Индукция противоопухолевого ответа in vitro аутологичными дендритными клетками, нагруженными опухолевыми антигенами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Облеухова, Ирина Александровна

• Облеухова, Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Облеухова, Ирина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности клеточного иммунного ответа в процессе развития онкологической патологии

1.2. Роль дендритных клеток в процессе онкогенеза

1.2.1. Общая характеристика дендритных клеток

1.2.2. Технологии модуляции противоопухолевого иммунного ответа с привлечением дендритных клеток

1.2.3. Клиническое применение вакцин на основе дендритных клеток

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 .Получение зрелых аутологичных антиген-нагруженных дендритных клеток из мононуклеарных клеток периферической крови больных злокачественными новобразованиями различной нозологии

3.2 Индукция цитотоксического противоопухолевого иммунного ответа in vitro с помощью антиген-нагруженных дендритных клеток больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

3.2.1. Влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на пролиферативную активность мононуклеарных клеток in vitro больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

3.2.2. Влияние in vitro антиген-нагруженных дендритных клеток и rhIL-18 с rhIL-12 на цитотоксическую активность мононуклеарных клеток больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

3.2.3. Влияние in vitro антиген-нагруженных дендритных клеток и rhIL-18 с rhIL-12 на экспрессию перфорина, гранзима В мононуклеарными клетками больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

3.2.4. Влияние антиген-нагруженных дендритных клеток и rhIL-18 с rhIL-12 на продукцию IFN-y, IL-4 в культуре мононуклеарных клеток больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДК - дендритные клетки

МНК - мононуклеарные клетки

ПК - периферическая кровь

CCR7 -С-Схемокиновый рецептор

СЕА- карциноэмбриональный антиген

CTL - цитотоксические Т-лимфоциты

DEC205/CD205 - лектиновый рецептор

FCS - эмбриональная телячья сыворотка

GILZ- глюкокортикоид-индуцированный зиппер

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста

IFN - интерферон IL - интерлейкин

KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии LPS (ЛПС) -липополисахарид LTD4- лейкотриен D4 LTE4- лейкотриен Е4

МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа

NFkB - ядерный фактор, усиливающий легкую цепь каппа, активированных В-клеток

NK - натуральные киллеры

NY-ESO-1 - раково-семенниковый антиген

Р53 - белок р53

PGE2 - простагландин Е2

PI3K - каталитическая субъединица у фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы

rhIL - рекомбинантный человеческий интерлейкин

sCD95/FAS - растворимый рецептор CD95

STAT3 -сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 ТАА -опухоль-ассоциированные антигены TGF-ß - трансформирующий фактор роста ß

TIDC - опухоль-инфильтрующие дендритные клетки

TIL - опухоль-инфильтрующие лимфоциты

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа

TRAIL - TNF-ассоциированный апоптоз-индуцирующий лиганд или индуцирующий апоптоз лиганд, связанный с фактором некроза опухоли

TRAIL-R3 (DcR-1) - рецептор 3 kTNF-ассоциированному апоптоз-индуцирующему лиганду

TRAIL-R4 (DcR-2) - рецептор 4 к TNT-ассоциированному апоптоз-индуцирующему лиганду

TRAIL-R5 (OPG) - рецептор 5кТ№-ассоциированному апоптоз-индуцирующему лиганду

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

WT1 - опухолевый протеин

ZAP70 -ассоциированная с ^-цепью протеин киназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индукция противоопухолевого ответа in vitro аутологичными дендритными клетками, нагруженными опухолевыми антигенами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

За последние десять лет процентное число заболевших злокачественными новообразованиями в России выросло на 15,2%. В структуре смертности населения злокачественные заболевания занимают второе место, уступив лишь болезням сердечно-сосудистой системы [20]. В основе патогенеза злокачественных новообразований может лежать ряд причин, среди которых нарушение механизмов иммунной регуляции, низкая иммуногенность опухоли, подавление функциональной активности антиген-презентирующих клеток, таких как дендритные клетки [24, 21, 120], у которых в процессе канцерогенеза возникает большая вероятность изменения механизмов дифференцировки в зрелые формы и кросс-презентации антигенов [19, 52, 60]. Дендритные клетки принадлежат к профессиональным антиген-презентирующим клеткам, обладают уникальной способностью к захвату антигена, его процессингу, и представлению в комплексе с НЬА I или II для праймирования наивных Т-клеток или активации Т-клеток, со свойствами натуральных киллеров, во вторичных лимфоидных органах [14, 38, 59, 83, 84, 86]. Установлено, что плотность дендритных клеток, инфильтрующих первичный очаг опухоли при колоректальном раке, снижается в три раза по сравнению с нормальной слизистой тканью [142], а увеличение количества зрелых дендритных клеток в ткани опухоли сопряжено с увеличением процента пятилетней выживаемости при раке молочной железы [47]. Несомненно, ответная иммунная реакция организма, направленная на элиминацию опухолевых клеток, во многом зависит от функционального состояния дендритных клеток. Необходимость изучения этапа презентации антигена в регуляции иммунных реакции при онкологических заболеваниях подтверждается ещё тем фактом, что свободные (несвязанные) антигены не распознаются Т-лимфоцитами даже в том случае, если эти клетки экспрессируют рецепторы, соответствующие антигену. Для того, чтобы инициировать иммунный ответ, антиген должен быть представлен на поверхности дендритной

клетки в комплексе с HLA молекулами и в ассоциации с другими поверхностными молекулярными структурами (костимулирующие, адгезивные). Это событие является определяющим как в стимуляции Т-клеток, так и в формировании эффективного иммунного ответа [182]. В настоящее время наряду с прочими методами консервативной терапии злокачественных новообразований, специфическая иммунотерапия является современным и перспективным способом лечения, основной целью которой является индукция и поддержание длительного иммунного ответа, направленного на распознавание и элиминацию опухолевых клеток [56, 69, 70, 77, 109, 136, 149]. Особую роль в иммунотерапии занимает развитие новых подходов, в частности вакцинотерапия на основе дендритных клеток. Конечная цель реализации эффекта такой ДК-вакцинотерапии заключается в достижении достаточной иммуногенности опухолевых антигенов; создании условий для их эффективной презентации; преодолении местной или системной иммуносупрессии [179]. В настоящее время ведутся исследования по оптимизации подходов получения и применения дендритных клеток для формирования клеточного цитотоксического противоопухолевого иммунного ответа. Одним из способов преодоления иммуносупрессии, вызванной канцерогенезом, и усиления эффективности противоопухолевого иммунного ответа является получение дендритных клеток онкологического больного, нагруженных антигеном ex vivo, применяя в качестве адъювантов рекомбинантные цитокины (IL-2, IFN-a, GM-CSF) [119, 137, 157], кроме того эффективность противоопухолевого иммунного ответа зависит и от иммунорегуляторных цитокинов, в частности от IL-18, IL-12, которые известны своим синергическим эффектом [108, 176].

Таким образом, представляется актуальным изучение влияния аутологичных, нагруженных антигенами опухолевого лизата, дендритных клеток и рекомбинантных цитокинов (интерлейкина-18 и интерлейкина-12) на индукцию противоопухолевого иммунного ответа в совместной культуре мононуклеарных клеток онкологических больных.

Цель работы:

Изучить эффективность индукции противоопухолевой цитотоксической активности мононуклеарных клеток больных онкологическими заболеваниями с помощью аутологичных дендритных клеток, нагруженных антигенами опухолевого лизата, и цитокинов (интерлейкина-18 и интерлейкина-12). В связи с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1. Охарактеризовать по фенотипическим и функциональным показателям дендритные клетки, генерированные из прилипшей фракции мононуклеарных клеток периферической крови больных онкологическими заболеваниями

2. Исследовать влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на пролиферативную активность МНК

3. Изучить влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на цитотоксическую активность МНК против аутологичных опухолевых клеток

4. Оценить цитотоксический потенциал МНК по экспрессии перфорина, гранзима В, после совместного культивирования с антиген-нагруженными дендритными клетками

5. Исследовать влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на продукцию №N-7,1Ь-4 мононуклеарными клетками неприлипшей фракции периферической крови.

