Поиск микробных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов и противогрибковых антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.07, доктор биологических наук Тренин, Алексей Сергеевич

• Тренин, Алексей Сергеевич
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Тренин, Алексей Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Микробный вторичный метаболизм и поиск биологически активных соединений.

Микробные метаболиты - ингибиторы биосинтеза стеролов (ИБС), их химическое разнообразие, особенности механизма действия.

Современные возможности противогрибковой терапии, основные направления в создании новых препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Разработка методов поиска микробных метаболитов - ИБС и других биологически активных соединений.

1.1. Создание модели поиска на основе грибной культуры Асгетопшт иь idioid.es.

1.2. Бактериальная культура На1оЬас1ег'шт заИпагит как модель поиска ИБС.

1.3. Выявление гиполипидемической активности с использованием культуры человеческих злокачественных лимфобластов МОЕТ-4.

1.4. Оценка гиполипидемического действия и отбор активных соединений с использованием культуры клеток гепатобластомы в2.

1.5. Новые подходы к работе с микроорганизмами — продуцентами и продуктами их жизнедеятельности, стимуляция продуцентов к образованию биологически активных метаболитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск микробных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов и противогрибковых антибиотиков»

Актуальность проблемы.

Инфекционные заболевания, по-прежнему, остаются угрозой, являясь основной причиной смертности в развивающихся странах и серьезной проблемой для передовых стран [Jones et al., 2011]. Ухудшение экологической обстановки, эпидемия ВИЧ, широкое использование трансплантационной и противораковой терапии, рост числа хирургических вмешательств, широкое и необоснованное использование антибиотиков приводит к появлению заболеваний, с трудом поддающихся лечению существующими лекарственными препаратами [Monnet et al., 2010, Livermore, 2011]. Лекарственная устойчивость становится одной из основных проблем современной медицины [Magiorakos et al., 2009, 2011].

Наблюдается стремительный рост заболеваемости глубокими (инвазивными) микозами, протекающими крайне тяжело и характеризующимися высокой смертностью [Blyth et al., 2010]. Противогрибковых препаратов относительно немного и они, как правило, высокотоксичны. Необходимы новые более совершенные противогрибковые антибиотики [Ruiz-Camps, Cuenca-Estrella, 2009, Thompson et al., 2009].

Актуальной и нерешенной до сих пор проблемой здравоохранения являются сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза [Thompson et al., 2010], борьба с которыми в последнее время стала более эффективной благодаря применению ингибиторов биосинтеза холестерина [Corsini, Ceska, 2011]. Создаваемые на основе микробных биологически активных продуктов, эти препараты нередко обладают также способностью к противоопухолевому и противогрибковому действию [Gauthaman et al., 2009, Soeda et al., 201 1].

Несмотря на ведущийся в развитых странах широкий скрининг антибиотиков, число новых препаратов, прошедших всесторонние испытания и рекомендованных к клиническому использованию, с каждым десятилетием снижается [Berdy, 2005, Demain, Sanchez, 2009, Freire-Moran et al., 2011]. Существующие подходы трудоемки и не позволяют обеспечить должной эффективности поисковых исследований [Clardy et al., 2009]. Методология поисковых работ нуждается в серьезном усовершенствовании [Coates, Hu, 2007, Clatworthy et al., 2007, Aminov, 2010, Brötz-oesterhelt, Sass, 2010].

Необходим целенаправленный отбор, учитывающий принадлежность препаратов к определенному классу химических соединений, особенности биосинтеза, потенциальную биологическую роль в физиологии микроорганизмов-продуцентов и целый ряд других факторов, способных кардинальным образом влиять на эффективность и конечный результат поиска [Сазыкин и др., 2002, Koehn, 2008, Schopfer et al., 2009].

Факторы, заложенные в методологию поиска, неравноценны и обладают разной значимостью на различных этапах исследования [Singh, Pelaez, 2008, Zanella et al., 2010].

Поиск и ранняя идентификация природных соединений, ориентированные на химические характеристики препаратов, их принадлежность к определенным, заранее намеченным классам химических соединений, т.е. проведение т.н. "химического" скрининга [Berrue et al., 2011], существенно повышают эффективность поисковых работ, однако в наибольшей степени проявляют себя в поиске аналогов уже известных препаратов [Blondelle, Lohner, 2010].

Для эффективного обнаружения принципиально новых биологически активных соединений, необходим подход, направленный в первую очередь на выявление их биологической активности. Поиск новых антибиотиков, ориентированный на механизм действия отбираемых соединений, широко используется в мировой практике, приносит успех, позволяет создавать лекарственные препараты, становящиеся родоначальниками новых классов биологически активных соединений (противоопухолевые антибиотики, антибиотики-иммуномодуляторы, гиполипидемические препараты и др.) [Demain, Sanchez, 2009, Donadío et al., 2010a, Ь].

Эффективный поиск, направленный на выявление биологической активности соединений, возможен лишь при наличии в практике лаборатории соответствующих биологических и биохимических моделей поиска. От их чувствительности, надежности, пригодности к использованию для анализа биологически активных метаболитов, прошедших лишь начальные этапы химической очистки на ранних этапах поисковых работ, зависит конечный результат исследований - выявление новых биологически активных соединений [Alksne, Dunman, 2008].

Поскольку практически невозможно создание единого универсального теста, отвечающего одновременно всем критериям, модели разрабатываются для каждой конкретной, отличной от других по механизму действия, группы антибиотиков. Как правило, требуется создание комплекса тестов, обладающих разной эффективностью на разных этапах поиска, и разработка наиболее эффективной схемы их применения.

Новая методология поиска, подразумевающая разработку современных тестов и создание рациональной схемы их использования, а также изучение биологически активных соединений, получаемых путем направленной химической трансформации генно-инженерных производных антибиотиков, могут повысить эффективность поисковых работ и обеспечить создание новых лекарственных препаратов.

Все вышеизложенное определило актуальность исследования, его цели и задачи.

Цель работы. Целью настоящего исследования является разработка новой методологии поиска биологически активных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов (ИБС) и новых противогрибковых антибиотиков, проведение поиска, изучение физико-химических и биологических свойств полученных препаратов.

Основные задачи исследования;

• Разработать новые методы поиска ИБС, основанные на использовании микробных культур и линий клеток млекопитающих, разработать модели, пригодные к использованию на различных этапах поисковых работ.

• Изучить возможность использования в поисковых исследованиях различных способов "активизации" микробных продуцентов с целью усиления их способности к образованию антибиотиков и определить возможность применения дополнительных способов очистки микробных метаболитов для быстрого тестирования в биологических и биохимических тестах.

• На основе использования новых оригинальных моделей разработать схему поиска микробных метаболитов, обладающих гиполипидемическим и противогрибковым действием и провести широкий поиск таких метаболитов среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, изучить способность к образованию ИБС у актиномицетов.

• Провести выделение, очистку и химическую идентификацию выявленных биологически активных соединений, изучить их механизм действия.

• Провести поиск соединений, обладающих выраженной противогрибковой активностью, среди производных полиеновых антибиотиков, препаратов группы олигомицина, а также производных трисиндолилметана - аналогов антибиотика турбомицина. В экспериментах in vitro изучить их противогрибковое действие.

Научная новизна работы.

Впервые предложен новый методологический подход для поиска ИБС, основанный на использовании оригинальных специально разработанных микробных моделей - бактериальной культуры На1оЬас(егшт заЛпагит и грибной культуры Асгетотит а также культур клеток млекопитающих - человеческих злокачественных лимфобластов МОЬТ-4 и клеток гепатобластомы 02. Разработанные модели предложены в виде микрометодов и применимы на начальных этапах поисковых работ. Микробные модели использованы в модификации, позволяющей проводить поиск ингибиторов, как ранних, так и поздних этапов биосинтеза стеролов.

Впервые создана схема поиска ИБС, основанная на применении оригинальных моделей поиска, с обязательным отбором на начальном этапе микробных метаболитов, обладающих противогрибковой активностью.

Впервые установлено, что способностью к образованию ингибиторов ранних этапов биосинтеза стеролов (включая действие ГМГ-КоА редуктазы) обладают не только грибы, но и многие актиномицеты, что позволило расширить область поиска подобных метаболитов.

Впервые предложена "активизация" микробных продуцентов путем получения, регенерации и УФ-облучения протопластов на начальных этапах поиска. Метод рекомендован главным образом для культур с затрудненным спорообразованием.

Впервые разработаны и применены в поисковых исследованиях новые оригинальные методы работы с культурами - продуцентами антибиотиков и образуемыми ими микробными метаболитами. Химические методы выделения дополнены микро- и ультрафильтрацией, очисткой с помощью скоростного центрифугирования, а также лиофилизацией культуральной жидкости.

Впервые изучены отдельные аспекты механизма действия ИБС, полученных в НИИНА им. Г.Ф.Гаузе, в том числе антибиотиков №№ 199 (аскофуранон), 86 (энниатин В) и 1132 (хлоротрицин). Показано комплексное воздействие аскофуранона на синтез и метаболизм липидов в клетке: одновременное подавление синтеза холестерина, эфиров холестерина, триглицеридов, и фосфолипидов, снижение содержания свободных жирных кислот. Наибольший гиполипидемический эффект энниатина В связан с подавлением синтеза эфиров холестерина.

Впервые в экспериментах in vitro изучена противогрибковая активность новых полусинтетических производных полиеновых антибиотиков, препаратов группы олигомицина и синтетических производных трисиндолилметана -аналогов антибиотика турбомицина. В каждой группе антибиотиков выявлены закономерности "структура-активность".

Впервые в экспериментах in vitro у солей трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия аналогов антибиотика турбомицина А выявлено выраженное противогрибковое действие. Показано, что введение алкильных заместителей и длина углеродных цепей играют ключевую роль в достижении наивысшей активности этих соединений.

Научно-практическое значение.

Разработана система поиска ИБС среди продуктов микробного вторичного метаболизма у представителей различных таксонов (плесневые и мицелиальные грибы, актиномицеты), проведен поиск таких ингибиторов. Выявлена способность актиномицетов к продукции ИБС. Разработанные модели и схема поиска ИБС внедрены в поисковую работу НИИНА им.Г.Ф.Гаузе.

Выделены и изучены микробные метаболиты - ИБС, обладающие гиполипидемическим и противогрибковым действием, принадлежащие к различным классам химических соединений. Выявлены препараты, подавляющие ранние (включая действие ГМГ-КоА редуктазы) и поздние этапы биосинтеза стеролов.

Получены новые сведения о гиполипидемическом действии аскофуранона и энниатина В. В микробных моделях показана способность антибиотика 1709 к подавлению ранних (включая действие ГМГ-КоА редуктазы), а у антибиотика 1132 (хлоротрицин) поздних этапов биосинтеза стеролов.

Выявлена высокая противогрибковая активность антибиотика 4883 (группа ирумамицина), позволяющая рассматривать этот препарат в качестве перспективного противогрибкового лекарственного средства.

В экспериментах in vitro изучена противогрибковая активность свыше 60 производных полиеновых антибиотиков. Выявленные закономерности "структура-активность", позволили осуществить направленную химическую трансформацию препаратов. Получены соединения, превосходящие по своей активности в опытах in vitro и in vivo известный противогрибковый препарат амфотерицин В. ДМАЭ-амид S44HP (2) и его водорастворимая глутаматная соль (2G) отобраны для углубленного доклинического изучения.

В экспериментах in vitro у солей трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия -аналогов антибиотика турбомицина А выявлено выраженное противогрибковое действие. Наиболее активные производные, длина алкильной цепи которых составляет С4-С5, превосходят по своей активности амфотерицин В.

Получен патент "Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность"; Патент № 2388749 на изобретение; Зарегистрирован в РФ 10 мая 2010.

Подготовлены Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ (2011г., в печати).

Апробация диссертации.

Апробация проведена 25 ноября 2011 года на совместном заседании Ученого Совета НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф.Гаузе РАМН, Проблемной комиссии №42.01 по противоопухолевым и противовирусным антибиотикам Межведомственного Научного Совета по антибиотикам, Диссертационного Совета (Д 001.005.01) НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф.Гаузе РАМН.

Основные положения диссертации доложены на конференции "Мембранные процессы в биотехнологии, медицине и пищевой промышленности" (Москва, 1991), на 7-м Международном конгрессе "Быстрые методы и автоматизация в микробиологии и иммунологии" (Лондон, 1993), на 9-м международном симпозиуме "Биология актиномицетов" (Москва, 1994 г.), на Международной конференции "Микробный вторичный метаболизм" (Швейцария, Интерлакен, 1994), на симпозиуме "Липопротеиды и атеросклероз", С-Петербург, 1995), на 2-м съезде Биохимического общества РАН (Москва, 1997), на 1-ой Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л.Мясникова (Москва, 1999), на 6-м Международном форуме "Биотехнология и современность", С-Петербург, 2005), на 5-м Московского международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2009), на междисциплинароном микологическом форуме (Москва, 2009, 2010), Российско-Индийском симпозиуме по гликопептидным антибиотикам (Москва, 2011).

Список опубликованных работ.

1. Trenin A.S. Modern microbiological method in monitoring growth and secondary metabolism of microbial strains. // 7-th Intern. Congress on Rapid Methods and Automation in Microbiology and Immunology, 12-15 Sept. 1993. -London - Great Britain, 1993. - Abstr.P.43.

2. Тренин A.C. Быстрые методы и автоматизация в микробиологии и иммунологии // Антибиотики и химиотерапия. - 1994. т.39. - №9-10. - с.59-62.

3. Trenin A.S., Tostykh I.V., Zenkova V.A., Terekhova L.P., Galatenko О.A. Actinomycetes as possible producers of inhibitors of cholesterol synthesis. // Theses of the 9-th International Symposium on the Biology of Actinomycetes, 10-15 July 1994. - Moscow, 1994. -P.171.

4. Trenin A.S. Automation of microbiological methods in screening of Actinomycetes producing biologically active substances. // Theses of the 9-th International Symposium on the Biology of Actinomycetes, 10-15 July 1994. -Moscow, 1994. - P. 172.

5. Trenin A.S., Laiko A.V., Fedorova G.B. UV-irradiation and regeneration of protoplasts of Amycolatopsis orientalis subsp. eremomycini for increasing of eremomycin production. // Theses of the 9-th International Symposium on the Biology of Actinomycetes, 10-15 July 1994. - Moscow, 1994. - P. 193.

6. Trenin A.S. Microbial test system for screening of secondary metabolites inhibiting cholesterol biosynthesis. // International Conference on Microbial Secondary Metabolism, 5-8 Oct. 1994. - Interlaken, 1994. - Abstr. P.4.

7. Тренин A.C. Проблемы микробного вторичного метаболизма на международной конференции в г. Интерлакине (Швейцария) // Антибиотики и химиотерапия. - 1995. т.40. - №3. - С.57-62.

8. Тренин A.C., Терехова Л.П., Толстых И.В., Зенкова В.А., Федорова Г.Б., Катруха Г.С., Косых В.А. Новый микробный продуцент антибиотика аскофуранона, обладающего гиполипидемическим действием. // Липопротеиды и атеросклероз: Тез. докл. симпозиума. - С-Пб., 1995. -С.110.

9. Тренин A.C. Резистентность к гликопептидным антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия. - 1996, т.41. - №5. - С.49-60.

