, Bo P, Albergati A, Montalbetti L, Savoldi F, Polleri A. Melatonin and cortisol circadian secretion during ethanol withdrawal in chronic alcoholics. Chronobiologia. 1994 Jan-Jun;21(1-2):109-12.

172. Forger DB. Biological Clocks, Rhythms, and Oscillations: The Theory of Biological Timekeeping. Cambridge (MA): MIT Press; 2017.

173. Fosslien E. Mitochondrial medicine--molecular pathology of defective oxidative phosphorylation. Ann Clin Lab Sci. 2001 Jan;31(1):25-67

174. Foster RG, Roenneberg T. Human responses to the geophysical daily, annual and lunar cycles. Curr Biol. 2008 Sep 9;18(17):R784-R794.

175. Frazier K, Chang EB. Intersection of the Gut Microbiome and Circadian Rhythms in Metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2020 Jan;31(1):25-36.

176. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018 Jul;24(7):908-922

177. Fu J, Ma S, Li X, An S, Li T, Guo K, Lin M, Qu W, Wang S, Dong X, Han X, Fu T, Huang X, Wang T, He S. Long-term Stress with Hyperglucocorticoidemia-induced Hepatic Steatosis with VLDL Overproduction Is Dependent on both 5-HT2 Receptor and 5-HT Synthesis in Liver. Int J Biol Sci. 2016 Jan 1;12(2):219-34.

178. Fu L., Pelicano H., Liu J., Huang P., Lee C.C. The circadian gene pe-riod2 plays an important role in tumor suppression and DNA damage response in vivo. Cell. 2002;111:41-50.

179. Fujii H, Kawada N. Fibrogenesis in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2014 Jul 7;20(25):8048-54. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8048

180. Fulenwider HD, Nennig SE, Price ME, Hafeez H, Schank JR. Sex Differences in Aversion-Resistant Ethanol Intake in Mice. Alcohol Alcohol. 2019 Jul 1;54(4):345-352.

181. Gachon F, Loizides-Mangold U, Petrenko V, Dibner C. Glucose Homeostasis: Regulation by Peripheral Circadian Clocks in Rodents and Humans. Endocrinology. 2017 May 1;158(5):1074-1084.

182. Gachon F, Olela FF, Schaad O, Descombes P, Schibler U. The circadian PAR-domain basic leucine zipper transcription factors DBP, TEF, and HLF modulate basal and inducible xenobiotic detoxification. Cell Metab. 200б JU1;4(1):25-36.

183. Gallego M., Virshup D.M. Post-translational modifications regulate the ticking of the circadian clock. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007;8:139-148.

184. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology. 2011 Nov;141(5):1572-85.

185. Gao J, Sun X, Zhou Q, Jiang S, Zhang Y, Ge H, Qin X. Circadian clock disruption aggravates alcohol liver disease in an acute mouse model. Chronobiol Int. 2022 Dec;39(12):1554-1566.

186. García-Gaytán AC, Miranda-Anaya M, Turrubiate I, López-De Portugal L, Bocanegra-Botello GN, López-Islas A, Díaz-Muñoz M, Méndez I. Synchronization of the circadian clock by time-restricted feeding with progressive increasing calorie intake. Resemblances and differences regarding a sustained hypocaloric restriction. Sci Rep. 2020 Jun 22;10(1):10036.

187. Gatfield D, Schibler U. Circadian glucose homeostasis requires compensatory interference between brain and liver clocks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 30;105(39): 14753-4.

188. Gaucher J, Kinouchi K, Ceglia N, Montellier E, Peleg S, Greco CM, Schmidt A, Forne I, Masri S, Baldi P, Imhof A, Sassone-Corsi P. Distinct metabol-

ic adaptation of liver circadian pathways to acute and chronic patterns of alcohol intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Dec 10;116(50):25250-25259.

189. Gentry NW, Ashbrook LH, Fu YH, Ptácek LJ. Human circadian variations. J Clin Invest. 2021 Aug 16;131(16):e148282.

190. Gerber A, Esnault C, Aubert G, Treisman R, Pralong F, Schibler U. Blood-borne circadian signal stimulates daily oscillations in actin dynamics and SRF activity. Cell. 2013 Jan 31;152(3):492-503.

191. Gery S, Koeffler HP. The role of circadian regulation in cancer. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:459-64.

192. Gonciarz M, Gonciarz Z, Bielanski W, Mularczyk A, Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ. The effects of long-term melatonin treatment on plasma liver enzymes levels and plasma concentrations of lipids and melatonin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. J Physiol Pharmacol. 2012 Feb;63(1):35-40.

193. González-Fernández B., Sánchez D.I., Crespo I., San-Miguel B., De Urbina J.O., González-Gallego J., Tuñón M.J. Melatonin Attenuates Dysregulation of the Circadian Clock Pathway in Mice With CCl4-Induced Fibrosis and Human Hepatic Stellate Cells. Front. Pharmacol. 2018;9:556.

194. Gorman MR. Temporal organization of pineal melatonin signaling in mammals. Mol Cell Endocrinol. 2020 Mar 1;503:110687.

195. Grimaldi B, Bellet MM, Katada S, Astarita G, Hirayama J, Amin RH, Granneman JG, Piomelli D, Leff T, Sassone-Corsi P. PER2 controls lipid metabolism by direct regulation of PPARy. Cell Metab. 2010 Nov 3;12(5):509-20.

196. Guan D, Xiong Y, Trinh TM, Xiao Y, Hu W, Jiang C, Dierickx P, Jang C, Rabinowitz JD, Lazar MA. The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types. Science. 2020 Sep 11;369(6509): 1388-1394.

197. Guan Q, Wang Z, Cao J, Dong Y, Chen Y. Mechanisms of Melatonin in Obesity: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 25;23(1):218.

198. Guha M, Maity P, Choubey V, Mitra K, Reiter RJ, Bandyopadhyay U. Melatonin inhibits free radicalmediated mitochondrial-dependent hepatocyte apoptosis and liver damage induced during malarial infection. J. Pineal Res. 2007;43(4):372-381.

