Поиск и изучение новых антикоагулянтов прямого действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Старкова Алла Валентиновна

• Старкова Алла Валентиновна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Старкова Алла Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА ПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ СРЕДИ БУТЕНОАТОВ ГЕТАРИЛАММОНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современное состояние проблемы применения в медицинской практике прямых антикоагулянтов

1.2. Биологическая активность бутеноатов гетариламмония

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ ПРОДУКТОВ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

3.1. Влияние на время свертывания крови бутеноатов гетариламмония

3.2. Влияние на время свертывания крови производных ацилпировиноградных кислот

3.3. Влияние на время свертывания крови 2-(4-ариламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-арилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлоридов

3.4. Влияние на время свертывания крови производных аминокарбоновых кислот

3.5. Влияние на время свертывания крови производных морфолинуксусной кислоты

3.6. Влияние на время свертывания крови 1[2-(имидазол-4-ил)этил]-4-ацил-5-арил-3 -гидрокси-3-пирролин-2-онов

3.7. Влияние на время свертывания крови амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот

3.8. Влияние на время свертывания крови 4(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, содержащих в своей структуре адамантан

3.9. Влияние на время свертывания крови производных изохинолинов

3.10. Влияние на время свертывания крови 6-метил-4-хлорпиримидин-2-аммония 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-аноатов

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ФС

4.1. Влияние соединения ФС 169 на время свертывания крови in vitro

4.2. Исследование острой токсичности соединения ФС 169 при различныхспособах введения

4.3. Сравнительное влияние на время свертывания крови подкожного введения соединения ФС 169 и гепарина

4.4.Влияние соединения ФС 169 на время свертывания крови при однократном накожном нанесении в составе кремнийтитаносодержащего глицерогеля

4.5. Влияние соединения ФС 169 на время свертывания крови при внутрижелудочном введении

4.6. Влияние концентрации и дозы на эффективность прямого антикоагулянтного действия соединения ФС

4.7. Влияние соединения ФС 169 на длительность кровотечения при внутрижелудочном введении мышам

4.8. Влияние соединения ФС 169 при внутрижелудочном введении мышам на развитие острого тромбоза вызванного внутривенным введением

тромбина

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗА ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ ФС

5.1. Влияние соединения ФС 169 на свертывание компонентов крови in vitro

5.2. Влияние соединения ФС 169 на показатели коагулограммы

5.3. Влияние соединения ФС 169 на факторы свертывания крови in vitro

5.4. Влияние соединения ФС 169 на активность Х фактора свертывания крови в опытах in vivo

5.5. Влияние апиксабана на время свертывания крови in vitro и in vivo при внутрижелудочном введении

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ СОЕДИНЕНИЯ

ФС

6.1. Определение концентрации соединения ФС 169 в крови при различных способах введения

6.2. Изучение фармакокинетики соединения ФС 169 при различных способах

введения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск и изучение новых антикоагулянтов прямого действия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

По данным ВОЗ, тромбоз-ассоциированные заболевания занимают одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости и смертности населения всего мира [14, 78, 135, 204, 229, 276, 277, 300, 331, 339, 346].

Проблема предупреждения и терапии тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов продолжает занимать центральное место в современной клинической медицине, поскольку эти виды патологии доминируют среди причин скоропостижной гибели людей и их ранней инвалидизации [15, 21, 32, 55, 80, 87, 204, 276, 338, 339].

Венозная тромбоэмболия встречается у 100 - 160 человек на 100 000 населения ежегодно [10, 32, 79, 88, 112, 212, 213, 276, 277, 288, 337]. Тромбоз глубоких вен развивается у 22 - 25% больных инфарктом миокарда [21, 91, 95, 131, 213, 215, 234, 242, 248, 254, 263, 266, 297, 342], у 42 - 56 % больных с острым нарушением мозгового кровообращения [47, 132, 221, 264] и у 9 % всех пациентов терапевтического профиля старше 65 лет [17, 18, 125].

Основной причиной тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных является фибрилляция предсердий [47, 52, 74, 95, 98, 215, 221, 264, 275, 310, 311], частота развития которой увеличивается с возрастом и достигает 8-10 % у лиц старше 70 лет [17, 18, 310].

Коррекция системы гемостаза при старении имеет принципиально важное значение для улучшения качества жизни и снижения смертности в пожилом и старческом возрасте [17, 18]. Это связано с тем, что наряду с изменениями сосудистой стенки нарушается баланс между про - и антикоагулянтами, а также компонентами фибринолитической системы, что обусловливает склонность к тромбообразованию [18, 125, 278].

Хирургическое вмешательство также повышает риск венозного тромбоза [43, 75]. Во время хирургической операции операционная травма

влияет на свертывающую, антикоагулянтную и фибринолитическую системы, вызывая нарушение равновесия в образовании и растворении фибрина [43, 44, 100]. С тромбообразованием связаны осложнения общехирургических, ортопедических и онкологических вмешательств [43, 75, 87, 97, 100, 164, 223, 224]. Связанные с операцией кровотечение и кровопотеря нарушают реологию крови, ведут к образованию тромбоцитарных агрегатов и тем самым стимулируют внутрисосудистое свертывание крови [43, 68, 100]. Это может вызвать тромбоз и ишемию различных органов [42, 100, 192, 331]. При отсутствии адекватной профилактики при проведении оперативных вмешательств частота развития тромбоэмболий колеблется от 10 до 40 % [43], а при обширных ортопедических вмешательствах достигает 40-60 % [202, 216].

Особо следует отметить, что немаловажную роль играют нарушения гемостаза и в акушерской патологии, поскольку многие виды фетоплацентарной недостаточности и внутриутробной гибели плода обусловлены микротромбообразованием и облитерацией сосудов плаценты и ее ложа [11, 16, 24, 29, 58, 62, 71, 72, 73, 105, 107, 108, 109, 238, 273].

К тромбинемии и тромбозу могут привести онкологические заболевания [87, 97, 106, 164].

К развитию тромбообразования так же предрасполагают установка внутривенных катетеров, гипертоническая болезнь, атеросклероз, острые и хронические инфекции, нефротический синдром, сахарный диабет, применение эстрогенов, назначение диуретиков, глюкокортикоидов, ганглиоблокаторов, эритропоэтина [52, 67, 106, 152, 200, 214, 227, 240, 258, 294, 305, 322, 327].

Учитывая мировую тенденцию к росту населения пожилого возраста [17, 18], широкое распространение атеросклероза, сахарного диабета и артериальной гипертонии [52, 67, 200], увеличение числа хирургических технологий, можно констатировать, что имеется большое количество причин для развития тромбоэмболических осложнений [65, 67]. Поэтому терапия,

направленная на снижение риска тромбообразования, широко применяется в лечении, как у стационарных, так и у амбулаторных больных [67, 211, 228].

Среди средств предотвращения тромбозов лидирующее место занимают антикоагулянты [64, 133, 209]. Их широко используют в хирургической и терапевтической практике [153, 161]. Однако у имеющихся в настоящее время прямых антикоагулянтов имеются недостатки, которые ограничивают их применение [46]. Кроме того, большинство используемых в настоящее время лекарств для предотвращения тромбоза производится за рубежом. Согласно указу президента Российской Федерации от 7 мая 2018 г. № 204 «О национальных целях и стратегических задачах Российской Федерации на период до 2024 года», одним из основных положений стратегии Фарма-2030 является обеспечение фармацевтической отрасли субстанциями для производства фармацевтической продукции с целью решения задач импортозамещения, национальной лекарственной безопасности и создания потенциала для экспорта фармацевтической продукции на внешние рынки.

Поэтому актуальным является поиск новых соединений с низкой токсичностью, высокой активностью, превосходящих по безопасности, активности и удобству применения используемые в настоящее время препараты.

Актуальность проблемы поиска новых прямых антикоагулянтов для практического здравоохранения определила цель исследования.

Цель исследования

Поиск новых антикоагулянтов прямого действия с низкой токсичностью, высокой активностью и широким спектром способов введения в целях совершенствования медицинской помощи людям с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования

1. Провести скрининговые исследования влияния на время свертывания крови новых 187 производных органического синтеза.

2. Оценить безопасность наиболее активного соединения по критерию острой токсичности при различных способах введения.

3. Изучить механизм действия наиболее перспективного соединения.

4. Провести сравнительное исследование влияния соединения ФС 169 и гепарина на время свертывания крови при подкожном введении.

5. Провести сравнительное исследование антикоагулянтной активности соединения ФС 169 и апиксабана при внутрижелудочном введении.

6. Изучить влияние соединения ФС 169 на время свертывания крови при накожном нанесении в составе кремнийтитанорганического глицерогеля.

7. Исследовать влияние внутрижелудочного введения соединения ФС 169 на развитие тромбоза, вызванного внутривенным введением тромбина у мышей.

8. Определить концентрацию в крови соединения ФС 169 при различных способах введения и провести корреляционный анализ концентрации соединения в крови и его активности.

9. Изучить фармакокинетику соединения ФС 169 при различных способах введения.

Методология и методы исследования

Построение настоящего диссертационного исследования было подчинено логике классической фармакологической работы, включающей несколько этапов.

Дизайн исследования:

1. Первый (аналитический): проведение аналитического обзора зарубежных и отечественных научных источников, планирование исследования, разработка протоколов экпериментальных исследований, осуществление этической экспертизы исследовательского проекта.

2. Второй (подготовительный): выбор оптимальных методов исследования на основе принципа максимальной достижимости результатов и минимизации экономических затрат.

3. Третий: скрининг активности и токсичности соединений, выбор нескольких групп потенциально активных веществ.

4. Четвертый: фармакологические исследования наиболее активного и наименее токсичного соединения.

5. Пятый: изучение механизма действия активного соединения.

6. Шестой: исследование фармакокинетики исследуемого соединения.

7. Седьмой: статистическая обработка результатов эксперимента, анализ полученных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций.

Исследования проводились на сертифицированных животных, полученных из питомника «Андреевка» Московской области.

При выполнении работы использовались следующие методы исследования: определение времени свертывания крови и ее компонентов, активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового времени и тромбинового времени, исследование активности факторов свертывания крови (все исследования гемостаза проведены с помощью коагулометров «АПГ4-02-П» и «Минилаб 701»), изучение острой токсичности с вычислением средней летальной дозы, моделирование тромбоза путем внутривенного введения тромбина, исследование длительности кровотечения, определение концентрации

соединения в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на микроколоночном хроматографе «Милихром А-02».

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность и новизна установленных диссертантом закономерностей и сформулированных на этой основе научных положений, выводов и рекомендаций базируется на достаточном количестве наблюдений, использовании животных на которых имеются сертификаты и ветеринарные свидетельства, применении современных методов исследования, рекомендованных «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова (2013 г), использовании приборов и оборудования, прошедших метрологический контроль в установленном порядке и статистической обработки результатов с использованием современных методов медицинской статистики и лицензионного программного продукта.

Результаты работы доложены и обсуждены на международных научных конференциях г. Москва: «Наука, образование, общество: тенденции и перспективы» (2013 г.), «Наука и образование в современном мире» (2013 г.), «Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки» (2013 г.), «Успехи синтеза и комплексообразования» (2014 г.), г. С.-Петербург: «Инновации в здоровье нации» (2013 г.), г. Новосибирск: «Вопросы современной медицины» (2013 г.), «Инновации в науке» (2013 г.), г. Уфа: «Теоретические и практические мысли в современном мире» (2013 г.), г. Краснодар: «Медицина: актуальные вопросы и тенденции развития» (2013 г.), г. Тюмень: «Современная фармация: образование, наука, бизнес» (2014 г.), г. Иркутск: «Инновационные технологии в фармации»

(2015 г.), на итоговых научных конференциях ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (Пермь, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017 гг).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Совместно с научными консультантами д.м.н., профессором, академиком РАН В.А. Черешневым и д.м.н., профессором Б.Я. Сыропятовым определены цель, задачи, разработан дизайн исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором работы лично был проведен поиск и анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационного исследования. Автором самостоятельно осуществлены все исследования гемостаза, острой токсичности соединений, моделирование тромбоза и исследование времени свертывания крови. Изучение концентрации соединения ФС 169 при различных способах введения проводилось совместно с доцентом кафедры токсикологической химии ФГБОУ ВО ПГФА, к.ф.н. Ю.Н. Карпенко. Автором систематизированы и обобщены результаты исследований, проведена статистическая обработка полученных данных. Интерпретация и анализ полученных результатов выполнены совместно с научными консультантами. Написание и оформление рукописи диссертации сделано автором лично. Представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на научно-практических конференциях осуществлялось соискателем лично и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Бутеноаты гетариламмония и производные ацилпировиноградных кислот являются перспективными группами для поиска веществ, обладающих антикоагулянтным действием.

