Поиск и анализ новых генетических факторов, связанных с развитием болезни Паркинсона и спиномозжечковой атаксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Шульская Марина Вадимовна

• Шульская Марина Вадимовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шульская Марина Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Обзор литературы

1.1 Генетика нейродегенеративных заболеваний

1.1.1 Моногенные нейродегенеративные заболевания, вызванные динамическими мутациями в одном гене

1.1.2 Моногенные нейродегенеративные заболевания, обусловленные различными мутациями в одном гене

1.1.3 Моногенные нейродегенеративные заболевания, вызванные различными типами мутаций в нескольких генах

1.1.4 Нейродегенеративные заболевания со смешанной генетической структурой

1.2 Современные методические подходы к выявлению генетических причин развития наследственных заболеваний

2. Методы

2.1 Анализируемые выборки

2.1.1 Спиномозжечковая атаксия

2.1.2 Пациенты с болезнью Паркинсона

2.2. Выделение ДНК

2.3. Оценка копийности экзонов гена РЯКЫ

2.4 Множественная лигазная полимеразная реакция и фрагментный анализ

2.5 Полноэкзомное секвенирование

2.6 Полимеразная цепная реакция и секвенирование по Сэнгеру

2.7 Биоинформатический анализ полученных данных

3. Результаты и обсуждение

3.1 Поиск генетических причин развития СМА в российской

семье

3.2 Анализ вклада гетерозиготных мутаций в гене РЯКЫ в развитие

болезни Паркинсона у спорадических больных

3.3 Полноэкзомное секвенирование

3.3.1 Анализ мутаций у пациентов с предполагаемой аутосомно-доминантной формой болезни Паркинсона при помощи МЛПР

3.3.2 Полноэкзомное секвенирование в изучении генетических факторов риска развития болезни Паркинсона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск и анализ новых генетических факторов, связанных с развитием болезни Паркинсона и спиномозжечковой атаксии»

Актуальность темы исследования

Десятки миллионов людей по всему миру, в том числе и в России, страдают хроническими нейродегенеративными заболеваниями, к которым относятся болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, спиномозжечковая атаксия и многие другие. Нейродегенеративные заболевания характеризуются тяжелым течением и быстрым прогрессированием, приводящим к инвалидизации и летальному исходу. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 2009 г. более 40 миллионов человек в мире страдало от болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а к 2040 г. их число может превысить 100 миллионов. При этом несмотря на большие усилия, предпринимаемые для повышения эффективности лечения нейродегенеративных заболеваний, до сих пор в мире не было вылечено ни одного больного.

Ключевое звено патогенеза данных заболеваний - гибель специализированных нейронов разной ергичности, приводящая со временем к нарушениям различных регуляторных функций. Так, при болезни Паркинсона происходит в первую очередь гибель дофаминергических нейронов, тогда как при болезни Альцгеймера - ацетилхолинергических нейронов. Этим обусловлено разное клиническое течение различных нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением тех или иных функций организма.

Развитие нейродегенеративных заболеваний может быть связано с

генетическими причинами и известен ряд моногенных форм этих заболеваний.

Например, хорея Гентингтона вызывается только одной мутацией - экспансией

полиглутаминового повтора в гене белка гентингтина - и спорадические случаи

этого заболевания не известны. Но в большинстве случаев наблюдается более

сложная картина - с сочетанием моногенных форм заболевания с спорадическими

случаями, причем клинически моногенные и спорадические формы практически

4

неотличимы. В случае спорадических форм генетические факторы могут играть роль факторов риска, влияя на вероятность развития заболевания в ответ на воздействие факторов внешней среды.

Необходимо отметить, что слова «моногенная форма» не говорят о том, что у всех пациентов с наследственной формой заболевания наблюдаются одни и те же мутации в одном и том же гене. Разные заболевания при этом обладают различной степенью генетической гетерогенности - в одних случаях эта гетерогенность ограничена различными мутациями в одном и том же гене, в то время как для других заболеваний описаны мутации сразу в нескольких генах. Дополнительную сложность картине придает тот факт, что в патогенез нейродегенеративных заболеваний вовлечен целый ряд различных генетических нарушений: динамические мутации, мутации с изменением копийности гена или отдельных его экзонов, точковые мутации, мутации сплайсинга и др.

Спиномозжечковые атаксии относятся к крайне гетерогенной группе наследственных неврологических заболеваний, характеризуются поздним началом развития и неуклонным прогрессированием. Большое количество клинических форм и широкая фенотипическая вариабельность сильно затрудняют постановку диагноза. При этом в большинстве случаев они наследуются как менделирующие заболевания с высоким уровнем генетической гетерогенности, связанной с наличием большого числа локусов спиномозжечковых атаксий. До настоящего времени вопрос о числе таких локусов окончательно не решен и, соответственно, не решен вопрос о доли моногенных и спорадических многофакторных форм заболевания.

Эта же проблема остается не решенной и в случае болезни Паркинсона,

одного из наиболее распространенных многофакторных нейродегенеративных

заболеваний человека. В патогенез данного заболевания вовлечены как

генетические факторы, так и факторы внешней среды - и в настоящее время

считается, что спорадические многофакторные формы играют главную роль в

формировании спектра пациентов с болезнью Паркинсона. В семейных формах

болезни Паркинсона также наблюдается выраженная генетическая

5

гетерогенность, и в настоящее время описано более 10 генов, мутации в которых приводят к моногенным формам заболевания. Однако. несмотря на прогресс в идентификации генетических причин развития болезни Паркинсона, далеко не до конца раскрыты молекулярные механизмы развития данного заболевания и работа по выявлению новых генов, связанных с развитием болезни Паркинсона, далека до завершения. Сейчас считается, что доля моногенных форм болезни Паркинсона составляет около 10% от общего количества случаев - однако ожидаемая доля объясняемых с генетической точки зрения случаев составляет 2740%.

Таким образом, поиск новых генетических факторов развития таких заболеваний как спиномозжечковая атаксия и болезнь Паркинсона, в том числе с помощью технологии полноэкзомного секвенирования, является крайне актуальным и позволит расширить спектр генов, вовлеченных в патогенез данных заболеваний.

На сегодняшний день, технологии секвенирования нового поколения активно применяются для поиска генетических причин развития тех или иных наследственных заболеваний. Будучи относительно недорогими и довольно разнообразными по своей методологии, все они позволяют единовременно получать большие объемы данных, что в свою очередь подразумевает наличие и постоянное совершенствование большого числа биоинфоматических программ для обработки и анализа этих данных. При этом интерпретация выявляемых вариантов была и по-прежнему остается основной проблемой, поскольку ни одна из существующих программ, позволяющих оценивать патогенность выявляемых вариантов по различным параметрам, не является совершенной. В связи с этим существует острая необходимость в разработке стратегии комплексного подхода для анализа данных и отбора потенциально патогенетически значимых вариантов с использованием имеющихся биоинформатических ресурсов.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является поиск генетических факторов, вовлеченных в патогенез спиномозжечковой атаксии и болезни Паркинсона.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Полноэкзомный поиск генетических вариантов, связанных с развитием спиномозжечковой атаксии, в российской семье с неизвестной генетической причиной заболевания.

2. Ресеквенирование гена PRKN у больных спорадической формой болезни Паркинсона с мутациями с изменением копийности в данном гене.

3. Полноэкзомный поиск генетических вариантов, связанных с развитием заболевания, у пациентов с болезнью Паркинсона с предполагаемым аутосомно-доминантным характером наследования.