199. Gubin D. et al. Melatonin attenuates light-at-night effects on systolic blood pressure and body temperature but does not affect diastolic blood pressure and heart rate circadian rhythms //Biological Rhythm Research. - 2020. - T. 51. -№. 5. - C. 780-793.

200. Guillaumond F, Grechez-Cassiau A, Subramaniam M, Brangolo S, Peteri-Brunback B, Staels B, Fievet C, Spelsberg TC, Delaunay F, Teboul M. Kruppel-like factor KLF10 is a link between the circadian clock and metabolism in liver. Mol Cell Biol. 2010 Jun;30(12):3059-70.

201. Guha M, Maity P, Choubey V, Mitra K, Reiter RJ, Bandyopadhyay U. Melatonin inhibits free radical-mediated mitochondrial-dependent hepatocyte apoptosis and liver damage induced during malarial infection. J Pineal Res. 2007 Nov;43(4):372-81.

202. Gunn PJ, Middleton B, Davies SK, Revell VL, Skene DJ. Sex differences in the circadian profiles of melatonin and cortisol in plasma and urine matrices under constant routine conditions. Chronobiol Int. 2016;33(1):39-50.

203. Haas S, Straub RH. Disruption of rhythms of molecular clocks in primary synovial fibroblasts of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis, role of IL-1p/TNF. Arthritis Res Ther. 2012 May 23;14(3):R122.

204. Hajam, Y. A., & Rai, S. (2019). Melatonin and insulin modulates the cellular biochemistry, histoarchitecture and receptor expression during hepatic injury in diabetic rats. Life sciences, 239, 117046

205. Halberg F, Kabat HF, Klein P. Chronopharmacology: a therapeutic frontier. Am J Hosp Pharm. 1980 Jan;37(1):101-6. PMID: 7361768.

206. Halberg F. Temporal coordination of physiologic function. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:289-310.

207. Hamaguchi Y, Tahara Y, Kuroda H, Haraguchi A, Shibata S. En-trainment of mouse peripheral circadian clocks to <24 h feeding/fasting cycles under 24 h light/dark conditions. Sci Rep. 2015 Sep 23;5:14207.

208. Hammer SB, Ruby CL, Brager AJ, Prosser RA, Glass JD. Environmental modulation of alcohol intake in hamsters: effects of wheel running and constant light exposure. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Sep 1;34(9):1651-8

209. Han Y, Chen L, Baiocchi L, Ceci L, Glaser S, Francis H, Alpini G, Kennedy L. Circadian Rhythm and Melatonin in Liver Carcinogenesis: Updates on Current Findings. Crit Rev Oncog. 2021;26(3):69-85.

210. Hardeland R. Melatonin and the pathologies of weakened or dysregulated circadian oscillators // J. Pineal Res. 2016. V. 62 (1). P. e12377. DOI: 10.1111/jpi. 12377.

211. Hardeland, R., Doris Hohmann, and L. Rensing. "The rhythmic organization of Rodent Liver a review." Biological Rhythm Research 4.2 (1973): 89118.

212. Hart-Unger S, Arao Y, Hamilton KJ, Lierz SL, Malarkey DE, Hewitt SC, Freemark M, Korach KS. Hormone signaling and fatty liver in females: analysis of estrogen receptor a mutant mice. Int J Obes (Lond). 2017 Jun;41(6):945-954.

213. Hasler BP, Soehner AM, Clark DB. Sleep and circadian contributions to adolescent alcohol use disorder. Alcohol. 2015 Jun;49(4): 377-87

214. Hatzis G, Ziakas P, Kavantzas N, Triantafyllou A, Sigalas P, Andreadou I, Ioannidis K, Chatzis S, Filis K, Papalampros A, Sigala F. Melatonin attenuates high fat diet-induced fatty liver disease in rats. World J Hepatol. 2013 Apr 27;5(4):160-9

215. Häussinger D, Graf D, Weiergräber OH. Glutamine and cell signaling in liver. J Nutr. 2001 Sep;131(9 Suppl):2509S-14S; discussion 2523S-4S.

216. Heathcote J. Treatment of primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 1996 Jul;11(7):605-9.

217. Hirao J, Nishimura M, Arakawa S, Niino N, Mori K, Furukawa T, Sanbuissho A, Manabe S, Nishihara M, Mori Y. Sex and circadian modulatory ef-

fects on rat liver as assessed by transcriptome analyses. J Toxicol Sci. 2011 Jan;36(1):9-22.

218. Hirano A, Fu YH, Ptacek LJ. The intricate dance of post-translational modifications in the rhythm of life. Nat Struct Mol Biol. 2016 Dec 6;23(12):1053-1060.

219. Hong F, Pan S, Xu P, Xue T, Wang J, Guo Y, Jia L, Qiao X, Li L, Zhai Y. Melatonin Orchestrates Lipid Homeostasis through the Hepatointestinal Circadian Clock and Microbiota during Constant Light Exposure. Cells. 2020 Feb 20;9(2):489.

220. Hong RT, Xu JM, Mei Q. Melatonin ameliorates experimental hepatic fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. World J Gastroenterol. 2009 Mar 28;15(12):1452-8.

221. Honma S. Development of the mammalian circadian clock. Eur J Neurosci. 2020 Jan;51(1):182-193.

222. Honma S. The mammalian circadian system: a hierarchical multi-oscillator structure for generating circadian rhythm. J Physiol Sci. 2018 May;68(3):207-219.

223. Hosseini N, Shor J, Szabo G. Alcoholic Hepatitis: A Review. Alcohol Alcohol. 2019 Jul 1;54(4):408-416. doi: 10.1093/alcalc/agz036

224. Hu S, Yin S, Jiang X, Huang D, Shen G. Melatonin protects against alcoholic liver injury by attenuating oxidative stress, inflammatory response, and apoptosis. Eur J Pharmacol. 2009 Aug 15;616(1-3):287-92

225. Huang MC, Ho CW, Chen CH, Liu SC, Chen CC, Leu SJ. Reduced expression of circadian clock genes in male alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Nov;34(11): 1899-904.