2. Соединение 4-хлорфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат тиазолинаммония (ФС 169) обладает прямым антикоагулянтным

действием. Механизм действия заключается в ингибировании активности Х фактора свертывания крови.

3. Соединение ФС 169 при внутрибрюшинном, внутрижелудочном и подкожном введении относится к 4 классу токсичности, т.е. мало токсичным веществам.

4. Вещество ФС 169 оказывает прямое антикоагулянтное действие при подкожном и внутрижелудочном введении, а так же при накожном нанесении в составе кремнийтитанорганического глицерогеля.

5. При подкожном введении вещество ФС 169 проявляет антикоагулянтную активность, сопоставимую с действием гепарина.

6. При внутрижелудочном введении антикоагулянтная активность соединения ФС 169 превышает активность апиксабана в дозе 1/40 ЛД 50.

Научная новизна

Впервые изучено влияние на гемостаз в опытах in vitro 187 соединений, синтезированных в Пермской государственной фармацевтической академии.

Выявлено 42 соединения, замедляющих свертывание крови и 67 соединений, оказывающих гемостатический эффект.

Впервые в ряду производных бутеноатов гетариламмония выявлено соединение ФС 169, обладающее выраженной прямой антикоагулянтной активностью, относящееся согласно ГОСТ 32419-2013 к 4 классу токсичности, то есть является малоопасным при внутрижелудочном введении. При подкожном и внутрибрюшинном введении по классификации Сидорова К.К. соединение относится к 4 классу токсичности -малотоксичным соединениям.

Обнаружено выраженное влияние данного соединения на время свертывания крови при подкожном, внутрижелудочном и накожном введении.

Изучен механизм действия данного вещества.

Проведено сравнительное исследование влияния на гемостаз нового соединения с гепарином и апиксабаном.

Исследовано антитромботическое действие данного соединения на модели острого тромбоза, вызванного внутривенным введением тромбина.

Изучены основные показатели фармакокинетики нового антикоагулянта.

По результатам исследования получены 3 патента.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены группы соединений, наиболее перспективные для поиска веществ, обладающих прямой антикоагулянтной активностью.

Обнаружено вещество ФС 169, обладающее высокой антикоагулянтной активностью, сопоставимой с эффектами гепарина при подкожном введении, а при внутрижелудочном введении, превышающее активность апиксабана.

Установлено, что данное соединение обладает прямой антикоагулянтной активностью при подкожном, внутрижелудочном введении, а так же накожном нанесении.

Изучена острая токсичность соединения ФС 169 при различных способах введения.

Проведено исследование показателей фармакокинетики соединения ФС 169 при различных способах введения.

На модели острого тромбоза, вызванного внутривенным введением тромбина, доказано, что новое соединение значительно уменьшает развитие тромбоза, и его антитромботическая активность сопоставима с действием гепарина.

Результаты скрининговых исследований влияния впервые синтезированных соединений на время свертывания крови могут быть использованы при проведении целенаправленного синтеза веществ, обладающих прямой антикоагулянтой активностью.

Анализ результатов изучения фармакологической активности соединения ФС 169 позволяет считать это вещество перспективным в качестве антикоагулянта прямого действия и может быть использовано для формирования пакета документов по доклиническим исследованиям этого соединения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования А.В. Старковой внедрены в учебный процесс кафедр: фармакологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава РФ и кафедры кинологии кинологического факультета ФГКВОУ ВО Пермский военный институт войск национальной гвардии, научно-исследовательскую деятельность кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ПГФА, РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава РФ и научно-практическую деятельность кафедры кинологии кинологического факльтета ФГКВОУ ВО Пермский военный институт войск национальной гвардии.

Публикации

Материалы диссертационной работы отражены в 44 научных работах, из них: 17 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень Российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 7 в международных базах Scopus и WoS, а так же 1 статья в зарубежном журнале. Соискателю выдано 3 патента. Соискателем опубликована 21 работа в материалах международных и всероссийских конференций и симпозиумов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения РФ» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. В пунктах: п.1, п.3, п.4, п.5. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа общим объемом 186 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы по перспективности целенаправленного поиска прямых антикоагулянтов среди бутеноатов гетариламмония (глава 1), материалов и методов исследований (глава 2), скрининговых исследований новых продуктов органического синтеза (глава 3), фармакологических исследований соединения ФС 169 (глава 4), изучения механизма действия соединения ФС 169 (глава 5), исследования фармакокинетики соединения ФС 169 (глава 6) заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Список литературы включает 352 работы, из них 233 работы отечественных и 119 зарубежных авторов. Диссертация содержит 39 таблиц и 19 рисунков.

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА ПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ СРЕДИ БУТЕНОАТОВ ГЕТАРИЛАММОНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современное состояние проблемы применения в медицинской практике прямых антикоагулянтов

До недавнего времени длительная антикоагулянтная терапия осуществлялась за счет приема непрямых антикоагулянтов [18, 155], серьезным недостатком действия которых является медленное развитие эффекта. Максимальное антикоагуляционное действие наступает через 4-5 суток после начала лечения [18, 155, 262, 313]. Попытки ускорить наступление желаемого эффекта, используя тактику применения в начале терапии ударных доз, зачастую приводят к развитию кровотечений [18, 38, 314]. Длительный процесс восстановления свертывания [18, 313], небольшая широта терапевтического действия [39, 61, 313] требуют тщательного контроля степени коагуляции [61, 89, 155], на которую еще влияют лекарственное взаимодействие и особенности питания. Усиливают эффект непрямых антикоагулянтов клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума [89, 313]. Ослабляют антикоагулянтный эффект белокочанная, брюссельская и китайская капуста, свекла, петрушка, шпинат, зеленый лук [89, 313]. На антикоагулянтный эффект могут оказать воздействие пол, возраст, масса тела, прием других лекарств, включая препараты растительного происхождения [89, 134]. Так, ацетилсалициловая кислота и большинство других нестероидных противовоспалительных средств, гепарин, дипиридамол, симвастатин - значительно усиливают эффект, а холестирамин, слабительные препараты ослабляют его [89, 134].

Восстановление процессов свертывания крови происходит быстрее при лечении препаратами с более коротким сроком действия - прямыми антикоагулянтами [19, 38, 39].

В настоящее время в качестве прямых антикоагулянтов используют непрямые и прямые ингибиторы тромбина и Ха фактора.

К непрямым ингибиторам тромбина относят нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины.

Нефракционированный гепарин представляет собой смесь гликозаминогликанов с большими колебаниями молекулярной массы от 3 до 30 кДа и выраженным отрицательным зарядом. Этот разброс молеклярной массы приводит к вариабельности антикоагулянтной активности и фармакокинетики препаратов [18, 19, 22, 27].

Основную противосвертывающую активность нефракционированного гепарина определяет его тропность к антитромбину III. Гепарин, связываясь с антитромбином III через пентасахаридный активный центр, меняет его конфигурацию и делает активнее во много раз [279].Таким образом, антитромбин из медленно действующего ингибитора тромбина превращается в быстродействующий ингибитор нескольких факторов коагуляционного каскада, инактивируя сериновые протеазы - IIa- (тромбин), IXa-, Xa-, XIa- и XIIa-факторы свертывания крови, в основном, факторы 11а (тромбин) и Ха [27, 249, 279, 280, 282].

Цепи нефракционированного гепарина разной длины работают по-разному. Длинные цепи могут блокировать все сериновые протеазы, включая тромбин. Короткие же цепи связываются только одним концом и инактивируют преимущественно Х-фактор [38, 39, 279].

Период полувыведения гепарина из плазмы составляет 30 - 60 мин [39]. Процесс выведения гепарина состоит из быстрой и медленной фазы [259, 280]. В быстрой фазе эндотелиальные клетки и макрофаги связываются с гепарином, нейтрализуя его. Медленная фаза выведения гепарина

осуществляется путем почечной фильтрации. Биодоступность составляет около 30%. Эффективность является дозозависимой [89, 228, 230].

Основными недостатками стандартного нефракционированного гепарина являются низкая биодоступность - влияние на активность содержания в плазме антитромбина III [27, 282, 334]. Эффективного действия гепарина для профилактики тромбоэмболических осложнений можно ожидать лишь при условии достаточной активности антитромбина III, которая должна быть не менее 80 % [282, 283, 328]. При снижении активности антитромбина III в плазме крови ниже 60 % значительно возрастает риск тромбозов, который пропорционален степени снижения активности антитромбина [347]. Это редко наблюдается при остром инфаркте миокарда, но часто при венозных тромбоэмболиях [253, 303, 324, 328].

Причиной гепаринорезистентности может быть то, что гепарин связывается различными клетками: тромбоцитами, макрофагами и эндотелием [40, 323, 335], а также крупномолекулярными белками [27, 261]. Больше всего связывают гепарин так называемые белки острой фазы -фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и другие [27]. Их содержание в крови может резко повышаться при остром инфаркте миокарда, сепсисе, массивной пневмонии и приводить к так называемой гепаринорезистентности [350]. Поэтому отсутствует достоверная прямая связь между величиной дозы и выраженностью эффекта. Отсюда возникает необходимость частых повторных определений показателей гемостаза для подбора адекватной дозы [19, 20, 193, 249].

Другим недостатком применения гепарина является риск возникновения геморрагических осложнений [239, 344]. Опасность кровотечения коррелирует с дозой гепарина, с сопутствующей терапией, особенно с применением массивной дезагрегантной терапии и с тяжелым состоянием пациента [295, 303].

При применении гепарина возможны реакции в местах инъекций (уплотнение, раздражение, боль, гематома, некрозы кожи), головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор [27, 193, 202].

При введении препарата более 3 дней может произойти развитие иммунной реакции вследствие образования антител к комплексу "гепарин+фактор 4 тромбоцитов" [38, 202, 210, 271, 349]. Эти антитела могут активировать сами тромбоциты, а также могут связываться с ними и формировать агрегаты тромбоцитов, которые удаляются из кровотока, что, в свою очередь, приводит еще и к тромбоцитопении [33, 271, 272, 344]. Есть литературные данные об увеличении циркулирующих тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов и повышении в крови уровня CD 40L при использовании нефракционированного гепарина [286]. Лиганд CD 40L играет центральную роль в стимуляции и регуляции иммунного ответа посредством праймирования Т-клеток и активации иммунных клеток, экспрессирующих CD 40 [286].

Образование агрегатов тромбоцитов вызывает активацию плазменного гемостаза [286], кроме того, нефракционированный гепарин может связываться с P2Y12- и ПЬ/Ша- рецепторами на поверхности тромбоцитов, приводя к их активации [336]. Вероятно, таким двойным действием и объясняется противоречивость литературных данных о влиянии нефракционированного гепарина на состояние тромбоцитов. Активация тромбоцитов и плазменного гемостаза в комплексе создает тромбогенную опасность [245]. Поэтому при отмене препарата может развиться синдром "рикошета" [240, 254].

При длительном применении гепарина существует риск возникновения гиперкалиемии за счет угнетения синтеза альдостерона и развития остеопороза за счет активации остеокластов [325].