10. Тренин A.C., Олсуфьева Е.А. Механизм резистентности к гликопептидным антибиотикам как основа создания новых производных, способных к преодолению резистентности // Биоорганическая химия. - 1997. т.23. -№11. -С.851-867.

11. Терехова Л.П., Тренин A.C., Озерская С.М., Руденская Ю.А., Максимова Т.С., Катруха Г.С., Толстых И.В., Зенкова В.А., Федорова Г.Б., Потапова Н.П., Косых В.А. Образование аскофуранона культурой гриба Paecilomyces variotii Bainier 199 //Микробиология. - 1997. т.66. - №5. - С.611-615.

12. Катруха Г.С., Тренин A.C., Толстых И.В., Жухлистова Н.Е., Зенкова В.А., Куляева В.В. Вторичные микробные метаболиты, обладающие гиполипидемическими свойствами: выделение, структура и биологические свойства. // Тез. докл. 2-го съезда биохимического общества РАН, 19-23 мая 1997г., Москва. - М., 1997. - ч.2. - с.435-436.

13. Тренин A.C., Катруха Г.С. Антибиотики - ингибиторы биосинтеза холестерина // Хим.-фарм. ж-л. - 1997. т.31. - №9. - с.5-16.

14. Тренин A.C. Вторичные метаболиты грибов - ингибиторы биосинтеза стеролов // Прикладная биохимия и микробиология. - 1998. т.34. - №2. -с.131-138.

15. Катруха Г.С., Толстых И.В., Жухлистова Н.Е., Зенкова В.А., Куляева В.В., Тренин A.C. Потенциальные средства лечения и профилактики атеросклероза на основе вторичных микробных метаболитов. // Тез. докл. 1 Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л.Мясникова, 8-9 июня 1999г., Москва. - М., 1999. - сЛ 51-152.

16. Тренин A.C., Цвигун Е.А., Терехова Л.П., Толстых И.В., Зенкова В.А., Катруха Г.С. Микробные модели в поиске ингибиторов биосинтеза атеросклероза. // Тез. докл. 1 Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л.Мясникова, 89 июня 1999г., Москва. -М., 1999.-с. 167.

17. Леонтьева О.В., Тренин A.C., Бухман В.М., Дудник Ю.В. Цитотоксичность мевалоната, ловастатина и карминомицина в отношении человеческих злокачественных Т-лимфобластов MOLT-4 in vitro // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. т.44. - №2. - с. 13-18.

18. Тренин A.C. Гиполипидемическое действие аскофуранона в культуре клеток гепатобластомы G2 // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. т.44. -№9. - с.7-9.

19. Тренин A.C., Толстых И.В., Терехова Л.П., Зенкова В.А., Макарова М.О., Гладких Е.Г., Бычкова О.П., Катруха Г.С., Дудник Ю.В. Гиполипидемическое действие антибиотика 86/88 (энниатина В) в культуре клеток гепатобластомы G2 // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. т.45. -№4 - с.6-9.

20. Тренин A.C., Федорова Г.Б., Лайко A.B., Дудник Ю.В. Увеличение продукции эремомицина в результате регенерации и УФ-облучения протопластов Amycolatopsis orientalis subsp. eremomycini II Антибиотики и химиотерапия. - 2001. т.46. - №3 - с.6-11.

21. Тренин A.C., Терехова Л.П., Толстых И.В., Зенкова В.А., Федорова Г.Б., Катруха Г.С. Отбор микробных вторичных метаболитов - ингибиторов биосинтеза холестерина с помощью культуры клеток гепатобластомы G2 // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. т.48. - №1. - с.3-8.

22. Тренин А.С. Твердофазная система РНК-зависимой ДНК-полимеразы в поиске антибиотиков - потенциальных ингибиторов ВИЧ. // Биотехнология и современность: Тез. докл. 6-го международного форума, 1-2 июня 2005, Санкт-Петербург. - С-Пб., 2005. - с.39-40.

23. Тренин А.С., Дудник Ю.В. Твердофазная система РНК-зависимой ДНК-полимеразы в поиске антибиотиков - потенциальных ингибиторов ВИЧ // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. т.50. -№10-11, с.4-12.

24. Терехова Л.П., Галатенко О.А., Тренин А.С., Толстых И.В., Зенкова В.А.,. Жухлистова Н.Е, Ольховатова О.Л., Малкина Н.Д., Бойкова Ю.В. , Устинова Е.В., Катруха Г.С. Выделение и изучение антибиотика ИНА-1132 (хлоротрицина), образуемого штаммом Streptomyces baarnensis II Антибиотики и химиотерапия. - 2008. т.53. - №7-8 - с.3-7.

25. Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Solovieva S.E., Tevyashova A.N., Reznikova M.I., Luzikov Y.N.,. Terekhova L.P., Trenin A.S., Galatenko O.A., Treshalin I.D., Mirchink E.P., Bukhman V.M., Sletta H., Zotchev S.B. Chemical modification and biological evaluation of new semi-synthetic derivatives of 28, 29-didehydro nystatin A1 (S44HP), a genetically engineered anti-fungal polyene macrolide antibiotic // Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. v.52. - N.l. -P.189-196.

26. Тренин A.C., Зотчев С.Б. , Олсуфьева Е.Н., Тевяшова А.Н., Соловьева С.Е., Принцевская С.С., Галатенко О.А., Преображенская М.Н. Новые противогрибковые антибиотики, полученные на основе химической модификации полиеновых макролидов: отбор и изучение взаимосвязи структура - активность. // Биотехнология: состояние и перспективы развития: Тез. 5-го Московского международного Конгресса 16-20 марта

2009.-М., 2009. - ч.1.-С.86.

27. Принцевская С.С., Соловьева С.Е., Тевяшова А.Н., Тренин A.C., Олсуфьева E.H., Зотчев С.Б., Преображенская М.Н. Двойная химическая модификация генноинженерного полиенового макролида - попытка улучшения свойств противогрибкового препарата. // Биотехнология: состояние и перспективы развития: Тез. 5-го Московского международного Конгресса 16-20 марта 2009.-М., 2009. - ч.1.-С.191.

28. Тевяшова А.Н., Соловьева С.Е., Олсуфьева E.H., Тренин A.C., Галатенко O.A., Зотчев С.Б. , Преображенская М.Н. Химическая модификация генно-инженерных полиеновых макролидов - новый путь получения более эффективных противогрибковых препаратов. // Биотехнология: состояние и перспективы развития: Тез. 5-го Московского международного Конгресса 16-20 марта 2009. - М., 2009. - ч. 1. - с.211.

29. Тренин A.C., Зотчев С.Б., Олсуфьева E.H., Тевяшова А.Н., Соловьева С.Е., Принцевская С.С., Галатенко O.A., Преображенская М.Н. Создание новых противогрибковых препаратов на основе химической трансформации антибиотиков-макролидов, полученных генно-инженерной модификацией нистатина. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. Межд. научно-практич. реценз. ж-л. Труды междисципл. микол. форума, раздел: Перспективные антимикотики и фунгициды. - 2009. - №2. - с. 155-156.

30. Тренин A.C., Соболева Н.Ю., Автономова A.B., Цвигун Е.А., Федорова Г.Б., Катруха Г.С., Исакова Е.Б., Бухман В.М., Краснопольская JI.M. Анализ антибиотических свойств штаммов Lentinus edodes: Выявление антимикробной, гиполипидемической и противоопухолевой активности. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. Межд. научно-практич. реценз. ж-л. Труды междисципл. микол. форума, раздел: Новые грибные биотехнологии в медицине и народном хозяйстве. - 2009. - №2. - с.216-217.

31. Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N., Printsevskaya S.S., Solovieva S.E., Reznikova M.I., Trenin A.S., Galatenko O.A., Treshalin I.D., Pereverzeva E.R., Mirchink E.P., Zotchev S.B. Synthesis and study of the antifungal activity of new mono- and di-substituted derivatives of a genetically engineered polyene antibiotic 28, 29-didehydro nystatin AI (S44HP) // J. Antibiot (Tokyo). - 2010. V.63. -N.2 - P.55-64.

32. Тренин A.C., Лавренов C.H., Преображенская M.H. Фунгицидное действие новых производных трииндолилметана: роль n-алкильных заместителей в проявлении активности препаратов. Иммунопатология, аллергология, инфектология. Межд. научно-практич. реценз. ж-л. Труды междисципл. микол. форума, раздел: Новые антимикотики и перспективные фунгициды -2010. -№1. -с.229.

33. Тренин A.C., Цвигун Е.А., Соболева Н.Ю., Автономова A.B., Краснопольская Л.М. Антимикробная и гиполипидемическая активность штаммов Lentinus edodes и Ganoderma lucidum. Иммунопатология, аллергология, инфектология. Межд. научно-практич. реценз. ж-л. Труды междисципл. микол. форума, раздел: Грибные биотехнологии в медицине и промышленности. - 2010. - №1. - с.270.

34. Степанова Е.В., Штиль A.A., Лавренов С.Н., Бухман В.М., Иншаков А.Н., Мирчинк Е.П., Тренин A.C., Галатенко O.A., Исакова Е.Б., Глазунова В.А., Деженкова Л.Г., Соломко Э.Ш., Быков Е.Е., Преображенская М.Н. Соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - №12. -с.1-9.

35. Преображенская М.Н., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П., Тренин A.C. Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность //

Патент РФ № 2388749 на изобретение от 10 мая 2010 г. 36. Кубанова A.A., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А., Пушкина Т.В., Крылова Л.Ю., Шилова И.Б., Тренин A.C. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. 2011. (в печати).

Внедрение.

Получен патент № 2388749 на изобретение {заявка на патент РФ №2008116170) Преображенская М.Н., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П., Тренин A.C. Замещенные в индольном ядре производные трииндолилметанов, способ их получения и их антибактериальная и противогрибковая активность. Зарегистрирован в РФ 10 мая 2010.

Подготовлены Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. (2011г., в печати).

Разработанные модели и схема поиска ИБС внедрены в поисковую работу НИИНА им.Г.Ф.Гаузе.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 351 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания используемых в работе методов, раздела, состоящего из 3-х глав материалов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 484 источника. Работа содержит 60 рисунков и 25 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Химиотерапия и антибиотики», Тренин, Алексей Сергеевич

ВЫВОДЫ.

1. Предложена новая современная методология поиска микробных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов, обладающих гиполипидемическим и противогрибковым действием, основанная на использовании оригинальных тест-моделей - микроорганизмов Асгетолшт /т1сИо1с1е8, На1оЬас1егшт ьаИпагит и культур клеток - человеческих злокачественных лимфобластов МОЬТ-4 и гепатобластомы 02 с обязательным предварительным отбором на начальном этапе микробных метаболитов, обладающих противогрибковой активностью.

2. Разработаны и применены в поисковых исследованиях оригинальные методы работы с культурами продуцентов антибиотиков. Предложен новый подход к "активизации" микробных продуцентов на начальных этапах поиска путем получения, регенерации и УФ-облучения протопластов. Усовершенствованы методы выявления биологически активных микробных метаболитов в культуральной жидкости с применением микро- и ультрафильтрации, скоростного центрифугирования и лиофилизации.

3. На основе созданной схемы изыскания ингибиторов биосинтеза стеролов проведен широкий поиск антибиотиков, обладающих гиполипидемическим и противогрибковым действием, среди различных штаммов грибов и актиномицетов. Установлено, что способностью к образованию ингибиторов биосинтеза стеролов обладают не только несовершенные грибы, но и актиномицеты. Выделены ингибиторы биосинтеза стеролов, принадлежащие к различным классам химических соединений. Изучен механизм действия препаратов, подавляющих как ранние (включая действие ГМГ-КоА редуктазы), так и поздние этапы биосинтеза стеролов.

4. Получены новые сведения о характере гиполипидемического действия антибиотиков аскофуранона и энниатина В. Показано комплексное воздействие аскофуранона на синтез и метаболизм липидов в культуре клеток гепатобластомы G2. Аскофуранон подавляет одновременно синтез холестерина, эфиров холестерина, триглицеридов и фосфолипидов, снижает содержание свободных жирных кислот. Гиполипидемический эффект энниатина В в большей степени связан с подавлением синтеза эфиров холестерина.

5. Выявлена высокая противогрибковая активность in vitro у антибиотика 4883 (группа ирумамицина), демонстрирующая перспективность его дальнейшего изучения как возможного лекарственного средства.

6. Проведен поиск соединений, обладающих противогрибковым действием, среди полусинтетических производных полиеновых антибиотиков, разработанных на основе генно-модифицированных аналогов нистатина, препаратов группы олигомицина и синтетических производных трисиндолилметана - аналогов антибиотика турбомицина. Для каждой группы антибиотиков выявлены закономерности "структура-активность". Среди полиеновых антибиотиков обнаружены соединения, превосходящие по активности in vitro и in vivo амфотерицин В. Производное ДМАЭ-амид S44HP (2) и препарат его водорастворимой глутаматной соли (2G) отобраны для углубленного доклинического изучения.

7. В экспериментах in vitro у солей трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - аналогов антибиотика турбомицина А выявлено выраженное противогрибковое действие, которое зависит от длины алкильной цепи. Производные, длина алкильной цепи которых составляет С 4—С5, превосходят по своей активности амфотерицин В и являются перспективными соединениями для углубленного изучения in vivo.

Благодарность.

Автор выражает свою искреннюю признательность за проведение совместных исследований: сотрудникам лаборатории таксономического изучения и коллекции культур микроорганизмов НИИНА им.Г.Ф.Гаузе и ее руководителю профессору Л.П.Тереховой за проведение начального этапа отбора ингибиторов биосинтеза стеролов, связанного с выделением культур актиномицетов и плесневых грибов из природных источников, исследованием их культуральных и биохимических свойств, изучением антибиотического спектра; сотрудникам лаборатории биосинтеза биологически активных соединений НИИНА им.Г.Ф.Гаузе и ее руководителю д.б.н. Л.М.Краснопольской за проведение начальных этапов отбора ингибиторов биосинтеза стеролов и противогрибковых антибиотиков, образуемых высшими грибами; сотрудникам лаборатории селекции НИИНА им.Г.Ф.Гаузе и ее руководителю д.б.н. О.А.Лапчинской за изучение физиологии штамма 4883 -продуцента антибиотика ирумамицина и образуемых им биологически активных метаболитов; сотрудникам лаборатории химического изучения биологически активных соединений НИИНА им.Г.Ф.Гаузе и ее руководителю профессору Г.С.Катрухе за проведение химического выделения, очистки и идентификации вторичных метаболитов - ингибиторов биосинтеза стеролов, а также противогрибковых антибиотиков, изучение их физико-химических свойств и установление химической структуры; сотрудникам лаборатории химиотерапии НИИНА им.Г.Ф.Гаузе и ее руководителю к.м.н. И.Д.Трещалину за изучение токсичности полиеновых антибиотиков и производных трисиндолилметана и изучение их активности in vivo; сотрудникам лаборатории химической трансформации антибиотиков НИИНА им. Г.Ф.Гаузе и ее руководителю профессору М.Н.Преображенской за разработку новых полусинтетических производных, проведение направленной химической трансформации полиеновых антибиотиков, производных олигомицина и трисиндолилметана. профессору В.Н.Даниленко (Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва) за проведение биосинтеза и изучение молекулярных основ механизма действия производных олигомицина; профессору В.М.Бухману (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН РАН, Москва) за изучение противоопухолевого действия производных трисиндолилметана -аналогов антибиотика турбомицина А; профессору А.А.Штилю (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН РАН, Москва) за изучение механизма гибели клеток и изучение апоптоза, вызываемого производными трисиндолилметана; профессору С.Б.Зотчеву (Норвежский университет, г. Тронхейм) за разработку генно-инженерных производных антибиотиков полиенов, а также фирме Biosergen AS, Норвегия и Норвежскому Совету по науке за поддержку этих исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микроорганизмы являются практически неисчерпаемым источником лекарственных соединений [Сазыкин и др., 2002, Феофилова, 2004, Bérdy, 2005, Clardy et al., 2009]. В процессе поиска и выделения новых микробных вторичных метаболитов удается получать соединения, обладающие принципиально новой химической структурой и механизмом действия [Bérdy, 2005, Clardy et al., 2006, Coates, Hu, 2007, Sunazuka et al., 2008, Genilloud et al., 2011]. Большинство антибиотиков были получены путем выделения микроорганизмов из природных мест обитания, главным образом из почвы, и последующего культивирования в лабораторных условиях с получением целевого продукта [Chu et al., 1996, Clardy et al., 2006, 2009, von Bubnoff, 2006].