226. Huerto-Delgadillo L, Anton-Tay F, Benitez-King G. Effects of melatonin on microtubule assembly depend on hormone concentration: role of melatonin as a calmodulin antagonist. J Pineal Res. 1994 Sep;17(2):55-62.

227. Idrovo JP, Shults JA, Curtis BJ, Chen MM, Kovacs EJ. Alcohol Intoxication and the Postburn Gastrointestinal Hormonal Response. J Burn Care Res. 2019 Oct 16;40(6):785-791.

228. Imamura, H., Shimada, R., Kubota, M., Matsuyama, Y., Nakayama, A., Miyagawa, S. I., ... & Kawasaki, S. (1999). Preoperative portal vein embolization: an audit of 84 patients. Hepatology, 29(4), 1099-1105.

229. Jagota A, de la Iglesia HO, Schwartz WJ. Morning and evening circa-dian oscillations in the suprachiasmatic nucleus in vitro. Nat Neurosci. 2000 Apr;3(4):372-6.

230. Jacobi D, Liu S, Burkewitz K, Kory N, Knudsen NH, Alexander RK, Unluturk U, Li X, Kong X, Hyde AL, Gangl MR, Mair WB, Lee CH. Hepatic Bmal1 Regulates Rhythmic Mitochondrial Dynamics and Promotes Metabolic Fitness. Cell Metab. 2015 Oct 6;22(4):709-20.

231. Jansson JO, Edén S, Isaksson O. Sexual dimorphism in the control of growth hormone secretion. Endocr Rev. 1985 Spring;6(2):128-50.

232. Jasser SA, Blask DE, Brainard GC. Light during darkness and cancer: relationships in circadian photoreception and tumor biology. Cancer Causes Control. 2006 May;17(4):515-23.

233. Jensen MA, Garde AH, Kristiansen J, Nabe-Nielsen K, Hansen ÄM. The effect of the number of consecutive night shifts on diurnal rhythms in cortisol, melatonin and heart rate variability (HRV): a systematic review of field studies. Int Arch Occup Environ Health. 2016 May;89(4):531-45.

234. Jeyaraj D, Scheer FA, Ripperger JA, Haldar SM, Lu Y, Prosdocimo DA, Eapen SJ, Eapen BL, Cui Y, Mahabeleshwar GH, Lee HG, Smith MA, Casadesus G, Mintz EM, Sun H, Wang Y, Ramsey KM, Bass J, Shea SA, Albrecht U, Jain MK. Klf15 orchestrates circadian nitrogen homeostasis. Cell Metab. 2012 Mar 7;15(3):311-23.

235. Jornayvaz FR, Shulman GI. Regulation of mitochondrial biogenesis. Essays Biochem. 2010;47:69-84. doi: 10.1042/bse0470069

236. Juste YR, Kaushik S, Bourdenx M, Aflakpui R, Bandyopadhyay S, Garcia F, Diaz A, Lindenau K, Tu V, Krause GJ, Jafari M, Singh R, Muñoz J, Macian F, Cuervo AM. Reciprocal regulation of chaperone-mediated autophagy and the circadian clock. Nat Cell Biol. 2021 Dec;23(12): 1255-1270.

237. Justo R, Boada J, Frontera M, Oliver J, Bermúdez J, Gianotti M. Gender dimorphism in rat liver mitochondrial oxidative metabolism and biogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2005 Aug;289(2):C372-8.

238. Kalsbeek A, la Fleur S, Fliers E. Circadian control of glucose metabolism. Mol Metab. 2014 Mar 19;3(4):372-83.

239. Kalsbeek A, van der Vliet J, Buijs RM. Decrease of endogenous vasopressin release necessary for expression of the circadian rise in plasma corticosterone: a reverse microdialysis study. J Neuroendocrinol. 1996 Apr;8(4):299-307.

240. Karlsson H, Persson E, Perini I, Yngve A, Heilig M, Tinghög G. Acute effects of alcohol on social and personal decision making. Neuropsychopharmacology. 2022 Mar;47(4):824-831.

241. Kawaratani H, Tsujimoto T, Douhara A, Takaya H, Moriya K, Namisaki T, Noguchi R, Yoshiji H, Fujimoto M, Fukui H. The effect of inflammatory cytokines in alcoholic liver disease. Mediators Inflamm. 2013;2013:495156.

242. Kelleher FC, Rao A, Maguire A. Circadian molecular clocks and cancer. Cancer Lett. 2014 Jan 1;342(1):9-18.

243. Keshavarzian A, Holmes EW, Patel M, Iber F, Fields JZ, Pethkar S. Leaky gut in alcoholic cirrhosis: a possible mechanism for alcohol-induced liver damage. Am J Gastroenterol. 1999 Jan;94(1):200-7. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.00797.x. PMID: 9934756.

244. Kettner NM, Voicu H, Finegold MJ, Coarfa C, Sreekumar A, Putluri N, Katchy CA, Lee C, Moore DD, Fu L. Circadian Homeostasis of Liver Metabolism Suppresses Hepatocarcinogenesis. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):909-924.

245. Kim P, Oster H, Lehnert H, Schmid SM, Salamat N, Barclay JL, Maronde E, Inder W, Rawashdeh O. Coupling the Circadian Clock to Homeosta-

sis: The Role of Period in Timing Physiology. Endocr Rev. 2019 Feb 1;40(1):66-95.

246. Kitagawa T., Yokoyama Y., Kokuryo T., Kawai T., Watanabe K., Kawai K. and Nagino M. (2009). Estrogen promotes hepatic regeneration via activating serotonin signal. Schock 31, 615-620.

247. Klaassen CD, Aleksunes LM. Xenobiotic, bile acid, and cholesterol transporters: function and regulation. Pharmacol Rev. 2010 Mar;62(1):1-96.