Научная новизна работы

Установлено, что аутологичные, зрелые, нагруженные лизатом, дендритные клетки при совместном культивировании с мононуклеарными клетками периферической крови больных эпителиальным раком яичника индуцируют цитотоксический потенциал эффекторных клеток (повышение их цитотоксической активности против аутологичных опухолевых клеток яичника, накопление перфорина, увеличение продукции Совместное

культивирование генерированных дендритных клеток, нагруженных опухолевым лизатом, с мононуклеарными клетками периферической крови больных колоректальным раком оказывает стимулирующие влияние на цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам, на накопление перфорина, гранзима В лимфоцитами. Применение гЫЬ-18 совместно с гЫЬ-12 при сокультивировании МНК и ДК способствует усилению эффектов, оказываемых дендритными клетками при обеих патологиях (повышение цитотоксической активности против аутологичных опухолевых клеток, накопление перфорина, гранзимаВ, увеличение продукции №N-7). Дендритные клетки, генерированные в течение 4-х дневного клеточного протокола из прилипшей фракции МНК периферической крови больных колоректальным раком и больных эпителиальным раком яичника, обладают фенотипическими и функциональными особенностями, характерными для данной популяции клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные по зависимости фенотипических и функциональных характеристик дендритных клеток, генерированных из предшественников периферической крови, от типа злокачественного процесса позволяют расширить современные представления об участии дендритных клеток в противоопухолевом иммунном ответе.

Выявленные результаты свидетельствуют об эффективности только совместного использования цитокинов гЫЬ-18 и гЫЬ-12, обладающих

синергическим эффектом, для индукции противоопухолевого иммунного ответа in vitro у больных колоректальным раком или эпителиальным раком яичника, что связано с их способностью индуцировать иммунные реакции преимущественно по Thl типу.

Практическая значимость работы заключается в экспериментальном обосновании способа индукции клеточного иммунного ответа в культуре МНК, который может быть основой новой клеточной технологии лечения колоректального рака или эпителиального рака яичника. Получен патент на изобретение № 2458985 «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с противоопухолевой активностью», а также получено положительное решение от 16.10.2013 на поданную заявку на патент № 2012103822 «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с активностью против клеток рака яичника».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дендритные клетки, нагруженные антигенами опухолевого лизата оказывают индуцирующий эффект на противоопухолевую цитотоксическую способность мононуклеарных клеток периферической крови больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком.

2. IL-18 и IL-12, применяемые совместно при сокультивировании зрелых аутологичных ДК и мононуклеарных клеток больных колоректальным раком, а также больных эпителиальным раком яичника, оказывают адъювантную роль в развитии противоопухолевого цитотоксического ответа in vitro.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Семинарах экспериментального отдела ФГБУ НИИ КИ СО РАМН (Новосибирск, 2008, 2012, 2013).

2. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири», посвященной 20-летнему юбилею красноярского краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (Красноярск, 1-3 марта 2010 года).

3. V региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященой памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 23 апреля 2010 года).

4. 8-й отчетной конференции НИИКИ СО РАМН «Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» (Новосибирск, 21-23 июня 2011 года).

5. VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященой памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 27 апреля 2012 года)

6. «Конференции по дендритным клеткам и их роли при норме и патологии» в рамках Объединенного иммунологического форума - 2013 (Нижний Новгород, 30 июня-05 июля 2013 года)

7. «XV международном конгрессе по иммунологии» (Италия, Милан, 22-27 августа 2013 года)

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 2 статьи в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертационных работ. Получен патент на изобретение № 2458985 «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с противоопухолевой активностью», получено положительное решение от 16.10.2013 на заявку на патент №

2012103822 «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с активностью против клеток рака яичника» Самостоятельность выполненной работы

Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Научно-Исследовательского Института Клинической Иммунологии» Сибирского Отделения Российской Медицинской Академии Наук.

Большую признательность автор выражает научному руководителю профессору, д.м.н. Сергею Витальевичу Сенникову за подробное, конструктивное обсуждение полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности клеточного иммунного ответа в процессе развития онкологической патологии

Иммунный ответ, направленный против опухолевых клеток, представляет собой систему клеточных и гуморальных механизмов. Клеточный гомеостаз в организме регулируется двумя разнонаправленными процессами: пролиферацией клеток и их генетически запрограммированной гибелью (апоптозом). Оба процесса находятся под контролем стимулирующих или ингибирующих факторов, которые присутствуют в растворимой форме или

экспрессируются на поверхности клеток. Апоптоз запускается внешними

2+

(цитокины, церамид, глюкокортикоиды, Fas-лиганд, Са и др.) или внутренними (повреждение ядерной ДНК) сигналами и реализуется с помощью набора сигнал - передающих внутриклеточных белков. Восприимчивость опухолевых клеток к апоптозу во многом зависит от экспрессируемых ими молекул, принимающих непосредственное участие в реакциях апоптотического пути, а также от способности активировать их под действием внешних или внутренних «сигналов опасности» [130]. Нарушение молекулярных механизмов апоптоза может ключевым образом менять гомеостаз и вызывать различные патологические процессы в организме, в том числе и онкологические заболевания. Противоопухолевый иммунный ответ осуществляется в основном за счет клеточно-опосредованных иммунных реакций. Среди клеток иммунной системы, осуществляющих эффекторную функцию, выделяют цитотоксические С08+Т-лимфоциты, NK-, NKT-клетки. Основные механизмы клеточной цитотоксичности это грануло-опосредованный (перфорин, гранзим В-опосредованный) Fas-, TRAIL-опосредованные пути апоптоза клеток [101]. Цитотоксические гранулы представляют собой специализированные секреторные лизосомы сложного состава, их обнаруживают в NK-клетках, CTL, CD4+[ 132,65]. Основными цитотоксическими компонентами гранул являются

гранзимы, представляющие собой группу высокогомологичных белков, относящихся к сериновым протеазам трипсинового семейства. Лимфоциты человека синтезируют гранзимы пяти типов: А, В, Н, К, М. Наибольшей эффективностью, связанной со способностью непосредственно активировать прокаспазы, находящиеся в нормальной клетке в неактивной форме, обладает гранзим В [25].Однако грануло-опосредованный цитолиз лучше действует при минимальной опухолевой нагрузке и становится менее эффективным при ее увеличении, когда особое значение приобретает Fas-опосредованный механизм апоптоза. [121]. Fas - рецептор, еще именуется как рецептор «смерти». Fas -опосредованный механизм апоптоза участвует в элиминации нежелательных или трансформированных клеток, тем самым, снижая риск развития опухолевого процесса. Опухолеспецифичные цитотоксические лимфоциты используют FasL (Fas лиганд) на своей поверхности и связываются с Fas рецептором на поверхности опухолевой клетки, запуская каскад каспаз внутри клетки, приводящий к ее гибели [121]. Еще одним представителем суперсемейства рецепторов TNF являются TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) рецепторы. При их активации, аналогично Fas - опосредованному механизму, запускается внутриклеточный каскад реакций, приводящий к апоптозу клеток. У человека описано 4 разных типа TRAIL рецепторов, однако к рецепторам «смерти» относятся только 1 и 2 тип рецепторов. Перспективными направлениями противоопухолевой терапии является стимуляция активации именно этих типов рецепторов, TRAIL IR и TRAIL2R [76]. В отличие от нормальных клеток организма, опухолевые клетки более чувствительные к TRAIL-опосредованному апоптозу. Аналогично FasL, при связывании TRAIL со своим рецептором запускается внутриклеточный каскад каспаз, который приводит к последующей гибели клеток. Существуют и другие механизмы внутриклеточного запуска апоптоза через NFkB, фосфоинозитол-3-киназу (PI3K) и митоген-активированную протеинкиназу (МАРК). В отличие от Fas-опосредованного пути, при активации TRAIL более редко происходит стимуляция пролиферации опухолевых клеток. Согласно экспериментальным