Настоящее исследование в значительной степени ориентировано на поиск биологически активных соединений природного происхождения. Выявление новых антибиотиков - ИБС явилось результатом изучения в первую очередь микробных продуцентов, главным образом актиномицетов и несовершенных грибов, свежевыделенных из почвы. Активные штаммы-продуценты были обнаружены также при оценке коллекционных культур высших грибов. Большое внимание уделено отбору высоко активных противогрибковых полусинтетических антибиотиков (полиены, олигомицины), а также синтетических аналогов природного антибиотика турбомицина.

Для повышения эффективности поисковых исследований предложены новые подходы, направленные на усовершенствование методов работы с микробными продуцентами и образуемыми ими микробными метаболитами. Существующие микробиологические методы дополнены новыми современными методами культивирования микробных продуцентов и микробных тест-культур. Предложен новый подход к "активизации" микробных продуцентов путем получения, регенерации и УФ-облучения протопластов. В работе с микробными метаболитами при их выделении из культуральной жидкости химические методы выделения дополнены микро- и ультрафильтрацией, скоростным центрифугированием и лиофилизацией.

Поскольку успешный поиск антибиотиков возможен лишь при условии разработки соответствующих тест-моделей, позволяющих делать корректные выводы о механизме действия испытуемых соединений, представлены новые оригинальные методы поиска микробных метаболитов - ИБС.

В основе биологических моделей такого поиска использованы микробные культуры А. /ш'1с1ю¡с1ез и Н. ьаИпатт и культуры клеток млекопитающих - человеческих злокачественных лимфобластов МОЬТ-4 и гепатобластомы 02. Использование тест-микроорганизма Н. БаИпагит оказалось эффективным для отбора не только ИБС, но также противоопухолевых соединений, причем как среди микробных метаболитов, так и среди препаратов, получаемых химическим синтезом (трисиндолилметаны). Все оригинальные микробные модели разработаны в варианте микрометодов, что позволило резко интенсифицировать проведение отбора.

Ориентация на механизм действия отбираемых соединений, разработка соответствующих моделей поиска и рациональной схемы их применения позволили провести широкий поиск ИБС среди природных метаболитов. Показано, что отобранные ингибиторы отличаются большим разнообразием как по химической структуре, так и по механизму действия. Выявлены ингибиторы с выраженным гиполипидемическим действием.

Существенному повышению эффективности поиска ИБС способствует выявление противогрибковой активности, проводимое на начальном этапе работ. Предварительный отбор штаммов по противогрибковой активности позволил резко повысить вероятность обнаружения ИБС.

Проведенный поиск показал, что способностью к продукции метаболитов - ИБС обладают многие микроорганизмы - плесневые грибы, многие актиномицеты и высшие базидиальные грибы.

Среди микроорганизмов, способных синтезировать ИБС, до 35-43% штаммов образуют ингибиторы ранних этапов мевалонатного синтеза (вплоть до этапа работы ГМГ-КоА редуктазы включительно). Актиномицеты, обладающие такой способностью, прежде были не известны.

Выявленные ИБС обладают разнообразными биологическими свойствами. Некоторые из них представляют интерес в качестве противогрибковых и противоопухолевых средств. Отдельные соединения проявили значительную противогрибковую активность. Наиболее высокой она оказалась у антибиотика 4883, отнесенного к группе ирумамицина.

Полученные сведения свидетельствуют о разнообразии ИБС по химической структуре, механизму действия и источникам их получения. По-видимому, образование ИБС является весьма распространенным свойством в микробном мире.

Изучение противогрибкового действия соединений, полученных химическим путем - химически модифицированных производных полиенов, олигомицинов, а также получаемых полным химическим синтезом солей трисиндолилметилия - аналогов антибиотика турбомицина, позволило выявить строгую взаимосвязь "структура-активность", что способствовало проведению направленной химической модификации этих соединений. В результате получены антибиотики, превосходящие по своей активности in vitro и in vivo амфотерицин В. В классе производных трисиндолилметана противогрибковая активность была выявлена впервые.

Проведенные исследования продемонстрировали, что наилучшим для достижения позитивных результатов в поисковой работе является комплексный подход, направленный на проведение всестороннего анализа свойств микробных продуцентов, совершенствование методов выделения и идентификации образуемых ими вторичных метаболитов, а также одновременное изучение их химических и биологических свойств с целью выявления основных закономерностей механизма действия и взаимосвязи "структура - активность".

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Тренин, Алексей Сергеевич, 2012 год

1. Автономова A.B., Краснопольская Л.М., Максимов В.Н. Оптимизация состава питательной среды для погружённого культивирования Ganoderma lucidum(Curt.:Fr.)P.Karst // Микробиология. 2006. т.75. - №2. - С. 186-192.

2. Баранова, H.A.; Крейер, В.Г.; Ландау, Н.С.; Егоров, Н.С. Метаболиты микромицетов ингибиторы роста и биосинтеза стеринов у дрожжей // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. т.47. - №1. - С.3-6.

3. Бибикова М.В. Статины. Применение и перспективы // Фармацевтический вестник. 2003. - №4. - С.30.

4. Бибикова М.В., Бондарева Н.С. Препараты микробного происхождения для лечения атеросклероза // Антибиотики и химиотерапия. 1998. т.43. - №8. -С.34-39.

5. Бибикова М.В., Грамматикова Н.Э., Катлинский A.B. и др. Влияние природных гиполипидемических соединений на формирование биоплёнок штаммами рода Pseudomonas // Антибиотики и химиотерапия. 2009. т.54. -№1-2. - С.10-13. (а)

6. Бибикова М.В., Грамматикова Н.Э., Катлинский A.B., Пужевская Т.О. Продуценты гиполипидемических соединений с антиоксидантной активностью // Антибиотики и химиотерапия. 2009. т.54. - №7-8. - С.3-7. (Ь)

7. Бибикова М.В., Грамматикова Н.Э., Тертов В.В. и др. Отбор природных иммуносупрессоров по способности к модификации синтеза стеролов клетками гепатоцитов // Антибиотики и химиотерапия. 2003. т.48. - №8. -С.3-6.

8. Бибикова М.В., Носик Д.Н., Лобыч O.A. и др. Влияние природных гиполипидемических соединений на вирус иммунодефицита человека // Антибиотики и химиотерапия. 2004. т.49. - №1. - С. 14-16. (а)

9. Бибикова М.В., Рыбакова A.M., Востров С.Н. и др. Система поиска природных иммуносупрессоров // Антибиотики и химиотерапия. 1991. -т.36. - №3. -С. 17-20.

10. Ю.Бибикова М.В., Чмель Я.В., Спиридонова И.А., Катлинский A.B.

11. Бухман В.М., Трещалина Е.М., Краснопольская Л.М. и др. Получение и биологические свойства водных экстрактов и их композиций из мицелия базидиомицетов // Антибиотики и химиотерапия. 2007. т. 52. - №1-2. -С.4-9.

12. Гаузе Г.Ф., Преображенская Т.П., Свешникова М.А. и др. Определитель актиномицетов: роды Streptomyces, Streptoverticillium, Chainia. М.: Наука, 1983.-246 с.

13. И.Гейл Э., Кандлифф Э., Рейнолдс П., Ричмонд М., Уоринг М. Молекулярные основы действия антибиотиков. М.: Мир, 1975. - 500 с.

14. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства // Кардиология. 2001. - №12. - С. 14-26.

15. Грацианский Н. А. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита сердца" // Consilium medicum. 2003. - № 3. - С. 139-143.

16. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд. МГУ, 2005. - 600 с.

17. Егоров Н.С., Баранова H.A., Крейер В.Г. Микробные ингибиторы ферментов биосинтеза и этерификации холестерина // Антибиотики и химиотерапия. -1999. т.44. № 5. - С.38-43.

18. Ершов Ю. В. Метилэритритолфосфатный (немевалонатный) путь биосинтеза изопреноидов. // Успехи биологической химии. 2005. - т. 45. - С.307—354.

19. Ершов Ю. В. 2-с-метилэритритфосфатный путь биосинтеза изопреноидов как мишень при поиске новых антибиотиков, гербицидов и иммуномодуляторов (обзор) // Прикладная биохимия и микробиология. -2007. т.43. № 2. - С.133-157.

20. Жукова P.A., Коммунарская А.Д., Пронина М.И. и др. Методы селекции продуцентов антибиотиков и ферментов Л.: Медицина, 1978. - 160 с.

21. Захарова Т.М., Белова Т.С., Даниленко В.Н. Изучение влияния протопластирования на антибиотическую активность продуцента эритромицина // Антибиотики и химиотерапия. 1990. т.35. - №1. - С.3-4.

22. Исаева Л.М., Воейкова Т.А. Разработка системы протопластирования у штаммов Streptomyces aureofaciens продуцентов хлортетрациклина // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. т.35. - №12. - С.26-29.

23. Катлинский A.B., Сазыкин Ю.О., Бибикова М.В., Орехов С.Н. Антифунгальные агенты. Новые предпосылки их создания и новые трудности // Антибиотики и химиотерапия. 2003. т.48. - №9 - С.20-27.

24. Климов А.Н. К патогенезу атеросклероза. //В кн.: «Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии» А.Н. Климов, Е.В. Шляхто. С-Пб.: Медицинская литература, 2006. - 248 с.

25. Климов А. Н., Нагорнев В. А. Взгляд на решение проблемы атеросклероза // Вестник Российской Академии медицинских наук. 1999. - №9. - С.33-37.

26. КлимовА.Н., Нагорнев В.А. Эволюция холестериновой концепции атерогене за: от Аничкова до наших дней // Медицинский Академический журнал -2001. т.1. №3 - С.23-32.

27. Крейер В.Г., Выборных С.Н., Баранова H.A., Егоров Н.С. Влияние ловастатина на синтез стеринов и резистентность дрожжей к полиеновым антибиотикам// Антибиотики и химиотерапия. 1993. т.38. - №10. - С. 16-19.

28. Ландау К.С., Баранова H.A., Крейер В.Г. и др. Действие ловастатина ингибитора синтеза стеринов на рост дрожжей // Микробиология. 1991. т. 60. - №3.-С.479-484.

29. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. М.: Мир, 1985. - 272 с.

30. Лаврентьева Г.И., Овсянко A.B. Использование метода протопластирования в селекции продуцента олеандомицина // Антибиотики и химиотерапия. -1990. т.35. №4. - С. 17-20.

31. Ломовская Н.Д. Генетика актиномицетов рода Streptomyces продуцентов биологически активных веществ. // В кн.: «Генетика промышленных микроорганизмов и биотехнология» - М.: Наука, 1990. - С.35-62.

32. Люцканова Д.Г., Стоилова-Дишева М.М., Пелтекова В.Т. Увеличение продукции тилозина у производственного штамма Streptomyces fradiae II Прикладная биохимия и микробиология. 2005. т. 41. - № 2. - С. 189-193.

33. Маланичева И.А., Козьмян Л.И., Белова А.Ю., Дудник Ю.В. Использование метода слияния и регенерации протопластов для поиска продуцентов антибиотиков среди неактивных штаммов стрептомицетов // Антибиотики и химиотерапия. 1993. т.38. - №6. - С.8-11.

34. Маланичева И.А., Козьмян Л.И., Дудник Ю.В. и др. Слияние протопластов штаммов Streptomyces fradiae, продуцентов неомицина и тилозина // Антибиотики и химиотерапия. 1992. т.37. - №10. - С.3-7. (Ь)

35. Потапов В.Д., Бахтеева И.В., Борзенков В. Н. и др. Действие фосмидомицина на развитие некоторых инфекций у мышей // Антибиотики и химиотерапия. 2003. т.48. - №2. - С.9-12.

36. Репин B.C., Смирнов В.Н. Фундаментальные науки против атеросклероза. -М., 1989.- 79 с.

37. Сазыкин Ю.О., Бибикова М.В., Грамматикова Н.Э. и др. Механизм биологической активности макролидных антибиотиков — ингибиторов FoFl-АТФазы // Антибиотики и химиотерапия. 2003. т.48. -№12. - С.33-39.

38. Сазыкин Ю.О., Бибикова М.В., Иванов В.П. и др. Технология скрининга вторичных микробных метаболитов: к эволюции методологии // Антибиотики и химиотерапия. 2002. т.47. - №10. - С.25-31.

39. Скала Л.З., Нехорошева А.Г., Винокуров А.Е, Лукин И.Н. Современные технологии в клинической микробиологии и химиотерапии.

40. Автоматизированное рабочее место врача-микробиолога, химиотерапевта и эпидемиолога" // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №12. -С.25-32.

41. Соловьева С.Е., Олсуфьева E.H., Преображенская М.Н. Химическое модифицирование противогрибковых макролидных полиеновых антибиотиков // Успехи химии. 2011, т.80. - №2. - С.115-138.

42. Степанова Е.В., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и др. Соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия новый класс противоопухолевых соединений // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - № 12. - С. 1 -9.

43. Стоянова Л.Г. Новые бактериоцины лактококков и их практическое использование // Автореферат диссертации докт. биол. наук. М.: 2008.

44. Стоянова Л. Г., Левина Н.В. Регуляция синтеза бактериоцина рекомбинантного штамма Lactococcus lactis subsp. ¡actis F-116 компонентным составом среды // Микробиология. 2006. - т.75. - №3. -С.286 -291.

45. Стоянова Л.Г., Егоров Н.С., Фёдорова Г.Б. и др. Сравнение свойств бактериоцинов, образуемых штаммами Lactococcus lactis subsp. lactis разного происхождения II Прикладная биохимия и микробиология. 2007. - т. 43. - № 6. - С.677-684.

46. Стоянова Л.Г., Сультимова Т. Д., Нетрусов А. И. Влияние фосфата и углеводов на синтез низина Lactococcus lactis subsp. lactis штамм 194 // Вестник Московского Университета, сер. Биология. 2003. Т. 16. - №4. -С. 17-22.

47. Страйер Jl. Биохимия. В 3-х томах. М.: Мир, 1984. - 940 с.