248. Kobayashi T, Saito Y, Ohtake Y, Maruko A, Yamamoto Y, Yamamo-to F, Kuwahara Y, Fukumoto M, Fukumoto M, Ohkubo Y. Effect of aging on norepinephrine-related proliferative response in primary cultured periportal and perivenous hepatocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012 0ct;303(7):G861-9.

249. Konstandi M, Shah YM, Matsubara T, Gonzalez FJ. Role of PPARa and HNF4a in stress-mediated alterations in lipid homeostasis. PLoS One. 2013 Aug 14;8(8):e70675.

250. Koning E, McDonald A, Bambokian A, Gomes FA, Vorstman J, Berk M, Fabe J, McIntyre RS, Milev R, Mansur RB, Brietzke E. The concept of "metabolic jet lag" in the pathophysiology of bipolar disorder: implications for research and clinical care. CNS Spectr. 2023 0ct;28(5):571-580.

251. Kornmann B, Schaad O, Reinke H, Saini C, Schibler U. Regulation of circadian gene expression in liver by systemic signals and hepatocyte oscillators. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:319-30.

252. Koronowski KB, Kinouchi K, Welz PS, Smith JG, Zinna VM, Shi J, Samad M, Chen S, Magnan CN, Kinchen JM, Li W, Baldi P, Benitah SA, Sassone-Corsi P. Defining the Independence of the Liver Circadian Clock. Cell. 2019 May 30;177

253. Krizo JA, Mintz EM. Sex differences in behavioral circadian rhythms in laboratory rodents. Front Endocrinol (Lausanne). 2015 Jan 9;5:234.

254. Kozlova M. A., Kirillov Y. A., Makartseva L. A., Chernov I., Areshidze D. A. Morphofunctional state and circadian rhythms of the liver under

the influence of chronic alcohol intoxication and constant lighting //International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 23. - P. 13007.

255. Kuljis DA, Loh DH, Truong D, Vosko AM, Ong ML, McClusky R, Arnold AP, Colwell CS. Gonadal- and sex-chromosome-dependent sex differences in the circadian system. Endocrinology. 2013 Apr;154(4):1501-12.

256. Kurhaluk N. Alcohol and melatonin. Chronobiol Int. 2021 Jun;38(6):785-800.

257. Lakshman R, Shah R, Reyes-Gordillo K, Varatharajalu R. Synergy between NAFLD and AFLD and potential biomarkers. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Sep;39 Suppl 1:S29-34

258. Lamia KA, Papp SJ, Yu RT, Barish GD, Uhlenhaut NH, Jonker JW, Downes M, Evans RM. Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor. Nature. 2011 Dec 14;480(7378):552-6.

259. Lamia KA, Storch KF, Weitz CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Sep 30;105(39):15172-7.

260. Lang F. Mechanisms and significance of cell volume regulation. J Am Coll Nutr. 2007 Oct;26(5 Suppl):613S-623S.

261. Lavery DJ, Schibler U. Circadian transcription of the cholesterol 7 alpha hydroxylase gene may involve the liver-enriched bZIP protein DBP. Genes Dev. 1993 0ct;7(10):1871-84.

262. Lazzeri E, Angelotti ML, Conte C, Anders HJ, Romagnani P. Surviving Acute Organ Failure: Cell Polyploidization and Progenitor Proliferation. Trends Mol Med. 2019 May;25(5):366-381.

263. Le Martelot G, Canella D, Symul L, Migliavacca E, Gilardi F, Liechti R, Martin O, Harshman K, Delorenzi M, Desvergne B, Herr W, Deplancke B, Schibler U, Rougemont J, Guex N, Hernandez N, Naef F; CycliX Consortium. Genome-wide RNA polymerase II profiles and RNA accumulation reveal kinetics of transcription and associated epigenetic changes during diurnal cycles. PLoS Biol. 2012;10(11):e1001442.

264. Lee C, Etchegaray JP, Cagampang FR, Loudon AS, Reppert SM. Posttranslational mechanisms regulate the mammalian circadian clock. Cell. 2001 Dec 28;107(7):855-67.

265. Lee C, Kim J, Jung Y. Potential Therapeutic Application of Estrogen in Gender Disparity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis. Cells. 2019 Oct 15;8(10):1259.

266. Lee JH, Sancar A. Circadian clock disruption improves the efficacy of chemotherapy through p73-mediated apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jun 28;108(26):10668-72.

267. Lefebvre P., Staels, B., 2021. Hepatic sexual dimorphism— implications for non-alcoholic fatty liver disease. Nature Reviews Endocrinology, 17(11), 662-670.

268. LeGates TA, Fernandez DC, Hattar S. Light as a central modulator of circadian rhythms, sleep and affect. Nat Rev Neurosci. 2014 Jul;15(7):443-54.

269. Leggio L, Mellinger JL. Alcohol use disorder in community management of chronic liver diseases. Hepatology. 2023 Mar 1;77(3):1006-1021.

270. Leng Y, Musiek ES, Hu K, Cappuccio FP, Yaffe K. Association between circadian rhythms and neurodegenerative diseases. Lancet Neurol. 2019 Mar;18(3):307-318.

271. Leskanicova A, Chovancova O, Babincak M, Verboova L, Benetinova Z, Macekova D, Kostolny J, Smajda B, Kiskova T. Sexual Dimorphism in Energy Metabolism of Wistar Rats Using Data Analysis. Molecules. 2020 May 18;25(10):2353.

272. Li H, Zhang S, Zhang W, Chen S, Rabearivony A, Shi Y, Liu J, Corton CJ, Liu C. Endogenous circadian time genes expressions in the liver of mice under constant darkness. BMC Genomics. 2020 Mar 12;21(1):224.

273. Li S, Lin JD. Molecular control of circadian metabolic rhythms. J Appl Physiol. 2009 Dec;107(6): 1959-64.

274. Liang R, Nickkholgh A, Hoffmann K, Kern M, Schneider H, Sobirey M, Zom M, Büchler MW, Schemmer P. Melatonin protects from hepatic reperfu-

sion injury through inhibition of IKK and JNK pathways and modification of cell proliferation. J Pineal Res. 2009 Jan;46(1):8-14.