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированного гепарина при помощи ферментативной обработки, которая позволяет

уменьшить длину полисахаридных цепей примерно на треть [19, 281, 285]. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются различные методы, поэтому молекулярные массы препаратов значительно различаются [2, 19, 20]. Относительная избирательная активность различных низкомолекулярных гепаринов в отношении Ха-фактора и тромбина колеблется в зависимости от средней молекулярной массы, которая различается у конкретных препаратов [281, 282]. Наибольшей анти-Ха и антитромбиновой активностью обладает эноксапарин 4:1, а наименьшей -дельтапарин, цертопарин и тинзапарин (около 2:1) [19, 42, 78, 243, 253, 306, 307].

Низкомолекулярные гепарины более избирательно блокируют Ха-фактор [2, 281, 282, 285, 306, 307]. Только 35 - 40 % цепей, входящих в состав низкомолекулярных гепаринов, имеют длину, необходимую для инактивации тромбина [2, 281, 285].

Низкомолекулярные гепарины обладают рядом преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином. Они в меньшей степени связываются белками «острой фазы», поэтому сохраняют эффект на фоне эндогенной интоксикации [2, 127, 270, 285, 307], соответственно, реже вызывают резистентность к их действию [139, 282, 283]. Поэтому они не требуют лабораторного контроля и их можно применять в фиксированной дозе для каждого больного [20, 127, 194]. Это делает возможным их применение в амбулаторной практике.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Старкова Алла Валентиновна, 2020 год

- 61 с.

6. Анализатор показателей гемостаза МИНИЛАБ 701. Техническое описание и инструкция по эксплуатации. - Москва: АО Юнимед, 2002.

- 36с.

7. Андрейчиков, Ю.С. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Н. Плахина [и др.] // Химия гетероциклических соединений. -1975. - №11. - С. 1468-1470.

8. Андрейчиков, Ю.С. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-ароилпиразол-З-карбоновых кислот /

Ю.С. Андрейчиков, A.B. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн.- 1990.- Т.24, №7.- С. 33-35.

9. Апиксабан: инструкция, применение и формула [Электронный ресурс]: метод. рекомендации. - Москва. -2014. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id 6095.htm.

10. Баешко, А.А. Сравнительная оценка эффективности поли- и моновалентной антитромботической терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей / А.А. Баешко, Г.П. Шорох, А.Г. Крючок [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -2000. -Т.6, №2. -С. 67-71.

11. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дисс... д-ра мед наук / С.М. Баймурадова, Москва, 2007.-28 с.

12. Балуда, В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг // - Томск : Красное знамя. -1980. -313 с.

13. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов [и др.] - Москва: Медицина. -1995. -244 с.

14. Баркаган З.С. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): метод. указания / З.С. Баркаган - Москва: Ньюамед, 2003. - 48 с.

15. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливаний крови. -1996. -№3. - С. 5-15.

16. Баркаган, З.С. Невынашивание беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза / З.С.Баркаган, Г.В. Сердюк // Гематология и трансфузиология.-1991. -№ 4. - С. 3-5.

17. Баркаган, З.С. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Клиническая геронтология. -2000. -№6. -С. 47-53.

18.Баркаган, З.С. Основы контролируемой антитромботической терапии больных пожилого и старческого возраста / З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. -2003. -№9. - С. 3-8.

19. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии /З.С. Баркаган.- Москва: Ньюдиамед, 2000. - 148 с.

20. Баркаган, З.С. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.П. Момот // Клиническая фармакология и терапия. -2002. -№11. - С. 78-83.

21. Баркаган, З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы: Лекции для практических врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва. -2002. - С. 142-153.

22. Баркаган, З.С. Сулодексид и его применение в акушерской практике / З.С. Баркаган, Г.В. Сердюк, А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - № 1. - С. 49-51.

23. Батюшкин, М.М. Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) - новые перспективы в нефропротекторной терапии / М.М. Батюшин, А.А. Галушкин, В.Н. Поганева [и др.] // Клиническая нефрология. - 2012. - № 3. - С. 5661.

24. Башмакова, Н.В. Перинатальные аспекты антифосфолипидного синдрома / Н.В. Башмакова, Н.В. Путилова, Л.А. Крысова // Екатеринбург: Бионика - медиа. -2007. -190 с.

25. Беляев, А.О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 10*. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых

кислот / А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых, Р.Р. Махмудов и др. // Химико-фармацевтический журнал - 2004. - Т.38, №7. - С. 19-21.

26. Беляев, А.О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук / Беляев Андрей Олегович. - Курск, 2004. -161с.

27. Бернардин, С. Гепарины. История открытия и роль в лечении тромбозов / С. Бернардин [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/1998/N1920/heparins.php.

28. Берштейн, И.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Л. Берштейн, Ю.Л. Каминский - Ленинград : Химия, 1976. -230 с.

29. Блинецкая, С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невыгашивании беременности: автореф. дисс... канд. мед. наук / С.Л. Блинецкая. - Москва, 2009. - 26 с.

30.Богачев, В.Ю. Консервативное лечение хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей / В.Ю. Богачев, Б.В. Болдин, П.Ю. Туркин // Амбулаторная хирургия. -2018. -№12. -С. 14-19.

31.Богачев, В.Ю. Местные препараты в лечении и снижении частоты развития нежелательных реакций после склеротерапии телеангиэктазов / В.Ю. Богачев, Б.В. Болдин, Н.Р. Аркадин // Ангиология и сосудистая хирургия -2019. -Т.25, №4. -С. 102-107.

32. Бокарев, И.Н. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2005. - 208 с.

33. Борсов, М.Х. Сулодексид в комплексном лечении больных атероботическим поражением артерий нижних конечностей / М.Х. Борсов, В.И. Коваленко, М.Б. Темрезов [и др.] // Новые технологии. - 2011. - № 4. - С. 217-221.

34. Ботева, A.A. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет) ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, их структурных

аналогов и продуктов превращений / A.A. Ботева, О.П. Красных, С.С. Дубровина [и др.] // Химико-фармаевтический журнал - 2008.

- Т.42, №8. - С. 12-15.

35. Буканова, E.B. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ: дис. ... фарм. наук / Е.В. Буканова. - Пермь, 2004. - 115с.

36. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, И.П. Калинкин - Ленинград: Химия, 1976. - 376 с.

37. Бутенас, С. Свертывание крови (обзор) / С. Бутенас, К.Г. Манн // Биохимия. - 2002. - №. 67 (1). - С. 5 - 15.

38. Васильева, Е.Ю. Прямые антикоагулянты в кардиологии / Е.Ю. Васильева, И.И. Воробьева. - [Электронный ресурс]. Режим доступа: www.rmj.ru/articles_7280.html.

39. Васильева, Е.Ю. Прямые антикоагулянты в кардиологии / Е.Ю.Васильева, И.И. Воробьева // Российский медицинский журнал.

- 2010. -том18, №22, - С. 1379-1383.

40. Верткин, А.А. Применение ривароксабана в качестве антитромбической терапии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / А.А. Верткин, Е.А. Алгиян // Медицинский алфавит. Кардиология. - 2013. - № 4. - С. 3-4.

41. Гаврилова, Н.Е. Биологически активные соединения, полученные на основе производных 4-арил-2,4-диоксобутеновых кислот / Н.Е. Гаврилова, Е.А. Глебова, В.В. Залесов [и др.] // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: материалы Всерос. науч. конф., посвящ. 95-летию Уфим. НИИВС им. И.И. Мечникова. -Уфа, 2000.-Ч.2. - С. 48-51.

42.Гайдукова, Н.И. Примение эноксапарина (клексана) в комплексном лечении тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии /

Н.И. Гайдукова, Н.Г. Потешкина, О.А. Мальцева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 73.

43. Гамазов, Х.А. Гемостаз при абдоминальном сепсисе / Х.А. Гамазов, Д.В. Гуржий // Вестник хирургии. -2011. -Т.170, №3. - С. 121-123.

44. Гамазов, Х.А. Использование теста генерации тромбина для оценки коагуляционной и антикоагулянтной активности системы гемостаза у больных с абдоминальным сепсисом / Х.А. Гамазов, Д.В. Гуржий, С.М. Лазарев // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2013. -Т. 172, №5.-С.66-70.

45. Гацура, В.В. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - Москва: Медицина, 1974. - 39 с.

46.Гендлин, Г.Е. Идеальный антикоагулянт? / Г.Е. Гендлин, С.Н. Борисов // Новости кардиологии. -2011. -№2. - С. 2-5.

47. Гендлин, Г.Е. Современные антикоагулянты в профилактике развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий / Г. Гендлин // Врач.

- 2012. - № 4. - С. 2 -7.

48. Гилязова, А.Р. Изучение влияния препарата «Пиявит» на систему гемостаза у больных с диабетической ретинопатией / А.Р. Гилязова, А.Н. Самойлов // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 4. -С. 516-519.

49. Гиляров, М.Ю. Дабигатран: как выбрать оптимальную дозу в реальной клинической практике? / М.Ю. Гиляров // Вестник аритмологии.

- 2012. - № 69. - С. 77 -80.

50. Гиляров, М.Ю. Ривароксабан в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий / М.Ю. Гиляров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. -Т. 8(3). - С. 453

- 456.

51. Головатюк, В.М. Вивчення гостроi токсичност та аналгетичноi активностшових сшроцикичних похщних тразолщин-3,5-дюну/ В.М.

Головатюк, О.А. Бражко, В.1. Кашковский // Бюлопчний вiсник МДПУ iменi Богдана Хмельницкого. -2016. -№6 (3), -С.149-153.

52. Головачева, Т.В. Применение антикоагулянтов при сердечнососудистых заболеваниях / Т.В.Головачева, В.В.Скворцов, К.Ю. Скворцов // Атеротромбоз.-2009. - №2. - С. 2-19.

53. Гончаров, В. И. Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N) гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов: автореф. дис. ... д-ра хим. наук / В.И. Гончаров -Астрахань - 2007.-369 с.

54. ГОСТ 32419-2013 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - Москва. -2014. -16 с.

55. Грицай, Н.Н. Проблемы гемостаза в неврологии / Н.Н. Грицай, В.П. Мищенко - Киев.-Здоров'я, 2000. -156 с.

56. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств. - Москва: Русский врач, 2003. - С. 99-116.

57. Дабигатрана этексилат: инструкция, применение, формула [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_5498.htm.

58. Джобава, Э.М. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша: автореф. дисс... канд. мед наук / Э.М. Джобава - Москва, 2005. -28с.

59. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях. С-Петербург : Felasa, 2012. - 48 с.

60. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов / Н.Н. Дрозд, Г.Е. Банников, В.А. Макаров [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2006. -№6. -С. 5160.

61. Дугина, Т.Н. Международное нормализованное отношение протромбинового теста: клиническое значение и применение / Т.Н. Дугина // Клиническая лабораторная диагностика - 2004. - № 2. -С. 42 - 44.

62. Дъяконова, А.А. Успешный исход беременности у пациентки с привычным невынашиванием беременности и плацентарной недостаточностью, обусловленной тромбофилией высокого риска / А.А. Дъяконова, А.А. Агаджанова, Н.И. Федорова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2015. -№6. -С. 140-143.

63. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.) / ETS N 123. Конвенция вступила в силу 1 января 1991 г.

64.Ефимова, О.И. Выбор прямых оральных антикоагулянтов с учетом индивидуальных особенностей пациента / О.И. Ефимова, Т.В. Паелова // Трансляционная медицина -2018. -т.5, №6. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doi.org/10.18705/2311-4495-2018-5-6-10-22.

65. Замятин, М.Н. Профилактика венозных тромбозов у стационарных больных / М.Н. Замятин, Ю.М. Стойко, А.В. Воробьев // Consilium Medicum - 2006. - Т. 8 (11). - С. 95 - 100.

66. Затейщиков, ДА. Дабигатран: переспективы клинического применения / Д.А. Затейщиков, И.В. Зотова // Фарматека. - 2011. - № 15. - С. 30 - 34.

67. Зильбер, А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. - Москва: Медицина, 1984. - 360 с.