48. Стулин И. Д., Белоусов Ю. Б., Лысейко Н. В. И др. Эволюция каротидного атеросклероза под влиянием терапии аторвастатином по данным дуплексного исследования // Журнал неврологии и психиатрии. 2007. т.107. - №11. - С.31—35.

49. Тренин A.C., Дудник Ю.В. Регенерация протопластов Nocardia orientalis // Антибиотики и химиотерапия. 1984. т.29. - №7 - С.495-500.

50. Тренин A.C., Катруха Г.С. Антибиотики ингибиторы биосинтеза холестерина // Хим.-фарм. ж-л. - 1997. т.31. - №9. - С.5-16.

51. Феофилова Е.П. Клеточная стенка грибов. М.: Наука, 1983. - 230 с.

52. Чмель Я. В., Бибикова М.В., Спиридонова И.А. и др. Скрининг природных соединений с гиполипидемической активностью // Антибиотики и химиотерапия. 2004. т.49. - № 8-9. - С.8-12. (Ь)

53. Шенин Ю.Д., Белахов В.В. Амфотерицин В: свойства, химическое строение, поиск производных // Антибиотики и химиотерапия. 1997. т.42. - №4. -С.34-45.

54. Шенин Ю.Д., Белахов В.В. Синтез и противогрибковая активность п-бензильных производных амфотерицина В // Хим.-фарм. ж-л. 2007. т. 42. -№7. - С.20-24.

55. Agarwal В., Bhendwal S., Halmos B. et al. Lovastatin augments apoptosis induced by chemotherapeutic agents in colon cancer cells // Clin. Cancer Res.1999. V.5. N.8. - P.2223-2229.

56. Ahern T.P., Pedersen L., Tarp M. et al. Statin Prescriptions and Breast Cancer Recurrence Risk: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study // J. Natl. Cancer Inst. 2011 Aug 2. Epub. ahead of print. Режим доступа: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21813413.

57. Aliff T.B., Maslak P.G., Jurcic J.G. et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia: successful therapy with combination caspofungin and liposomal amphotericin // Cancer. 2003. V.97. - N.4. - P. 1025-1032.

58. Alberts A.W., Chen J., Kuron G et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1980. V.77. N.7. - P.3957-3961.

59. Alksne L.E., Dunman P.M. Target-based antimicrobial drug discovery // Methods Mol. Biol.-2008. V.431. P.271-283.

60. Amano S.I., Sakurai Т., Endo K. et al. A cryptic antibiotic triggered by monensin // J. Antibiot (Tokyo). 2011 - Jul 27. Epub. ahead of print. Режим доступа: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21792210.

61. Amet Т., Nonaka M., Dewan M.Z. et al. Statin-induced inhibition of HIV-1 release from latently infected U1 cells reveals a critical role for proteinprenylation in HIV-1 replication // Microbes Infect. 2008. V.10. - N.5. - P.471-480.

62. Aminov R.I. The role of antibiotics and antibiotic resistance in nature // Environ. Microbiol.-2009. V.l 1. N.12. - P.2970-2988.

63. Aminov R.I. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future // Front. Microbiol. 2010. V. 1. - Article 134. - P. 1 -7.

64. Anderson J.B. Evolution of antifungal-drug resistance: mechanisms and pathogen fitness // Nat. Rev. Microbiol. 2005. V.3. - N.7. - P.547-556.

65. Aoki Y., Yoshihara F., Kondoh M. et al. Ro 09-1470 is a selective inhibitor of P-450 lanosterol C-14 demethylase of fungi // Antimicrob. Agents Chemother.-1993. V.37. N.12. - P.2662-2667.

66. Aparicio J.F., Caffrey P., Gil J.A., Zotchev S.B. Polyene antibiotic biosynthesis gene clusters // Appl. Microbiol . Biotechnol. -2003. V.61. N.3. - P. 179-188.

67. Arai M., Tomoda H., Okuda T. et al. Funicone-related compounds, potentiators of antifungal miconazole activity, produced by Talaromyces flavus FKI-0076 // J. Antibiot (Tokyo). 2002. V.55. - N.2. - P. 172-180.

68. Assmus В., Urbich C., Aicher A. et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce senescence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle regulatory genes // Circ Res. 2003. V.92. - N.9. - P. 1049-1055.

69. Baginski M., Sternal K., Czub J., Borowski E. Molecular modelling of membrane activity of amphotericin B, a polyene macrolide antifungal antibiotic // Acta Biochim. Pol. 2005. V.52. -N.3. - P.655-658.

70. Balkis M.M., Leidich S.D., Mukherjee P.K., Ghannoum M.A. Mechanisms of fungal resistance: an overview//Drugs. -2002. V.62. -N.7. -P. 1025-1040.

71. Baltz R.H., Stonesifer J. Phenotypic changes associated with loss of expression of tylosin biosynthesis and resistance genes in Streptomyces fradiae II J.Antibiot.(Tokyo). 1985. V.38. - N.9. - P.1226-1236.

72. Baran M., Borowski E., Mazerski J. Molecular modeling of amphotericin B-ergosterol primary complex in water II // Biophys. Chem. 2009. V.141. - N.2-3. - P.162-168.

73. Bellamine A., Mangla A.T., Dennis A.L. et al. Structural requirements for substrate recognition of Mycobacterium tuberculosis 14a-demethylase: implications for sterol biosynthesis // The Journal of Lipid Research. 2001. V.42. - P.128-136.

74. Beltrametti F., Barucco D., Rossi R. et al. Protoplast fusion and gene recombination in the uncommon Actinomycete Planobispora rosea producing GE2270 // J. Antibiot (Tokyo). 2007. V.60. - N.7. - P.447-454.

75. Bentley S.D., Chater K.F., Cerdeno-Tarraga A.M. et al. Complete genome sequence of the model actinomycete Streptomyces coelicolor A3(2) // Nature. -2002. V.417. -N.6885. P. 141-147.

76. Berrue F., Withers S.T., Haltli B. et al. Chemical screening method for the rapid identification of microbial sources of marine invertebrate-associated metabolites // Mar Drugs. -2011. V.9. N.3 - P.369-381.

77. Blanc M., Hsieh W.Y., Robertson K.A. et al. Host defense against viral infection involves interferon mediated down-regulation of sterol biosynthesis // PLoS Biol.- 2011. V.9. N.3. - P.l-19. - Режим доступа: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21408089.

78. Blondelle S.E., Lohner K. Optimization and high-throughput screening of antimicrobial peptides // Curr. Pharm. Des. 2010. V. 16. - N.28. - P.3204-3211.

79. Blows W.M., Foster G., Lane S.J. et al. The squalestatins, novel inhibitors of squalene synthase produced by a species of Phoma. V. Minor metabolites // J. Antibiot (Tokyo). 1994. V.47. - N.7. - P.740-754.

80. Blum A., Simsolo C., Hasin Y. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins), atherosclerosis and coronary syndromes // Atherosclerosis. 2004. V. 175. - N. 1. - P. 1-5.

81. Blum D.J., Ко Y.H., Hong S. et al. ATP synthase motor components: proposal and animation of two dynamic models for stator function // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V.287. - N.4. - P.801-807.

82. Bobek P., Hromadova M., Ozdin L. Oyster mushroom (Pleurotus ostreatus) reduces the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase in rat liver microsomes // Experientia. 1995. V.51. -N.6. - P.589-591.

83. Bode H.B., Bethe B., Hofs R., Zeeck A. Big effects from small changes: possible ways to explore nature's chemical diversity // Chembiochem. 2002. V.3. - N.7. - P.619-627.

84. Borgos S.E., Tsan .P, Sletta H. et al. Probing the structure-function relationship of polyene macrolides: engineered biosynthesis of soluble nystatin analogues // J. Med. Chem. 2006. V.49. - N.8. - P.2431 -2439.

85. Borowski E. Novel approaches in the rational design of antifungal agents of low toxicity // Farmaco. 2000. V.55. - N.3. - P.206-208.

86. Brady S.F., Bondi S.M., Clardy J. The guanacastepenes: a highly diverse family of secondary metabolites produced by an endophytic fungus // J. Am. Chem. Soc. 2001. V.123. - N40. - P.9900-9901.

87. Brady S.F., Simmons L., Kim J.H., Schmidt E.W. Metagenomic approaches to natural products from free-living and symbiotic organisms // Nat. Prod. Rep. -2009. V.26. N. 11. - P. 1488-1503.

88. Brajtburg J., Powderly W.G., Kobayashi G.S., Medoff G. Amphotericin B: current understanding of mechanisms of action // Antimicrob. Agents Chemother. 1990. V.34. - N.2. - P. 183-188.

89. Brautaset T., Sletta H., Nedal A. et al. Improved antifungal polyene macrolides via engineering of the nystatin biosynthetic genes in Streptomyces noursei II Chem. Biol.-2008. V.15. -N.l 1.-P.l 198-1206.

90. Brotz-Oesterhelt H., Sass P. Postgenomic strategies in antibacterial drug discovery // Future Microbiol. 2010. V.5. - N. 10. - P. 1553-1579.

91. Brouwer A.E., van Kan H.J., Johnson E. et al. Oral versus intravenous flucytosine in patients with human immunodeficiency virus-associatedcryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. V.51. - N.3. -P.1038-1042.

92. Brown A. G., Smale T. C., King T. J. et al. Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum II J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1976. - P.l 165-1170.

93. Brown M.S., Goldstein J. L. Atherosclerosis. Scavenging for receptors // Nature. 1990. V.343. -N.6258. - P.508-509.

94. Brown M.S., Goldstein J.L. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor // Cell. -1997. V.89. N.3. - P.331-340.

95. Brusselmans K., Timmermans L., Van de Sande T. et al. Squalene synthase, a determinant of Raft-associated cholesterol and modulator of cancer cell proliferation // J. Biol. Chem. 2007. V.282. - N.26. - P. 18777-18785.

96. Budzikiwicz H., Eckau H., Ehrenberg M. Bis (3-indolyl-)-3Hindolyliden-methan, ein von Saccharomyces cerevisiae Gebildeter Farbstoff. // Tetrahedron Lett. 1972. V.36. - P.3807-3810.

97. Bugg T.D., Braddick D., Dowson C.G., Roper D.I. Bacterial cell wall assembly: still an attractive antibacterial target // Trends Biotechnol. 2011. V.29. -N.4. -P.167-173.

98. Bui N.K., Turk S., Buckenmaier S. et al. Development of screening assays and discovery of initial inhibitors of pneumococcal peptidoglycan deacetylase PgdA // Biochem. Pharmacol. -2011. V.82. N.l.- P.43-52.

99. Burton P.M., Swinney D.C., Heller R. et al. Azalanstat (RS-21607), a lanosterol 14 alpha-demethylase inhibitor with cholesterol-lowering activity // Biochem. Pharmacol. 1995. V.50. - N.4. - P.529-544.

100. Byrne B., Carmody M., Gibson E. et al. Biosynthesis of deoxyamphotericins and deoxyamphoteronolides by engineered strains of Streptomyces nodosus II Chem. Biol. 2003. V. 10. - N. 12. - P. 1215-1224.

101. Cabrera J.A., Bolds J., Shields P.E. et al. Isoprenoid synthesis in Halobacterium halobium. Modulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a concentration in response to mevalonate availability // J. Biol. Chem. 1986. V.261. - N8. - P.3578-3583.

102. Cafforio P., Dammacco F., Gernone A., Silvestris F. Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and myeloma cells // Carcinogenesis. 2005. V.26. - N.5. - P.883-891.

103. Caffrey P., Aparicio J.F., Malpartida F., Zotchev S.B. Biosynthetic engineering of polyene macrolides towards generation of improved antifungal and antiparasitic agents // Curr. Top. Med. Chem. 2008. V.8. - N.8. - P.639-653.

104. Calo D., Kaminski L., Eichler J. Protein glycosylation in Archaea: sweet and extreme // Glycobiology. 2010. V.20. - N.9. - P. 1065-1076.

105. Cappelletty D., Eiselstein-McKitrick K. The echinocandins // Pharmacotherapy. 2007. V.27. - N.3. - P.369-388.

106. Carrillo-Muñoz A.J., Giusiano G., Ezkurra P.A., Quindós G. Antifungal agents: mode of action in yeast cells // Rev. Esp. Quimioter. 2006. V.19. - N.2. -P.130-139.

107. Challis G.L., Hopwood D.A. Synergy and contingency as driving forces for the evolution of multiple secondary metabolite production by Streptomyces species // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003. V.100. Suppl. 2. - P. 14555-14561.

108. Chan K.K., Oza A.M., Siu L.L. The statins as anticancer agents // Clin. Cancer Res.-2003. V.9. N.l. - P.10-19.

109. Chandrasekar P. Management of invasive fungal infections: a role for polyenes // J. Antimicrob. Chemother. 2011. V.66. - N.3. - P.457-465.

110. Chapman S.W., Sullivan D.C., Cleary J.D. In search of the holy grail of antifungal therapy // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2008. V.l 19. - P. 197215.

111. Charbonneau C., Fournier I., Dufresne S. et al. The interactions of amphotericin B with various sterols in relation to its possible use in anticancer therapy // Biophys. Chem. 2001. V.91. - N.2 - P. 125-133.

112. Chen L., Liu W., Hu X. et al. Citrinin derivatives from the marine-derived fungus Penicillium citrinum II Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2011. V.59. - N.4. - P.515-517. (a)

113. Chen S.C., Slavin M.A., Sorrell T.C. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison // Drugs. 2011. V.71. - N.l. - P.l 1-41. (b)

114. Chen X., Wei P., Fan L. et al. Generation of high-yield rapamycin-producing strains through protoplasts-related techniques // Appl. Microbiol. Biotechnol. -2009. V.83. -N.3. P.507-512.

115. Cheng T.J., Wu Y.T., Yang S.T. et al. High-throughput identification of antibacterials against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and the transglycosylase // Bioorg. Med. Chem. 2010. V.l 8. - N.24. - P.8512-8529.

116. Chu D.T., Plattner J.J., Katz L. New directions in antibacterial research // J. Med. Chem. 1996. V.39. - N.20. - P.3853-3874.

117. Clatworthy A.E., Pierson E., Hung D.T. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy // Nat. Chem. Biol. 2007. V.3. - N.9. - P.541 -548.

118. Clardy J., Fischbach M.A., Currie C.R. The natural history of antibiotics // Curr. Biol.-2009. V. 19. N.l 1. - P.437-441.

119. Clardy J, Fischbach M.A, Walsh C.T. New antibiotics from bacterial natural products // Nat. Biotechnol. 2006. V.24 - N. 12. - P. 1541 -1550.

120. Clerihew L., Austin N., McGuire W. Systemic antifungal prophylaxis for very low birthweight infants: a systematic review // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed.-2008. V.93. -N.3. P. 198-200.

121. Clinkenbeard K.D., Sugiyama T., Moss J. et al. Molecular and catalytic properties of cytosolic acetoacetyl coenzyme A thiolase from avian liver // J. Biol. Chem. 1973. V.248. -N.7. - P.2275-2284.

122. Coates A.R., Hu Y. Novel approaches to developing new antibiotics for bacterial infections // Br. J. Pharmacol. 2007. V. 152. - N.8. - P. 1147-1154.

123. Cochran K.W. Medicinal effects // In "The biology and cultivation of edible mushrooms" Eds. S.T.Chang, W. Hayes. New York: Academy Press, 1978. -P. 169-187.