4. Разработка оптимального алгоритма для анализа данных и отбора потенциально патогенетически значимых вариантов с использованием различных биоинформатических ресурсов.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В ходе работы впервые было проведено полноэкзомное секвенирование как для семьи со спиномозжечковой атаксией, так и для группы неродственных пациентов с болезнью Паркинсона.

В семье со спиномозжечковой атаксией был выявлен вариант p. Val 1553 Met, описанный ранее всего один раз и отсутствующий в контрольной российской популяции. Таким образом, нами было показано, что данный вариант является редкой мутацией, вовлеченной в развитие спиномозжечковой атаксии.

Проведенное ресеквенирование всех экзонов гена PRKN позволило уточнить вклад гетерозиготных мутаций в данном гене в развитие болезни Паркинсона. Впервые нами было показано, что гетерозиготные мутации с

изменением копийности манифестируют в качестве доминантных мутаций и приводят к развитию болезни Паркинсона с поздним клиническим дебютом. Полученный результат впервые позволяет рассматривать этот тип мутаций в качестве генетического фактора, приводящего к развитию спорадической или аутосомно-доминантной формы данного заболевания и существенно повысить долю известных генетических причин развития моногенных форм болезни Паркинсона.

Нами был разработан уникальный подход для анализа полноэкзомных данных пациентов с предполагаемой аутосомно-доминантной формой болезни Паркинсона, не имеющий на данный момент аналогов и позволяющий идентифицировать редкие генетические варианты с максимально возможной патогенетической значимостью. Были впервые выявлены новые потенциально патогенетически значимые для БП генетические варианты в 7 генах (FXN, MFN2, MYOC, NPC1, PSEN1, RET, SPG7), связанных с функционированием нервной ткани, а также три потенциально патогенетически значимых варианта в гене SCN3A, отсутствующие в международных базах данных, что также может указывать на их вовлеченность в развитие болезни Паркинсона.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена роль гетерозиготных мутаций с изменением копийности в патогенезе спорадической формы болезни Паркинсона в качестве не только генетических факторов риска развития данного заболевания, а как доминантных мутаций, ведущих к развитию болезни Паркинсона с поздним клиническим дебютом.

2. Разработанный комплексный подход для анализа данных полноэкзомного секвенирования при аутосомно-доминантных заболеваниях позволяет

идентифицировать редкие генетические варианты с максимально возможной патогенетической значимостью.

3. Благодаря разработанному подходу удалось выявить новые потенциально патогенетически значимые для БП генетические варианты в 7 (FXN, MFN2, MYOC, NPC1, PSEN1, RET, SPG7) связанных с функционированием нервной ткани генах.

4. У трех неродственных больных были выявлены 3 потенциально патогенетически значимых миссенс-варианта в гене трансмембранного натриевого канала SCN3A, что свидетельствует об участии данного гена в развитии болезни Паркинсона.

5. Мутация p. Val1553Met в гене ITRR1 является причиной развития аутосомно-доминантной наследуемой спиномозжечковой атаксии с мягким клиническим течением.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

2. Обзор литературы

1.1 Генетика нейродегенеративных заболеваний

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) представляют собой гетерогенную группу хронических фатальных заболеваний нервной системы, характеризующихся прогрессирующей гибелью нейронов мозга. На сегодняшний день в мире насчитывается более 45 миллионов людей, преимущественно пожилого возраста, страдающих от различных НДЗ, что делает данную группу заболеваний важной как с социальной, так и с медицинской точек зрения. Для различных НДЗ характерна гибель нейронов в специфических областях головного или спинного мозга, проявляющаяся в виде множественных двигательных и/или когнитивных нарушений, а также клиническая гетерогенность.

На сегодняшний день получены убедительные доказательства вклада генетических факторов в патогенез различных заболеваний человека, в том числе и нейродегенеративных. Развитие НДЗ обусловлено рядом различных генетических нарушений: динамических мутаций, мутаций с изменением копийности гена или отдельных его экзонов, точковых мутаций и др. При этом нейродегенеративные заболевания обладают различной степенью генетической гетерогенности. Так, одни заболевания могут быть вызваны одной или несколькими мутациями, расположенными в одном конкретном гене, в то время как для других заболеваний описаны мутации сразу в нескольких генах в рамках одной нозологии.

Таким образом, с точки зрения генетической гетерогенности можно выделить четыре основные категории НДЗ:

- моногенные НДЗ, обусловленные динамическими мутациями в одном гене (хорея Гентингтона, спинобульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия, атаксия Фридрейха и др.);

- моногенные НДЗ, которые могут вызываться рядом различных мутаций в одном гене (ДОФА-независимая дистония, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Александера и др.);

- моногенные НДЗ, для которых характерны исключительно семейная форма наследования и ряд мутаций различных типов в нескольких генах (ДОФА-зависимая дистония, болезнь Шарко-Мари-Тута, спиномозжечковая атаксия и др.);

- НДЗ со смешанной генетической структурой, характеризующихся наличием как семейных, так и спорадических форм заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз).

1.1.1 Моногенные нейродегенеративные заболевания, вызванные динамическими мутациями в одном гене

Патологическое увеличение числа копий (экспансия) тандемных повторов является особым типом мутаций, называемых «динамическими» [1]. В их основе лежит нестабильность микро- и минисателлитных повторов ДНК, локализованных в значимых областях генов. Подобные экспансии приводят к нарушению нормального функционирования гена, причем конкретные механизмы данных нарушений, такие как потеря функции или гаплонедостаточность гена с экспансией или же приобретение новой функции в результате экспансии, будут различны при разных типах динамических мутаций. Различия определяются, в основном, функциональной значимостью той области гена, в которой расположен нестабильный повтор, а также типом самого повтора (Табл. 1). По характеру наследования болезни, вызываемые динамическими мутациями (болезни экспансии) могут быть как аутосомными, так и Х-сцепленными в зависимости от локализации мутантного гена. Общая характеристика этой группы заболеваний представлена в Таблице 1. В целом, заболевания с экспансией повторов обладают целым рядом особенностей.

Таблица 1. НДЗ с экспансией простых повторов в одном гене

(АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный, ХР - Х-сцепленный рецессивный, ХД - Х-сцепленный доминантный)

Заболевание Локус, ген Белковый продукт Характер наследования Структура повтора Расположение повторов Число повторов

Норма Экспансия

Болезнь Хантингтона 4p16.3, HTT Гентингтин АД CAG Кодирующая область 6-35 36-121

Спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди) Xq13-21, AR Рецептор андрогенов ХР CAG Кодирующая область 9-36 38-62

Дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия (отндром Haw River) 12p13.31, ATN1 Атрофин-1 АД CAG Кодирующая область 6-35 49-88

Синдром ломкости Х хромосомы (синдром Мартина-Б елла) Xq27.3, FMR1 FMR1 ХД CGG 5'-НТР область 6-53 Более 230

Атаксия Фридрейха X25, FXN Фратаксин АР GAA Интронная область 7-34 Более 100

Миотоническая дистрофия, тип 1 19q13.3, DMPK Миотонин протеи н киназа АД CTG 3'-НТР область 5-37 Более 50

Миотоническая дистрофия, тип 2 3q21, CNBP Белок с доменом «цинковые» пальцы ССНС-типа АД CTGG 3'-НТР область Менее 26 Более 75

Благодаря большому числу проведенных исследований стало известно о существовании взаимосвязи между количеством повторов и возрастом начала проявления первых неврологических симптомов [2-4]. Например, для болезни Хантингтона (БХ) было показано, что количество CAG-повторов у здоровых лиц варьирует, в среднем, от 17 до 20, 27-35 повторов не приводят к возникновению заболевания, однако являются фактором риска развития БХ при дальнейшем росте их числа в последующих поколениях. Увеличение количества повторов до 40 приводит к возникновению поздней формы БХ, а дальнейший рост их числа (60 и более) приводит к развитию ювенильной формы заболевания [5]. В среднем, увеличение числа повторов в каждом следующем поколении приводит к уменьшению возраста начала развития БХ на 8 лет [6].