68. Зяблицкий, Р.М. К патогенезу острого внутрисосудистого свертывания крови / Р.М.Зяблицкий, Д.П. Павловский, О.Ю.Токарев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1983. -№2 С. 33-35.

69. Иваненко, М.В. Фармакологически активные кремнийтитансодержащие гидрогели / М.В. Иваненко, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии. 2011. - Екатеринбург, 2011. - С. 109-112.

70. Измеров, И.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов / И.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. - Москва: Медицина, 1997. - С. 196-197.

71. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. -2005. -№4. - С. 86-90.

72. Кананадзе, М.Ю. Сочетание наследственного дефицита антитромбина III и антифосфолипидного синдрома у беременных с рецидивирующими тромбозами в анамнезе / М.Ю. Канадзе // Акушерство и гинекология. -2007. -№3. - С. 57-58.

73. Канева, Ф.М. Особенности состояния гемостаза у женщин с невынашиванием беременности / Ф.М. Канева, А.Л. Фролов, В.Г. Ахметова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2012. -№8. - С. 37-41.

74. Канорский, С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С.Г. Канорский // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 24 -29.

75. Караськов, А.М. Оценка эффективности цитратной антикоагуляции при проведении продленной заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных / А.М. Караськов, Т.А. Сокольникова А.С. Борисов // Анестезиология, реаниматология и перфузиология. - 2013. -№1. - С. 29-32.

76. Карпов, Ю.А. Ривароксабан - новые возможности эффективной и безопасной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией

предсердий / Ю.А. Карпов // Новости кардиологии. - 2012. - № 2. - С. 27.

77. Кигель, Г.Б. Показатели биологической нормы для лабораторных животных / Г.Б. Кигель, Я.В. Харабаджахьян. -Ростов-на-Дону, 1978. -95 с.

78. Кириенко, А.И. Острый венозный тромбоз; базовые принципы терапии / А.И. Кириенко, А.А. Матюшенко, В.В. Андрияшкин // Медицина неотложных состояний. -2006. -№4. - С. 160-163.

79. Кириенко, А.И. Оценка гепаринов различной молекулярной массы и длительности их применения в лечении больных острым венозным тромбозом / А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, Е.Б. Петухов // Ангиология и сосудистая хирургия.-2004. -т.10, №1. - С. 18-28.

80. Кирчук, В.Ф. Влияние системы гемостаза на течение рассеянного склероза / В.Ф. Кирчук, А.Г. Стрекнев // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2002. -№8. - С. 63-67.

81. Ковыляева, Н.В. Синтез и биологическая активность гетериламидов и солей 4- арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот /

H.В. Ковыляева, P.P. Махмудов, С.С. Катаев [и др.] // Актуальные проблемы органической химии: тез. докл.- Новосибирск, 2001.- С. 139.

82. Козьминых, E.H. 1,3,1,6-Тетракарбонильные системы. Сообщение 8. Синтез и противомикробная активность 2(5)-галогенпроизводных

I,3,4,6-тетракарбонильных соединений / E.H. Козьминых, В.И. Гончаров, В.О. Козьминых // Химико - фармацевтический журнал -2008. - Т. 42, №9. - С. 18-24.

83. Козьминых, В.О. Синтез и биологическая, активность К-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4- арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, A.B. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 2004. — Т.38, №12. -С. 21-24.

84. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот; и их 2-иминопроизводных /

B.О. Козьминых, E.H. Козьминых // Химико - фармацевтический журнал - 2004. - Т. 38, №2. - С. 10-20.

85. Козьминых, Е.Н. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 9. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещенных амидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот / E.H. Козьминых, А.О. Беляев, Е.С. Березина [и др.] // Химико -фармацевтический журнал- 2002.- Т.36, №12. - С. 9-11.

86. Козьминых, Е.Н. Синтез и биологическая активность 3 -галогензамещенных 2,4- диоксобутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / E.H. Козьминых, А.О. Беляев, В.О. Козьминых [и др.] // Химико - фармацевтический журнал- 2003.- Т.37, №2. - С. 2124. ,

87. Колядко, Н.Н. Процесс генерации тромбина у онкологических больных/ Н.Н. Колядко, В.И. Прохорова, А.А. Машевский [и др.] // Онкологический журнал -2009. -№2. - С. 12-17.

88. Косенков, Н.А. Патогенез и диагностика хронической венозной недостаточности нижних конечностей с трофическими нарушениями / Н.А. Косенков, Б.А.Мизаушев, И.А. Царенко [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2005. - № 5 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.mediasphera.ru/journals/pirogov/detail/441/6624/

89. Котельников, М.В. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении тромбозов: международные рекомендации и реальная клиническая практика / М.В. Котельников // Лечебное дело. - 2012. -№ 4. - С. 20-37.

90. Краснова, А.И. Гипогликемическая активность новых производных а -оксокарбоновых кислот / А.И. Краснова, Т.А. Юшкова, В.В. Юшков, H.A. Пулина, Ф.В. Собин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2009. -

C. 455-456.

91. Краснова, А.И. О фармакологической активности производных а-оксо-карбоновых кислот / А.И. Краснова, К.В. Яценко // Фармация в ХХ1 веке: эстафета поколений: тез. докл. межвуз. науч. конф. Санкт-Петербург, 2009. - С. 100-101.

92. Краснова, А.И. Поиск новых антидиабетических веществ среди производных ароилпировиноградных кислот / А.И. Краснова, Т.А Юшкова, В.В. Юшков, H.A. Пулина, Ф.В. Собин // Человек и лекарство: тез. докл. XVI Росс. нац. конг. - Москва, 2009.- С. 680-681.

93.Ксарелто: монография. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http ://medi.ru/doc/261002/htm.

94.Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / И.Б. Кузник.- Чита. «Экспресс-издательство», 2010. -826 с.

95.Куликов, А.Н. Фармакотерапия острых коронарных синдромов /

A.Н. Куликов.- Москва : ФАРМиндекс-Практик, 2005. -16 с.

96.Курдина, Л.Н. Биологически активные соединения на основе пировиноградной кислоты / JI.H. Курдина, Ю.С. Андрейчиков,

B.B. Залесов // Биологически активные соединения, синтез и использование: тез. докл. всеросс. конф.- Пенза, 1992. - С. 49-50.

97. Лазарев, А.Ф. Нарушения гемостаза при онкологических заболеваниях / А.Ф. Лазарев, А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко [и др.]. - Барнаул: АЗБУКА, 2012. -140с.

98.Латфулин, И.А. Применение антикоагулянтов при остром коронарном синдроме / И.А.Латфулин, А.А. Подольская // Актуальные вопросы клинической фармакологии. -2009. -№3. - С. 71-75

99.Липатников, К.В. Изучение ларвицидной активности производных гетариламмония / К.В. Липатников, Ф.В. Собин, Н.А. Пулина [и др.] // Фармация. -2017. -№4. - С. 11.

100. Литманович, К.Ю. Проблемы безопасности и эффективности гемотрансфузионной терапии / К.Ю. Литманович, Е.А. Селиванов, И.Г. Дуткевич // Эфферентная терапия -2006. -Т.10, №3. - С. 37-47.

101. Лопотовский, П.Ю. Применение бивалорубина в клинической практике / П.Ю. Лопотовский, М.В. Пархоменко, А.Г. Ларин // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2012. - Т. 6, № 4. - С. 79-86.

102. Лыдина, И.В. Бемипарин натрия в повышении эффективности программы экстакорпорального оплодотворения / И.В.Лыдина,

A.П. Момот, О.Г. Борисова [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2012.- № 6.- С. 13-19.

103. Макаренко, И.Е. Возможные пути и объемы введения лекарственных средств лабораторным животным / И.Е. Макаренко, О.И. Авдеева, Г.В. Ванатиев // Международный вестник ветеринарии. -2013. -№3. - С. 78-84.

104. Макарова, В.Г. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных метод. рекоменд под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой С. - Петербург: ЛЕМА, 2013. - 116 с.

105. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария,

B.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова. - Москва: Триада, 2007. -450 с.

106. Макацария, А.Д. Злокачественные новообразования, тромбофилии и тромбозы. - Москва: Триада, 2008. -783 с.

107. Макацария, А.Д. Системные синдромы в акушерско -гинекологической клинике / А.Д. Макацария. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2010. -888 с.

108. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско -гинекологической практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе,

С.В. Акиньшина. - Москва: Медицинское информационное агенство, 2007. -1064 с.

109. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. -Москва: Russo, 2001.- 480 с.

110. Махмудов, P.P. Синтез и биологическая активность производных 4-замещенных 2,4-диоксобутеновых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: дис. ...канд. фарм. наук / Махмудов Р. Р.- Пермь, 1998.- 179 с.

111. Мелкумян, А.Л. Мониторинг эффективности применения прямых антикоагулянтов / А.Л. Мелкумян, А.Л. Берковский, Р.С. Кишинец [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2013. -Т 58, № 1.- С. 32-38.

112. Меркашин, М.А. Варикозная болезнь нижних конечностей. Общие вопросы диагностики и лечения / М.А. Меркашин // Русский медицинский журнал- 2008. - Т.16, №14 - с. 968 - 971.

113. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. - Москва : МЗ СССР, №2196-80, 1980. - 18 с.

114. Методические указания МУ 1.2.1105-02. Оценка токсичности и опасности дезинфицирующих средств. Утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 10.02.2002 г.

115. Милютин, A.B. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и ß-N-ацилгидразидов, ацилпировиноградных кислот : дис.... доктора фарм. наук / А.В. Милютин - Пермь, 1998.- 256с.

116. Милютин, А.В. Синтез и биологическая активность пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / A.B. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 1996.- Т.30, №5.- С. 47-49.

117. Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / A.B. Милютин, JI.P. Амирова, И.В. Крылова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 1996.- Т.31, №1. - С. 32-35.

118. Минасов, Г.Б. Дабигатран - новый подход к профилактике тромбоэмболических осложнений / Г.Б. Минасов // Травматология и ортопедия России. - 2011. - № 3(61). - С. 80 - 83.

119. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян [и др.]. Часть первая.-Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

120. Моисеев, С.В. Когда и как применять дабигатран при фибрилляции предсердий? / С.В. Моисеев // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - № 8(6). - С. 819 -825.

121. Мокин, П.А. Изучение противовоспалительной активности среди производных гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / П.А. Мокин, К.В. Яценко // Науки о человеке: тез.докл. VII конгр. молодых ученых и специалистов. - Томск, 2006. - С. 143-144.

122. Мокин, П.А. Синтез металл органических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот и изучение их антимикробной активности / П.А. Мокин, JI.H. Шелепенькина, Е.С. Еловикова [и др.] // Вопросы теоретической и практической медицины: тез. докладов 70-й юбилейной итоговой Республ. науч. конф. молодых ученых. - Уфа, 2005. - С. 52-53.

123. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность N-гетерил амидов, а-оксокислот и продуктов их химических превращений / П.А. Мокин, Ф.В. Собин // Молодеж. наука Прикамья - 2008. - Пермь, 2008. - С. 120-123.

124. Мокин, П.А. Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических

превращений: дис. ... канд. фарм. наук / П.А. Мокин. - Пермь, 2007. -145 с.

125. Момот, А.П. Исследование системы гемостаза у лиц пожилого возраста: основные цели и методы / А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. -2007. -№4. - С. 44-49.

126. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53434 - 2009. Принципы Надлежащей Лабораторной практики. Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 2 декабря 2009 г. № 544-ст.

127. Никитский, И.Е. Низкомолекулярные гепарины в терапии критических состояний / И.Е. Никитский // [Электронный ресурс]. Режим доступа: Мр^/^^^гшапеБШ.сот/тИег/БИО.Ыт.

128. Никонов, В.В. Механизм действия антикоагулянтов и перспективы клинического применения ривароксабана - первого эффективного ингибитора фактора ХА с возможностью энтерального введения / В.В. Никонов, С.В. Курсов // Медицина неотложных состояний. -2011. -№ 3 (34).- С. 52-57.