275. Lin YM, Chang JH, Yeh KT, Yang MY, Liu TC, Lin SF, Su WW, Chang JG. Disturbance of circadian gene expression in hepatocellular carcinoma. Mol Carcinog. 2008 Dec;47(12):925-33.

276. Liu AC, Lewis WG, Kay SA. Mammalian circadian signaling networks and therapeutic targets. Nat Chem Biol. 2007 0ct;3(10):630-9.

277. Llanos JM, Dumm CL, Nessi AC. Ultrastructure of STH cells of the pars distalis of hepatectomized mice. Z Zellforsch Mikrosk Anat. 1971;113(1):29-38.

278. Logan RW, Seggio JA, Robinson SL, Richard GR, Rosenwasser AM. Circadian wheel-running activity during withdrawal from chronic intermittent eth-anol exposure in mice. Alcohol. 2010 May;44(3):239-44.

279. Lopez M, Meier D, Müller A, Franken P, Fujita J, Fontana A. Tumor necrosis factor and transforming growth factor ß regulate clock genes by controlling the expression of the cold inducible RNA-binding protein (CIRBP). J Biol Chem. 2014 Jan 31;289(5):2736-44.

280. Louvet A, Mathurin P. Alcoholic liver disease: mechanisms of injury and targeted treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;12(4):231-42.

281. Low SC, Chapman KE, Edwards CR, Wells T, Robinson IC, Seckl JR. Sexual dimorphism of hepatic 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the rat: the role of growth hormone patterns. J Endocrinol. 1994 Dec;143(3):541-8

282. Ma D, Li S, Molusky MM, Lin JD. Circadian autophagy rhythm: a link between clock and metabolism? Trends Endocrinol Metab. 2012 Jul;23(7):319-25.

283. Ma K, Xiao R, Tseng HT, Shan L, Fu L, Moore DD. Circadian dysregulation disrupts bile acid homeostasis. PLoS One. 2009 Aug 31;4(8):e6843.

284. Malhi H, Gores GJ, Shah VH. Therapeutic opportunities for alcoholic steatohepatitis and nonalcoholic steatohepatitis: exploiting similarities and differences in pathogenesis. JCI Insight. 2017 Sep 7;2(17):e95354.

285. Manella G, Sabath E, Aviram R, Dandavate V, Ezagouri S, Golik M, Adamovich Y, Asher G. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nat Metab. 2021 Jun;3(6):829-842.

286. Manella G, Asher G. The Circadian Nature of Mitochondrial Biology. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Dec 19;7:162.

287. Manoogian ENC, Panda S. Circadian rhythms, time-restricted feeding, and healthy aging. Ageing Res Rev. 2017 Oct;39:59-67.

288. Maitra D, Bragazzi Cunha J, Elenbaas JS, Bonkovsky HL, Shavit JA, Omary MB. Porphyrin-Induced Protein Oxidation and Aggregation as a Mechanism of Porphyria-Associated Cell Injury. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;8(4):535-548.

289. Marcos R. (2013). Age and gender influences on the rat liver model: quantitative morphological studies of hepatic stellate cells, hepatocytes and Kupffer cells and of related functional parameters. PhD Thesis. Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto

290. Martinez-Salvador J, Ruiz-Torner A, Blasco-Serra A, Martinez-Soriano F, Valverde-Navarro AA. Morphologic variations in the pineal gland of the albino rat after a chronic alcoholisation process. Tissue Cell. 2018 Apr;51:24-31.

291. Masri S, Sassone-Corsi P. The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms. Nat Med. 2018 Dec;24(12):1795-1803.

292. Masuda S, Narasimamurthy R, Yoshitane H, Kim JK, Fukada Y, Virshup DM. Mutation of a PER2 phosphodegron perturbs the circadian phosphoswitch. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 May 19;117(20): 10888-10896

293. Mathes AM. Hepatoprotective actions of melatonin: possible mediation by melatonin receptors. World J Gastroenterol. 2010 Dec 28;16(48): 6087-97.

294. Matsumura T, Ohta Y, Taguchi A, Hiroshige S, Kajimura Y, Fukuda N, Yamamoto K, Nakabayashi H, Fujimoto R, Yanai A, Shinoda K, Watanabe K, Mizukami Y, Kanki K, Shiota G, Tanizawa Y. Liver-specific dysregulation of

clock-controlled output signal impairs energy metabolism in liver and muscle. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 1;534:415-421.

295. Matsunaga N, Kohno Y, Kakimoto K, Hayashi A, Koyanagi S, Ohdo S. Influence of CLOCK on cytotoxicity induced by diethylnitrosamine in mouse primary hepatocytes. Toxicology. 2011 Feb 27;280(3):144-51.

296. Matsuo T, Yamaguchi S, Mitsui S, Emi A, Shimoda F, Okamura H. Control mechanism of the circadian clock for timing of cell division in vivo. Science. 2003 Oct 10;302(5643):255-9.

297. Mauvoisin D, Wang J, Jouffe C, Martin E, Atger F, Waridel P, Quadroni M, Gachon F, Naef F. Circadian clock-dependent and -independent rhythmic proteomes implement distinct diurnal functions in mouse liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 7;111(1):167-72.

298. Mazzoccoli G, Vendemiale G, De Cata A, Tarquini R. Change of ySTCR-expressing T cells in healthy aging. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011 Jan-Mar;24( 1):201-9.

299. Mazure NM, Brahimi-Hom MC, Pouyssegur J. Hypoxic mitochondria: accomplices in resistance. Bull Cancer. 2011 May;98(5):40-6.