Известно также, что экспансия повторов напрямую коррелирует не только с возрастом начала развития заболевания, но и с его тяжестью [7]. Так, при БХ наиболее часто встречающиеся 40-50 повторов приводят к появлению классических симптомов (хорея и другие двигательные нарушения, а также различные нарушения когнитивных функций), проявляющихся в возрасте 40-45 лет. Более длинные CAG-повторы (более 50) приводят к возникновению ювенильной формы БХ [8], для которой характерны брадикинезия, являющаяся классическим симптомом при болезни Паркинсона, а также повышение частоты эпилептических приступов. По всей видимости, увеличение числа повторов приводит к нарушению функционирования не только специфических субпопуляций нейронов в определенных отделах мозга, но и затрагивает другие отделы, что в свою очередь выражается в появлении симптомов, неспецифических для заболевания. Например, для ювенильной формы БХ характерна более обширная область поражения головного мозга, включающая в себя не только характерные для взрослой формы патологические изменения в стриатуме, некоторых областях коры головного мозга и подкорковом белом веществе [9-11], но и мозжечок, таламус, гиппокамп и ядра ствола мозга [12-14].

Таким образом, при заболеваниях, вызываемых динамическими мутациями, в ряду поколений происходит увеличение числа повторов, которое напрямую коррелирует с уменьшением возраста дебюта заболевания и нарастанием его тяжести. Данное явление получило название генетической антиципации. Помимо вышеперечисленных особенностей, для болезней экспансии характерен геномный импринтинг. Так, при БХ и дентато-рубро-паллидо-льюисовой атрофии экспансия числа повторов происходит в процессе мужского гаметогенеза [15, 16], а при синдроме ломкой Х хромосомы и атаксии Фридрейха типична передача по материнской линии [17, 18].

Таким образом, для большинства болезней, вызываемых динамическими мутациями, характерны следующие основные особенности: (1) корреляция числа повторов с возрастом начала заболевания и его тяжестью, (2) антиципация и (3) геномный импринтинг.

1.1.2 Моногенные нейродегенеративные заболевания, обусловленные различными мутациями в одном гене

В настоящее время существует ряд редких НДЗ, в патогенез которых вовлечены мутации различного типа (точковые мутации, инсерции, делеции и пр.), расположенные в одном гене. Общая характеристика данной группы заболеваний представлена в Таблице 2.

Как и для многих других наследственных заболеваний, для заболеваний данной группы характерно наличие наиболее часто встречающихся (мажорных) мутаций и так называемых «горячих экзонов». Например, при болезни Вильсона-Коновалова описано более 500 различных мутаций в гене АТР7В (http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp), которые представляют собой, в основном, точковые мутации и небольшие инсерции или делеции как в кодирующей области, так и в области сайтов сплайсинга [19, 20]. Большинство описанных мутаций встречаются крайне редко и выявлены лишь в 1 -2 семьях. Тем не менее, выявленные мутации распределены по кодирующей области гена

Таблица 2. Моногенные НДЗ, вызванные мутациями в одном гене

(АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный)

Заболевание Локус, ген Белковый продукт Характер наследования

Болезнь Вильсона-Коновалова 13q14.3, ATP7B АТФ-аза, транспортер меди АР

ДОФА-независимая дистония 9q34.11, TOR1A Торзин А АД

Болезнь Александера ^21.31, GFAP Глиальный фибриллярный кислый белок АД

Болезнь Канавана - ван Богерта ^13.2, ASPA Аспартоацилаза АР

Ювенильный прогрессирующий бульбарный паралич 20p13, SLC52A3 Транспортер рибофлавина 2 АР

Синдром Перри DCTN1 Динактин (субъединица 1) АД

Дефицит аминоацилазы, тип 1 3p21.2, ACY1 Аминоацилаза 1 АР

Гигантская аксональная невропатия 16q23.2, GAN Гигаксонин АР

Нейроакантоцитоз 9q21.2, VPS13A Вакуолярный белок 13, гомолог A АР

Синдром Гийена-Барре ^12, PMP22 Периферический миелиновый белок 22 АД

Нейроферритинопатия Щ13.33, FTL Ферритин АД

довольно неравномерно: так, в 21 и 6 экзонах описано 12 и 14 различных мутаций, в то время как 8 и 2 «горячие экзоны» содержат 68 и 58 мутаций, соответственно. Также в гене ATP7B встречаются мажорные мутации. При этом необходимо отметить, что для разных этнических популяций характерны свои мажорные мутации. Так, точковая мутация p. H1069Q является наиболее распространенной среди пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова из

Центральной, Восточной и Северной Европы, имея частоту встречаемости 35-45% в случае гомозиготности и 50-80% при наличии у пациента хотя бы одного мутантного аллеля [21], p.Arg778Leu является мажорной в азиатской популяции, а p.Gln1399Arg - в арабской популяции [5].

1.1.3 Моногенные нейродегенеративные заболевания, вызванные различными типами мутаций в нескольких генах

К группе моногенных НДЗ, характеризующихся рядом мутаций различного типа в нескольких генах, относятся ДОФА-зависимая дистония, болезнь Шарко-Мари-Тута, спиномозжечковая атаксия и др. (Табл. 3). Большинство из них характеризуется высокой степенью клинической и генетической гетерогенности, а также наличием как частых, так и крайне редких форм заболевания. Рассмотрим спиномозжечковые атаксии подробнее в качестве примера.

1.1.3.1 Спиномозжечковые атаксии: краткая характеристика и классификация

Спиномозжечковые атаксии (СМА) представляют собой крайне гетерогенную группу наследственных неврологических заболеваний, которая характеризуется поздним началом развития, а также неуклонным прогрессированием. В настоящее время описано довольно большое количество форм СМА, обладающих широким клиническим полиморфизмом, который проявляется как внутри каждой конкретной формы или даже одной семьи, так и в существовании целого ряда так называемых «смешанных» форм с различными атипичными признаками.

Общая клиническая картина при СМА проявляется в прогрессирующем расстройстве координации движений, манифестирующем в молодом или зрелом возрасте, нередко в сочетании с другими неврологическими проявлениями -пирамидными и экстрапирамидными симптомами, амиотрофиями,

полиневропатией, офтальмоплегией, дегенерацией сетчатки, атрофией

Таблица 3. Моногенные НДЗ, вызванные мутациями в нескольких генах

(АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный, ХД - Х-сцепленный доминантный, ХР - Х-сцепленный рецессивный, жен. -по женской линии)

Заболевание Локус, ген Белковый продукт Характер

наследования

Спиномозжечковая см. Табл. 4 и 5 - / - АД, АР

атаксия

ДОФА-зависимая 14я22.2, вСт ГТФ циклогидролаза 1 АД

дистония 1^15.5, тн Тирозингидроксилаза АР

2p13.2, SPR Сепиаптерин редуктаза АД, АР

Болезнь Шарко- 16p13.13, LITAF Фактор липополисахарид-индуцироемого фактора некроза опухолей АД