129. Об обращении лекарственных средств Федеральный закон №61-ФЗ Рос. Федерации от 12.04.2010 г. -Москва. -2010.

130. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики: приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации №199н от 1 апреля 2016 г.-Москва, 2016. -6с.

131. Ольбинская, Л.И. Новые возможности антитромботической терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 93 -98.

132. Орлов, С.В. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическими инсультами на фоне метаболического синдрома / С.В. Орлов, М.А. Домашенко, М.В. Костырева [и др.] // Клиническая медицина. -2007. -Т.85. -№1. С. 40-43.

133. Островская, Ю.И. Реваскуляризация миокарда: ведение больных до и после вмешательства / Ю.И. Островская, А.В. Мелехов // Новости кардиологии. -2017. -№2. -С.40-48.

134. Панченко Е. П. О назначении варфарина / Е. П. Панченко, Е. Кропачева // Врач. - 2006. - № 10. - С. 36 -38.

135. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии / Е.П. Панченко,

A.Б. Добровольская.- Москва : Спорт и культура, 1999. -464с.

136. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз, реология. -2003. - №2. - С. 3-8.

137. Пасторова, В.Е. Предупреждение тромбообразования глипролинами на различных моделях предтромбоза и тромбоза у крыс /

B.Е. Пасторова, Л.А. Ляпина, И.П. Ашмарин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2003. -Т.136, № 10. - С. 364367.

138. Пат 2412159 РФ. Гидрохлорид п-(2,6-диметилфенил)амида 2-(в-п,п- диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.В. Чащина (РФ). - заявл. 26.03.2009; опубл. 20.02.2011., Бюл. №5. -2с.

139. Пат 2428412 РФ. Сукцинат п-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(бета-п, п- диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, Н.А. Мельникова (РФ). - заявл.15.10.2009; опубл. 20.04.2011., Бюл. №11. -6.

140. Пат. 2021262 РФ. К-(5-бром- 2-пиридил) амид метилбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность /

A.В. Милютин, Ю.Я. Назметдинов, В.Э. Колла [и др.] (РФ)- заявл. 02.07.91; опубл. 15.10.94, Бюл. № 19.- С. 97.

141. Пат.2322448 РФ Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью и гидрогели на их основе / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов [и др.] (РФ), заявл. 10.01.2006; опубл. 20.04.2008, Бюл. №11. -С2.

142. Пат. 2342364 РФ. Бис{3-фенил-1-(3-пиридил) карбоксамидо]- 3-пропандионато} кадмий, обладающий противовоспалительной активностью / H.A. Пулина, В.В. Юшков, П.А. Мокин [и др.] (РФ). -№ 2007128301; заявл., 23.07.2007; опубл. 27.12.2008, Бюл. №36.

143. Пат. 2348613 РФ. 2-(1,2-дифенил-2- оксо-этилиденгидразино) -4-(4- метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью / H.A. Пулина,

B.В. Залесов, O.A. Быстрицкая [и др.] (РФ).- №2006144008; заявл. 12.2006; опубл. 10.03.2009, Бюл. №7.

144. Пат. 2364591 РФ. Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)] карбоксамидо-1,3-пропандионато} кадмий, обладающий гипогликемиической активностью / H.A. Пулина, В.В. Юшков, Т.А. Юшкова [и др.] (РФ). - №2008100357; заявл. 09.01.2008; опубл. 20.08.2009, Бюл. №23.

145. Пат. 2396262 РФ. 2-(бензотиазолил) амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью / H.A. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] (РФ). - №20081.19880/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 10.08.2010, Бюл. №22.

146. Пат. 2396263 - РФ. v -Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)] карбоксамидо-1,3-пропандионато} марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью / H.A. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] (РФ). - №2008129503/04; заявл. 17.07.2008; опубл. 10.08.2010, Бюл. №22.

147. Пат. 2401837 РФ. N-^-Тиазолил) амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью / H.A. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин [и др.] (РФ). - заявл. 19.05.2008; опубл. 20.10.2010, Бюл. №29.

148. Пат. 2429225 РФ. N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность./ Н.А.Мельникова, Т.Ф. Одегова, А.Ю. Бородин [и др.] (РФ) заявл. 15.10.2009; опубл. 27.04.2011., Бюл. №12, 6 с.

149. Пат. 2512291 2-гидрокси-4-метилфенил-4-оксо-2-бутеноат тиазониламмония, обладающий гипогликемической и ноотропной активностью / Т.А. Юшкова, Пулина Н.А., Собин Ф.В. [и др.] (РФ). -заявл. 26.07.2011; опубл. 10.04 2014. -2с.

150. Пат. 2455293 РФ. ^(2-бензотиазолил) амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью / Н.А. Пулина, Т.А. Юшкова, Ф.В. Собин [и др.] (РФ). -заявл. 15.09.2010; опубл.10.07.2012., Бюл. №19.

151. Перевалов, С.Г. (Гет) ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза / С.Г. Перевалов, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин, О.Н. Чупахин // Успехи химии. -2001.-№70 (11). - С. 1039-1058.

152. Першин, Г.Н. Фармакологическое изучение химиотерапевтических препаратов / Г.Н. Першин // Методы экспериментальной химиотерапии.- Москва : Медгиз, 1971.- С. 100105.

153. Поляк, М.Е. Использование фармакогенетических данных в подборе антикоагулянтной терапии / М.Е. Поляк, Ю.А. Рогожина, В.А. Румянцев // Клиническая и экспериментальная хирургия. -2014. -№4. -С.20-25.

154. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (РД 64-126-91). Москва, МЗ России, ФК, 1992. - 45 с.

155. Преображенский, Д.В. Варфарин - основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней / Д.В. Преображенский, Т.А. Батыралиев, И.Д. Вышинская // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, № 18. - С. 1118-1120.

156. Приложение А к Европейской конвекции об охране позвоночных животных, используемых для экспериментов и в других научных целях (ETS№123). Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными (статья №5 конвекции). -С-Петербург : Felasa, 2014. - 98 с.

157. Принципы и порядок проведения этической экспертизы экспериментов на животных в Европе: краткий отчет группы "Felasa" по этической оценке экспериментов на животных. -С-Петербург : Felasa, 2012. - 18 с.

158. Проблемы нормы в токсикологии: метод рекомендации под ред. проф. И.М. Трахтенберга // Москва : Медицина, 1991. - 203 с.

159. Прозоровский, В.В. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.В. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. -Москва. -2007 -т. 7, -вып. 3-4. -С. 2090-2120.

160. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология -1978. - Т.41, №4. - С. 497-502.

161. Протасов, В.П. Профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / В.П. Протасов //Медицинский совет. -2014. № 2. - С. 98-101.

162. Противомикробная активность новых производных N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот / E.H. Федоренко, Ф.В.

Собин, H.A. Мельникова [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - Пермь, 2010.- №7. - С. 251-253.

163. Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов // [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/cardio/hirudin.htm/

164. Птушкин, В.В. Рекомендации по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями / В.В. Птушкин // Онкогематология. - 2009. - № 2.-С. 75-78.

165. Пулина Н.А. Изучение влияния 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония на свертывающую систему крови / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, Б .Я. Сыропятов [и др.] // Здоровье семьи -XXI век: материалы XIII междунар. науч. конф.- Пермь-Хургада, -2009. - С. 309-310.

166. Пулина, H.A. N-Гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в синтезе биологически активных субстанций / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, П.А.. Мокин. // Техническая химия: от теории к практике: сб. статей. II Междунар. науч. конф. - Пермь, 2010. -С. 389-392.

167. Пулина, H.A. Поиск биологически активных соединений среди производных а-оксокарбоновых: кислот / H.A. Пулина // Бюллетень Сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, прил. 2. - С. 125-127.

168. Пулина, H.A. Поиск биологически активных солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / H.A. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов, Ф.В. Собин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск: ПятГФА, 2007. - С. 533-534.

169. Пулина, H.A. Синтез биологически активных металлоорганических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, В.В. Залесов,

П.А. Мокин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорской государственной фармацевтической академии - Пятигорск, 2006. - С. 282-284.

170. Пулина, H.A. Синтез биологически активных производных пиразол-3-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы ,VI междунар. науч.-практ. конф. - Москва: Изд-во РУДН, 2005. - С. 415.

171. Пулина, H.A. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона / H.A. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Приоритеты фармацевтической науки и практики: материалы заоч. междунар. конф. - Москва: Изд-во РУДН, 2006. - С. 268-270.

172. Пулина, H.A. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь и др. // Химико-фармацевтический журнал -2014. - Т. 48, № 1. - С. 14-17.

173. Пулина, H.A. Синтез и антикоагулянтная активность производных а-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я.Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 2012. - Т. 46, № 12. - С. 80-83.

174. Пулина, H.A. Синтез, антимикробная активность и влияние на поведенческие реакции N замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси -4-оксобут-2-еновых кислот и их комплексных производных / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.И. Краснова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - Т.53, №3. - С. 30-34.

175. Пулина, H.A. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / H.A. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 2008. - Т.42, №7. - С. 14-16.

176. Пулина, H.A. Синтез и биологическая активность гетериламидов 5-арил-1-этокси- карбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / H.A. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Залесов [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч.- практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА, - Пермь, 2007.- С. 94-97.

177. Пулина, H.A. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / H.A. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков, П.А. Мокин., Ф.В. Собин [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С. 37-40.

178. Пулина, H.A. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С. 37-40.

179. Пулина, H.A. Синтез и изучение биологической активности замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2Н-фуран-3-онов и продуктов их гидролиза / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 2013. - №8. - С. 3-7.

180. Пулина, H.A. Синтез и поиск биологически активных веществ в ряду N- гетериламидов 5-арил-З-изоксазолкарбоновых кислот / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.

науч. тр. / под ред. М.В. Гаврилина. Пятигорская государственная фармацевтическая академия - Пятигорск, 2008. - С. 321.

181. Пулина, H.A. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / H.A. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - №1. - С. 200-202.

182. Пулина, H.A. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... д-ра фарм. наук / Н. А. Пулина - Пермь, 2009. - 328 с.

183. Пулина, Н.А. Гипогликемическая активность производных ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, Т.А. Юшкова, А.И. Краснова [и др.] // Фармация. - 2009. - №7. - С. 36-38.

184. Пулина, Н.А. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / H.A. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Человек и лекарство: сб. материалов XIV Российский национальный конгресс. - Москва, 2007. - С. 868.

185. Пулина, Н.А. Изучение противомикробной активности металлокомплексов марганца, кобальта, никеля на основе производных ароилпировиноградных кислот / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - №10. - С. 40-43.

186. Пулина, Н.А. Комплексные соединения на основе N -гетериламидов а-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / H.A. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В, Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. Всероссийского научного симпозиума.- Москва, 2008. - С. 164-165.

187. Пулина, Н.А. Поиск анальгетически активных субстанций в ряду производных n-гетериламидов ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.М. Коньшина // Медицина и образование Сибири. -2011. -№ 5. -С. 19.

188. Пулина, Н.А. Поиск биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов замещенных 2 -метиленгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин [и др.] // Вестн. Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2007. - №6. - С. 293-297.

189. Пулина, Н.А. Поиск биологически активных соединений на основе реакций N- гетериламидов ароилпировиноградных кислот с изониазидом / H.A. Пулина, Ф.В. Собин, М.И. Вахрин [и др.] // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: матер. II Международной науч. конф. - Пенза, 2009. - С. 206-207.

190. Пулина, Н.А. Синтез и фармакологический скрининг металлокомплексов на основе производных 4(гет) арил-2,4 -диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, К.В. Липатников // ХХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Екатеринбург. -2016. - С. 431.

191. Пулина, Н.А. Синтез, строение и биологическая активность N -гетериламидов 5 -арил-1 -этоксикарбонилметил-1 Н-пиразол-3 -карбоновых кислот / H.A. Пулина, П.А. Мокин // Альманах современной науки и образования. - Тамбов: Грамота, 2007. - №6: Медицина, химия, биология. - С. 116-119.