13

данным, TRAIL-TRAILR-опосредованный механизм апоптоза играет непосредственную роль в регулировании возникновения опухоли и ее роста. Потеря функции TRAIL в результате мутации или снижения экспрессии, а также изменения в ключевых медиаторах сигнальных путей могут служить причиной устойчивости опухоли к TRAIL-опосредованному механизму апоптоза. Наряду с перфорином, TRAIL in vitro опосредует спонтанную и индуцированную активацию NK-опосредованной клеточной цитотоксичности против TRAIL-чувствительных опухолевых клеток [76]. Однако при злокачественной трансформации клеток происходит угнетение экспрессии Fas рецепторов на поверхности опухолевых клеток, и особенно на метастатических клетках колоректального рака. Как было отмечено выше, потеря способности к экспрессии Fas рецептора является одним из механизмов ускользания опухоли от иммунного надзора и является фактором, провоцирующим спонтанное метастазирование опухоли [91, 121, 107]. Теория иммунного надзора была выдвинута еще в начале двадцатого века Паулем Эр лихом, который предположил, что одной из самых важных функций иммунной системы является способность выявлять и уничтожать опухолевые клетки хозяина [Цитировано по 158]. В течение своего существования клетки могут переносить генетические или эпигенетические изменения, приводящие к положительной селекции опухолевых клеток. Хотя теория иммунного надзора по-прежнему остается предметом дискуссий, общепризнанно, что Т-клетки играют ключевую роль в контроле опухолевого процесса [99]. Это подтверждают исследования, посвященные изучению опухоль-инфильтрующих Т- лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток. У больных колоректальным раком способность к цитотоксической и функциональной активности опухоль-инфильтрующих Т-лимфоцитов напрямую взаимосвязана с наличием опухоль-реактивных Т-лимфоцитов в крови и костном мозге, причем с прогрессией заболевания количество активированных опухоль-инфильтрующих Т-лимфоцитов значительно снижается [83]. Доказано, что опухоль-инфильтрующие дендритные клетки и макрофаги при локализованной агрегации в месте опухоли у больных

немелкоклеточной карциномой легкого вызывают апоптотическую гибель злокачественных клеток [84], морфологическое изучение опухоль-инфильтрующих лимфоцитов (TILs) и дендритных клеток (TIDCs) у больных раком прямой кишки показало прямую зависимость между количеством и наличием морфологически измененных TILs, TIDCs в месте опухоли с прогрессией заболевания. [172].

В основе механизмов ускользания опухолевой клетки от иммунной системы могут лежать множество причин, среди них, недостаточная экспрессия антигенов на своей поверхности, а также активный синтез иммунносупрессоров, например TGF-0, VEGF, IL-8 и IL-10 [99]. Высокий уровень TGF-(3 и арахидоновой кислоты простагландина Е2 (PGE2) могут индуцировать анергию Т-клеток. Известно, что TGF-p способен контролировать Т-клеточный гомеостаз путем ингибирования стимуляции, пролиферации и дифференцировки Т-клеток. [126]. Многочисленные исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о взаимосвязи между экспрессией в месте опухоли TGF-P с неблагоприятным прогнозом онкологических заболеваний, таких как колоректальный рак, аденокарцинома пищевода, глиобластома, рак молочной железы, рак легкого [124]. Но, все-таки до конца не выяснены молекулярные механизмы TGF-P-опосредованного ингибирования Т-клеток. Существует предположение, что TGF-P-индуцированная mRNA ингибирует компоненты TCR и передает сигналы на молекулы такие, как IL-2 индуцибельную Т-клеточную киназу (ITK), ZAP70, CD3-zeta цепи, что в результате нарушает Т-клеточную сигнальную трансдукцию [166,31]. Еще одной «заслугой» TGF-P считается блокирование цитотоксических реакций Т-клеток путем подавления транскрипции генов, кодирующих такие медиаторы цитотоксичности, как перфорин, гранзим А и В, FasL, INF-y [155].

Накопленные за последнее время данные доказывают, что среди причин несостоятельности противоопухолевого иммунного ответа находятся изменения или дефекты в пути апоптоза. Известны два различных эффекторных механизма элиминации клеток-мишеней (вирус-инфицированных клеток или опухолевых

клеток) Т-клетками. Как правило, это кальций-зависимый перфорин/гранзим путь или кальций-независимый через «рецепторы смерти» (deathreceptor). Опухолевая клетка способна не реагировать на цитотоксические Т-лимфоциты посредством экспрессии сывороточного ингибитора протеаз PI-9/SPI-6, инактивирующего перфорин и гранзим В [32, 102]. «Рецепторы смерти» являются членами суперсемейства TNF рецепторов и характеризуются внутриклеточным «доменом смерти». Образование прочных связей с такими «рецепторами смерти», как CD95 (Fas; Аро-1) и TRAIL рецепторы 1 и 2 на опухолевой клетке с соответствущими лигандами CD95L, TRAIL, индуцирует возникновение «комплекса смерти» (DISC). [100]. Опухолевые клетки способны блокировать создание такого комплекса, тем самым останавливая процесс апоптоза. Так, повышение уровня антиапоптотического регулятора FLICE (с-FLIP), взаимосвязано с неблагоприятным прогнозом при колоректальном раке [162]. Кроме того, у больных колоректальным раком наблюдается пониженный уровень экспрессии CD95 /Fas [105]. Другим механизмом резистентности опухоли к апоптозу является экспрессия нефункциональных трансмембранных, растворимых, ложных рецепторов с отсутствующим «доменом смерти». Взаимодействие лигандов с соответствующими ложными рецепторами препятствует передаче сигналов участвующих в апоптотической смерти клеток. Описаны такие ложные рецепторы при различных- злокачественных новообразованиях, как растворимый CD95/FAS (soluble (sCD95/FAS)), ложный рецептор 3 (DcR3) при раке легкого, колоректальном раке и при глиобластоме [88], a TRAIL-R3 (DcR-1) у больных онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, TRAIL-R4 (DcR-2) у больных колоректальным раком, TRAIL-R5 (OPG) при раке молочных желез и раке предстательной железы [57, 67, 153].Также известен активатор транскрипции, STAT 3, участвующий в опухоль-индуцированной иммунносупрессии посредством передачи сигналов с различных онкогенных белков [177]. Кроме того, свойственное STAT 3 влияние на гемопоэтические клетки путем блокирования их участия в противоопухолевом иммунном ответе, в том числе дисфункцию NK

клеток, гранулоцитов и дендритных клеток, становящихся в результате всего толерогенными. Что же касается толерогенности иммуннокомпетентных клеток, то накопленные за последнее время данные свидетельствуют о прямом участии Т-регуляторных клеток, главным образом CD4+CD25+, в иммуннопатогенезе онкологических заболеваний. У онкологических больных наблюдается повышение количества как циркулирующих,так и инфильтрующих опухоль регуляторных Т-лимфоцитов. Предыдущие исследования подтверждают, что Т-регуляторные клетки действуют путем ингибирования неспецифической Т-клеточной активации, а именно, показано, что у больных раком яичника повышена экспрессия Т-регуляторными клетками внутриклеточных CTLA-4, GITR и транскрипционного фактора FOXP3, ингибирующие опухоль-ассоциированный антигенно-опосредованный иммунный ответ in vitro и in vivo, что способствуют опухолевому росту [141]. На примере больных раком желудка подтверждена корреляция неблагоприятного прогноза заболевания с высоким содержанием в месте опухоли FOXP3-положительных Т-регуляторных клеток и низким уровнем CD83+ ДК [78]. Выяснено, что адаптивный иммунный ответ у пациентов при раке яичника связан напрямую с выживаемостью и, как известно, с повреждениями в микроокружении опухоли. У пациентов больных эпителиальным раком яичника были исследованы ТЫ-Т112-зависимые иммунные реакции по продукции лимфоцитами периферической крови IFNy и IL-4 в ответ на аутологичное стимулирование опухолевыми клетками. Отмечено, что среди опухоль-инфиьтрующих лимфоцитов и лимфоцитов асцитной жидкости преобладает Th2 ответ независимо от присутствия стимуляции в виде опухолевых клеток [94].