124. Corsini A., Ceska R. Drug-drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins' Achilles' heel? // Curr. Med. Res. Opin. -2011. V.27. -N.8. P. 1551-1562.

125. Cowen L.E., Anderson J.B., Kohn L.M. Evolution of drug resistance in Candida albicans // Annu. Rev. Microbiol. 2002. V.56. - P. 139-165.

126. Craig W.Y., Cooper A.D. Effects of chylomicron remnants and (3-VLDL on the class and composition of newlly secreted lipopriteins by Hep G2 cells // J. Lipid Res. 1988. V.29. - P.299-308.

127. Cuthbert J.A., Lipsky P.E. A product of mevalonate proximal to isoprenoids is the source of both a necessary growth factor and an inhibitor of cell proliferation // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1991. V. 104. - P.97-106.

128. Czub J., Baginski M. Modulation of amphotericin B membrane interaction by cholesterol and ergosterol a molecular dynamics study // J. Phys. Chem. B. -2006. V.l 10. -N.33. - P.16743-16753.

129. Das A., Davis M.A., Tomoda H. et al. Identification of the interaction site within acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 2 for the isoform-specific inhibitor pyripyropene A//J. Biol. Chem. -2008. V.283. -N. 16. P. 10453-10460.

130. Demain A.L., Adrio J.L. Strain improvement for production of pharmaceuticals and other microbial metabolites by fermentation // Prog. Drug. Res. 2008. V.65.- N.251. P.253-89.

131. Demain A.L., Sanchez S. Microbial drug discovery: 80 years of progress. J. Antibiot (Tokyo). 2009. V.62. - N. 1. - P.5-16.

132. DeVito J.A., Mills J.A., Liu V.G. et al. An array of target-specific screening strains for antibacterial discovery // Nat. Biotechnol. 2002. V.20. - N.5. - P.478-483.

133. Dieting U., Trauthwein H., Zimmermann H. High-throughput screening in the climatic chamber // Elements Degussa Sei News. 2005. V. 11. - P. 14-18.

134. Dimitroulakos J., Thai S., Wasfy G.H. et al. Lovastatin induces a pronounced differentiation response in acute myeloid leukemias // Leuk. Lymphoma. 2000. V.40. - N.l-2. - P. 167-178.

135. Donadio S., Maffioli S., Monciardini P. et al. Sources of novel antibiotics -aside the common roads // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010. V.88. - N.6. -P.1261-1267. (a)

136. Donadio S., Maffioli S., Monciardini P. et al. Antibiotic discovery in the twenty-first century: current trends and future perspectives // J. Antibiot (Tokyo).- 2010. V.63. N.8. - P.423-430. (b)

137. Dothager R.S., Putt K.S., Allen B.J. et al. Synthesis and identification of small molecules that potently induce apoptosis in melanoma cells through G1 cell cycle arrest // J. Am. Chem. Soc. 2005. V.127. - N.24. - P.8686-8696.

138. Dougherty T.J., Barrett J.F., Pucci M.J. Microbial genomics and novel antibiotic discovery: new technology to search for new drugs // Curr. Pharm. Des. -2002. V.8. -N. 13. P. 1119-1135.

139. Duetz W.A., Witholt B. Effectiveness of orbital shaking for the aeration of suspended bacterial cultures insquare-deepwell microtiter plates // Biochem. Eng. J.-2001. V.7.-P.113-115.

140. Dufresne C., Wilson K.E., Singh S.B. et al. Zaragozic acids D and D2: potent inhibitors of squalene synthase and of Ras farnesyl-protein transferase // J. Nat. Prod. 1993. V.56. - N. 11. - P. 1923-1929.

141. Eichler J. Facing extremes: archaeal surface-layer (glyco)proteins // Microbiology. 2003. V. 149. - N. 12. - P.3347-3351.

142. Eichler J., Adams M.W. Posttranslational protein modification in Archaea // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2005. V.69. - N.3. - P.393-425.

143. Eichler J., Maupin-Furlow J., Soppa J. Archaeal protein biogenesis: posttranslational modification and degradation // Archaea. 2010. Sep 30. - pii: 643046. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948886.

144. Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent that specifically inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase // J. Antibiot (Tokyo). -1980. V.33. N.3. - P.334-336.

145. Endo A. Compactin (ML-236B) and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase // J. Med. Chem. -1985. V.28. N.4. - P.401 -405.

146. Endo A., Hasumi K., Negishi S. Monacolins J and L, new inhibitors of cholesterol biosynthesis produced by Monascus ruber H J. Antibiot (Tokyo). -1985. V.38. -N.3. -P.420-422. (a)

147. Endo A., Hasumi K., Yamada A. et al. The synthesis of compactin (ML-236B) and monacolin K in fungi // J. Antibiot (Tokyo). 1986. V.39. - N. 11. - P. 16091610.

148. Endo A., Kuroda M. Citrinin, an inhibitor of cholesterol synthesis // J. Antibiot (Tokyo). 1976. V.29. - N.8. - P.841-843.

149. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium // J. Antibiot (Tokyo). 1976. v.29. -N.12. - P. 1346-1348.

150. Endo A., Negishi Y., Iwashita T. et al. Biosynthesis of ML-236B (compactin) and monacolin K // J. Antibiot (Tokyo). 1985. V.38. -N.3. - P444-448. (b)

151. Endo A., Yamashita H., Naoki H. et al. Microbial phosphorylation of compactin (ML-236B) and related compounds // J. Antibiot (Tokyo). 1985. V.38. - N.3. - P.328-332. (c)

152. Espinel-Ingroff A. Novel antifungal agents, targets or therapeutic strategies for the treatment of invasive fungal diseases: a review of the literature (2005-2009) // Rev. Iberoam. Micol. 2009. V.26. - N. 1. - P. 15-22.

153. Fajardo A., Martinez J.L. Antibiotics as signals that trigger specific bacterial responses // Curr. Opin. Microbiol. 2008. V.l 1. -N.2. - P. 161 -167.

154. Farese R.V. Jr. The nine lives of ACAT inhibitors // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006. V.26.-N.8. P. 1684-1686.

155. Faust J., Krieger M. Expression of specific high capacity mevalonate transport in a Chinese hamster cell variant // J. Biol. Chem. 1987. V.262. - N.5. - P. 19962004.

156. Ferrand S., Tao J., ShenX. et al. Screening for mevalonate biosynthetic pathway Inhibitors using sensitized bacterial strains // J. Biomol. Screen. 2011. V.16. - N.6. - P.637-46.

157. Fischbach M.A., Clardy J. One pathway, many products // Nat. Chem. Biol. -2007. V.3. N.7. - P.353-355.

158. Fitch M.E., Mangels A.R., Altmann W.A., El Hawary M., Qureshi A.A., and Elson C.E. Microbiological screening of mevalonate-suppressive minor plant constituents // J. Agric. Food Chem. 1989. V.37. - P.687-691.

159. Freire-Moran L., Aronsson B., Manz C. et al. Critical shortage of new antibiotics in development against multidrug-resistant bacteria-Time to react is now // Drug Resist. Updat. 2011. V. 14. - N.2. - P. 118-124.

160. Fukuda T., Hasegawa Y., Hagimori K. et al. Tensidols, new potentiators of antifungal miconazole activity, produced by Aspergillus niger FKI-2342 // J. Antibiot (Tokyo). 2006. V.59. - N.8. - P.480-485.

161. Fukuda T., Hasegawa Y., Sakabe Y. et al. Citrinamides, new potentiators of antifungal miconazole activity, produced by Penicillium sp. FK1-1938 // J. Antibiot (Tokyo). 2008. V.61. - N.9. - P.550-555.

162. Fukuda T., Matsumoto A., Takahashi Y., et al. Phenatic acids A and B, new potentiators of antifungal miconazole activity produced by Streptomyces sp. K03-0132// J. Antibiot (Tokyo). 2005. V.58. - N.4. - P.252-259. (a)

163. Gauthaman K., Fong C.Y., Bongso A. Statins, stem cells, and cancer // J. Cell Biochem. 2009. V. 106. - N.6. - P.975-983.

164. Genilloud O., González I., Salazar O. et al. Current approaches to exploit actinomycetes as a source of novel natural products // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2011. V.38. - N.3. - P.375-389.

165. Georgopapadakou N.H., Bertasso A. Effects of squalene epoxidase inhibitors on Candida albicans // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. V.36. N.8. -P.1779-1781.

166. Gillespie D.E., Brady S.F., Bettermann A.D. et al. Isolation of antibiotics turbomycin a and B from a metagenomic library of soil microbial DNA // Appl. Environ. Microbiol. 2002. V.68. - N.9. - P.4301-4306.

167. Girmenia C., Martino P. New antifungal drugs and new clinical trials: interpreting results may be difficult // Curr. Opin. Oncol. 2003. V.15. - N.4. -P.283-288.

168. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. -1990. V.343. -N.6257. P.425-430.

169. Gower T.L., Graham B.S. Antiviral activity of lovastatin against respiratory syncytial virus in vivo and in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V.45. -N.4. - P. 1231-1237.

170. Haendeler J., Hoffmann J., Diehl J.F. et al. Antioxidants inhibit nuclear export of telomerase reverse transcriptase and delay replicative senescence of endothelial cells // Circ. Res. 2004. V.94. - N.6. - P.768-775.

171. Hamano Y., Dairi T., Yamamoto M. et al. Growth-phase dependent expression of the mevalonate pathway in a terpenoid antibiotic-producing streptomyces strain // Bioscience Biotechnol. Biochemistry. 2002. V.66. - N.4. - P.808-819.

172. Handelsman J. Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganisms // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004. V.68. - N.4. - P.669-685.

173. Hasumi K., Arahira M., Sakai K., Endo A. Irreversible inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by phenicin (phoenicine) // J. Antibiot (Tokyo). 1987. V.40. - N.2. - P.224-226.

174. Hatori H., Sato B„ Sato I. et al. FR901512, a novel HMG-CoA reductase inhibitor produced by an agonomycetous fungus no. 14919. II. Biological profiles // J. Antibiot (Tokyo). 2004. V.57. - N.6. - P.390-393. (b)

175. Hatori H., Shibata T.,Nishikawa M. et al. FR171456, a novel cholesterol synthesis inhibitor produced by Sporormiella minima No. 15604. II. Biological activities // J. Antibiot (Tokyo). 2004. V.57. - N.4. - P.260-263. (c)

176. Haustedt L.O., Mang C., Siems K., Schiewe H. Rational approaches to natural-product-based drug design // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2006. V.9. - N.4. - P.445-462.

177. Hayes M. V. The squalestatins, novel inhibitors of squalene synthase produced by a species of Phoma. 1. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical properties and biological activity // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. - N.5. -P.639-647.

178. Hendrickson L., Davis C.R., Roach C. et al. Lovastatin biosynthesis in Aspergillus terreus: characterization of blocked mutants, enzyme activities and a multifunctional polyketide synthase gene // Chem. Biol. 1999. V.6. - N.7. -P.429-439.

179. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F. et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis // N. Engl. J. Med. -2002. V.347. N.6. - P.408-415.

180. Hindier K., Cleeland C.S., Rivera E., Collard C.D. The role of statins in cancer therapy // Oncologist. 2006. V.l 1. - N.3. - P.306-315.

181. Hong S., Pedersen P.L. ATP synthase and the actions of inhibitors utilized to study its roles in human health, disease, and other scientific areas // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -2008. V.72.-N.4.-P.590-641.

182. Hopwood D.A. Genetic studies with bacterial protoplasts // Annu. Rev. Microbiol. 1981. V.35.-P.237-272.

183. Hopwood D.A. Forty years of genetics with Streptomyces: from in vivo through in vitro to in silico // Microbiology. 1999. V.145. - N.9. - P.2183-2202.

184. Hopwood DA. Cracking the polyketide code // PLoS Biol. 2004. V.2. - N.2. - E35. - P.0166-0169. - Режим доступа: 10.1371/journal.pbio.0020035 -PMID: 14966534.

185. Hopwood D.A., Bibb M., Chater K.F. et al. Genetic manipulation of Streptomycetes. A laboratory manual. Norwich, UK: The John Innes Foundation, 1985. - 68p.

186. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin, invest. -2002. V. 109. N.9. - P.l 125-1131.

187. Hosokawa Т., Suzuki K. , Okutomi T. et al. Effect of ascofuranone on serum lipids of rats fed a cholesterol rich diet // Jpn. J. Pharmacol. 1975. V.25. - N.l. -P.35-39.

188. Hu Y., Shamaei-Tousi A., Liu Y., Coates A. A new approach for the discovery of antibiotics by targeting non-multiplying bacteria: a novel topical antibiotic for staphylococcal infections // PLoS One. 2010. V.5. - N.7. - P.el 1818.

189. Ikeura R., Murakawa S., Endo A. Growth inhibition of yeast by compactin (ML-236B) analogues // J. Antibiot (Tokyo). 1988. V.41. - N.8. - P.l 148-1150.

190. Inoue M., Nakada M. Structure elucidation and enantioselective total synthesis of the potent HMG-CoA reductase inhibitor FR901512 via catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama reactions // J. Am. Chem. Soc. 2007. V.129. - N.l4. - P.4164-4165.

191. Issat Т., Nowis D., Legat M. et al. Potentiated antitumor effects of the combination treatment with statins and pamidronate in vitro and in vivo // Int. J. Oncol. -2007. v.30. -N.6. -P.1413-1425.

192. Iwasaki S., Omura S. Search for protein farnesyltransferase inhibitors of microbial origin: our strategy and results as well as the results obtained by other groups // J. Antibiot (Tokyo). 2007. v.60. - N. 1. - P. 1 -12.

193. Jiang H., Hutchinson C.R. Feedback regulation of doxorubicin biosynthesis in Streptomyces peucetius H Res. Microbiol. 2006. V.157. - N.7. - P.666-674.

194. Jiang Z., Zheng X., Lytle R.A. et al. Lovastatin-induced up-regulation of the ВНЗ-only protein, Bim, and cell death in glioblastoma cells // J. Neurochem. -2004. V.89. -N.l. P. 168-178.

195. Joly V., Bolard J., Yeni P. In vitro models for studying toxicity of antifungal agents // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. V.36. - N.9. - P. 1799-1804.

196. Jones C.A., Sidebottom P.J., Cannell R.J. et al. The squalestatins, novel inhibitors of squalene synthase produced by a species of Phoma. III. Biosynthesis // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. - N9. - P. 1492-1498.

197. Joshua H., Schwartz M.S., Wilson K.E. L-669,262, a potent HMG-CoA reductase inhibitor//J. Antibiot (Tokyo). 1991. V.44. - N.3. - P.366-3 70.

198. Joubert A., Calmes B., Berruyer R. et al. Laser nephelometry applied in an automated microplate system to study filamentous fungus growth // Biotechniques. 2010. V.48. - N.5. - P.399-404.

199. Kadam S., Poddig J., Humphrey P. et al. Citrinin hydrate and radicinin: human rhinovirus 3C-protease inhibitors discovered in a target-directed microbial screen // J. Antibiot (Tokyo). 1994. V.47. - N.7. - P.836-839.

200. Kahan B.D. Forty years of publication of transplantation proceedings—the second decade: the cyclosporine revolution // Transplant. Proc. -2009. V.41. -N.5. P.1423-1437.