Мари-Тута 1p36.22, KIF1B Кинезин 1В - / -

1р36.22, МЕЮ Митофузин - / -

3q21.3, RAB7A ГТФ-связывающий белок - / -

12q24.11, TRPV4 Ионный канал 4 транзиентного рецептора - / -

7p14.3, GARS Глицил-тРНК-синтетаза - / -

7q11.23, HSPB1 Белок теплового шока В1 - / -

12q24.23, HSPB8 Белок теплового шока В8 - / -

16q22.1, AARS Аланил-тРНК-синтетаза - / -

14q32.31, DYNC1H1 Динеин цитоплазматический 1 - / -

10p14, DHTKD1 Белок с доменом дегидрогеназы Е1 и транскеталазы - / -

12q13.3, MARS Метионил-тРНК-синтетаза - / -

5q31.3, HARS Гистидил-тРНК-синтетаза - / -

9p13.3, VCP Валозин-содержащий белок - / -

22q12.2, MORC2 Белок с доменом «цинковые пальцы» CW-типа - / -

^13.2, DNM2 Динамин 2 - / -

1p35.1, YARS Тирозил-тРНК-синтетаза - / -

14q32.33, 1Ш2 Инвертированный формин - / -

3q26.33, GNB4 В4 субъединица G-белка - / -

1q22, LMNA Ламин А/С АР

19q13.33, MED25 Субъединица 25 медиаторного комплекса - / -

8q21.11, GDAP1 Ганглиозид-индуцируемый ассоциированный с дифференциацией белок 1 Е3 убиквитин-трансфераза RING-типа - / -

4q31.3, TRIM2 АТФ-независимая хеликаза - / -

11Я13.3, IGHMBP2 Фосфатидил-инозитол-3,5-бифосфат 3-фосфатаза - / -

1Ц21, MmR2 SET-связывающий фактор 2 - / -

11p15.4, SBF2 SET-связывающий фактор 1 - / -

22q13.33, SBF1 Белок с SH3 доменом и тетратрикопептидными повторами - / -

5я32, 8И3ТС2 Белок суперсемейства альфа/бета гидролаз - / -

8q24.22, NDRG1 Белок с FYVE, RhoGEF и РН доменами - / -

^11.21, FGD4 Фосфатидил-инозитол-3,5-бифосфат 5-фосфатаза - / -

6q21, FIG4 Фактор сборки цитохром с-оксидазы - / -

9q34.2, SURF1 Лизил-тРНК-синтетаза - / -

16q23.1, KARS Белок 5 с плекстрин-гомологичным доменом - / -

1p36.31, PLEKHG5 Субъединица 6А1 цитохром с-оксидазы - / -

^24.31, COX6A1 Периферический миелиновый белок 22 АД, АР

17р12, РМР22 Миелиновый белок зеро - / -

Ц23.3, мрг Белок раннего ответа - / -

10д21.3, EGR2 Нейрофиламент IV типа - / -

8p21.2, NEFL Периаксин - / -

^13.2, PRX Белок с лейцин-богатыми повторами 1 - / -

9q33.3-q34.11, - / -

LRSAM1 Мембранная металлоэндопептидаза

3q25.2, MME Белок щелевого контакта Бета 1 - / -

Хя13.1, в1Б1 Фосфорибозилпирофосфатсинтетаза 1 ХД

Xq22.3, PRPS1 ХР

Наследственная МТ, Ш1 Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 1 жен.

оптическая MT, ND2 Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 2 - / -

нейропатия Лебера МТ, Ш4 Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 4 - / -

MT, ND4L Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 4L - / -

MT, ND5 Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 5 - / -

МТ, Ш6 Митохондриально кодируемая NADH дегидрогеназа, субъединица 6 - / -

MT, CYTB Митохондриально кодируемый цитохром В - / -

MT, COX1 Митохондриально кодируемая цитохром с-оксидаза 1 - / -

MT, СОХ3 Митохондриально кодируемая цитохром с-оксидаза 3 - / -

MT, ATP6 Митохондриально кодируемая АТФ-синтетаза 6 - / -

Болезнь Рефсума 10р1з, рнун Фитаноил-коэнзим А-гидроксилаза АР

6д23.3, РЕХ7 Пероксисомный фактор биогенеза 7 - / -

Наследственные 9я22.31, 8РТЬС1 Субъединица 1 серинпальмитоилтрансферазы АД

сенсорные и 14q24.3, SPTLC2 Субъединица 2 серинпальмитоилтрансферазы - / -

вегетативные 14я22.1, ATL1 Атластин ГТФаза 1 - / -

нейропатии 19p13.2, DNMT1 ДНК-метилтрансфераза 1 - / -

11q13.1, ATL3 Атластин ГТФаза 3 - / -

3q21.3, RAB7A ГТФ-связывающий белок - / -

3p22.2, SCN11A Альфа-субъединица 11 натриевого потенциал-зависимого канала - / -

12р13.33, ЖМК1 Серин-треонин протеинкиназа WNK1 АР

5p15.1, RETREG1 Регулятор ретикулофагии 1 - / -

2q37.3, КШМ Кинезин 1А - / -

9q31.3, Субъединица 1 элонгаторного комплекса - / -

1q23.1, ШЖ1 Нейротрофический рецептор тирозинкиназы 1 - / -

1p13.2, NGF Фактор роста нервов - / -

5p15.2, С^5 Шаперон, субъединица 5 TCP-комплекса - / -

2q24.3, SCN9A Альфа-субъединица 9 натриевого потенциал-зависимого канала - / -

6p12.1, DST Дистонин - / -

9q34.12, РШМ12 Белок 12 с PR-доменом - / -

Синдром Ретта 14я12, МЕСР2 Метил-СрО-связывающий белок 1 ХД

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шульская Марина Вадимовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Brice, A., Unstable mutations and neurodegenerative disorders. J Neurol, 1998. 245(8): p. 505-10.

2. Duyao, M., et al., Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington's disease. Nat Genet, 1993. 4(4): p. 387-92.

3. Rubinsztein, D.C., A. Wyttenbach, and J. Rankin, Intracellular inclusions, pathological markers in diseases caused by expanded polyglutamine tracts? J Med Genet, 1999. 36(4): p. 265-70.

4. Lee, J., et al., Epigenetic mechanisms of neurodegeneration in Huntington's disease. Neurotherapeutics, 2013. 10(4): p. 664-76.

5. Finkbeiner, S., Huntington's Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2011. 3(6).

6. Ranen, N.G., et al., Anticipation and instability of IT-15 (CAG)n repeats in parent-offspring pairs with Huntington disease. Am J Hum Genet, 1995. 57(3): p. 593-602.

7. Rosenblatt, A., et al., The association of CAG repeat length with clinical progression in Huntington disease. Neurology, 2006. 66(7): p. 1016-20.

8. Nance, M.A. and R.H. Myers, Juvenile onset Huntington's disease--clinical and research perspectives. Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2001. 7(3): p. 153-7.

9. Augood, S.J., et al., Reduction in enkephalin and substance P messenger RNA in the striatum of early grade Huntington's disease: a detailed cellular in situ hybridization study. Neuroscience, 1996. 72(4): p. 1023-36.

10. Sax, D.S., et al., Evidence of cortical metabolic dysfunction in early Huntington's disease by singlephoton-emission computed tomography. Mov Disord, 1996. 11(6): p. 671-7.

11. Rosas, H.D., et al., Regional cortical thinning in preclinical Huntington disease and its relationship to cognition. Neurology, 2005. 65(5): p. 745-7.

12. Vonsattel, J.P. and M. DiFiglia, Huntington disease. J Neuropathol Exp Neurol, 1998. 57(5): p. 369-84.

13. Rub, U., et al., Degeneration of the cerebellum in Huntington's disease (HD): possible relevance for the clinical picture and potential gateway to pathological mechanisms of the disease process. Brain Pathol, 2013. 23(2): p. 165-77.