Иммунный надзор за неопластическим развитием и ростом первоначально зависит от распознавания процессированных, так называемых, опухоль-ассоциированных антигенов (ТАА), презентируемых в комплексе с МНС I на поверхности опухолевых клеток. Такие антигены условно были разделены на три группы: первая, «неоантигены», которые образуются из-за трансформирующих вирусов или соответствующих мутаций или хромосомных

аббераций в опухолевой клетке и которые не являются толерантными. Вторая группа, «собственные антигены», включает в себя все широко распространенные, различные маркеры, сверхэспрессирующиеся на опухолевых тканях, или нормальные эмбриональные антигены, инвертно экспрессируемые в направлении эпигенетических изменений или клеточной анаплазии опухолевых клеток. Заключительная, третья группа, «модифицированные собственные антигены», представляют собой собственные антигены, подвергшиеся опухолеспецифичным изменениям в процессе метаболических нарушений [116]. Для нормального функционирования Т-клеток необходимо представление дендритными клетками всех перечисленных выше антигенов, ассоциированных с МНС молекулами [85]. Однако описаны случаи, когда для активации Т-клеточного иммунного ответа требуется встреча антигенов в комплексе с «патоген-ассоциированными молекулярными структурами» или, другими словами, «сигналами опасности», источником которых являются патогенные микроорганизмы или вирусы [30, 98]. После связывания с такими «сигналами опасности» (LPS, CpG-richDNA, RNA вирусов) через TLRs или другие сенсорные рецепторы, например члены семейства ретиноид индуцибельного гена I (RIG-I), ДК, посредством костимуляторных молекул, таких как CD86, CD 80, в полной мере могут активировать цитотоксические Т-лимфоциты в комплексе с активированными CD4+ Т-лимфоцитами [30, 41, 53]. Исходя из всего выше сказанного, следует предположить, что для успешного противоопухолевого ответа требуется устранение причин избегания злокачественных клеток иммунного надзора. Возможно, воздействие на этапе захвата, представления и процессирования антигенов опухоли дендритными клетками помогут преодолеть негативные факторы, препятствующие Т-клеточной активации in vivo.

1.2. Роль дендритных клеток в процессе онкогенеза

1.2.1. Общая характеристика дендритных клеток

Несомненно среди клеток, активирующих и обучающих Т- и В-лимфоциты, особое место занимают дендритные клетки. Исследования, посвященные описанию дендритных клеток, начались еще в 1970-х годах [28]. Однако способность ДК инициировать или регулировать иммунитет обнаружили в исследовании при использовании ДК как клеточных адъювантов вакцин при иммунотерапии онкологических заболеваний [141].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Облеухова, Ирина Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Акинфиева О.В., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С. NKT-клетки: характерные свойства и функциональная значимость для регуляции иммунного ответа/Юнкогематология. - 2010. - Т.4. - С.39-47.

2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности/Щитокины и воспаление. - 2004. - Т.З. - №.1. - С.8-19.

3. Аутеншлюс А.И., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Вараксин H.A., Рукавишников М.Ю., Великая Н.В., Фурсов С.А., Соснина A.B., Агарина Н.В Цитокинпродуцирующая функция клеток периферической крови у больных колоректальным раком //Медицинская иммунология. - 2011. -№.2.-С. 197-204

4. Бажанов С.П., Олюшин В.Е., Филатов М.В., Улитин А.Ю. Применение специфической противоопухолевой вакцины на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении больных со злокачественными полушарными глиомами// Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - №.5. - С. 46-50.

5. Бармашов А.Е., Чкадуа Г.З., Михайлова И.Н., Соколова З.А., Огородникова М.В., Морозова Л.Ф. Оценка противоопухолевого иммунитета методом ELISPOT у больных, получающих дендритноклеточную вакцину//Российский биотерапевтический журнал. -2012.-T.il.-№.3.-С.47-51.

6. Борунова А. А., Чкадуа Г. 3., Заботина Т. Н., Кадагидзе 3. Г. Перфориновый потенциал эффекторных клеток у онкологических больных //Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН. - 2005. - С.3-4

7. Каралкин П.А., Лупатов А.Ю., Ярыгин К.Н. Эндоцитоз микро-и наноразмерных частиц дендритными клетками человека в культуре//Биологические мембраны. - 2009. - №.5. - С. 394-400.

8. Козлов В.А., Черных Е.Р. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии .//Бюллетень СО РАМН. - 2004.- №.2(112) - С.13-19.

9. Курганова Е.В., Тихонова М.А., Ласкавая Е.Г., Звездина Н.Ю., Безбородова В.И., Гончаров М.А., Лебедева В.А., Останин A.A., Черных Е.Р. Регуляторные Т-клетки при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников // Иммунология. - 2009. - №.6. - С.349-355.

Ю.Леплина О.Ю., Насонова Г.В., Тихонова М.А., Крючкова И.В., Лисуков И.А., Останин A.A., Черных Е.Р. IFN-a-индуцированные дендритные клетки у больных множественной миеломой // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №. 6(36). - С.37-43.

П.Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Козлов Ю.П., Ступак В.В., Никонов С.Д., Останин A.A., Черных Е.Р. Частично-зрелые дендритные клетки как потенциальная основа для индукции противоопухолевого ответа у больных злокачественными глиомами//Медицинская иммунология. -2005. - Т.7. -№.4. - С.365-374.

12.Лукашина М.И., Смирнова A.B., Алиев В.А., Самойленко И.В., Семенов Н.В., Вейко В.П., Михайлова И.Н., Барсуков Ю.А., Барышников А.Ю. Дендритные вакцины в терапии колоректального рака//Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2008. - Т. 19(3). - С.35-41.

П.Михайлова И.Н., Петенко H.H., Чкадуа Г.З., Вишнякова Л.Ю., Огородникова Е.В., Аллахвердян Г.С., Черемушкин Е.А., Титов К.С., Хатырев С.А., Харатишвили Т.К.,. Парсункова К.А, Алиев М.Д., Барышников А.Ю., Демидов Л.В. Вакцинотерапия метастатической меланомы с использованием дендритных клеток: клиническое исследование I/II фазы//Клиническая биотерапия. - 2007. - Т.2. - №.6. -С.39-44.

14.Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Основные свойства дендритных клеток // Иммунология. - 2001. - №4. - С.7-16.

15.Поповская Т.Н. Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли// Международный медицинский журнал. - 2008. -№.1.- С. 124-127.

16.Рубцова М. А., Лукашина М. И., Вайнсон А. А., Касаткина Н. Н., Вишнякова Л. Ю., Жордания К. И., Огородникова Е. В., Барышников А. Ю. Методика создания гибридомной противоопухолевой вакцины на основе дендритных клеток, слитых с опухолевыми клетками.//Российский биотерапевтический журнал . - 2006. - Т.5. -№.4. - С.21-29.

17.Синцов А.В., Коваленко Е.И., Ханин М.А. Апоптоз, индуцированный гранзимом В//Биорганическая химия. - 2008. - Т.34(6). - С. 725-733.

18.Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Денисов Е.В. Основные достижения в фундаментальной онкологии в 2012 году // Практическая онкология. -2013. - Т. 14. - №.1. - С. 1-12.