201. Kahlon A.K., Roy S., Sharma A. Molecular docking studies to map the binding site of squalene synthase inhibitors on dehydrosqualene synthase of Staphylococcus aureus // J. Biomol. Struct. Dyn. -2010. V.28. N.2. - P.201-210.

202. Kamigaki M., Sasaki T., Serikawa M. et al. Statins induce apoptosis and inhibit proliferation in cholangiocarcinoma cells // Int. J. Oncol. -2011. V.39. N.3. -P.561-568.

203. Kasai Y., Matsumori N., Umegawa Y. et al. Self-assembled amphotericin B is probably surrounded by ergosterol: bimolecular interactions as evidenced by solid-state NMR and CD spectra // Chemistry. -2008. V.14. N.4. - P. 11781185.

204. Kato J.Y., Funa N., Watanabe H. et al. Biosynthesis of gamma-butyrolactone autoregulators that switch on secondary metabolism and morphological development in Streptomyces // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. V.104. -N.7. P.2378-2383.

205. Kaufman D.A. Prevention of invasive Candida infections in preterm infants: the time is now // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008. V.6. - N.4. - P.393-399.

206. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidal infection in extremely preterm infants // Clin. Perinatol. 2010. V.37. - N.3. - P.611-628.

207. Kawashima A., Nakamura Y., Ohta Y. et al. New cholesterol biosynthesis inhibitors MC-031 (O-demethylchlorothricin), -032 (O-demethylhydroxychlorothricin), -033 and -034 // J. Antibiot (Tokyo).- 1992. V.45. N.2. - P.207-212.

208. Kleinkauf H., von Dohren H. Linking peptide and polyketide biosynthesis // J. Antibiot (Tokyo). 1995. V.48. -N.7. - P.563-567.

209. Klimov A.N., Nagornev V.A. Evolution of cholesterol concept of atherogenesis from Anitchkov to our days // Pediatr. Pathol. Mol. Med. 2002. V.21. - N.3. - P.307-320.

210. Kluepfel D., Surendra N., Vezina S., Vezina C. Antimycin A components. 1 .Isolation and biological activity // J. Antibiotics (Tokyo). 1970. V.23. - N.2. -P.75-80.

211. Kobayashi K., Nishino C., Ohya J. et al. Oligomycin E, a new antitumor antibiotic produced by Streptomyces sp. MCI-2225 // J. Antibiot (Tokyo). 1987. V.40. - N.7. - P.1053-1057.

212. Koehn F.E. High impact technologies for natural products screening // Prog. Drug Res. 2008. V.65. - P. 177-210.

213. Koehn F.E, Carter G.T. Rediscovering natural products as a source of new drugs // Discov. Med. 2005. V.5. - N26. - P. 159-164.

214. Komagata D., Yamashita H., Endo A. Microbial conversion of compactin (ML-236B) to ML-236A // J. Antibiot (Tokyo). 1986. V.39. - N.ll. - P. 15741577.

215. Kotowska M. Application of molecular biology for the discovery of biosynthetic genes of polyketide and peptide antibiotics produced by actinomycetes // Postepy Biochem. 2005. V.51. - N.3. - P.345-352.

216. Kuchta T., Leka C., Farkas P. et al. Inhibition of sterol 4-demethylation in Candida albicans by 6-amino-2-n-pentylthiobenzothiazole, a novel mechanism ofaction for an antifungal agent // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. V.39. -N.7. -P.1538-1541.

217. Kuhnt D., Anke T., Besl H. et al. Antibiotics from basidiomycetes. XXXV11. New inhibitors of cholesterol biosynthesis from cultures of Xerula melanotricha Dorfelt // J. Antibiot (Tokyo). 1990. V.43. - N. 11. - P. 1413-1420.

218. Kumagai H., Tomoda H., Omura S. Method of search for microbial inhibitors of mevalonate biosynthesis using animal cells // J. Antibiot (Tokyo). 1990. V.43. - N.4. - P.397-402.

219. Kumagai H., Tomoda H., Omura S. Biosynthesis of antibiotic 1233A (F-244) and preparation of 14C.1233A // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. - N.4. -P.563-567.

220. Kuroda M., Endo A. Inhibition of in vitro cholesterol synthesis by fatty acids // Biochim. Biophys. Acta. 1976. V.486. - N. 1. - P.70-81.

221. Kurtz M.B., Douglas C., Marrinan J. et al. Increased antifungal activity of L-733,560, a water-soluble, semisynthetic pneumocandin, is due to enhanced inhibition of cell wall synthesis // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. V.38. -N.12. - P.2750-2757.

222. Kuzuyama T. Mevalonate and nonmevalonate pathways for the biosynthesis of the isoprenoid units // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002. V.166. - N.8. -P.1619-1627.

223. Laatsch H., Kellner M., Wolf G. et al. Oligomycin F, a new immunosuppressive homologue of oligomycin A // J. Antibiot (Tokyo). 1993. V.46. - N.9. - P. 1334-1341.

224. Laezza C., Fiorentino L., Pisanti S. et al. Lovastatin induces apoptosis of k-ras-transformed thyroid cells via inhibition of ras farnesylation and by modulating redox state //J. Mol. Med. (Berl). 2008. V.86. - N.12. - P.1341-1351.

225. Lancini G., Parenti F., Gallo G.G. Antibiotics a multidisciplinary approach. -New York: Plenum Press, 1995. - 278p.

226. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(l-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents // Bioorg. Med. Chem. 2010. V.18. -N.18. - P.6905-6913.

227. Lee T.J., Holtz W.J., Smith R.L. et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 8. Side chain ether analogues of lovastatin // J. Med. Chem. 1991. V.34. - N.8. - P.2474-2477.

228. Leeds J.A., Schmitt E.K., Krastel P. Recent developments in antibacterial drug discovery: microbe-derived natural products—from collection to the clinic // Expert. Opin. Investig. Drugs. -2006. V.15. -N.3. P.211-226.

229. Leon C., Hill J.S., Wasan K.M. Potential role of acyl-coenzyme A:cholesterol transferase (ACAT) Inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerosis drugs // Pharm. Res. 2005. V.22. -N.10. - P. 1578-1588.

230. Lepesheva G.I., Ott R.D., Hargrove T.Y. et al. Sterol 14alpha-demethylase as a potential target for antitrypanosomal therapy: enzyme inhibition and parasite cell growth // Chem. Biol. 2007. V. 14. - N. 11. - P. 1283-1293.

231. Lepesheva G.I., Waterman M.R. Sterol 14alpha-demethylase cytochrome P450 (CYP51), a P450 in all biological kingdoms // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1770. - N.3. - P.467-477.

232. Lepre F., Campbell B., Crane S., Hickman P. Low-dose sustained release nicotinic acid (Tri-B3) and lipoprotein (a) // Am. J. Cardiol. 1992. V.70. - N. 1. -P.133.

233. Letscher-Bru V., Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class // J. Antimicrob. Chemother. 2003. V.51. - N.3. - P.513-521.

234. Li J.W., Vederas J.C. Drug discovery and natural products: end of an era or an endless frontier? // Science. 2009. V.325. - N.5937. - P. 161-165.

235. Li Y.C., Fung K.P., Kwok T.T. et al. Mitochondria-targeting drug oligomycin blocked P-glycoprotein activity and triggered apoptosis in doxorubicin-resistant HepG2 cells // Chemotherapy. 2004. V.50. - N.2. - P.55-62.

236. Lindsey S., Harwood H.J. Jr. Inhibition of mammalian squalene synthetase activity by zaragozic acid A is a result of competitive inhibition followed by mechanism-based irreversible inactivation // J. Biol. Chem. 1995. V.270. -N.16. - P.9083-9096.

237. Liu C.I., Liu G.Y., Song Y. et al. A cholesterol biosynthesis inhibitor blocks Staphylococcus aureus virulence // Science. 2008. V.319. - N.5868. - P. 1391 -1394.

238. Liu S., Rodriguez A.V., Tosteson M.T. Role of simvastatin and methyl-beta-cyclodextrin corrected. on inhibition of poliovirus infection // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V.347. - N. 1. - P.51 -59.

239. Livermore D.M. Discovery research: the scientific challenge of finding new antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 2011. V.66. - N.9. - P. 1941 -1944.

240. Lombó F., Menéndez N., Salas J.A., Méndez C. The aureolic acid family of antitumor compounds: structure, mode of action, biosynthesis, and novel derivatives // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2006. V.73. -N.l. - P. 1-14.

241. López-Martínez R. Candidosis, a new challenge // Clin. Dermatol. 2010. V.28. - N.2. - P. 178-184.

242. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall N.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent// J. Biol. Chem. 1951. V. 193. - N.l - P.265-275.

243. Luo Y., Ding X., Xia L. et al. Conditions for protoplast preparation of spinosyn-producing strain and the physiological properties of protoplast-regenerated strains. // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 2009. V.25. - N.3.-P.360-367.

244. Lüttgen, H., Rohdich, F., Herz, S. et al. Biosynthesis of terpenoids: YchB protein of Escherichia coli phosphorylates the 2-hydroxy group of diphosphocytidyl-2C-methyl-D-erythritol II Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000. V. 97.-N.3. - P. 1062-1067.

245. Lysenkova L.N., Turchin K.F., Danilenko V.N. et al. The first examples of chemical modification of oligomycin A // J. Antibiot (Tokyo). -2010. V.63. -N.l. P.17-22.

246. Ma S.M., Li J.W., Choi J.W. et al. Complete reconstitution of a highly reducing iterative polyketide synthase // Science. 2009. V.326. - N.5952. -P.589-592.

247. Magae J., Hosokawa T., Ando K. et al. Antitumor protective property of an isoprenoid antibiotic, ascofuranone // J. Antibiot (Tokyo). 1982. V.35. - N.l 1. -P.1547-1552.

248. Magae J., Nagai K., Ando K. et al. Effects of an antitumor agent, ascofuranone, on the macromolecular syntheses of intact cells // J. Antibiot (Tokyo). 1983. V.36. - N.7. - P.892-899.

249. Magae J., Nagai K., Suzuki S. et al. Macrophage-specific effect on lipid metabolism by an antibiotic, ascofuranone // J. Antibiot (Tokyo). 1987. V.40. -N.2. - P.202-208.

250. Magae J., Suzuki S., Nagai K. et al. In vitro effects of an antitumor antibiotic, ascofuranone, on the murine immune system // Cancer Res. 1986. V.46. - N.3. -P.1073-1078. (b)

251. Magiorakos A.P., Suetens С., Boyd L. et al. National hand hygiene campaigns in Europe, 2000-2009 // Euro Surveill. 2009. V.14. - 1.17. - art.5 - Режим доступа: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId= 19190.

252. Magi его wska-Jung M., Cefa'i D., Marrakchi H. et al. In vitro determination of antiviral activity of MS8209, a new amphotericin В derivative, against primary isolates of HIV 1 //Res. Virol. 1996. V.147.-N.5.-P.313-318.

253. Malina H., Tempete C., Robert-Gero M. Enhanced sinefungin production by medium improvement, mutagenesis, and protoplast regeneration of Streptomyces incarnatus NRRL 8089 // J. Antibiot (Tokyo). 1985. V.38. - N.9. - P. 12041210.

254. Marcone G.L., Carrano L., Marinelli F., Beltrametti F. Protoplast preparation and reversion to the normal filamentous growth in antibiotic-producing uncommon actinomycetes // J. Antibiot (Tokyo). 2010. V.63. - N.2. - P.83-88.

255. Marr K. Combination antifungal therapy: where are we now, and where are we going?//Oncology. 2004. V.18. -N.13. - Suppl. 7. - P.24-29.

256. Martinez L.R., Ntiamoah P., Casadevall A., Nosanchuk J.D. Caspofungin reduces the incidence of fungal contamination in cell culture // Mycopathologia. -2007. V.164. N.6. P.279-286.

257. Marwali M.R., Rey-Ladino J., Dreolini L. et al. Membrane cholesterol regulates LFA-1 function and lipid raft heterogeneity // Blood. 2003. V. 102. - N. 1. - P.215-222.

258. Mathew B.P., Nath M. Recent approaches to antifungal therapy for invasive mycoses // Chem. Med. Chem. 2009. V.4. - N.3. - P.310-323.

259. Matsukuma S., Ohtsuka T., Kotaki H. et al. A new series of natural antifungals that inhibit P450 lanosterol C-14 demethylase. I. Taxonomy, fermentation, isolation and structural elucidation // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. - N.2. -P.151-159.

260. Matsumori N., Sawada Y., Murata M. Large molecular assembly of amphotericin В formed in ergosterol-containing membrane evidenced by solidstate NMR of intramolecular bridged derivative // J. Am. Chem. Soc. 2006. V.128. - N.36. - P.l 1977-11984.

261. Matsuoka S., Ikeuchi H., Umegawa Y. et al. Membrane interaction of amphotericin В as single-length assembly examined by solid state NMR for uniformly 13C-enriched agent // Bioorg. Med. Chem. -2006. V.14. N.19. -P.6608-6614.

262. Mazerski J., Bolard J., Borowski E. Effect of the modifications of ionizable groups of amphotericin В on its ability to form complexes with sterols in hydroalcoholic media//Biochim. Biophys. Acta. 1995. V.1236. - N.l. - P. 170176.

263. McAnally J.A., Gupta J., Sodhani S. et al. Tocotrienols potentiate lovastatin-mediated growth suppression in vitro and in vivo // Exp. Biol. Med. 2007. V.232. - N.4. - P.523-531.

264. Mejía A., Barrios-González J., Viniegra-González G. Overproduction of rifamycin В by Amycolatopsis mediterranei and its relationship with the toxic effect of barbital on growth//J. Antibiot (Tokyo). 1998. V.51.-N.l. - P.58-63.

265. Meletiadis J., Meis J.F., Mouton J.W., Verweij P.E. Analysis of growth characteristics of filamentous fungi in different nutrient media // J. Clin. Microbiol. 2001. V.39. - N.2. - P.478-484.

266. Méndez C., Künzel E., Lipata F. et al. Oviedomycin, an unusual angucyclinone encoded by genes of the oleandomycin-producer Streptomyces antibioticus ATCC11891 // J. Nat. Prod. 2002. V.65. - N.5. - P.779-782.

267. Menys V.C., Durrington P.N. Squalene synthase inhibitors // Br. J. Pharmacol.- 2003. V.139. -N.5. -P.881-882.

268. Metcalf S.C., Dockrell D.H. Improved outcomes associated with advances in therapy for invasive fungal infections in immunocompromised hosts // J. Infect. -2007. V.55. N.4. - P.287-299.

269. Middleton R.F., Foster G., Cannell R.J. et al. Novel squalestatins produced by biotransformation // J. Antibiot (Tokyo). 1995. V.48. - N.4. - P.311 -316.

270. Minowada J., Onuma T., Moore G.E. Rosette-forming human lymphoid cell lines. I. Establishment and evidence for origin of thymus-derived lymphocytes // J. Natl. Cancer Inst. 1972. V.49. - N.3. - P.891-895.

271. Mistefa O., Stenius U. Statins inhibit Akt/PKB signaling via P2X7 receptor in pancreatic cancer cells // Biochem. Pharmacol. 2009. V.78. - P.l 115-1126.