14. Rub, U., et al., Huntington's disease (HD): degeneration of select nuclei, widespread occurrence of neuronal nuclear and axonal inclusions in the brainstem. Brain Pathol, 2014. 24(3): p. 247-60.

15. Mart, C.R. and A.K. Kaza, Postoperative dissecting ventricular septal hematoma: recognition and treatment. ISRN Pediatr, 2011. 2011: p. 534940.

16. Nagafuchi, S., et al., Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p. Nat Genet, 1994. 6(1): p. 14-8.

17. Cossee, M., et al., Evolution of the Friedreich's ataxia trinucleotide repeat expansion: founder effect and premutations. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(14): p. 7452-7.

18. Sherman, S.L., et al., Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males. Hum Genet, 1985. 69(4): p. 289-99.

19. Coffey, A.J., et al., A genetic study of Wilson's disease in the United Kingdom. Brain, 2013. 136(Pt 5): p. 1476-87.

20. Moller, L.B., et al., Homozygosity for a gross partial gene deletion of the C-terminal end of ATP7B in a Wilson patient with hepatic and no neurological manifestations. Am J Med Genet A, 2005. 138(4): p. 340-3.

21. Ferenci, P., Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet, 2006. 120(2): p. 151-9.

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

Rosenberg, R.N., The genetic basis of ataxia. Clin Neurosci, 1995. 3(1): p. 1-4.

Matilla-Duenas, A., et al., Consensus paper: pathological mechanisms underlying neurodegeneration in spinocerebellar ataxias. Cerebellum, 2014. 13(2): p. 269-302.

Matilla-Duenas, A., et al., The spinocerebellar ataxias: clinical aspects and molecular genetics. Adv Exp Med Biol, 2012. 724: p. 351-74.

G.M., H., A form of familial degeneration of the cerebellum Brain, 1907. 30: p. 446-489. JG., G., The Spincoerebellar Degenerations. Oxford: Blackwell, 1954.

Harding, A.E., Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet, 1983. 1(8334): p. 11515.

Barbeau, A., et al., A clinical classification of hereditary ataxias. Can J Neurol Sci, 1984. 11(4 Suppl): p. 501-5.

Currier, R.D., A classification for ataxia. Adv Neurol, 1984. 41: p. 1-4.

Bidichandani, S.I., et al., Very late-onset Friedreich ataxia despite large GAA triplet repeat expansions. Arch Neurol, 2000. 57(2): p. 246-51.

Bhidayasiri, R., et al., Late-onset Friedreich ataxia: phenotypic analysis, magnetic resonance imaging findings, and review of the literature. Arch Neurol, 2005. 62(12): p. 1865-9.

Stevanin, G., A. Durr, and A. Brice, Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology. Eur J Hum Genet, 2000. 8(1): p. 4-18. Pulst, S.M., Spinocerebellar Ataxia Type 2, in GeneReviews((R)), M.P. Adam, et al., Editors. 1993: Seattle (WA).

Shakkottai, V.G. and B.L. Fogel, Clinical neurogenetics: autosomal dominant spinocerebellar ataxia. Neurol Clin, 2013. 31(4): p. 987-1007.

Beaudin, M., et al., Systematic review of autosomal recessive ataxias and proposal for a classification. Cerebellum Ataxias, 2017. 4: p. 3.

Pestronk, A., Hereditary Ataxias: Dominant. 2015, Neuromuscular Disease Center

Paulson, H.L., et al., Intranuclear inclusions of expanded polyglutamine protein in spinocerebellar

ataxia type 3. Neuron, 1997. 19(2): p. 333-44.

Martins Junior, C.R., et al., Twenty-five years since the identification of the first SCA gene: history, clinical features and perspectives for SCA1. Arq Neuropsiquiatr, 2018. 76(8): p. 555-562. Wellington, C.L., et al., Caspase cleavage of gene products associated with triplet expansion disorders generates truncated fragments containing the polyglutamine tract. J Biol Chem, 1998. 273(15): p. 9158-67.

Ikeda, H., et al., Expanded polyglutamine in the Machado-Joseph disease protein induces cell death in vitro and in vivo. Nat Genet, 1996. 13(2): p. 196-202.

Williams, A.J. and H.L. Paulson, Polyglutamine neurodegeneration: protein misfolding revisited. Trends Neurosci, 2008. 31(10): p. 521-8.

Nucifora, F.C., Jr., et al., Nuclear localization of a non-caspase truncation product of atrophin-1, with an expanded polyglutamine repeat, increases cellular toxicity. J Biol Chem, 2003. 278(15): p. 13047-55. Nakamura, K., et al., SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein. Hum Mol Genet, 2001. 10(14): p. 1441-8. Steffan, J.S., et al., Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila. Nature, 2001. 413(6857): p. 739-43.

Lebre, A.S. and A. Brice, Spinocerebellar ataxia 7 (SCA7). Cytogenet Genome Res, 2003. 100(1-4): p. 154-63.

Sato, N., et al., Spinocerebellar ataxia type 31 is associated with "inserted" penta-nucleotide repeats containing (TGGAA)n. Am J Hum Genet, 2009. 85(5): p. 544-57.

Kobayashi, H., et al., Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes SCA36, a type of spinocerebellar ataxia accompanied by motor neuron involvement. Am J Hum Genet, 2011. 89(1): p. 121-30.

Morriss, G.R. and T.A. Cooper, Protein sequestration as a normal function of long noncoding RNAs and a pathogenic mechanism of RNAs containing nucleotide repeat expansions. Hum Genet, 2017. Park, H., et al., Crystallographic and Computational Analyses of AUUCU Repeating RNA That Causes Spinocerebellar Ataxia Type 10 (SCA10). Biochemistry, 2015. 54(24): p. 3851-9.

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

Handa, V., et al., The AUUCU repeats responsible for spinocerebellar ataxia type 10 form unusual RNA hairpins. J Biol Chem, 2005. 280(32): p. 29340-5.

White, M., et al., Transgenic mice with SCA10 pentanucleotide repeats show motor phenotype and susceptibility to seizure: a toxic RNA gain-of-function model. J Neurosci Res, 2012. 90(3): p. 706-14. Walsh, M.J., et al., Invited review: decoding the pathophysiological mechanisms that underlie RNA dysregulation in neurodegenerative disorders: a review of the current state of the art. Neuropathol Appl Neurobiol, 2015. 41(2): p. 109-34.

Todd, P.K. and H.L. Paulson, RNA-mediated neurodegeneration in repeat expansion disorders. Ann Neurol, 2010. 67(3): p. 291-300.

White, M.C., et al., Inactivation of hnRNP K by expanded intronic AUUCU repeat induces apoptosis via translocation of PKCdelta to mitochondria in spinocerebellar ataxia 10. PLoS Genet, 2010. 6(6): p. e1000984.

Shakkottai, V.G. and H.L. Paulson, Physiologic alterations in ataxia: channeling changes into novel therapies. Arch Neurol, 2009. 66(10): p. 1196-201.

Perkins, E.M., et al., Loss of beta-III spectrin leads to Purkinje cell dysfunction recapitulating the behavior and neuropathology of spinocerebellar ataxia type 5 in humans. J Neurosci, 2010. 30(14): p. 4857-67.

Morino, H., et al., A mutation in the low voltage-gated calcium channel CACNA1G alters the physiological properties of the channel, causing spinocerebellar ataxia. Mol Brain, 2015. 8: p. 89. Coutelier, M., et al., A Recurrent Mutation in CACNA1G Alters Cav3.1 T-Type Calcium-Channel Conduction and Causes Autosomal-Dominant Cerebellar Ataxia. Am J Hum Genet, 2015. 97(5): p. 72637.