19.Черных Е.Р., Ступак В.В., Центнер М.И., Хонина Н.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Никонов С.Д., Останин А.А. Комбинированная иммунотерапия в лечении злокачественных опухолях головного мозга // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4. - №.4-5. -С.583-592.

20.Чиссов В.И., В.В. Старинский, Г.В. Петрова Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) //М.: ФГБУ «МНИОИ им П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. - 2012. 260с.

21.Ackerman A.L., Cresswell P. Cellular mechanisms governing cross-presentation of exogenous antigens Review // Nat.Immunol. - 2004. - V.5(7). -P. 678-84.

22.Akira, S., Uematsu S., and Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. - 2006. - V. 124. - P.783-801.

23.Akiyama Y., Maruyama K., Nara N., Mochizuki Т., Yamamoto A., Yamazaki N., Kawashima I., Nukaya I., Takesako K., Yamaguchi K. Cytotoxic T cell

induction against human malignant melanoma cells using HLA-A24-restricted melanomapeptide cocktail.//Anticancer Res. - 2004. - V.24(2B). - P.571-7.

24.Almand B., Resser J.R., Lindman B., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. //Clin Cancer Res. - 2000. - V. 6(5). - P. 1755-66.

25.Andrade F., Roy S., Nicholson D., Thornberry N., Rosen A., Casciola-Rosen L. GranzymeB directly and efficiently cleaves several downstream caspase substrates: implications for CTL-induced apoptosis// Immunity. -1998. -V.8(4). - P. 451-60.

26.Asselin-Labat M. L., David M., Biola-Vidamment A., Lecoeuche D., Zennaro M. C., Bertoglio J., Pallardy M. GILZ, a new target for the transcription factor Fox03, protects T lymphocytes from interleukin-2 withdrawal-induced apoptosis // Blood. - 2004. - V.104. - P.215-223.

27.Banchereau J., Connolly J., Di Pucchio T., Harrod C., Klechevsky E., Palucka A. K., Pascual V., Ueno H. Dendritic Cells: Biological and Pathological Aspects Chapter 44//Vassil St. Georgiev National Institute of Allergy and Infectious Diseases. - 2008. - V.l. - P. 409-427.

28.Banchereau J., Steinman R. M. Dendritic cells and the control of immunniti //Nature. - 1998. - V. 392(19). - P. 245-252.

29.Banerjee D.K., Dhodapkar M.V., Matayeva E., Steinman R.M., Dhodapkar K.M. Expansion of FOXP3 high regulatory, T cells by human dendritic cells (DCs) in vitro and after injection of cytokine-matured DCs in myeloma patients// Blood. - 2006. - V. 108. - P. 2655-2661.

30.Barbalat R., Ewald S. E., Mouchess M. L., Barton G. M. Nucleic acid recognition by the innate immune system//Annual Review of Immunology. -2011. - V. 29.-P. 185-214.

31.Bari M. G., Lutsiak M. E., Takai S., et al. TGF-beta modulates the functionality of tumor-infiltrating CD8+ T cells through effects on TCR signaling and Spredl expression // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2009. - V. 58(11).-P. 1809-1818.

32.Barrie M.B., Stout H.W., Abougergi M.S., Miller B.C., Thiele D.L. Antiviral cytokines induce hepatic expression of the granzyme B inhibitors, proteinase inhibitor 9 and serine proteinase inhibitor 6 // J Immunol . - 2004. - V. 172. -P. 6453-6459.

33.Baxevanis C. N., Gritzapis A. D., Papamichail M. In vivo antitumor activity of NKT cells activated by the combination of IL-12 and IL-18 // The J of Immunology.-2003.-V. 171. - P. 2953-2959.

34.Berzofsky J. A., Terabe M., Sang Kon Oh., Belyakov I. M., Ahlers J. D., Janik J. E., Morris J. C. Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer // The Journal of Clinical Investigation - 2004. - V. 113 (11) - P. 1515-25.

35.Blander J.M., Medzhitov R. On regulation of phagosome maturation and antigen presentation //Nat. Immunol. - 2006.- V.7. - P.1029-1035.

36.Bousso P., Robey E. Dynamics of CD8+ T cell priming by dendritic cells in intact lymph nodes.// Nat. Immunol.- 2003,- V.4.- P.579-585.

37.Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand J Clin Lab Invest. -1968. -V .21. - P. 97.

38.Broeke L.T., Daschbach E., Thomas E.K., Andringa G., Berzofsky J.A. Dendritic cell-induced activation of adaptive and innate antitumor immunity// J Immunol. - 2003. - V. 171(11). - P. 5842-52.

39.Cao J., Jin Y., Li W., Zhang B., He Y., Liu H., Xia N., Wei H., Yan J.. DNA vaccines targeting the encoded antigens to dendritic cells induce potent antitumor immunity in mice // BMC Immunol. - 2013. - doi: 10.1186/14712172-14-39.

40.Carson W.E., Dierksheide J.E., Jabbour S., Anghelina M., Bouchard P., Ku G., Yu H., Baumann H., Shah M.H., Cooper M.A., Durbin J., Caligiuri M.A., Coadminstration of interleukin-18 and interleukin-12 induces a fatal inflammatory response in mice: critical role of natural killer cell interferon-y production and STAT-mediated signal transduction // Blood - 2000. - V.96. -P. 1465-1473.

41 .Cella M., Scheidegger D., Palmer-Lehmann K., Lane P., Lanzavecchia A., Alber G. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enhances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation //Journal of Experimental Medicine. - 1996 - V. 184( 2) . - P. 747752.

42.Chang G.-C., Lan H.-Ch., Juang S.-H., Wu Y.-Ch., Lee H.-Ch., Hung Y.-M., Yang H.-Y., Peng J. W., LiuK.-J. A pilot clinical trial of vaccination with dendritic cells pulsed with autologous tumor cells derived from malignant pleural effusion in patients with late-stage lung carcinoma //Cancer. - 2005. - V .103 (4)-P. 763-771.

43.Chang J. T., Segal B. M., Nakanishi K., Okamura H. Shevach E. M., The costimulatory effect of IL-18 on the induction of antigen-specific IFN-y production by resting T cells is IL-12 dependent and is mediated by up-regulation of the IL-12 receptor 12 subunit// Eur. J. Immunol. - 2000. - V. 30. -P. 1113-1119.

44.Chen Z., Moyana T., Saxena A., Warrington R., Jia Z., Xiang J. Efficient antitumor immunity derived from maturation of dendritic cells that had phagocytosed apoptotic/necrotic tumor cells.// Int J. Cancer. - 2001. - V. 93(4). - P.539-48.

45.Chiang C. L.-L., Benencia F., Coukos G. Whole tumor antigen vaccines// Semin Immunol. - 2010,- V. 22(3). - P. 132-143.

46.Chiang C.L., Hagemann A.R., Leskowitz R., Mick R., Garrabrant T., Czerniecki B.J., Kandalaft L.E., Powell D.J.Jr, Coukos G. Day-4 myeloid dendritic cells pulsed with whole tumor lysate are highly immunogenic and elicit potent anti-tumor responses// PLoS One - 2011. -V.6. - P. 1-12.

47.Coventry B.J., Morton J. CD la-positive infiltrating-dendritic cell density and 5-year survival from human breast cancer//Br J Cancer. - 2003- V. 4(89(3)). - P. 533-8.

48.Cui Y., Yang X., Zhu W., Li J., Wu X., Pang Y. Immune response, clinical outcome and safety of dendritic cell vaccine in combination with cytokine-

induced killer cell therapy in cancer patients // Oncol Lett. - 2013. - V6(2) . -P. 537-541.