300. McCommis KS, Butler AA. The Importance of Keeping Time in the Liver. Endocrinology. 2021 Feb 1;162(2):bqaa230.

301. McCoin CS, Von Schulze A, Allen J, Fuller KNZ, Xia Q, Koestler DC, Houchen CJ, Maurer A, Dorn GW 2nd, Shankar K, Morris EM, Thyfault JP. Sex modulates hepatic mitochondrial adaptations to high-fat diet and physical activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019 Aug 1;317(2):E298-E311.

302. McKenna H, van der Horst GTJ, Reiss I, Martin D. Clinical chronobi-ology: a timely consideration in critical care medicine. Crit Care. 2018 May 11;22(1): 124.

303. Mendoza J, Revel FG, Pevet P, Challet E. Shedding light on circadian clock resetting by dark exposure: differential effects between diurnal and nocturnal rodents. Eur J Neurosci. 2007 May;25(10):3080-90. doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05548.x. PMID: 17561821

304. Meyrel M, Rolland B, Geoffroy PA. Alterations in circadian rhythms following alcohol use: A systematic review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020 Apr 20;99:109831.

305. Mendez-Hernandez R, Escobar C, Buys RM. Suprachiasmatic Nucleus-Arcuate Nucleus Axis: Interaction Between Time and Metabolism Essential for Health. Obesity (Silver Spring). 2020 Jul;28 Suppl 1:S10-S17.

306. Michel S, Meijer JH. From clock to functional pacemaker. Eur J Neurosci. 2020 Jan;51(1):482-493. doi: 10.1111/ejn.14388.

307. Mierke CT. Mechanical Cues Affect Migration and Invasion of Cells From Three Different Directions. Front Cell Dev Biol. 2020 Sep 17;8:583226.

308. Miki T., Matsumoto T., Zhao Z., Lee C.C. p53 regulates Period2 expression and the circadian clock. Nat. Commun. 2013;4:1-11.

309. Mishra, A.; Paul, S.; Swarnakar, S. Downregulation of matrix metal-loproteinase-9 by melatonin during prevention of alcohol-induced liver injury in mice. Biochimie 2011, 93, 854-866.

310. Miyaoka Y, Ebato K, Kato H, Arakawa S, Shimizu S, Miyajima A. Hypertrophy and unconventional cell division of hepatocytes underlie liver regeneration. Curr Biol. 2012 Jul 10;22(13): 1166-75.

311. Mongrain V, Lavoie S, Selmaoui B, Paquet J, Dumont M. Phase relationships between sleep-wake cycle and underlying circadian rhythms in Morningness-Eveningness. J Biol Rhythms. 2004 Jun;19(3):248-57.

312. Morin LP. Nocturnal light and nocturnal rodents: similar regulation of disparate functions? J Biol Rhythms. 2013 Apr;28(2):95-106. doi: 10.1177/0748730413481921. PMID: 23606609.

313. Morikawa Y, Nakamura K, Sakurai M, Nagasawa SY, Ishizaki M, Nakashima M, Kido T, Naruse Y, Nakagawa H. The effect of age on the relationships between work-related factors and heavy drinking. J Occup Health. 2014;56(2):141-9.

314. Mota MC, Silva CM, Balieiro LCT, Fahmy WM, Crispim CA. Social jetlag and metabolic control in non-communicable chronic diseases: a study addressing different obesity statuses. Sci Rep. 2017 Jul 25;7(1):6358.

315. Mukherji A, Bailey SM, Staels B, Baumert TF. The circadian clock and liver function in health and disease. J Hepatol. 2019 Jul;71(1):200-211.

316. Mukherji A, Dachraoui M, Baumert TF. Perturbation of the circadian clock and pathogenesis of NAFLD. Metabolism. 2020 0ct;111S:154337.

317. Müller C. Liver, alcohol and gender. Wien Med Wochenschr. 2006 0ct;156(19-20):523-6.

318. Mustonen AM, Nieminen P, Hyvärinen H. Effects of continuous light and melatonin treatment on energy metabolism of the rat. J Endocrinol Invest. 2002 Sep;25(8):716-23.

319. Mure LS, Le HD, Benegiamo G, Chang MW, Rios L, Jillani N, Ngotho M, Kariuki T, Dkhissi-Benyahya O, Cooper HM, Panda S. Diurnal transcriptome atlas of a primate across major neural and peripheral tissues. Science. 2018 Mar 16;359(6381):eaao0318

320. Nagy P, Teramoto T, Factor VM, Sanchez A, Schnur J, Paku S, Thorgeirsson SS. Reconstitution of liver mass via cellular hypertrophy in the rat. Hepatology. 2001 Feb;33(2):339-45.

321. Narvaez-Rojas, A.R.; Moscote-Salazar, L.R.; Dolachee, A.A.; Alrawi, M.A.; Neamah, A.M.; AlBanaa, S.A. Physiology of the Pineal Gland. In Pineal Neurosurgery; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2020; pp. 21-29.

322. Naugler WE, Sakurai T, Kim S, Maeda S, Kim K, Elsharkawy AM, Karin M. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science. 2007 Jul 6;317(5834):121-4. doi: 10.1126/science. 1140485.

323. Nelson RJ, Chbeir S. Dark matters: effects of light at night on metabolism. Proc Nutr Soc. 2018 Aug;77(3):223-229.

324. Nemoto Y, Toda K, Ono M, Fujikawa-Adachi K, Saibara T, Onishi S, Enzan H, Okada T, Shizuta Y. Altered expression of fatty acid-metabolizing enzymes in aromatase-deficient mice. J Clin Invest. 2000 Jun;105(12):1819-25.

325. Nicolaides NC, Chrousos GP. Sex differences in circadian endocrine rhythms: Clinical implications. Eur J Neurosci. 2020 Jul;52(1):2575-2585.

326. Nieminen P, Kakela R, Mustonen AM, Hyvarinen H, Asikainen J. Exogenous melatonin affects lipids and enzyme activities in mink (Mustela vison) liver. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2001 Feb;128(2):203-11.