192. Путилова, Н.В. Современные принципы ведения пациенток с тромбофилией с позиций доказательной медицины / Н.В. Путилова, Н.В. Башмакова // Акушерство и гинекология. -2012. -№6. - С. 15-20.

193. Пэрадайн, Н.А. Новые пероральные антикоагулянты [Электронный ресурс] / Н.А. Пэрадайн, Н.В. Шувалова //

Здравоохранение Чувашии. -2013, -№4. Режим доступа: http://giduv.eom/2013/4/novyeperoralnye.

194. Пюрбеева, Е.Н. Эффективность применения фраксипарина у беременных с врожденной тромбофилией и синдромом задержки внутриутробного развития плода / Е.Н. Пюрбеева, М.С. Зайнулина, Л.Б.Зубжицкая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. -Т. LVII, № 3. - С. 12-17.

195. Рейхарт, Д.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт // Фарматека. - 2005. - №2. -С. 77-78.

196. Ройтман, Е.В. Хроническая венозная недостаточность и гепарин в средствах местного применения / Е.В. Ройтман // CONSILIUM MEDICUM. -2008. -№8. -2008. - С. 138-140.

197. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность производных 4 -арил-2,4-диоксобутановых кислот / А.Е. Рубцов, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Молодежная науч. школа по орган, химии : тез. докл. -Екатеринбург : УрО РАН, 2000. - С. 201.

198. Рубцов, А.Е. Синтез и свойства гетериламидов а-оксокарбоновых кислот, обладающих биологической активностью /

A.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды . -Москва : Иридиум - пресс, 2001. - Т. 2. - С. 257.

199. Рубцов, Р.Р. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина / Рубцов, P.P. Махмудов, Н.В. Ковыляева [и др.] // Перспективы развития естеств. наук в высшей школе: тез. докл. междунар. науч. конф.- Пермь, 2001. - С. 171-175.

200. Руксин, В.В. Тромбозы в кардиологической практике /

B.В. Руксин. - Москва: Бином, 2001. - 125 с.

201. Сахаутдинова, Р.Р. Сравнительный анализ действия кремний -, титан - и цинксодержащих глицерогидрогелей при местном курсовом лечении модели термического ожога и отдалённые последствия их

влияния при более длительном применении : дис. ... канд. мед. наук / Р.Р. Сахаутдинова. -Челябинск, 2015.-123 с.

202. Середа, А.П. Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www/travmaorto.ru 96 html.

203. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - Москва : Медицина, 1973. - Вып. 13.-С. 47-51.

204. Ситина, В.К. Заболеваемость и смертность населения в связи с болезнями системы кровообращения / В.К. Ситина // Здравоохранение. - 2005. - №2. - С. 18-23.

205. Собин, Ф.В. Новые 4-ацил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты гетариламмония и их биологическая активность / Ф.В. Собин, Н.А. Пулина, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Успехи синтеза и комлексообразования. Третья Всероссийская науч. конф. с международным участием. - Москва, 2014. - С. 286.

206. Собин, Ф.В. Поиск новых биологически активных соединений в ряду производных 2-бензотиазола / Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, А.М. Воронин // 35 лет синтеза фурандионов: материалы регион. науч. конф. - Пермь : Перм. гос. ун-т., 2008. - С. 65.

207. Собин, Ф.В. Поиск новых биологически активных соединений в ряду производных 2-тиазола/ Ф.В.Собин, К.В. Яценко // Молодь та медицина майбутнього: зб. матерiалов V мiжнародноi науковоi конференции студеьтв та молодих вчених.- Винница, 2008.- С. 299.

208. Собин, Ф.В. Синтез биологически активных металлокомплексных соединений марганца, кобальта, никеля на основе N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот/ Ф. В. Собин, H.A. Пулина, Е. В Федоренко [и др.] // Фармация из века в век: сб.

науч. трудов. Часть VI. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. -С- Петербург.: Изд-во СПХФА, 2008.-С. 167-169.

209. Сомонова, О.В. Возможности применения бемипарина в профилактике и лечении тромбозов в онкологии / О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, Н.Н. Борисенко // Медицинский совет. -2018. -№10.

- С. 103-106.

210. Степанова, Ю.И. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: современные аспекты / Ю.И. Степанова, В.С. Камышников, С.А. Лихачев [и др.] // Неврология и нейрохирургия в Беларуси. - 2010.

- № 1. - С. 19-27.

211. Стуров, В.Г. Структурно-функциональные нарушения свертывания крови у пациентов с синдромом системной мезенхимальной дисплазии / В.Г. Стуров, А.В. Чупрова, А.Р. Антонов [и др.] // Тромбоз, гемостаз, реология. -2008. -№2. - С. 8-15.

212. Султанов, Д.Д. Антикоагулянтная терапия в комплексном лечении отсрого тромбоза глубоких вен нижних конечностей. / Д.Д. Султанов, А.Д. Гаибов, М.Г. Тоиров // Ангиология и сосудистая хирургия. -2013. -Т. 19, № 2. -С.11-16

213. Султанов, Д.Д. Процесс реканализации в раннем периоде после перенесенного тромбоза вен нижних конечностей / Д.Д. Султанов, М.Г. Тоиров, М.О. Курбанова // Вестник Авиценны. -2008. -№1. -С. 18 - 20.

214. Суровкина, М.С. Изменение плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза у больных хронической почечной недостаточностью при проведении гемодиализа / М.С. Суровкина, В.В. Самойленко, Е.А. Власова [и др.] // Урология. -2012. -№1. - С. 25-29.

215. Тимофеев, А.Б. Современное состояние антикоагулянтной терапии при остром коронарном синдроме / А.Б Тимофеев // Бюллетень

Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2011. - № 1. - С. 57-67.

216. Тихилов, Р. М. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии / Р.М. Тихилов, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова.-2007 -т.2, №1. - С. 89-92.

217. Томилов, М.В. Изучение связи «строение-противомикробная активность» новых металлорганических соединений / М.В. Томилов, Т.Ф. Одегова, H.A. Пулина [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч. -практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА. - Пермь: ПГФА, 2007. - С. 384386.

218. Трапезникова, A.B. Синтез и биологическая активность металлоорганических соединений на основе гетериламидов а -оксокислот / A.B. Трапезникова, Ф.В Собин // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2006.- №1.- С. 47.

219. Трапезникова, И.А. Синтез, свойства и биологическая активность пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / И.А.Трапезникова, С.Ю.Медведева, Л.Р.Амирова [и др.] // Актуальные вопросы медицины: тез. докл. юбилейн. конф. РАМН.- Москва, 1994.- С. 146.

220. Трахтенберг, И.М. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте / И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.О. Шефтель, Ф.А. Оникиенко. -Москва: Медицина, 1978. -199 с.

221. Фонякин, А.В. Новая эра антикоагулянтной терапии в профилактике инсульта при неревматической фибрилляции предсердий / Фонякин А.В., Гераскина Л.А. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 3. - С. 15-19.

222. Хабриева, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. -М.: Медицина, 2005. - 832 с.

223. Ходоренко, С.А. Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде / С.А. Ходоренко,

A.Н. Шилова, З.С. Баркаган [и др.] // Сибирский онкологический журнал -2008. №4 (28). - С. 59-61.

224. Ходоренко, С.А. Тромбоэмболические осложнения у больных с различными злокачественными новообразованиями в послеоперационном периоде. / С.А. Ходоренко, А.Н. Шилова, З.С. Баркаган // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН -2008. №19. С.69-71.

225. Чекрышкина, Л.А. Оптические методы в фармацевтическом анализе: учеб. пособие / Л.А. Чекрышкина, Н.И. Эвич. - Пермь, 2003. -136 с.

226. Черных, В.Н. Биологически активные вещества в ряду гидразидоироизводных гетериламидов янтарной кислоты / В.Н.Черных,

B. Кабачный, В.А. Шаповалова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1989.-Т.23, № 7. - С. 825-828;

227. Чучалин, А.Г. Факторы тромбогенного риска у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин, И.Я. Цеймах, А.П. Момот [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. -т.93, № 12. -С. 18-23.

228. Шилов, А.М. Прямые антикоагулянты в профилактике сердечнососудистых осложнений в хирургической и терапевтической практике / А.М. Шилов // Трудный пациент. - 2012. - Т.10, № 5. - С. 49-54.

229. Шилова, А.Н. Особенности терапии ТЭЛА при гематогенной тромбофилии / А.Н. Шилова, А.А. Карпенко, Н.А. Кармадонова [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия.-2013. -т.18, № 3. -С. 71-74.

230. Шилова, А.Н. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении

онкологических больных / А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко, П.А. Воробьев // Клиническая геронтология. -2002. -№8. С. 11-17.

231. Шулутко, Е.М. Бемипарин натрий - низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике и лечении венозных тромбоэмболий / Е.М. Шулутко // Трудный пациент. - 2011. - Т.9. -№ 4. - С. 42-49.

232. Шуров, С.Н. Ароилпировиноградные кислоты и их производные в трудах школы Ю.С. Андрейчикова / С.Н. Шуров // Химия поликарбонильных соединений: материалы регион, науч. -практ. молодеж. конф.- Пермь, 2009.- С. 90-117.

233. Яценко, К.В. Биологическая активность, гетериламидов ароилпировиноградных кислот и их солей / К.В. Яценко, В.В. Юшков, H.A. Пулина [и др.] // Новая технологическая, платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч. практ. конф. - Ростов на Дону, 2006. - С. 60-61.

234. A comparison of recombinant hirudin with heparin for thetreatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategiesto Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lib investigators // The New England Journal of Medicine. - 1996. - Vol. 335, № 11. - P. 775-782.

235. Ahmad, S.S. The assembly of the factor X-activating complex on activated human platelets / S.S. Ahmad, J.J. Biktoft S.A. Sterr [et al.] // Journal Thrombosis Haemostasis -2003.V.1. -P. 48-59.

236. Akbas, E. Synthesis and Spectral Studies of Pyranone Derivative and Its Cu(II), Co(II), Ni(II) and Zn(II) Complexes / E. Akbas, M. Sonmez, B. Anil [et al.] // Russian Journal. of General Chem. - 20.Q8. -Vol.78, №6 -P. 1277-1282.

237. Akbas, E. Synthesis of some transition metal complexes of ligands derived from 5- phenyl-2,3-dihydro-2,3-furandione / E. Akbas, M. Sonmez, M. Celebi [et al.] // Journal. of Chem Research. - 2008.- № 5. - P. 256-259.

238. Aksoy, M. The role of thrombofilia related to Factor V Leiden and Factor II G20210A mutation in recurrent abortions / M. Aksoy, H. Karabulut, B. Berker [et al.] // Journal of Pakistan Medical Association. -2005. - №5. -P.104-108.

239. Anderson, J.L. ACC/AHA Guideline Revision / J.L. Anderson, C.D. Adams, E.M. Antman // Journal of the American College of Cardiology. -2007.-Aug 14; 50; 7: P. 157.

240. Angiolillo, D.J. Clopidogrel Withdrawal Is Associated With Proinflammatory and Prothrombotic Effects in Patients With Diabetes and Coronary Artery Disease / D.J.Angiolillo, A.Fernandez - Ortiz, E. Bernardo, [et al.] // Journal Diabetes. - 2006; -№55; - P.780 - 784.

241. Angiolillo, D.J. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on APTT, andclinical relevance / D.J. Angiolillo, P. Eichler, H.J. Friesen // Journal Blood. - 2000. -Vol. 96, № 7. -P. 126-132.

242. Antman, E.M. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction) / Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. [et al.] // Circulation.-2008. - № 117. -P. 296 -329.

243. Antman, E.M. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction / E.M. Antman, D.A. Morrow, Mc. C.H. Cabe [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2006. -№ 354. - P. 1477-1488.

244. Antman, E.M. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysisand Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) Btrial / E.M. Antman // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 5. - P. 911-921.