Watson, L.M., et al., Dominant Mutations in GRM1 Cause Spinocerebellar Ataxia Type 44. Am J Hum Genet, 2017. 101(5): p. 866.

Waters, M.F., et al., Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and

developmental central nervous system phenotypes. Nat Genet, 2006. 38(4): p. 447-51.

Lee, Y.C., et al., Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann Neurol, 2012. 72(6): p.

859-69.

Duarri, A., et al., Mutations in potassium channel kcnd3 cause spinocerebellar ataxia type 19. Ann Neurol, 2012. 72(6): p. 870-80.

Matsumoto, M., et al., Ataxia and epileptic seizures in mice lacking type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor. Nature, 1996. 379(6561): p. 168-71.

Shakkottai, V.G., et al., FGF14 regulates the intrinsic excitability of cerebellar Purkinje neurons. Neurobiol Dis, 2009. 33(1): p. 81-8.

Fogel, B.L., S.M. Hanson, and E.B. Becker, Do mutations in the murine ataxia gene TRPC3 cause cerebellar ataxia in humans? Mov Disord, 2015. 30(2): p. 284-6.

Goetz, S.C., K.F. Liem, Jr., and K.V. Anderson, The spinocerebellar ataxia-associated gene Tau tubulin kinase 2 controls the initiation of ciliogenesis. Cell, 2012. 151(4): p. 847-58.

Almilaji, A., et al., Upregulation of Na+,Cl(-)-coupled betaine/gamma-amino-butyric acid transporter BGT1 by Tau tubulin kinase 2. Cell Physiol Biochem, 2013. 32(2): p. 334-43.

Alesutan, I., et al., Upregulation of Na-coupled glucose transporter SGLT1 by Tau tubulin kinase 2. Cell Physiol Biochem, 2012. 30(2): p. 458-65.

Nieding, K., et al., Tau Tubulin Kinase TTBK2 Sensitivity of Glutamate Receptor GluK2. Cell Physiol Biochem, 2016. 39(4): p. 1444-52.

Shuvaev, A.N., et al., Mutant PKCgamma in spinocerebellar ataxia type 14 disrupts synapse elimination

and long-term depression in Purkinje cells in vivo. J Neurosci, 2011. 31(40): p. 14324-34.

Bauman, A.L., et al., Cocaine and antidepressant-sensitive biogenic amine transporters exist in

regulated complexes with protein phosphatase 2A. J Neurosci, 2000. 20(20): p. 7571-8.

Beaulieu, J.M., et al., An Akt/beta-arrestin 2/PP2A signaling complex mediates dopaminergic

neurotransmission and behavior. Cell, 2005. 122(2): p. 261-73.

Launey, T., et al., Protein phosphatase 2A inhibition induces cerebellar long-term depression and declustering of synaptic AMPA receptor. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(2): p. 676-81.

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

Chajry, N., et al., Regulation of p42 mitogen-activated-protein kinase activity by protein phosphatase 2A under conditions of growth inhibition by epidermal growth factor in A431 cells. Eur J Biochem, 1996. 235(1-2): p. 97-102.

Chung, H. and D.L. Brautigan, Protein phosphatase 2A suppresses MAP kinase signalling and ectopic protein expression. Cell Signal, 1999. 11(8): p. 575-80.

Hauser, K.F., et al., Pathobiology of dynorphins in trauma and disease. Front Biosci, 2005. 10: p. 21635.

Ludwig, M. and G. Leng, Dendritic peptide release and peptide-dependent behaviours. Nat Rev Neurosci, 2006. 7(2): p. 126-36.

Bakalkin, G., et al., Prodynorphin mutations cause the neurodegenerative disorder spinocerebellar ataxia type 23. Am J Hum Genet, 2010. 87(5): p. 593-603.

Fogel, B.L. and S. Perlman, Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol, 2007. 6(3): p. 245-57.

Di Donato, S., C. Gellera, and C. Mariotti, The complex clinical and genetic classification of inherited ataxias. II. Autosomal recessive ataxias. Neurol Sci, 2001. 22(3): p. 219-28.

van de Warrenburg, B.P., R.J. Sinke, and B. Kremer, Recent advances in hereditary spinocerebellar ataxias. J Neuropathol Exp Neurol, 2005. 64(3): p. 171-80.

Stephen, C., X-linked spinocerebellar ataxia (SCA) type 1A: a novel late onset phenotype of the ATP2B3 mutation (P5.392), in Neurocritical Care and Neuroscience Crossroads: From Bench To Bedside Data Blitz Presentations. 2016, Neurology

Finsterer, J., Ataxias with autosomal, X-chromosomal or maternal inheritance. Can J Neurol Sci, 2009. 36(4): p. 409-28.

Finsterer, J., Mitochondrial ataxias. Can J Neurol Sci, 2009. 36(5): p. 543-53.

Da Pozzo, P., et al., A novel mutation in the mitochondrial tRNA(Pro) gene associated with late-onset ataxia, retinitis pigmentosa, deafness, leukoencephalopathy and complex I deficiency. Eur J Hum Genet, 2009. 17(8): p. 1092-6.

Singleton, A.B., M.J. Farrer, and V. Bonifati, The genetics of Parkinson's disease: progress and therapeutic implications. Mov Disord, 2013. 28(1): p. 14-23.

Healy, D.G., N.W. Wood, and A.H. Schapira, Test for LRRK2 mutations in patients with Parkinson's disease. Pract Neurol, 2008. 8(6): p. 381-5.

Singleton, A. and J. Hardy, The Evolution of Genetics: Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Neuron, 2016. 90(6): p. 1154-63.

Lunati, A., S. Lesage, and A. Brice, The genetic landscape of Parkinson's disease. Rev Neurol (Paris), 2018. 174(9): p. 628-643.

Hamza, T.H. and H. Payami, The heritability of risk and age at onset of Parkinson's disease after accounting for known genetic risk factors. J Hum Genet, 2010. 55(4): p. 241-3.

Keller, M.F., et al., Using genome-wide complex trait analysis to quantify 'missing heritability' in Parkinson's disease. Hum Mol Genet, 2012. 21(22): p. 4996-5009.

Paisan-Ruiz, C., et al., Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron, 2004. 44(4): p. 595-600.

Zimprich, A., et al., Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron, 2004. 44(4): p. 601-7.

Kalinderi, K., S. Bostantjopoulou, and L. Fidani, The genetic background of Parkinson's disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scand, 2016. 134(5): p. 314-326.

Berg, D., et al., Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease*. Brain, 2005. 128(Pt 12): p. 3000-11.

Corti, O., S. Lesage, and A. Brice, What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinson's disease. Physiol Rev, 2011. 91(4): p. 1161-218.

Gorostidi, A., et al., LRRK2 G2019S and R1441G mutations associated with Parkinson's disease are common in the Basque Country, but relative prevalence is determined by ethnicity. Neurogenetics, 2009. 10(2): p. 157-9.

Papapetropoulos, S., et al., Is the G2019S LRRK2 mutation common in all southern European populations? J Clin Neurosci, 2008. 15(9): p. 1027-30.

99.

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

Schlitter, A.M., et al., The LRRK2 gene in Parkinson's disease: mutation screening in patients from Germany. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(7): p. 891-2.

Kalinderi, K., et al., The G2019S LRRK2 mutation is uncommon amongst Greek patients with sporadic Parkinson's disease. Eur J Neurol, 2007. 14(10): p. 1088-90.