327. Nirmagustina DE, Yang Y, Kumrungsee T, Yanaka N, Kato N. Gender Difference and Dietary Supplemental Vitamin B6: Impact on Colon Luminal Environment. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(2):116-128

328. Nouette-Gaulain K, Biais M, Savineau JP, Marthan R, Mazat JP, Letellier T, Sztark F. Chronic hypoxia-induced alterations in mitochondrial energy metabolism are not reversible in rat heart ventricles. Can J Physiol Pharmacol. 2011 Jan;89(1):58-66

329. Novakova M, Nevsimalova S, Prihodova I, Sladek M, Sumova A. Alteration of the circadian clock in children with Smith-Magenis syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):E312-8.

330. Novakova M, Polidarova L, Sladek M, Sumova A. Restricted feeding regime affects clock gene expression profiles in the suprachiasmatic nucleus of rats exposed to constant light. Neuroscience. 2011 Dec 1;197:65-71.

331. Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, Vidal O, Bohlooly-Y M, Rudling M, Lindberg MK, Warner M, Angelin B, Gustafsson JA. Obesity and disturbed lipoprotein profile in estrogen receptor-alpha-deficient male mice. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Nov 30;278(3):640-5. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun. 2006 Sep 15;348(1):326.

332. Ohta H, Yamazaki S, McMahon DG. Constant light desynchronizes mammalian clock neurons. Nat Neurosci. 2005 Mar;8(3):267-9.

333. Ohta H, Mitchell AC, McMahon DG. Constant light disrupts the developing mouse biological clock. Pediatr Res. 2006 Sep;60(3):304-8.

334. Oliva-Ramírez J, Moreno-Altamirano MM, Pineda-Olvera B, Cauich-Sánchez P, Sánchez-García FJ. Crosstalk between circadian rhythmicity, mitochondrial dynamics and macrophage bactericidal activity. Immunology. 2014 Nov;143(3):490-7.

335. Oosterman JE, Kalsbeek A, la Fleur SE, Belsham DD. Impact of nutrients on circadian rhythmicity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015 Mar 1;308(5):R337-50.

336. Osna NA, New-Aaron M, Dagur RS, Thomes P, Simon L, Levitt D, McTernan P, Molina PE, Choi HY, Machida K, Sherman KE, Riva A, Phillips S, Chokshi S, Kharbanda KK, Weinman S, Ganesan M. A review of alcohol-pathogen interactions: New insights into combined disease pathomechanisms. Alcohol Clin Exp Res. 2022 Mar;46(3):359-370.

337. Otsuka K, Watanabe H. Experimental and clinical chronocardiology. Chronobiologia. 1990 Apr-Jun;17(2):135-63.

338. Owino S, Contreras-Alcantara S, Baba K, Tosini G. Melatonin Signaling Controls the Daily Rhythm in Blood Glucose Levels Independent of Peripheral Clocks. PLoS One. 2016 Jan 29;11(1):e0148214.

339. Ozburn AR, Falcon E, Mukherjee S, Gillman A, Arey R, Spencer S, McClung CA. The role of clock in ethanol-related behaviors. Neuropsychopharmacology. 2013 Nov;38(12):2393-400.

340. Ozturk N, Ozturk D, Kavakli IH, Okyar A. Molecular Aspects of Circadian Pharmacology and Relevance for Cancer Chronotherapy. Int J Mol Sci. 2017 Oct 17;18(10):2168.

341. Palmisano BT, Zhu L, Stafford JM. Role of Estrogens in the Regulation of Liver Lipid Metabolism. Adv Exp Med Biol. 2017;1043:227-256.

342. Pan M, Song YL, Xu JM, Gan HZ. Melatonin ameliorates nonalcoholic fatty liver induced by high-fat diet in rats. J Pineal Res. 2006 Aug;41(1):79-84.

343. Panasiuk A., Dzi^ciol J., Panasiuk B., Prokopowicz D. Expression of p53, Bax and Bcl-2 proteins in hepatocytes in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2006;12:6198-6202.

344. Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su AI, Schook AB, Straume M, Schultz PG, Kay SA, Takahashi JS, Hogenesch JB. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell. 2002 May 3;109(3):307-20.

345. Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science. 2016 Nov 25;354(6315):1008-1015

346. Partonen T. Clock genes in human alcohol abuse and comorbid conditions. Alcohol. 2015 Jun;49(4):359-65.

347. Paschos GK, Ibrahim S, Song W-L, Kuneida T, Grant G, Reyes TM, et al. Obesity in mice with adipocyte-specific deletion of clock component Arntl. Nat Med 2012;18:1768-1777

348. Patel PV, Flamm SL. Screening, Diagnosis, and Treatment of Alcohol-Related Liver Disease and Alcohol-Associated Hepatitis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 20

349. Perreau-Lenz S, Spanagel R. Clock genes * stress * reward interactions in alcohol and substance use disorders. Alcohol. 2015 Jun;49(4): 351-7. 22 Jul;18(7):409-417

350. Pérez-Mendoza M, Rivera-Zavala JB, Rodríguez-Guadarrama AH, Montoya-Gomez LM, Carmona-Castro A, Díaz-Muñoz M, Miranda-Anaya M. Daily cycle in hepatic lipid metabolism in obese mice, Neotomodon alstoni: Sex differences. Chronobiol Int. 2018 May;35(5):643-657.

351. Piekarski J, Goldberg HI, Royal SA, Axel L, Moss AA. Difference between liver and spleen CT numbers in the normal adult: its usefulness in predicting the presence of diffuse liver disease. Radiology. 1980 Dec;137(3):727-9.

352. Pighon A, Gutkowska J, Jankowski M, Rabasa-Lhoret R, Lavoie JM. Exercise training in ovariectomized rats stimulates estrogenic-like effects on expression of genes involved in lipid accumulation and subclinical inflammation in liver. Metabolism. 2011 May;60(5):629-39.

353. Pinkhasov BB, Selyatinskaya VG, Astrakhantseva EL, Anufrienko EV. Circadian Rhythms of Carbohydrate Metabolism in Women with Different Types of Obesity. Bull Exp Biol Med. 2016 Jul;161(3):323-6.