272. Mitsuguchi H., Seshime Y., Fujii I. et al. Biosynthesis of Steroidal Antibiotic Fusidanes: Functional Analysis of Oxidosqualene Cyclase and Subsequent Tailoring Enzymes from Aspergillus fumigates II J. Am. Chem. Soc. 2009. V. 131. -N.18.-P.6402-6411.

273. Mishra N.N., Prasad T., Sharma N. et al. Pathogenicity and drug resistance in Candida albicans and other yeast species. A review // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2007. V.54. - N.3. - P.201-235.

274. Mo H., Elson C.E. Studies of the isoprenoid-mediated inhibition of mevalonate synthesis applied to cancer chemotherapy and chemoprevention // Exp. Biol. Med.- 2004. V.229. N.7. - P.567-585.

275. Moen M.D., Lyseng-Williamson K.A., Scott L.J. Liposomal amphotericin В: а review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections // Drugs. 2009. V.69. -N.3. - P.361-392.

276. Mohan K.V., Muller J., Atreya C.D. Defective rotavirus particle assembly in lovastatin-treated MA 104 cells // Arch. Virol. 2008. V.153. - N.12. - P.2283-2290.

277. Mohr J., Johnson M., Cooper T. et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. 1 // Pharmacotherapy. 2008. V.28. -N.5. - P.614-645.

278. Molinari G. Natural products in drug discovery: present status and perspectives // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. V.655. - P. 13-27.

279. Möller С., Slack M. Impact of new technologies for cellular screening along the drug value chain // Drug Discov. Today. 2010. V.l 5. - N.9-10. - P.384-390.

280. Monnet D.L. Raising awareness about prudent use of antibiotics: a necessity for the European Union // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2010. V.28. - Suppl. 4. P.l-3.

281. Moore R.D., Bartlett J.G., Gallant J.E. Association between Use of HMG. CoA Reductase Inhibitors and Mortality in HIV-infected Patients // PLoS One. -2011. V.6. N.7. - P. e21843. - Режим доступа: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765919.

282. Morris M.I., Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections, Part 2 // Am. J. Health Syst. Pharm. 2006. V.63. -N. 19. - P. 18131820.

283. Moy T.I., Conery A.L., Larkins-Ford J. et al. High-throughput screen for novel antimicrobials using a whole animal infection model // ACS Chem. Biol. 2009. V.4. - N.7. - P.527-533.

284. Moyad M.A., Klotz L.H. Statin Clinical Trial (REALITY) for Prostate Cancelan Over 15-Year Wait is Finally Over Thanks to a Dietary Supplement // Urol. Clin. North Am. 2011. V.38. - N.3. - P.325-331.

285. Murakawa S., Sakai K., Endo A. Isolation of 3 alpha-hydroxy-3,5-dihydro ML-236C (sodium salt) from paecilomyces viridis L-68 // J. Antibiot (Tokyo). 1994. V.47. -N.l. -P.108-109.

286. Murray C.J., Lopez A.D. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study // Lancet. 1997. V.349. - N.9061. - P. 12691276.

287. Naeger-Murphy N., Pile J.C. Clinical indications for newer antifungal agents // J. Hosp. Med. 2009. V.4. - N.2. - P. 102-111.

288. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I // Circulation.-2003. V. 108.-N. 14. P. 1664-1672. (a)

289. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II // Circulation. 2003. V.108. - N.l5. - P. 1772-1778. (b)

290. Nakakita, Y., Nakagawa M., Sakai H. Isolation of oligomycin A as a result of screening for antagonists of lipids // J. Antibiotics. 1980. V.33. - N.5. - P.514-516.

291. Nakamura S. Total synthesis of the squalene synthase inhibitor zaragozic acid C // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). -2005. V.53. N.l. - P. 1-10.

292. Natesan S.K., Chandrasekar P.H., Alangaden G.J., Manavathu E.K. Fluvastatin potentiates the activity of caspofungin against Aspergillus fumigatus in vitro // Diagn. Microbiol. Infect Dis. 2008. V.60. - N.4. - P.369-373.

293. Nedal A., Sletta H., Brautaset T. et al. Analysis of the mycosamine biosynthesis and attachment genes in the nystatin biosynthetic gene cluster of Streptomyces noursei ATCC 11455 // Appl. Environ. Microbiol. -2007. V.73. -N.22. P.7400-7407.

294. Neumann A., Baginski M., Czub J. How do sterols determine the antifungal activity of amphotericin B? Free energy of binding between the drug and its membrane targets // J. Am. Chem. Soc. 2010. V.132. -N.51. - P. 18266-18272.

295. Netherland C., Thewke D.P. Rimonabant is a dual inhibitor of acyl CoA:cholesterol acyltransferases 1 and 2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2010. V.398. N.4. - P.671-676.

296. Nishida H., Ohnishi Y., Beppu Т., Horinouchi S. Evolution of gamma-butyrolactone synthases and receptors in Streptomyces // Environ. Microbiol. -2007. V.9. N.8. - P.1986-1994.

297. Nosanchuk J.D. Current status and future of antifungal therapy for systemic mycoses // Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2006. V. 1. - N.l. - P.75-84.

298. Nosanchuk J.D., Casadevall A. Impact of melanin on microbial virulence and clinical resistance to antimicrobial compounds // Antimicrob. Agents Chemother. -2006. V.50.-N.l 1.-P.3519-3528.

299. Novgorodov S.A., Gudz T.I., Mohr Yu.E. et al. ATP-synthase complex: the mechanism of control of ion fluxes induced by cumene hydroperoxide in mitochondria // FEBS Lett. 1989. V.247. - N.2. - P.255-258.

300. Nucci M., Marr K.A. Emerging fungal diseases // Clin. Infect. Dis. -2005. V.41. -N.4. P.521-526.

301. Odds F.C. Genomics, molecular targets and the discovery of antifungal drugs // Rev. Iberoam. Micol. 2005. V.22. - N.4. - P.229-237.

302. Ogawa H., Hasumi K., Sakai K. et al. Pannorin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor produced by Chrysosporium раппогит/П. Antibiot (Tokyo). 1991. V.44. - N.7. - P.762-767.

303. Ohshiro T., Matsuda D., Nagai K. et al. The selectivity of beauveriolide derivatives in inhibition toward the two isozymes of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). 2009. V.57. - N.4. - P.377-381.

304. Ohshiro T., Rudel L.L., Omura S., Tomoda H. Selectivity of microbial acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitors toward isozymes // J. Antibiot (Tokyo). 2007. V.60. - N. 1. - P.43-51.

305. Okanishi M., Suzuki N., Furuta T. Variety of hybrid characters among recombinants obtained by interspecific protoplast fusion in streptomycetes // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996. V.60. - N.8. - P. 1233-1238.

306. Okanishi M., Yamaura Y., Furuta T. Variety of intracellular products among recombinants obtained by interspecific protoplast fusion in streptomycetes // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997. V.61. - N.4. - P.748-751.

307. Olano C., Méndez C., Salas J.A. Molecular insights on the biosynthesis of antitumour compounds by actinomycetes // Microb. Biotechnol. 2011. V.4. -N.2. - P.144-164.

308. Omura S. Philosophy of new drug discovery // Microbiol. Rev. 1986. V.50. -N.3. - P.259-279.

309. Omura S., Tanaka Y., Nakagawa A. et al. Irumamycin, a new antibiotic active against phytopathogenic fungi // J. Antibiot (Tokyo). 1982. V.35. - N.2. -P.256-257.

310. Omura S., Tanaka Y., Takahashi Y. et al. Irumamycin, an antifungal 20-membered macrolide produced by a Streptomyces. Taxonomy, fermentation and biological properties//J. Antibiot (Tokyo). 1984. V.37. - N.12. - P. 1572-1578.

311. Omura S., Tomoda H., Kumagai H. et al. Potent inhibitory effect of antibiotic 1233A on cholesterol biosynthesis which specifically blocks 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase // J. Antibiot (Tokyo). 1987. V.40. - N.9. -P.1356-1357.

312. O'Sullivan J., Phillipson D.W., Kirsch D.R. et al. Lanomycin and glucolanomycin, antifungal agents produced by Pycnidiophora dispersa. I. Discovery, isolation and biological activity // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. -N.3. - P.306-312.

313. Palacios D.S., Anderson T.M., Burke M.D. A post-PKS oxidation of the amphotericin B skeleton predicted to be critical for channel formation is not required for potent antifungal activity // J. Am. Chem. Soc. 2007. V.129. - N.45.- P.13804-13805.

314. Palchaudhuri R., Hergenrother P.J. Triphenylmethylamides (TPMAs): Structure-activity relationship of compounds that induce apoptosis in melanoma cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. - N.22. - P.5888-5891.

315. Palchaudhuri R., Nesterenko V., Hergenrother P.J. The complex role of the triphenylmethyl motif in anticancer compounds // J. Am. Chem. Soc. 2008. V.130.-N.31.-P.10274-10281.

316. Panda D., Rathinasamy K., Santra M.K., Wilson L. Kinetic suppression of microtubule dynamic instability by griseofulvin: implications for its possible use in the treatment of cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005. V.102. N.28. -P.9878-9883.

317. Park J.K., Sakai K., Ogawa H. et al. Chrysosporin, a new inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase produced by Chrysosporium pannorum II J. Antibiot (Tokyo). 1993. V.46. - N.7. - P. 1170-1172.

318. Pathania R., Brown E.D. Small and lethal: searching for new antibacterial compounds with novel modes of action // Biochem. Cell Biol. 2008. V.86. - N.2.- P.111-115.

319. Pelaez F. The historical delivery of antibiotics from microbial natural products-can history repeat? // Biochem. Pharmacol. 2006. V.71. - N.7. - P.981-990.

320. Pojer F., Ferrer J-L., Richard S.B. et al. Structural basis for the design of potent and species-specific inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006. V.103. N.31. - P.l 149111496.

321. Ponpipom M.M., Girotra N.N., Bugianesi R.L. et al. Structure-activity relationships of CI and C6 side chains of zaragozic acid A derivatives // J. Med. Chem.- 1994. V.37.-N.23. P.4031-4051.

322. Rahman H., Austin B., Mitchell W.J. et al. Novel anti-infective compounds from marine bacteria // Mar Drugs. 2010. V.8. - N.3. - P.498-518.

323. Raina S., De Vizio D., Odell M. et al. Microbial quorum sensing: a tool or a target for antimicrobial therapy? // Biotechnol. Appl. Biochem. 2009. V.54. -N.2. - P.65-84.

324. Rajnisz A., Solecka J., Kurzatkowski W. Properties of Saccharopolyspora erythraea strains after protoplast regeneration // Folia Microbiol (Praha). 2005. V.50. -N.l. -P.13-18.

325. Ramsden N.L., Buetow L., Dawson A. et al. A structure-based approach to ligand discovery for 2C-methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphate synthase: a target for antimicrobial therapy // J. Med. Chem. -2009. V.52. N.8. - P.2531-2542.

326. Rasko D.A., Sperandio V. Anti-virulence strategies to combat bacteria-mediated disease //Nat. Rev. DrugDiscov. 2010. V.9. -N.2. -P.l 17-128.

327. Rathinasamy K., Jindal B., Asthana J et al. Griseofulvin stabilizes microtubule dynamics, activates p53 and inhibits the proliferation of MCF-7 cells synergistically with vinblastine // BMC Cancer. 2010. V. 10. - P.213.

328. Récamier K.S., Hernández-Gómez A., González-Damián J., Ortega-Blake 1. Effect of membrane structure on the action of polyenes: I. Nystatin action incholesterol- and ergosterol-containing membranes // J. Membr. Biol. -2010. V.237. -N.l. P.31-40.

329. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. Approved Standard. NCCLS Document M27-A. // NCCLS: Wayne, PA, 1997,- ISBN 1-56238-328-0.

330. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi. Approved Standard. NCCLS Document M38- A. // NCCLS: Wayne, PA, 2002. ISBN 1-56238-470-8.

331. Repko E.M., Maltese W.A. Post-translational isoprenylation of cellular proteins is altered in response to mevalonate availability // J. Biol. Chem. 1989. V.264. - N. 17. - P.9945-9952.

332. Rohmer M. A mevalonate independent route to asoprenoid diphosphate // In "Comprehensive Natural Products Chemistry" Eds. D.Barton, K.Nakanishi. -Oxford: Pergamon, 1999. V.2. - P.45-67.

333. Rohmer M., Knani M., Simonin P. et al. Isoprenoid biosynthesis in bacteria: A novel pathway for the early steps leading to isopentenyl diphosphate // Biochem. J. 1993. V.295. -N.2. - P.517-524.

334. Ruiz B. Carbon source regulation of antibiotic production // J. Antibiot (Tokyo). 2010. V.63. -N.8. - P.442-459.

335. Ruiz B., Chávez A., Forero A. et al. Production of microbial secondary metabolites: regulation by the carbon source // Crit. Rev. Microbiol. 2010. V.36. - N.2. - P.146-167.

336. Ruiz-Camps I., Cuenca-Estrella M. Antifungals for systemic use // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2009. V.27. - N.6. - P.353-362.

337. Saag M.S., Graybill R.J., Larsen R.A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2000. V.30. N.4. -P.710-718.

338. Sanchez S., Demain A.L. Metabolic regulation and overproduction of primary metabolites // Microb. Biotechnol. 2008. V.l. -N.4. - P.283-319.

339. Sánchez S., Chávez A., Forero A. et al. Carbon source regulation of antibiotic production // J. Antibiot (Tokyo). 2010. V.63. - N.8. - P.442-459.

340. Sasaki H., Hosokawa T., Sawada M., Ando K. Isolation and structure of ascofuranone and ascofranol, antibiotics with hypolipidemic activity // J. Antibiot (Tokyo). 1973. V.26. - N.l 1. - P.676-680.

341. Sawada M., Hosokawa T., Okutomi T., Ando K. Hypolipidemic property of ascofuranone//J. Antibiot (Tokyo). 1973. V.26. - N.l 1.-P.681-686.

342. Schirmer A., Gadkari R., Reeves C.D. et al. Metagenomic analysis reveals diverse polyketide synthase gene clusters in microorganisms associated with the marine sponge Discodermia dissoluta II Appl. Environ. Microbiol. -2005. V.71. N.8. - P.4840-4849.

343. Schneider P., Misiek M., Hoffmeister D. In vivo and in vitro production options for fungal secondary metabolites // Mol. Pharm. 2008. V.5. - N.2. -P.234-242.

344. Schopfer U., Engeloch C., Hohn F. et al. Hypothesis-driven screening // Methods Mol. Biol. 2009. V.575. - P.297-316.

345. Schwartz R.E., Dufresne C., Flor J.E. et al. Restricticin, a novel glycine-containing antifungal agent // J. Antibiot (Tokyo). 1991. V.44. - N.5. - P.463-471.

346. Seco E.M., Fotso S., Laatsch H., Malpartida F. A tailoring activity is responsible for generating polyene amide derivatives in Streptomyces diastaticus var. 108//Chem. Biol.-2005. V.12.-N.10.-P.1093-1101.

347. Seiki S., Frishman W.H. Pharmacologic inhibition of squalene synthase and other downstream enzymes of the cholesterol synthesis pathway: a new therapeutic approach to treatment of hypercholesterolemia // Cardiol. Rev. 2009. V.17. -N.2. - P.70-76.