De Rosa, A., et al., Genetic screening for the LRRK2 R1441C and G2019S mutations in Parkinsonian patients from Campania. J Parkinsons Dis, 2014. 4(1): p. 123-8.

Toft, M., et al., LRRK2 and Parkinson's disease in Norway. Acta Neurol Scand Suppl, 2007. 187: p. 72-5. Shu, L., et al., Clinical Heterogeneity Among LRRK2 Variants in Parkinson's Disease: A Meta-Analysis. Front Aging Neurosci, 2018. 10: p. 283.

Lesage, S., et al., LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in North African Arabs. N Engl J Med, 2006. 354(4): p. 422-3.

Lesage, S., et al., LRRK2 haplotype analyses in European and North African families with Parkinson disease: a common founder for the G2019S mutation dating from the 13th century. Am J Hum Genet, 2005. 77(2): p. 330-2.

Gilks, W.P., et al., A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson's disease. Lancet, 2005. 365(9457): p. 415-6.

Di Fonzo, A., et al., A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson's disease. Lancet, 2005. 365(9457): p. 412-5.

Kachergus, J., et al., Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant parkinsonism: evidence of a common founder across European populations. Am J Hum Genet, 2005. 76(4): p. 672-80.

Nichols, W.C., et al., Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial Parkinson's disease. Lancet, 2005. 365(9457): p. 410-2.

Kumari, U. and E.K. Tan, LRRK2 in Parkinson's disease: genetic and clinical studies from patients. FEBS J, 2009. 276(22): p. 6455-63.

Mata, I.F., et al., LRRK2 R1441G in Spanish patients with Parkinson's disease. Neurosci Lett, 2005. 382(3): p. 309-11.

Hatano, T., et al., Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. Neurobiol Aging, 2014. 35(11): p. 2656 e17-23.

West, A.B., et al., Parkinson's disease-associated mutations in leucinerich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci USA, 2005. 102: p. 16842-16847.

MacLeod, D., et al., The familial parkinsonism gene LRRK2 regulates neurite process morphology. Neuron, 2006. 52: p. 587-593.

Zhu, X., et al., LRRK2 protein is a component of Lewy bodies. Ann Neurol, 2006. 60: p. 617-618. Lucking, C.B., et al., Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. N Engl J Med, 2000. 342(21): p. 1560-7.

Periquet, M., et al., Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. Brain, 2003. 126(Pt 6): p. 1271-8.

Kilarski, L.L., et al., Systematic review and UK-based study of PARK2 (parkin), PINK1, PARK7 (DJ-1) and LRRK2 in early-onset Parkinson's disease. Mov Disord, 2012. 27(12): p. 1522-9.

Goetz, C.G., et al., Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord, 2004. 19(9): p. 1020-8.

Nuytemans, K., et al., Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat, 2010. 31(7): p. 763-80. Kann, M., et al., Role of parkin mutations in 111 community-based patients with early-onset parkinsonism. Ann Neurol, 2002. 51(5): p. 621-5.

Hedrich, K., et al., Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson's disease for Parkin mutations. Neurology, 2002. 58(8): p. 1239-46.

Oliveira, S.A., et al., Parkin mutations and susceptibility alleles in late-onset Parkinson's disease. Ann Neurol, 2003. 53(5): p. 624-9.

Fang, Y.Q., et al., Compound heterozygous mutations in PARK2 causing early-onset Parkinson disease: A case report. Medicine (Baltimore), 2019. 98(5): p. e14228.

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

Clark, L.N., et al., Case-control study of the parkin gene in early-onset Parkinson disease. Arch Neurol, 2006. 63(4): p. 548-52.

Kay, D.M., et al., A comprehensive analysis of deletions, multiplications, and copy number variations in PARK2. Neurology, 2010. 75(13): p. 1189-94.

Lincoln, S.J., et al., Parkin variants in North American Parkinson's disease: cases and controls. Mov Disord, 2003. 18(11): p. 1306-11.

Guo, J.F., et al., Mutation analysis of Parkin, PINK1 and DJ-1 genes in Chinese patients with sporadic early onset parkinsonism. J Neurol, 2010. 257(7): p. 1170-5.

Wu, R.M., et al., Parkin mutations and early-onset parkinsonism in a Taiwanese cohort. Arch Neurol, 2005. 62(1): p. 82-7.

Hedrich, K., et al., Distribution, type, and origin of Parkin mutations: review and case studies. Mov Disord, 2004. 19(10): p. 1146-57.

West, A., et al., Complex relationship between Parkin mutations and Parkinson disease. Am J Med Genet, 2002. 114(5): p. 584-91.

Shimura, H., et al., Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitinprotein ligase. Nat Genet, 2000. 25: p. 302-305.

Youle, R.J. and D.P. Narendra, Mechanisms of mitophagy. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011. 12(1): p. 9-14. Cookson, M.R., The biochemistry of Parkinson's disease Annu Rev Biochem, 2005. 74: p. 29-52. Kumar, K.R., et al., Frequency of the D620N mutation in VPS35 in Parkinson disease. Arch Neurol, 2012. 69(10): p. 1360-4.

Vilarino-Guell, C., et al., VPS35 mutations in Parkinson disease. Am J Hum Genet, 2011. 89(1): p. 162-7. Zimprich, A., et al., A mutation in VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson disease. Am J Hum Genet, 2011. 89(1): p. 168-75.

Kruger, R., et al., Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease. Nat Genet, 1998. 18: p. 106-108.

Lesage, S., et al., G51D alpha-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyramidal syndrome. Ann Neurol, 2013. 73(4): p. 459-71.

Polymeropoulos, M.H., et al., Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science, 1997. 276: p. 2045-2047.

Proukakis, C., et al., A novel alpha-synuclein missense mutation in Parkinson disease. Neurology, 2013. 80(11): p. 1062-4.

Zarranz, J.J., et al., The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol, 2004. 55: p. 164-173.

Polymeropoulos, M.H., et al., Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21 - q23. Science, 1996. 274: p. 1197-1199.

Chartier-Harlin, M.C., et al., Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson's disease. Lancet, 2004. 364: p. 1167-1169.

Fuchs, J., et al., Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain. FASEB J, 2008. 22(5): p. 1327-34.

Ibanez, P., et al., Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson's disease. Lancet, 2004. 364(9440): p. 1169-71.

Nishioka, K., et al., Expanding the clinical phenotype of SNCA duplication carriers. Mov Disord, 2009. 24(12): p. 1811-9.

Singleton, A.B., et al., Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson's disease. Science, 2003. 302: p. 841.

Parker, J.S., S.M. Roe, and D. Barford, Structural insights into mRNA recognition from a PIWI domain-siRNA guide complex. Nature, 2005. 434(7033): p. 663-666.

Rogaev, E.I., D.V. Islamgulov, and A.P. Grigorenko, MicroRNA in Neuropsychiatric Diseases, in Current Perspectives in microRNAs (miRNA). 2008. p. 225-244.

Alieva, A.K., et al., Polymorphisms in the SNCA Gene: Association with the Risk of Development of the Sporadic Form of Parkinson's Disease and the Level of SNCA Gene Expression in Peripheral Blood of Patients from Russia Neuroscience & Medicine, 2013. 4: p. 208-214.

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

Cronin, K.D., et al., Expansion of the Parkinson disease-associated SNCA-Rep1 allele upregulates human alpha-synuclein in transgenic mouse brain. Hum Mol Genet, 2009. 18(17): p. 3274-85. Linnertz, C., et al., Genetic regulation of alpha-synuclein mRNA expression in various human brain tissues. PLoS ONE, 2009. 4(10): p. e7480.

Zimprich, A., et al., Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron, 2004. 44: p. 601-607.