354. Pinkhasov BB, Selyatitskaya VG, Karapetyan AR, Lutov YV. [association of age obesity and metabolic syndrome in men]. Adv Gerontol. 2016;29(1):86-92.

355. Pittendrigh CS. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

356. Poggiogalle E, Jamshed H, Peterson CM. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism. 2018 Jul;84:11-27.

357. Prasun P, Ginevic I, Oishi K. Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease and alcohol related liver disease. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan 5;6:4.

358. Pronko P, Bardina L, Satanovskaya V, Kuzmich A, Zimatkin S. Effect of chronic alcohol consumption on the ethanol- and acetaldehyde-metabolizing systems in the rat gastrointestinal tract. Alcohol Alcohol. 2002 May-Jun;37(3):229-35.

359. Prosser RA, Mangrum CA, Glass JD. Acute ethanol modulates glutamatergic and serotonergic phase shifts of the mouse circadian clock in vitro. Neuroscience. 2008 Mar 27;152(3):837-48.

360. Pulimeno P, Mannic T, Sage D, Giovannoni L, Salmon P, Lemeille S, Giry-Laterriere M, Unser M, Bosco D, Bauer C, Morf J, Halban P, Philippe J, Dibner C. Autonomous and self-sustained circadian oscillators displayed in human islet cells. Diabetologia. 2013 Mar;56(3):497-507.

361. Rando G, Wahli W. Sex differences in nuclear receptor-regulated liver metabolic pathways. Biochim Biophys Acta. 2011 Aug;1812(8):964-73.

362. Reghunandanan V. Vasopressin in circadian function of SCN. J Biosci. 2020;45:140.

363. Reinke H, Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology. 2016 Mar;150(3):574-80.

364. Reick M, Garcia JA, Dudley C, McKnight SL. NPAS2: an analog of clock operative in the mammalian forebrain. Science. 2001 Jul 20;293(5529):506-9.

365. Reppert SM, Weaver DR. Coordination of circadian timing in mammals. Nature. 2002 Aug 29;418(6901):935-41.

366. Riegel B, Daus M, Lozano AJ, Malone SK, Patterson F, Hanlon AL. Shift Workers Have Higher Blood Pressure Medicine Use, But Only When They Are Short Sleepers: A Longitudinal UK Biobank Study. J Am Heart Assoc. 2019 Oct 15;8(20):e013269.

367. Robles MS, Cox J, Mann M. In-vivo quantitative proteomics reveals a key contribution of post-transcriptional mechanisms to the circadian regulation of liver metabolism. PLoS Genet. 2014 Jan;10(1):e1004047.

368. Rodrigues FM, Adelio JI, Santana VO, De Marco Ornelas E, de Souza RR, Cardoso CG, da Veiga GL, Fonseca FLA, Maifrino LBM. Physical exercise alters hepatic morphology of low-density lipoprotein receptor knockout ovariectomized mice. Med Mol Morphol. 2019 Mar;52(1):15-22.

369. Roenneberg T, Merrow M. The Circadian Clock and Human Health. Curr Biol. 2016 May 23;26(10):R432-43.

370. Rosenwasser AM, Clark JW, Fixaris MC, Belanger GV, Foster JA. Effects of repeated light-dark phase shifts on voluntary ethanol and water intake in male and female Fischer and Lewis rats. Alcohol. 2010 May;44(3):229-37.

371. Rosenwasser AM. Chronobiology of ethanol: animal models. Alcohol. 2015 Jun;49(4):311-9.

372. Rotinen M. "Defining the Independence of the Liver Circadian Clock" & "BMAL1-Driven Tissue Clocks Respond Independently to Light to Maintain Homeostasis". Front Neurosci. 2020 Feb 25;14:107.

373. Roy AK, Chatterjee B. Sexual dimorphism in the liver. Annu Rev Physiol. 1983;45:37-50.

374. Ruan W, Yuan X, Eltzschig HK. Circadian rhythm as a therapeutic target. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):287-307.

375. Rubin Grandis J, Melhem MF, Barnes EL, Tweardy DJ. Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer. 1996 Sep 15;78(6):1284-92.

376. Rumanova VS, Okuliarova M, Zeman M. Differential Effects of Constant Light and Dim Light at Night on the Circadian Control of Metabolism and Behavior. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5478.

377. Ruoppolo M, Caterino M, Albano L, Pecce R, Di Girolamo MG, Crisci D, Costanzo M, Milella L, Franconi F, Campesi I. Targeted metabolomic profiling in rat tissues reveals sex differences. Sci Rep. 2018 Mar 16;8(1):4663.

378. Ruoppolo, M.; Caterino, M.; Albano, L.; Pecce, R.; Di Girolamo, M.G.; Crisci, D.; Costanzo, M.; Milella, L.; Franconi, F.; Campesi, I. Targeted metabolomic profiling in rat tissues reveals sex differences. Sci. Rep. 2018, 8, 4663

379. Ryzhikov M, Eubanks A, Haspel JA. Measuring Diurnal Rhythms in Autophagic and Proteasomal Flux. J Vis Exp. 2019 Sep 17;(151).

380. Sadiq Z, Varghese E, Büsselberg D. Cisplatin's dual-effect on the circadian clock triggers proliferation and apoptosis. Neurobiol Sleep Circadian Rhythms. 2020 Jul 30;9:100054.

381. Salaberry NL, Mateo M, Mendoza J. The Clock Gene Rev-Erba Regulates Methamphetamine Actions on Circadian Timekeeping in the Mouse Brain. Mol Neurobiol. 2017 Sep;54(7):5327-5334.

382. Samuel VT, Shulman GI. Nonalcoholic Fatty Liver Disease as a Nexus of Metabolic and Hepatic Diseases. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):22-41.

383. Sancar A, Van Gelder RN. Clocks, cancer, and chronochemotherapy. Science. 2021 Jan 1;371(6524):eabb0738

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.