348. SerizawaN., Nakagawa K., Hamano K. et al. Microbial hydroxylation of ML-236B (compactin) and monacolin K (MB-530B) // J. Antibiot (Tokyo). -1983. V.36. N.5. - P.604-607. (a)

349. Serizawa N., Nakagawa K., Tsujita Y. et al. 3 alpha-Hydroxy-ML-236B (3 alpha-hydroxycompactin), microbial transformation product of ML-236B (compactin) // J. Antibiot (Tokyo). 1983. V.36. - N.5. - P.608-610. (b)

350. SerizawaN., Nakagawa K., Tsujita Y. et al. 6 alpha-Hydroxy-iso-ML-236B (6 alpha-hydroxy-iso-compactin) and ML-236A, microbial transformation products of ML-236B // J. Antibiot (Tokyo). 1983. V.36. - N.7. - P.918-920. (c)

351. Serizawa N., Serizawa S., Nakagawa K. et al. Microbial hydroxylation of ML-236B (compactin). Studies on microorganisms capable of 3 beta-hydroxylation of ML-236B // J. Antibiot (Tokyo). 1983. V.36. - N.7. - P.887-891. (d)

352. Shellman Y.G., Ribble D., Miller L. et al. Lovastatin-induced apoptosis in human melanoma cell lines // Melanoma Res. 2005. V. 15. - N.2. - P.83-89.

353. Shimada Y., Morita Т., Sugiyama K. Dietary eritadenine and ethanolamine depress fatty acid desaturase activities by increasing liver microsomal phosphatidylethanolamine in rats // J. Nutr. 2003. V.133. - N.3. - P.758-765.

354. Shiomi M., Yamada S., Amano Y. et al. Lapaquistat acetate, a squalene synthase inhibitor, changes macrophage/1 ipid-rich coronary plaques of hypercholesterolaemic rabbits into fibrous lesions // Br. J. Pharmacol. 2008. V.l 54. - N.5. - P.949-957.

355. Shord S.S., Chan L.N., Camp J.R. et al. Effects of oral clotrimazole troches on the pharmacokinetics of oral and intravenous midazolam // Br. J. Clin. Pharmacol. -2010. V.69. -N.2. P.160-166.

356. Silva L., Coutinho A., Fedorov A., Prieto M. Competitive binding of cholesterol and ergosterol to the polyene antibiotic nystatin. A fluorescence study // Biophys. J. 2006. V.90. - N. 10. - P.3625-3631.

357. Singh S.B., Barrett J.F. Empirical antibacterial drug discovery—foundation in natural products // Biochem. Pharmacol. 2006. V.71. - N.7. - P. 1006-1015.

358. Singh S.B., Pelaez F. Biodiversity, chemical diversity and drug discovery // Prog. Drug Res. 2008. V.65. - N. 141. - P. 143-174.

359. Singh S.B., Young K. New antibiotic structures from fermentations // Expert Opin. Ther. Pat. -2010. V.20. -N.10. P.1359-1371.

360. Sioud M., Baldacci G., Forterre P., de Recondo A.M. Antitumor drugs inhibit the growth ofhalophilic archaebacteria//Eur. J. Biochem. 1987. V.l69. -N.2. -P.231-236.

361. Slawiriska A., Kandefer-Szerszeri M. The anticancer properties of statins // Postepy Hig Med. Dosw. (online). 2008. V.62. - P.393-404.

362. Smondyrev A.M., Berkowitz M.L. Molecular dynamics simulation of the structure of dimyristoylphosphatidylcholine bilayers with cholesterol, ergosterol, and lanosterol // Biophys. J. 2001. V.80. N.4. - P. 1649-1658.

363. Song Y., Lin F.Y., Yin F. et al. Phosphonosulfonates are potent, selective inhibitors of dehydrosqualene synthase and staphyloxanthin biosynthesis in Staphylococcus aureus // J. Med. Chem. 2009. V.52. -N.4. - P.976-988.

364. SoppaJ. From genomes to function: haloarchaea as model organisms // Microbiology. 2006. V.152. - Pt.3. - P.585-590.

365. Sunazuka Т., Hirose Т., Omura S. Efficient total synthesis of novel bioactive microbial metabolites//Acc. Chem. Res.-2008. V.41.-N.2. P.302-314.

366. Sunazuka Т., Tsuzuki K., Kumagai H et al. Synthesis of 1233 A analogs and their inhibitory activity against hydroxymethylglutaryl coenzyme A synthase // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. - N.7. - P.l 139-1147.

367. Sutherlin A., Hedl M., Sanchez-Neri B. et al. Enterococcus faecalis 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase, an enzyme of isopentenyl diphosphate biosynthesis // J. Bacteriol. 2002. V.184. -N.15. - P.4065-4070.

368. Taoufiq Z., Pino P., N'dilimabaka N. et al. Atorvastatin prevents Plasmodium falciparum cytoadherence and endothelial damage // Malar J. -2011. V.10. -N.52. P.1-9. Режим доступа: http://www.malariajournal.eom/content/10/l/52.

369. Tapia P. C.V. An update on antifungal susceptibility testing // Rev. Chilena Infectol. -2009. V.26. -N.2. -P.:144-150.

370. Taylor P.L., Wright G.D. Novel approaches to discovery of antibacterial agents // Anim. Health Res. Rev. 2008. V.9. - N.2. - P.237-246.

371. Tenchov В., Vescio E.M., Sprott G.D. et al. Salt tolerance of archaeal extremely halophilic lipid membranes // J. Biol. Chem. 2006. V.281. - N.l5. -P.10016-10023.

372. Thompson C. J., Ward J. M., Hop wood D.A. Cloning of antibiotic resistance and nutritional genes in streptomycetes // J. Bacteriol. 1982. V.151. - N.2. -P.668-677.

373. Thompson G.R. The proving of the lipid hypothesis // Curr. Opin. Lipidol. -1999. V.10. -N.3. P.201-205.

374. Thompson G.R. Management of dyslipidaemia // Heart. 2004. V.90. - N.8. -P.949-955.

375. Thompson G.R., Naoumova R.P. Novel lipid-regulating drugs // Expert Opin. Investig. Drugs. 2000. V.9. - N.l 1. - P.2619-2628.

376. Thompson G.R., Catapano A., Saheb S. et al. Severe hypercholesterolemia: therapeutic goals and eligibility criteria for LDL apheresis in Europe // Curr. Opin. Lipidol. 2010. V.21. - N.6. - P.492-498.

377. Thompson G.R. 3rd, Cadena J., Patterson T.F. Overview of antifungal agents // Clin. Chest Med. 2009. V.30. -N.2. - P.203-215.

378. Tierney K.J., Block D.E., Longo M.L. Elasticity and phase behavior of DPPC membrane modulated by cholesterol, ergosterol, and ethanol // Biophys. J. 2005. V.89. -N.4. - P.2481-2493.

379. Tiwari K., Gupta R.K. Rare actinomycetes: a potential storehouse for novel antibiotics // Crit. Rev. Biotechnol. 2011 May 27. - Epub. ahead of print -Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619453.

380. Tomoda H., Huang X-H., Cao J. et al. Inhibition of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase activity by cyclodepsipeptide antibiotics // J. Antibiot (Tokyo). -1992. V.45. -N.10. P.1626-1632. (a)

381. Tomoda H., Kumagai H., Tanaka H., Omura S. Specific binding of beta-lactone 1233A to 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase // J. Antibiot (Tokyo). 1993. V.46. -N.5. - P.872-874.

382. Tomoda H., Kumagai H., Tanaka H., Omura S. F-244 specifically inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase // Biochim. Biophys. Acta.1987. V.922. N.3. - P.351-356.

383. Tomoda H., Nishida H., Huang X-H. et al. New cyclodepsipeptides, enniatins D, E and F produced by Fusarium sp. F0-1305 // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. -N.8. - P. 1207-1215. (b)

384. Tournu H., Serneels J., Van Dijck P. Fungal pathogens research: novel and improved molecular approaches for the discovery of antifungal drug targets // Curr. Drug Targets. 2005. V.6. - N.8. - P.909-922.

385. Trenin A.S. Modern microbiological method in monitoring growth and secondary metabolism of microbial strains. // 7-th Intern. Congress on Rapid Methods and Automation in Microbiology and Immunology, 12-15 Sept. 1993. -London, GB, 1993. Abstr.P.43.

386. Trenin A.S. Automation of microbiological methods in screening of Actinomycetes producing biologically active substances. // Theses of the 9-th International Symposium on the Biology of Actinomycetes, 10-15 July 1994. -Moscow, 1994. P. 172. (a)

387. Trenin A.S. Microbial test system for screening of secondary metabolites inhibiting cholesterol biosynthesis. // International Conference on Microbial Secondary Metabolism, 5-8 Oct. 1994. Interlaken, 1994. - Abstr.P.4. (b)

388. Tsunakawa M., Kotake C., Yamasaki T. et al. New antiviral antibiotics, cycloviracins B1 and B2. II. Structure determination // J. Antibiot (Tokyo).1992. V.45. -N.9. P. 1472-1480.

389. Twentyman P.R., Luscombe M. A study of some variables in a tetrazolium dye (MTT) based assay for cell growth and chemosensittivity // Br. J. Cancer. -1987. V.56. N.3. - P.279-285.

390. Uotani K.,Naganawa H., Kondo S. et al. Structural studies on ebelactone A and B, esterase inhibitors produced by actinomycetes // J. Antibiot (Tokyo).1982. V.35. N.l 1. - P. 1495-1499.

391. Ura H., Obara Т., Nishino N. et al. Cytotoxicity of simvastatin to pancreatic adenocarcinoma cells containing mutant ras gene // Jpn. J. Cancer Res. 1994. V.85. - N.6. - P.633-638.

392. Van der Pyl D., Inokoshi J., Shiomi K. et al. Inhibition of farnesyl-protein transferase by gliotoxin and acetylgliotoxin // J. Antibiot (Tokyo). 1992. V.45. -N.l 1. - P.1802-1805.

393. Ventosa A.,Nieto J.J., Oren A. Biology of moderately halophilic aerobic bacteria // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. V.62. - N.2. - P.504-544.

394. Walker L.A., Gow N.A., Munro C.A. Fungal echinocandin resistance // Fungal Genet. Biol. 2010. V.47. -N.2. -P.l 17-126.

395. Walker L.A., Munro C.A., de Bruijn I. et al. Stimulation of chitin synthesis rescues Candida albicans from echinocandins // PLoS Pathog. 2008. V.4. - N.4. - P.el 000040. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18389063

396. Wang I.K., Lin-Shiau S.Y., Lin J.K. Induction of apoptosis by lovastatin through activation of caspase-3 and DNase II in leukaemia HL-60 cells // Pharmacol. Toxicol. 2000. V.86. - N.2. - P.83-91.

397. Wanke M., Skorupinska-Tudek K., Swiezewska E. Isoprenoid biosynthesis via 1 -deoxy-D-xylulose 5-phosphate/2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (DOXP/MEP) pathway // Acta Biochim. Pol. 2001. V.48. -N.3. - P.663-672.

398. Wasser SP, Weis AL. Therapeutic effects of substances occurring in higher Basidiomycetes mushrooms: a modern perspective // Crit. Rev. Immunol. 1999. V.19. - N1. - P.65-96.

399. Weber J. ATP synthase the structure of the stator stalk // Trends Biochem. Sci. - 2007. V.32. - N.2. - P.53-56.

400. Wejde J., Hjertman M., Carlberg M. et al. Dolichol-like lipids with stimulatory effect on DNA synthesis: substrates for protein dolichylation? // J. Cell Biochem. 1998. V.71. -N.4. - P.502-514.

401. Wilding E.I., Brown J.R., Bryant A.P. et al. Identification, evolution, and essentiality of the mevalonate pathway for isopentenyl diphosphate biosynthesis in gram-positive cocci // J. Bacteriol. 2000. V.l 82. -N.15. - P.4319-4327. (a)

402. Wilding E.I., Kim D.Y., Bryant A.P. et al. Essentiality, expression, and characterization of the class II 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase of Staphylococcus aureus II J. Bacteriol. -2000. V.l82. N.18. - P.5147-5152. (b)

403. Wilson I.D. Drugs, bugs, and personalized medicine: pharmacometabonomics enters the ring // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009. V.l06. N.34. - P. 1418714188.

404. Wong W.W., Tan M.M., Xia Z. et al. Cerivastatin triggers tumor-specific apoptosis with higher efficacy than lovastatin // Clin. Cancer Res. -2001. V.7. -N.7. P.2067-2075.

405. Wong W.W., Clendening J.W., Martirosyan A. et al. Determinants of sensitivity to lovastatin-induced apoptosis in multiple myeloma // Mol. Cancer Ther. 2007. V.6. - N.6. - P.1886-1897.

406. Yamamoto I., NakagawaM., Hayakawa Y. et al. Hydroxychlorothricin, a new antitumor antibiotic //J. Antibiot (Tokyo). 1987. V.40. - N10. - P. 1452-1454.

407. Yamashita H., Tsubokawa S., Endo A. Microbial hydroxylation of compactin (ML-236B) and monacolin K // J. Antibiot (Tokyo). 1985. V.38. -N.5. - P.605-609.

408. Yamazaki H., Omura S., Tomoda H. 6'-Hydroxy-3'-methoxy-mitorubrin, a new potentiator of antifungal miconazole activity, produced by Penicillium radicum FKI-3765-2 // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2010. V.58. - N.6. - P.829-832.

409. Yang P.W., Li M.G., Zhao J.Y. et al. Oligomycins A and C, major secondary metabolites isolated from the newly isolated strain Streptomyces diastaticus II Folia Microbiol. (Praha). -2010. V.55.-N.l. -P.10-16.

410. Yarbrough G.G., Taylor D.P., Rowlands R.T. et al. Screening microbial metabolites for new drugs-theoretical and practical issues // J. Antibiot (Tokyo). -1993. V.46. N.4. - P.535-544.

411. Yim G., Wang H.H., Davies J. Antibiotics as signalling molecules // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007. V.362. - N.1483. - P.l 195-1200.

412. Zanella F., Lorens J.B., Link W. High content screening: seeing is believing. Trends Biotechnol. 2010. V.28. -N.5. -P.237-245.

413. Zhang B., Watts K.M., Hodge D. et al. A second target of the antimalarial and antibacterial agent fosmidomycin revealed by cellular metabolic profiling // Biochemistry. 2011. V.50. - N.l7. - P.3570-3577.

414. Zhao G., Lin X., Dou W. et al. Use of the smart tongue to monitor mold growth and discriminate between four mold species grown in liquid media // Anal. Chim. Acta. 2011. V.690. - N.2. - P.240-247.

415. Zhou Q., Liao J.K. Rho kinase: an important mediator of atherosclerosis and vascular disease // Curr. Pharm. Des. 2009. V. 15. - N.27. - P.3108-3115. (a)

416. Zhou Q., Liao J.K. Statins and cardiovascular diseases: from cholesterol lowering to pleiotropy // Curr. Pharm. Des. 2009. V.15. - N.5. - P.467-478. (b)

417. Zhou Q., Liao J.K. Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives // Circ. J. 2010. V.74. - N.5. - P.818-826.

418. Zotchev S.B. Polyene macrolide antibiotics and their applications in human therapy // Curr. Med. Chem. 2003. V.10. - N.3. - P.211-223.