245. Arepally, G.M. Heparin-induced thrombocytopenia. / G.M. Arepally, T.L. Ortel // The New England Journal of Medicine.-2006. -№ 355. - P. 809-917.

246. Bacchi, A. From ligand to complexes. Part 2. Remarks on Human immunodeficiency virus type 1 integrase by beta-diketo acid metal complexes / A. Bacchi, M. Biemmi, M. Carcelli [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. .- 2008.- V.51, №22, -P. 4248-4260.

247. Banger, K.K. The first metal complex containing a silylated P-diketonate ligand: bis (2,2,6,6-tetramethyl-2-sila-3,5-heptandionato) cooper(II) / K.K. Banger, A. Kornilov, R.U. Claessen [et al.] // Inorganic chemistry communication. - 2001.- №4. -P. 496-500.

248. Bassand, J.P. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology / J.P. Bassand, C.W. Hamm, D. Ardissino [et al.] // Eur Heart Journal -2007. -№ 28. - P. 15981660.

249. Basu, D. A prospective study of value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time / D. Basu, A.S. Gallus, J. Hirsh, [et al.] // The New England Journal of Medicine -1972. -№ 287. -P.324-327.

250. Becker, R.C. Thrombin generation after the abrupt cessation of intravenous unfractionated heparin among patients with acute coronary syndromes. Potential mechanisms for heightened prothrombotic potential / R.C. Becker, F.A. Spencer, Y. Li // Journal of the American College of Cardiology.-1999. -№ 34. -P.1020-1027.

251. Bergqvist, D. Review of fondaparinux sodium injection for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing surgery / D.Bergqvist // Vasc Health Risk Manag.-2006. - № 2. - P. 365-370.

252. Berry, C.N Effects ofthe synthetic thrombin inhibitor argatroban on

fibrin- or clot-incorporatedthrombin: comparison with heparin and recombinant Hirudin / C.N .Berry, C. Girardot, C. Lecoffre [et al.] // Thrombos Haemostas - 1994. - Vol. 72, Iss. 3. - P. 381-386.

253. Bijsterveld, N.R. Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: results from the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11 B and efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in Non-Q-Wave coronary events (ESSENCE) studies / N.R. Bijsterveld, R.J.G. Peters, S.A. Murphy [et al.] // Journal of the American College of Cardiology.-2003. -№ 42. -P. 2083-2089.

254. Biondi-Zoccai, G.G.L. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease / G.G.L. Biondi-Zoccai, M. Lotrionte, P. Agostoni [et al.] // European Heart Journal.-2006. -№ 27. -P. 2667-2674.

255. Blommel, M.L. Dabigatran etexilate: a novel oral direct thrombin inhibitor / M.L. Blommel, A.L. Blommel // American Journal of Health-System Pharmacy.- 2011. - Vol. 68 (16). - P. 1506 - 1519.

256. Brough, P.A. 4,5-Diarylisoxazole Hsp90 chaperone inhibitors: potential therapeutic agents for the treatment of cancer / P.A.Brough, W. Aherne, X. Barril [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry.- 2008. - №51.- P. 196-218.

257. Ciancia, M. Overview of Anticoagulant Activity of Sulfated Polysaccharides from Seaweeds in Relation to their Structures, Focusing on those of Green Seaweeds / M. Ciancia, I. Quintana and A.S. Cerezo // Current Medicinal Chemistry.- 2016. -V.17, №23.-P. 2503-2529.

258. Coulam, C.B. Multiple thrombophilic gene recurrent miscarriage/ C.B. Coulam, RS. Jeyerdan, L.A. Fishel [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology -2006. -V. 55, №5. -P.360-368.

259. de Valk, H.W. Comparing Subcutaneous Danaparoid with Intravenous Unfractionated Heparin for the Treatment of Venous

Thromboembolism: a Randomized Controlled Trial / H.W. de Valk, J.D. Banga, J.W.J. Wester [et al.] // Annals of Internal Medicinei. -1995. -№123.- P. 1-9.

260. Einstein, P.E. Oral rivarixaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism / P.E. Einstein // The New England Journal of Medicine.-2012. - №366 (14). -P.1287-1297

261. Escale, R. Influence des substituants sur la tautomeric cycle-chaineenserie hydroxyl-5 isoxasalin-2 / R. Escale, R. Jacquier, Ly. F. Petrus [et al.] // Tetrahedron. - 1976. - V. 32. - P. 1369-1373.

262. Falanga, A. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hypercoagulation in metastatic breast cancer: Results from a randomized trial / A.Falanga // Thromb. Haemost. -1988. -№79. P.23-29.

263. Feit, F. Predictors and impact of major hemorrhage on mortality following percutaneous coronary intervention from the REPLACE-2 Trial / F. Feit, M.D. Voeltz, M.J. Attubato [et al.] // The American Journal of Cardiology.-2007.- №. 9. -P. 1364-1369.

264. Ferro, J.M. Cardioembolic stroke: an update / Ferro J.M. // Lancet Neurol. -2003. -№ 3. -P. 177-188.

265. Frost, C. Apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor: Single dose sfety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects / C. Frost, J. Wanng, S. Nepal [et al.] // British Journal of clinical Pharmacology. -2013. -V. 75 (2). -P. 476-478.

266. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V.Fuster, L. Badimon. J.J. Badymon [et al.] // The New England Journal of Medicine.-1992. -№326.-P.242-250.

267. Gassanov, N. Apixaban: Pharmacology and action profile / N.Gassanov, E. Caglayan // Ddeutsche Medizinische Wochenschrift. -2012. -V.137 (4). -P.138-141.

268. Gibson, C.M. Randomizedcomparison of rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, withplacebo in patients with acute coronary syndromes:

the ATLASACS-TIMI 46 trial / C.M. Gibson, J.L. Mega, C.J. Hammett [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. -P. 2309-2317.

269. Globally Harmonized System of classification and labelling of chemicals (GHS) Fifth revised edition. United Nations. New York and Geneva. -2013. -P.530.

270. Gould, M.K. Low- molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials / M.K. Gould, A.D. Dembitzer, R.L. Doyle [et al.] // Annals of Internal Medicine.-1999.

- № 130. - P. 800-809.

271. Greaves, M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis / M.Greaves // Lancet.-1999. -№353. -P.1348-1353.

272. Greinacher, A. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia / A. Greinacher, N. Lubenow, P. Eichler // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 17.

- P. 2062-2065.

273. Gupta, G. Discovery of substituted isoxazolecarbaldehydes as potent spermicides, acrosin inhibitors and mild anti-fungal agents / G. Gupta, R.K. Jain, J.P. Maikhuri [et al.]// Human Reproduction. - 2005.

- Vol. 20, №8. - P. 2301-2308.

274. Hastings, J.G. Anti-influenza virus activities of 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid inhibitors / J.G. Hastings, H: Selnick B. Wolanski [et al.] // Antimicrob. Agents Chemometr. -1996. - Vol. 40, № 5; - P. 1304-1307.

275. Heidbuchel, H. European Heart Rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation / H. Heidbuchel, P. Verhamme, M. Alings // Journal of the Working Groups on Cardiac pacing. -2013. -V. 15 (5). -P.625-651.

276. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J.A. Heit // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology -2008. -№28. -P. 370-372.

277. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J.A. Heit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr // Thrombos, Haemostas. - 2001. - Vol. 86, Iss. 1. - P. 452-463.

278. Hemker, H.C. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance / H.C. Hemker, S. Beguin // Curr Opin Hematology. -2004. -Vol. 11. -P. 170-175.

279. Hirsch, J. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin Mechanisms of Action, Pharmacokinetics, Dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety. / J. Hirsch, T.E. Warkentin, S.G. Shaughnessy [et al.] // Chest.-2001. -№ 119. -P. 64-94.

280. Hirsch, J. Mechanism of action and pharmacology of unfractionated heparin. / J. Hirsch, S. Anand, J. Halperin [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology -2001.-№ 21.-P.1094-1096.

281. Hirsh, J. Low molecular weight heparin / J. Hirsh, M.N. Levine. // Blood. -1992.-№79.-P.1-17.

282. Hirsh, J. Heparin // The New England Journal of Medicine. - 1991. - Vol. 324, -№ 22. - P. 1565-1574.

283. Hirsh, J. Heparin and low-molecular-weight heparin:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and ThrombolyticTherapy. / Hirsh J., Raschke R. // Chest. - 2004. - Vol. 126, Sup. 3. - P. 188-203.

284. Hohnloser, S.H. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: Insights from the Aristotle trial / S.H. Hohnloser, Z. Hijazi, L. Thomas [et al.]// European Heart Journal. -2012. -V.33 (22). -P. 2821-2830.

285. Hoppensteadt, D. Heparin low-molecular-weight heparins, and heparin pentasaccharide:basic and clinical differentiation / D. Hoppensteadt, J.M. Walenga, J. Fareed [et al.] // Hematol. Oncol. Clinics of North America - 2003. - Vol. 17, Iss. 1. - P. 313-341.

286. Kannan, M. Functional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-induced thrombocytopenia patients in

Asian-Indians: relevance to inflammatory markers / M. Kannan, S. Ahmad, F. Ahmad [et al.] // Blood coagulation & fibrinolysis.-2005. -№ 16. -P. 487490.

287. Kozminykh, V.O. Reactions of 5-aril-2, 3-furandiones with acilmethylenetriphenylphosphoranes: synthesis and biological activity of 3(2H)-furanonederivaties / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, E.N. Kozminykh // Die Pharmazie.- 1993.- №.2. - P.99-106.

288. Kraayenhagen, R.A. High plasma concentration of factor VIII c is a major risk factor for venous thromoembolism / R.A. Kraayenhagen, P.S. Ancer, M.M.W. Koopman [et al.] // Thromb. -2000. № 83. -P.5-9.

289. Kubitza, D. Investigation of Pharmacodynamic and Phrmacokinetic interaction Between Rivaroxaban and Enoxaparin in Healthy Male Subjtcts / D.Kubitza, M. Becka, S.Schwers -2013. -26p.

290. Kubitza, D. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, anoral, direct factor Xa inhibitor / D. Kubitza, M. Becka, B. Voith [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics.- 2005. -Vol. 78, Iss. 4. - P. 412-421.

291. Landry, B. Synthesis and structure of a novel copper (II) nitrate complex of2,4-dioxo-4-phenylbutanoic acid / B.R., Landry, M.M. Turnbull, B. Twamley // Journal of Chemical Crystallography. -2007. - Vol. 37, №2. - P. 81-86.

292. Lassen, M.R. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement / M.R. Lassen, B.L. Davidson, A. Gallus [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2007. -V.5 (12). -P.2368-2375.

293. Leil T.A. Quantification of apixabans therapeutic utoility in prevention of venous thromoembolism: Selection of phase III trial dose / T.A. Leil, Y.Feng, L. Zhang [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. -2010. -V.88 (3). - P.375-382.

294. Levi, M.N. Infection and inflammation and the coagulation system / M. Levi, T. Keller, E. Gorp // Cardiovascular Research. -2003. -Vol. 60. -P. 26-39.

295. Levine, M.N. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / M.N.Levine, G. Raskob, R.J. Beyth [et al.] // Journal of Chemical Crystallography.-2004. -№126. -P. 287-310.

296. Mak, K.-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents a meta-analysis of large randomized trials / K.-H. Mak // European heart Journal. - 2011, № 32, P. 20-22.

297. Manoukian, S.V. Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes: An analysis from the ACUITY Trial / S.V. Manoukian, F. Feit, R. Mehran [et al.] // American Journal of Cardiology.- 2007.- №49. - P.1362-1368.

298. Maurin, C. Improved preparation and structural investigation of 4-aryl- 4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic acids and methyl esters / C. Maurin, F. Bailly, P. Cotelle // Tetrahedron. - 2004. - №60. - P.6479-6486.

299. Maurin, C. Spectroscopic Studies of Diketoacids-Metal Interactions. A Probing Tool for the Pharmacophoric Intermetallic Distance in the HIV-1 Integrase / C. Maurin, F. Bailly, E. Buisine [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry.- 2004.- Vol.47, №22. -P. 5583-5586.