49.Czerniecki B.J., Koski G.K., Koldovsky U., Xu S., Cohen P.A., Mick R., Nisenbaum H., Pasha T., Xu M., Fox K.R., Weinstein S., Orel S.G., Vonderheide R., DeMichele A., Coukos G., Araujo L., Spitz F.R., Rosen M, Levine B.L., June C., Zhang P.J. Targeting HER-2/neu in early breast cancer development using dendritic cells with staged interleukin-12 burst secretion// Cancer Res. - 2007- V. 67. - P. 1842-1852.

50.Dauer M., Obermaier B., Herten J., Haerle C., Pohl K., Rothenfusser S., Schnurr M., Endres S., Eigler A. Mature dendritic cells derived from human monocytes within48 hours: a novel strategy for dendritic cell differentiation from blood precursors// J. Immunol. - 2003- Y.170. - P.4069-4076.

51 .Degli-Esposti M.A., Smyth M.J. Close encounters of different kinds: dendritic cells and NK cells take centre stage. // Nat. Rev. Immunol. - 2005- V.5. - P. 112-124.

52.Delia Bella S., Gennaro M., Vaccari M., Ferraris C., Nicola S., Riva A., Clerici M., Greco M., Villa M.L. Altered maturation of peripheral blood dendritic cells in patients with breast cancer.// Br J Cancer. - 2003- V. 89(8). - P. 1463-72.

53.Du Y.-C., Lin P., Zhang J., Lu Y.-R., Ning Q.-Z., Wang Q. Fusion of CpG-ODN-stimulating dendritic cells with Lewis lung cancer cells can enhance antitumor immune responses // Blackwell Munksgaard The Authors Journal compilation. - 2006. - V. 67. - P. 368-376.

54.Engering A.J., Cella M., Fluitsma D., Brockhaus M., Hoefsmit E.C., Lanzavecchia A., Pieters J. The mannose receptor functions as a high capacity and broad specificity antigen receptor in human dendritic cells //Eur. J. Immunol. - 1997.-V. 27. - P.2417-2425.

55.Fiammenghi L., Ancarani V., Rosales T., Knutson J. R., Petrini M., Granato A. M., Pancisi E., Ridolfi L., Ridolfi R., Riccobon A. and Neyroz P. FRET microscopy autologous tumor lysate processing in mature dendritic cell vaccine therapy// Journal of Translational Medicine. - 2010. - V. 8 (52). - P.l - 6.

94

56.Finn O.J. Immunooncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer// Ann Oncol. - 2012. - V. 1 (8). - P.6-9.

57.Fisher J. L., Rachel J. Thomas-Mudge, Jan Elliott. Osteoprotegerin overexpression by breast cancer cells enhances orthotopic and osseous tumor growth and contrasts with that delivered therapeutically // Cancer Res. - 2006. -V. 66. - P.3620-3628.

58.Froelich C.J., Orth K., Turbov J., Seth P., Gottlieb R., Babior B., Shah G.M., Bleackley R.C., Dixit V.M., Hanna W. New paradigm for lymphocyte granule-mediated cytotoxicity. Target cells bind and internalize granzymeB, but an endosomolytic agent is necessary for cytosolic delivery and subsequent apoptosis // J Biol Chem. - 1996. - V. 271(46). - P.29073-9.

59.Fujii S., Liu K., Smith C., Bonito A.J., Steinman R.M. The linkage of innate to adaptive immunity via maturing dendritic cells in vivo requires CD40 ligation in addition to antigen presentation and CD80/86 costimulation.//J Exp Med. -2004.-V. 199(12).-P.1607-18.

60.Gabrilovich D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects Review // Nat Rev Immunol. - 2004. - V. 4(12). - P.941-52.

61.Galetto A., Contarini M., Sapino A., Cassoni P., Consalvo E., Forno S., Pezzi C., Barnaba V., Mussa A., Matera L. Ex vivo host response to gastrointestinal cancer cells presented by autologous dendritic cells// J Surg Res. - 2001. - V. 100(1). -P.32-8.

62.Gilboa E. DC-based cancer vaccines //The Journal of Clinical Investigation. -2007.-V. 117(5).-P.l 195-1203.

63.Gracie J.A., Robertson S.E., Mclnnes I.B. Interleukin-18// J.Leukoc. Biol. -2003.-V. 73. - P.213-224.

64.Gridelli C., Rossi A., Maione P., Ferrara M.L., Castaldo V., Sacco P.C. Vaccines for the treatment of non-small cell lung cancer: a renewed anticancer strategy//Oncologist. - 2009. - V. 14(9). - P.909-20.

65.Grossman W.J., Verbsky J.W., Tollefsen B.L., Kemper C., Atkinson J.P., Ley T.J. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells // Blood. - 2004. - V. 104. -P.2840-2848.

66.Hernando J., Park T-W., Kubler K., Offergeld R., Schlebusch H., Bauknecht T. Vaccinanation with autologous tumor antigen-pulsed dendritic cells in advanced gynaecological malignancies: clinical and immunological evaluation of phase I trial // Cancer Immunol Immunother. - 2002. - V. 51. - P.45-52.

67.Holen I., P. I. Croucher, F. C. Hamdy, and C. L. Eaton Osteoprotegerin (OPG) is a survival factor for human prostate cancer cells // Cancer Research. - 2002. -V. 62(6).-P. 1619-1623.

68.Hoves S., Sutton V.R., Haynes N.M., Hawkins E.D., Fernández Ruiz D., Baschuk N., Sedelies K.A., Schnurr M., Stagg J., Andrews D.M., Villadangos J.A., Trapani J.A. A critical role for granzymes in antigen cross-presentation through regulating phagocytosis of killed tumor cells// J Immunol. - 2011 -V. 187(3).-P.l 166-75.

69.Hsu F.J., Benike C., Fagnoni F., Liles T.M., Czerwinski D., Taidi B., Engleman E.G., Levy R. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells // Nat Med.- 1996. - V.2(l). - P.52-8.

70.Hung C.F., Wu T.C., Monie A., Roden R. Antigen-specific immunotherapy of cervical and ovarian cancer.//Immunol. Rev - 2008. - V.222. - P.43-69.

71.1naba, K., Inaba M., Romani N., Aya H., Muramatsu S., Steinman R. M. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // J. Exp. Med. - 1992. -V. 176. - P. 1693-1702.

72.Iwamoto M., Shinohara H., Miyamoto A., Okuzawa M., Mabuchi H., Nohara T., Gon G.,Toyoda M., Tanigawa N. Prognostic value of tumor-infiltrating dendritic cells expressing CD83 in human breast carcinomas//Int J Cancer. -2003.-V. 104(1).-P.92-7.

73.Jarnjak-Jankovic S., Hammerstad H., Saebee-Larssen S., Kvalheim G., Gaudernack G. A full scale comparative study of methods for generation of functional dendritic cells for use as cancer vaccines // BMC Cancer. - 2007. -V. 7(119). - P.2407-7-119.

74.Jiang W., Swiggard W.J., Heufler C., Peng M., Mir-zaA., Steinman R.M., Nussenzweig M.C. The receptor DEC-205 expressed by dendritic cells and thymic epithelial cells is involved in antigen processing // Nature. - 1995. - V. 375. -P.151-155.

75.Johanna E.A., Portielje J. W., Gratama, H. H., van Ojik H.H., Stoter G., Kruit W. H. IL-12: a promising adjuvant for cancer vaccination //Cancer Immunol Immunother. - 2003. - V. 52. - P. 133-144.

76.Johnstone R.W., Frew A.J., Smyth M.J. The TRAIL apoptotic pathway in cancer onset, progression and therapy. // Nature reviews. - 2008. - V. 8. -P.782-798.

77.Jonuleit H., Giesecke-Tuettenberg A., Tûting .T, Thurner-Schuler B., Stuge T.B., Paragnik L., Kandemir A., Lee P.P., Schuler G., Knop J., Enk A.H. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal injection // Int J Cancer.- 2001. - V. 93(2). - P. 243-51.