Paisan-Ruiz, C., et al., Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron, 2004. 44: p. 595-600.

Aasly, J.O., et al., Novel pathogenic LRRK2 p.Asn1437His substitution in familial Parkinson's disease. Mov Disord, 2010. 25(13): p. 2156-63.

Bardien, S., et al., Genetic characteristics of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) associated Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(7): p. 501-8.

Lorenzo-Betancor, O., et al., LRRK2 haplotype-sharing analysis in Parkinson's disease reveals a novel p.S1761R mutation. Mov Disord, 2012. 27(1): p. 146-51.

Paisan-Ruiz, C., LRRK2 gene variation and its contribution to Parkinson disease. Hum Mutat, 2009. 30(8): p. 1153-60.

Ross, O.A., et al., Association of LRRK2 exonic variants with susceptibility to Parkinson's disease: a case-control study. Lancet Neurol, 2011. 10(10): p. 898-908.

Abbas, N., et al., A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe. Human Molecular Genetics, 1999. 8(4): p. 567-574.

Kitada, T., et al., Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature, 1998. 392: p. 605-608.

Hedrich, K., et al., Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson's disease for parkin mutations. Neurology, 2002. 58: p. 1239-1246.

Liu, J., et al., Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science, 2004. 305(5689): p. 1437-1441.

Kann, M., et al., Role of parkin mutations in 111 community-based patients with early-onset parkinsonism. Ann Neurol, 2002. 51: p. 621-625.

Evans, A.H., A.D. Lawrence, and A.J. Lees, Changes in psychomotor effects of L-dopa and methylphenidate after sustained dopaminergic therapy in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009. 80(3): p. 267-72.

Bertoli-Avella, A.M., et al., Novel parkin mutations detected in patients with early-onset Parkinson's disease. Mov Disord, 2005. 20(4): p. 424-431.

Periquet, M., et al., Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. Brain, 2003. 126: p. 1271-1278.

Bravo, P., et al., Molecular characterization of PRKN structural variations identified through whole-genome sequencing. Mol Genet Genomic Med, 2018. 6(6): p. 1243-1248.

Valente, E.M., et al., Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science, 2004. 304(5674): p. 1158-60.

Bonifati, V., et al., Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, andphenotypes. Neurology, 2005. 65(1): p. 87-95.

Samaranch, L., et al., PINK1-linked parkinsonism is associated with Lewy body pathology. Brain, 2010. 133(Pt 4): p. 1128-1142.

Ishihara-Paul, L., et al., PINK1 mutations and parkinsonism. Neurology, 2008. 71(12): p. 896-902. Bonifati, V., et al., Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science, 2003. 299: p. 256-259.

Annesi, G., et al., DJ-1 mutations and parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex. Ann Neurol, 2005. 58(5): p. 803-7.

Funayama, M., et al., CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a

genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurol, 2015. 14(3): p. 274-82.

Iqbal, Z. and M. Toft, CHCHD2 and Parkinson's disease. Lancet Neurol, 2015. 14(7): p. 680-1.

Voigt, D.D., et al., CHCHD2 mutational screening in Brazilian patients with familial Parkinson's disease.

Neurobiol Aging, 2019. 74: p. 236 e7-236 e8.

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

Lee, R.G., et al., Early-onset Parkinson disease caused by a mutation in CHCHD2 and mitochondrial dysfunction. Neurol Genet, 2018. 4(5): p. e276.

Ross, O.A., et al., Genetic variation of Omi/HtrA2 and Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord,

2008. 14(7): p. 539-43.

Strauss, K.M., et al., Loss of function mutations in the gene encoding Omi/HtrA2 in Parkinson's disease. Hum Mol Genet, 2005. 14(15): p. 2099-111.

Lin, C.H., et al., Novel variant Pro143Ala in HTRA2 contributes to Parkinson's disease by inducing hyperphosphorylation of HTRA2 protein in mitochondria. Hum Genet, 2011. 130(6): p. 817-27. Wang, C.Y., et al., Genetic variations of Omi/HTRA2 in Chinese patients with Parkinson's disease. Brain Res, 2011. 1385: p. 293-7.

Sudhaman, S., et al., Evidence of mutations in RIC3 acetylcholine receptor chaperone as a novel cause of autosomal-dominant Parkinson's disease with non-motor phenotypes. J Med Genet, 2016. 53(8): p. 559-66.

Ramirez, A., et al., Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet, 2006. 38(10): p. 1184-91. Di Fonzo, A., et al., ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology, 2007. 68(19): p. 1557-62.

Yoshino, H., et al., Phenotypic spectrum of patients with PLA2G6 mutation and PARK14-linked parkinsonism. Neurology, 2010. 75(15): p. 1356-61.

Paisan-Ruiz, C., et al., Characterization of PLA2G6 as a locus for dystonia-parkinsonism. Ann Neurol,

2009. 65(1): p. 19-23.

Shojaee, S., et al., Genome-wide linkage analysis of a Parkinsonian-pyramidal syndrome pedigree by 500 KSNP arrays. Am J Hum Genet, 2008. 82(6): p. 1375-84.

Di Fonzo, A., et al., FBXO7 mutations cause autosomal recessive, early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome. Neurology, 2009. 72(3): p. 240-5.

Edvardson, S., et al., A deleterious mutation in DNAJC6 encoding the neuronal-specific clathrin-uncoating co-chaperone auxilin, is associated with juvenile parkinsonism. PLoS One, 2012. 7(5): p. e36458.

Koroglu, C., et al., DNAJC6 is responsible for juvenile parkinsonism with phenotypic variability. Parkinsonism Relat Disord, 2013. 19(3): p. 320-4.

Olgiati, S., et al., DNAJC6 Mutations Associated With Early-Onset Parkinson's Disease. Ann Neurol, 2016. 79(2): p. 244-56.

Quadri, M., et al., Mutation in the SYNJ1 gene associated with autosomal recessive, early-onset Parkinsonism. Hum Mutat, 2013. 34(9): p. 1208-15.

Krebs, C.E., et al., The Sac1 domain of SYNJ1 identified mutated in a family with early-onset progressive Parkinsonism with generalized seizures. Hum Mutat, 2013. 34(9): p. 1200-7.

Kirola, L., et al., Identification of a novel homozygous mutation Arg459Pro in SYNJ1 gene of an Indian family with autosomal recessive juvenile Parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord, 2016. 31: p. 124128.

Rauschendorf, M.A., et al., Novel compound heterozygous synaptojanin-1 mutation causes l-dopa-responsive dystonia-parkinsonism syndrome. Mov Disord, 2017. 32(3): p. 478-480. Lesage, S., et al., Loss of VPS13C Function in Autosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction and Increases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy. Am J Hum Genet, 2016. 98(3): p. 500513.

Schreglmann, S.R. and H. Houlden, VPS13C-Another Hint at Mitochondrial Dysfunction in Familial Parkinson's Disease. Mov Disord, 2016. 31(9): p. 1340.

Sudhaman, S., et al., Discovery of a frameshift mutation in podocalyxin-like (PODXL) gene, coding for a neural adhesion molecule, as causal for autosomal-recessive juvenile Parkinsonism. J Med Genet, 2016. 53(7): p. 450-6.

Puschmann, A., New Genes Causing Hereditary Parkinson's Disease or Parkinsonism. Curr Neurol Neurosci Rep, 2017. 17(9): p. 66.

Khodadadi, H., et al., PTRHD1 (C2orf79) mutations lead to autosomal-recessive intellectual disability and parkinsonism. Mov Disord, 2017. 32(2): p. 287-291.

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227