300. Mc. Lntyre, K.M. The hemodynamic response to pulmonary embolism in patients without prior cardiopulmonary disease / Mc. K.M. lntyre, A.A. Sasahara // American Journal of Cardiology.-1971. -№28. -P.288-294.

301. Mehta, S.R. Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST- and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) randomized trials / S.R. Mehta,

W.E. Boden, J.W. Eikelboom [et al.] // Circulation. -2008. -№. 11, -P.2038-2046.

302. Meister, A. Enzymic hydrolysis of 2, 4-diketo acids / A. Meister, J.P. Green-stein // Journal of Medicinal Chemistry. -1948. - Vol. 175. - P. 573-588.

303. Melloni, C. Unfractionated heparin dosing and risk of major bleeding in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / C. Melloni, K.P. Alexander, A.Y. Chen [et al.] // American Heart Journal. -2008. -№156. -P. 209-215.

304. Melo, R. Antithrombin-mediated Anticoagulant Activity of Sulfated Polysaccharides / R.Melo, Mariana S. Pereira, De'boraFoguel, Paulo, A. S. Moura // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. -Vol. 279. No. 20, Issue of May 14, pp. 20824-20835.

305. Monroe, D.M. What does it take to make the perfect clot? / D.M. Monroe, M.Hoffman // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. -2006. -№26 (1). -P.41-48.

306. Montalescot, G. Enoxaparin versusUnfractionated Heparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention / G. Montalescot, H.D. White, R. Gallo, [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2006. -№355. -P. 1006-1017.

307. Murphy, S. A. Efficacy and Safety of the Low-Molecular Weight Heparin Enoxaparin Compared With Unfractionated Heparin Across the Acute Coronary Syndrome Spectrum: A Meta-Analysis / S.A. Murphy, C.M. Gibson, D.A. Morrow [et al.] // European Heart Journal.-2007. -№ 28. -P. 2077-2086.

308. Musante, C. Sulfuroilpiruvato di etile: composite et erociclicicontenentiil nucleo del fiirano / C. Musante, S. Fatuta // Gazzetta Chimica Italiana- 2008. - Vol. 88, №7.-P. 879-887.

309. Nasloe, J.M.J. Benzoylpyruvates in heterocyclic chemistry / J.M.J. Nasloe, D. Weigelt // Journal of Heterocyclic Chemistry.- 2009.- Vol.46, №1. - P. 1-9.

310. Nieuwlaat, R. Atrial fibrillation management: A prospective survey in ESC member countries: The Euro Heart Survey on atrial fibrillation / R. Neuwlaat, A. Capucci, A.M. Camm [et al.] // European Hear Journal. -2005. -V.26 (22). -P. 2422-2434.

311. Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: current clinical evidence and future developments / S.H. Schirmer // Journal of the American College of Cardiology- 2010. - Vol. 56 (25). - P. 2067 - 2076.

312. Nutescu, E. Apixaban: anovel oral inhibitor of factor Xa / E. Nutescu // American Journal of Health-System Pharmacy. - 2012. - Vol. 69 (13). - P. 1113 - 1126.

313. Nutescu, E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: An update / E. Nutescu, I. Chuatrisorn, E. Hellenbart // Journal ThrombThrobolysis. -2011. -V. 31 (3). -P.326-343.

314. Oke, J.M. Sugar reducing activities of substituted amides of 5-alkyl 1,3,4-thia-diazole-2-oxamine acid / J.M. Oke, V.P. Cherynk // International Journal of Pharmaceutics. -2011'. -№4. - P: 34-36.

315. Oldgren, J. Effects of fondaparinux in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction not receiving reperfusion treatment / Oldgren J, Wallentin L, Afzal R. [et al.] // European Heart Journal.-2008. -№29. -P. 315-323.

316. Paikin, J.S. Rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation / J.S. Paikin J.J., Manolakos, J.W. Eikelboom // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2012. - Vol. 10(8). -P. 965 - 972.

317. Perzborn, E. Direct thrombin inhibitors, but not factor Xa inhibitors, enhance thrombin formation in human plasma by interfering with the thrombin-thrombomodulin-protein C system / E. Perzborn, M. Harwardt // Blood (Annual Meeting Abstrcts) -2008. -V.112 (11). - P. 528.

318. Pinto, D.J. Discovery of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (apixaban,bms-562247), a highly potent, selective, efficacious, and oraly bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa / D.J. Pinto, M.J. Orwat, S. Koch // Journal of Medicinal Chemistry. -2007. V.50 (22). -P.5339-5356.

319. Pulina, N.A. Synthesis and search of biologically active compounds in the group of heterylamide derivatives of 4-aryl-2,4-dioxobutenoic acids / Pulina N.A., Sobin F.V. // V International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles, CNCH, Kharkov, Ukraine, 2009. - Book of Abstracts -Vol. 1.-P. 64.

320. Pulina, N.A. Synthesis, antiinflammatory and antibacterial activity of a series of novel metal-organic complexes / N.A. Pulina, P.A.Mokin,K.V. Yacenko // Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice 2nd Russian-Chinese international scientific conference on pharmacology. -Perm, 2006.-P. 134.

321. Raghavan, N. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans / N. Raghavan, C.E. Frost. Z.Yu // Drug Metabolism and disposition: the Biological Fate of Chemicals. -2009. -V. 37(1).-P.74-81.

322. Riewald, M. Role of coagulation protease cascades in sepsis / M. Riewald, W. Ruf // Critical Care.-2003. -Vol. 7. -P. 123-129.

323. Rosborough, T.K. Heparin Resistance as Detected With an AntifactorXa Assay Is Not More Common in Venous Thromboembolism Than in Other Thromboembolic Conditions / T.K. Rosborough, M.F. Shepherd // Pharmacotherapy.- 2003. - № 23. -P. 142-146.

324. Rubtsov, A.E. Synthesys, properties and biological activity of heterylamids of oxocarboxolic acids / A.E. Rubtsov, N.V. Kovylyaeva, V.V. Zalesov // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. -Moscow: Iridium-Press, -2001. - Vol. 2. - P. 245.

325. Rupp, W.M. Risk of osteoporosis in patients treated with long-term intravenous heparin / W.M. Rupp, Mc. H.B. Carthy, T.D. Rohde [et al.] // Curr.Probl. Surg.-1982. -№ 39.-P.419-422.

326. Sathyanarayana, D.N. Studies, on oxovanadium (IV) oxalate hydrates / D. N. Sathyanarayana, C. C. Patel // Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry.-2005. - Vol. 27, Iss.2. - P. 297-302.

327. Satran, R. The Coagulopathy of Sepsis / R. Satran, Y. Almog // Israel Medical Association Journal. -2003.-Vol.5 -P.516-520.

328. Sawamura, A. Effects of antithrombin III in patients with disseminated intravascular coagulation diagnosed by newly developed diagnostic criteria for critical illness / A. Sawamura // Clinical and Applied Thrombosis / Hemostasis. -2009. -Vol. 15, №5. -P.561-566.

329. Sechi, M. From ligand to complexes: inhibition of human immunodeficiency virus type 1 integrase by beta-diketo acid metal complexes / M. Sechi, A. Bacchi, M.Carcelli et al. // Journal of Medicinal Chemistry.- 2006.- №46. - P. 4248-4260.

330. Shcherbakov, K. V. Transformations of 5,6,7,8-Tetrafluoro-2-ethoxycarbonylchromone under the Action of Primary Amines / K. V. Shcherbakov, Ya. V. Burgart, and V. I. Saloutin / Russian Journal of Organic Chemistry. -2009. - Vol. 45, No. 5. - P. 766 -772.

331. Solymoss, S. Risk factors for thrommoembolism: patophysiology and detection / S. Solymoss // Canadian Medical Association Journal.-2000. -Vol.16. - P.991-994.

332. Sonmez, M. Synthesis, antibacterial and antifungal activity of some new pyridazinone metal complexes / M. Sonmez, I. Berberb, E. Akbas // European Journal of Chemistry - 2006.- Vol.41, №1. - P. 111-115.

333. Sridhar, S.K. Synthesis and pharmacological activities of hydrazones, schiff and mannich bases of isatin derivatives / S.K. Sridhar, A. Ramesh // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2001. - Vol. 24, №10. - P. 1149— 1152.

334. Steg, P.G. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial / P.G. Steg // The Journal of the American Medical Association. -2010.-31p.

335. Stewart J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods I / J. Comput // Chem.- 1989. - №10. -P. 209-221.

336. Storey, R.F. Potentiation of platelet aggregation by heparin in human whole blood is attenuated by P2Y12 and P2Y1 antagonists but not aspirin / R.F. Storey, J.A. May, Heptinstall // Thrombosis Research.-2005. -№ 4. -P.301-307.

337. Svenson, P.J. Resistence to activated protein C as a basis for venous thrombosis / P.J. Svenson, B. Dahlback // The New England Journal of Medicine, -2000. -№330. -P. 370-372.

338. Torbicki, A. Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) / A. Torbicki, A. Perrier, S. Konstantinides, [et al.] // European Heart Journal -2008. -№18. -P. 22762315.

339. Tyers, T.M. Antithrombotictherapy for venous thromboembolic disease / T.M. Tyers, G.Agnelly, R.D. Hull // Chest. -1998. -№114. -P. 561578.

340. United states patent 4,293,328. N-(5-T-Butyl-3-isoxasolyl)alkonamide derivatives and herbicidal compositions containing them / H. Yukinaga, S. Sumimoto, I. Ishizuka [et al.] - 1981.

341. Upreti, V.V. Effect of extremes of body weight on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability apixaban in healthy subjects/ V.V. Upreti, J. Wang, Y.C. Byon [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology. -2013.- №5(12). -478-492.

342. Van de Werf F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology / Van de F.Werf., J. Bax, A. Betriu [et al.] // European Heart Journal.-2008. - № 23. -Р.2909-2945.

343. Wang, L. Tissue distribution and elimination of apixaban in rats / L. Wang, K. He, B. Maxwell [et al.] // Drag Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals. -2011. -V.39 (2). -P. 256-264.

344. Warkentin, T.E. American College of Chest Physicians.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / Warkentin TE, Greinacher A, Koster A [et al.] // Chest.-2008.- № 133. - Р. 340-380.

345. Warkentin, T.E. Anti-platelet factor 4heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin / T.E.Warkentin, R.J. Cook, V.J. Marder [et al.] // Blood. -2005. -№106. -Р.3791-3796.

346. Weeler, A.P. Physician Practices in the treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis / A.P. Weller, R.D. Jaguss, J.H. Newman // Internal Medicine -2008. -№ 148. - P.1321-1325.

347. Werren, B.L. High-dose antithrombin III in severe sepsis / B.L. Werren, A. Eid [et al.] // Journal of the American Medical Association. -2001.-Vol. 286. -№15. - P. 1869-1878.

348. Wong, P.C. Preclinical discovery of apixaban, a direct and oraly bioavailable factor Xa inhibitor / P.C. Wong, D.J. Pinto, D. Zhang // Journal Thromb Thrombolysis. -2011. -V.31 (4). - P. 478-492.

349. Yasamanova, A.N. Thrombocyte - Vascular and sero-coagulation hemostasis, and blood lipids in the acute period of ischemic stroke / A.N. Yasamanova, m. Yu. Martynov, N.N. Sudmol // Клиническая медицина -2005. -Т.83, №11. - P.26-29.

350. Young, E. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resistance / E.Young, M.H. Prins, M.N. Levine [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis.-1992.-№67.-P.639-643.

351. Yusuf, S. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes / S. Yusuf, S.R. Mehta, S. Chrolavicius [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2006.-№354.-P.1464-1476.

352. Zhang, D. Comparative metabolism of 14c-labeled apixaban in mice, rats, rabbits, dogs, and humans / D. Zhang, K. He, N. Raghavan [et al.] // Biological Fate of Chemicals. -2009. -V.37 (8). - P. 1738-1748.