78.Kashimura S., Saze Z., Terashima M., Soeta N., Ohtani S., Osuka F., Kogure M., Gotoh M. CD83+ dendritic cells and Foxp3+ regulatory T cells in primary lesions and regional lymph nodes are inversely correlated with prognosis of gastric cancer // Gastric Cancer. - 2012. - V. 15(2). - P. 144-53.

79.Kato M., Neil T.K., Fearnley D.B., McLellan A.D. Expression of multilectin receptors and comparative FITC-dextran uptake by human dendritic cell // Int. Immunol.-2000. - V. 11.-P. 1511-1519.

80.Keefe D., Shi L., Feske S., Massol R., Navarro F., Kirchhausen T., Lieberman J. Perforin triggers a plasma membrane-repair response that facilitates CTL induction of apoptosis // Immunity. - 2005. - V. 23(3). - P. 249-62.

81.Kim Gi-Y., Chae Ho-Jin, Kim K.-H., Yoon M.-S., Lee K.-S., Lee Ch.-M., Lee D.-Oh, Lee J.-S., Jeong Y., Choi Y. H., and Park Y.-M.. Dendritic cell-tumor fusion vaccine prevents tumor growth in vitro // Bioscience, Biotechnology, Biochemistry. -2007. - V. 71(1).-P. 215-221.

82.Kobayashi M., Fitz L., Ryan M., Hewick R.M., Clark S.C., Chan S., Loudon R., Sherman F., Perussia B., Trinchieri G. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes//J Exp Med. - 1989 . - V. 170(3). - P. 827-45.

83.Koch M., Beckhove P., Winkel J., Autenrieth D., Wagner Ph., Nummer D., Specht S., Antolovic D., Galindo L., Schmitz-Winnenthal F. H., Schirrmacher V., Buchler M. W., and Weitz J. //Annals of Surgery. - 2006. - V. 244. - P. 986-993.

84.Kurabayashi A., Furihata M., Matsumoto M., Hayashi H., Ohtsuki Y. Distribution of tumor-infiltrating dendritic cells in human nonsmall cell lung carcinoma in relation to apoptosis //Pathology International. - 2004. - V. 54. -P. 302-310.

85.Kurts C., Robinson B. W., Knolle P. A. Cross-priming in health and disease //Nature Reviews Immunology. - 2010. - V. 10. - P. 403-414.

86.Lan Ch.-Y., Liu Ji-H., Xia J-Ch., Zheng Li-M., Biological characteristics of dendritic cells derived from peripheral blood of patients with epithelial ovarian cancer// Chinese Journal of Cancer.- 2009.- V.28(2). - P.132-137.

87.Lee J.H., Park M.S., Chung I.J. Induction of 90K-specific Cytotoxic T Lymphocytes for Colon Cancer Immunotherapy // Immune Netw. - 2010. - V. 10(6).-P. 206-11.

88.Liang Q.L., Wang B.R., Li G.H. DcR3 and survivin are highly expressed in colorectal carcinoma and closely correlated to its clinicopathologic parameters //J Zhejiang Univ Sei B .- 2009. - V. 10(9). - P. 675-682.

89.Lipscomb M. F., Masten B.J. Dendrititc cells: immune regulators in health and disease Rev.// Physiol.. - 2002. - V. 82. - P. 97-130.

90.Liu B.-Y., Xue-Hua Chen, Qin-Long Gu, Jian-Fang Li, Hao-Ran Yin, Zheng-Gang Zhu, Yan-Zhen Lin Antitumor effects of vaccine consisting of dendritic cells pulsedwith tumor RNA from gastric cancer / World J Gastroenterol. -2004.-V. 10(5).-P. 630-633.

91.Liu K. Role of apoptosis resistance in immune evasion and metastasis of colorectal cancer. // WJGO. - 2010. - V. 2. - P.399-406.

92.Lônnroth C., Andersson M., Arvidsson A., Nordgren S., Brevinge H., Lagerstedt K., Lundholm K. Preoperative treatment with a non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID) increases tumor tissue infiltration of seemingly activated immune cells in colorectal cancer.// Cancer Immun. - 2008. - V.8. -P.5-14.

93.Lu W., Arraes L.C., Ferreira W.T., Andrieu J.M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection // Nat. Med .- 2004. - V. 10. - P. 13591365.

94.Lutgendorf S.K., Donald M.L., DeGeest K., Anderson B., Dao M., McGinn S., Zimmerman B., Maiseri H., Sood A. K., Lubaroff D.M. Depressed and anxious mood and T-cell cytokine expressing populations in ovarian cancer patients //Brain Behav Immun. - 2008. - V.22(6). - P. 890-900.

95.Mailliard, R.B., Wankowicz-Kalinska A., Cai Q., Wesa A., Hilkens C.M., Kapsenberg M.L., Kirkwood J.M., Storkus W.J., Kalinski P. Alpha-type-1 polarized dendritic cells: a novel immunization tool with optimized CTL-inducing activity //Cancer Res. - 2004. - V. 64. - P. 5934-5937.

96.Malyguine A., Strobl S. L, Shafer-Weaver K. A, Ulderich T., Troke A., Baseler M., Kwak L.W., Neelapu S.S. A modified human ELISPOT assay to detect specific responses to primary tumor cell targets // Journal of Translational Medicine. -2004.- V. 2(1). - P. 9.

97.Masson D., Tschopp J. Isolation of a lytic, pore-forming protein (perforin) from cytolytic T-lymphocytes. //J Biol Chem. - 1985. - V. 5;260(16). - P. 9069-72.

98.Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science. - 2002. -V. 296 (5566).-P. 301-305.

99.Mazzolini G., Murillo O., Atorrasagasti C., Dubrot J Tirapu I., Rizzo M., Arina A., Alfaro C., Azpilicueta A., Berasain C., Perez-GraciaJ. L., Gonzalez Al., Melero I. Immunotherapy and immunoescape in colorectal cancer // World J Gastroenterol. - 2007. - V. 13(44).-P. 5822-5831.

100.McCarthy M. M., Sznol M., DiVito K. A. Evaluating the expression and prognostic value of TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in breast // Cancer Clin Cancer Res .- 2005. - V. 11. - P. 5188-5194.

101.McKenna K., Beignon A.S., Bhardwaj N. Plasmacytoid dendritic cells: linking innate and adaptive immunity // J. Virol. - 2005. - V. 79. - P. 17-27.

102.Medema J. P., Jong J., Peltenburg L. T. C. Blockade of the granzyme B/perforin pathway through overexpression of the serine protease inhibitor PI-9/SPI-6 constitutes a mechanism for immune escape by tumors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. -V. 98( 20).-P. 11515-11520.

103.Mempel T.R., Henrickson S.E., Von Andrian U.H. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases // Nature. - 2004. - V.427. -P. 154-159.

104.Merad M., Manz M. G. Dendritic cell homeostasis//Blood. - 2009. -V.113(15). -P. 3418-3427.

105.Moller P., Koretz K., Leithauser F. Expression of APO- 1 (CD95), a member of the NGF/TNF receptor superfamily, in normal and neoplastic colon epithelium // International Journal of Cancer. - 1994. - V. 57(3). - P. 371-377.

106.Morse M.A., Hobeika A.C., Osada T., Serra D., Niedzwiecki D., Lyerly H.K., Clay T.M. Depletion of human regulatory T cells specifically enhances antigenspecific immune responses to cancer vaccines//Blood. - 2008. - V. 112(3).-P. 610-618.

107.Mosolits S., Ullenhag G., Mellstedt H. Therapeutic vaccination in patients with gastrointestinal malignancies. A review of immunological and clinical results // Annals of Oncology. - 2005. - V. 16. - P. 847-862.

108.Munk. R.B., Sugiyama K., Ghosh P., Sasaki C.Y., Rezanka L., Banerjee K., Takahashi H., Sen R., Longo D. L. Antigen-independent IFN-y production by human naive CD4+ T cells activated by IL-12 plus IL-18 // Plos One. — 2011. -V. 6(5).-P. 18553.

109. Nair S.K., Morse M., Boczkowski D., Cumming R.I., Vasovic L., Gilboa E., Lyerly H.K. Induction of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes in cancer patients by autologous tumor RNA-transfected dendritic cells //Ann Surg .2002. - V.235(4). - P.540-9.

110.Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - V. 19. - P. 423474.

111.Nestle F.O., Alijagic S., Gilliet M., Sun Y., Grabbe S., Dummer R., Burg G., SchadendorfD. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells // Nat Med. - 1998. - V. 4(3). - P. 328-32.

112.0'Neill D.W., Adams S., Bhardwaj N., Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer // Blood. - 2004. - V.104. - P. 2235-2246.

113.0kamura H., Tsutsui H., Komatsu T., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto T., Torigoe K., Okura T., Nukada Y., Hattori K., Akita K., Namba M., Tanabe F., Konishi K., Fukuda S., Kurimoto M. Cloning of a new cytokine that induces IFN-y production by T cells // Nature. - 1995. - V. 378. - P. 88-91.

114.0saki T., Peron J.-M., CaiQ., OkamuraH., Robbins P.D., Kurimoto M., Lotze M.T., Tahara H. IFN-y-inducing factor / IL-18 administration mediates IFN-y-and IL-12-independent antitumor effects // J. Immunol. - 1998. - V. 160. - P. 1742-1749.

115,Ossendorp F., Mengede E., Camps M., Filius R., Melief C.J. Specific T helper cell requirement for optimal induction of cytotoxic T-lymphocytes against major histocompatibility complex class II negative tumors.// J Exp Med. -1998.-V. 187.-P. 693-702.

116.Palena C., Schlom J. Vaccines against human carcinomas: strategies to improve antitumor immune responses // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2010. - doi: 10.1155/2010/380697.

117.Pardoll D. Does the immune system see tumors as foreign or self // Annu Rev Immunol. - 2003. - V. 21. - P. 807-839.

118.Perroud M.W. Jr., Honma H.N., Barbeiro A.S., Gilli S.C., Almeida M.T., Vassallo J., Saad S.T., Zambon L. Mature autologous dendritic cell vaccines in advanced non-small cell lung cancer: a phase I pilot study // J Exp Clin Cancer Res. -2011. - V. 17.-P. 30-65.

119.Pickl W., Majdic O., Kohl P., Stockl J., Reidl E., Scheinecker C., Bello Fernandez C., Knapp W. Molecular and functional characteristics of dendritic cells generated from highly purified CD 14 peripher al blood monocytes // J. Immunol. - 1996.-Vol. 157.-P. 3850-3859.

120.Pinzon-Charry A., Maxwell T., Lopez J.A. Dendritic cell dysfunction in cancer: a mechanism for immunosuppression Review // Immunol Cell Biol. -2005.-V. 83(5).-P. 451-61.

121.Poehlein C.H., Hu H.-M., Yamada J., Assmann I. et al. TNF plays an essential role in tumor regression after adoptive transfer of perforin/IFN-gamma double knockout effector T cells. // J Immunol. - 2003. - V. 170. - P.2004-2013.

122.Prins R.M., Soto H., Konkankit V., Odesa S.K., Eskin A., Yong W.H., Nelson S.F., Liau L.M. Gene expression profile correlates with T-cellinfiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy // Clinical Cancer Research. - 2011. - V. 17(6). - P. 16031615.

123. Rachel B. Munk., Sugiyama K., Ghosh P., Sasaki C. Y., Rezanka L., Banerjee K., Takahashi H., Sen R., LongoDan L. Antigen-independent IFN-y production by human naive CD4+ T Cells activated by IL-12 Plus IL-18 // Plos One.. -2011.-V. 6 (5).-P. 18553.

124.Rahden B.H., Stein H.J., Feith M., Ptihringer F., Theisen J., Siewert J.R., Sarbia M. Overexpression of TGF-betal in esophageal (Barrett's)

102

adenocarcinoma is associated with advanced stage of disease and poor prognosis // Mol Carcinog. - 2006. - V. 45(10). - P. 786-94.

125. Randolph G.J., Angeli V., Swartz M.A. Dendritic-cell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessel // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V. 5. -P. 617-628.

126.Ranges G. E., Figaril. S., Espevik T., Palladino M. A. Inhibition of cytotoxic T cell development by transforming, growth factor Pand reversal by recombinant tumor necrosis factor a // Journal of Experimental Medicine. -1987. - V. 166(4). - P. 991-998.

127.Ribas A., Camacho L.H., Lee S.M., Hersh E.M., Brown C.K., Richards J.M., Rodriguez M.J.,Prieto V.G., Glaspy J.A., Oseguera D.K., Hernandez J., Villanueva A., Chmielowski B., Mitsky P., Bercovici N., Wasserman E., Landais D., Ross M.I. Multicenter phase II study of matured dendritic cells pulsed with melanoma cell line lysates in patients with advanced melanoma // J Transl Med. - 2010. - V. 8(89). - P. 1 -11.

128.Ribas B. A., Butterfield H., Glaspy A., Economou S. Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy // Journal of Clinical Oncology. -2003.-V. 21(12).-P. 2415-2432.

129.Robinson D., Shibuya K., Mui A., Zonin F., Murphy E., Sana T., Hartley S.B., Menon S., Kastelein R., Bazan F., O'Garra A., IGIF does not drive Thl development but synergizes with IL-12 for interferon-y production and activates IRAK and NFkB // Immunity. - 1997. - V. 7. - P. 571-581.

130.Rousalova I., Krepela E. Granzyme B-induced apoptosis in cancer cells and its regulation (Review) // International journal of oncology. - 2010. - V. 37. -P.1361-1378.

131.Roy K.C., Bandyopadhyay G., Rakshit S., Ray M., Bandyopadhyay S. IL-4 alone without the involvement of GM-CSF transforms human peripheral blood monocytes to a CDla(dim), CD83(+) myeloid dendritic cell subset // J. Cell Sci. - 2004. - V. 117. - P. 3435-3445.

132.Russell J.H., Ley T.J. Lymphocyte-mediated cytotoxicity // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - V. 20. - P. 323-370.

133.Sabado R.L., Bhardwaj N. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment. //Immunotherapy. - 2010 - V.2(l). - P. 37-56.

134.Sallusto F., Cella M., Danieli C., Lanzavecchia A. Dendritic cells use macropinocytosis and the mannose receptor to concentrate macromolecules in the major histocompatibility complex class II compartment: downregulation by cytokines and bacterial products // J. Exp.Med. - 1995. - V. 182. - P. 389^00.

135.Santin A.D., Bellone S., Bossini C.S., RomanJ. J. Restoration of tumor specific human leukocyte antigens class I-restricted cytotoxicity by dendritic cell cancer stimulation of tumor infiltrating lymphocytes in patients with advanced ovarian //Gynecol Cancer. - 2004. - V. 14. - P. 64-75.

136. Santin A.D., Bellone S., Ravaggi A., Pecorelli S., Cannon M.J., Parham G.P. Induction of ovarian tumor-specific CD8+cytotoxic T lymphocytes by acid-eluted peptide-pulsed autologous dendritic cells // Obstet. Gynecol - 2000. -V.96(3). - P.422-430.

137.Santini S., Lapenta C., Logozzi M., Parlato S.,Spada M., Di Pucchio T., Bellardelli F. Type I Interferon as a powerful adjuvant for monocyte derived dendritic cells development and activity in vitro and in HU-PBL-SCID mice // J. Exp. Med.-2000.-V. 191.-P. 1777-1788.

138.Schadendorf D., Ugurel S., Schuler-Thurner B., Nestle F.O., Enk A., Brocker E.B., Grabbe S., Rittgen W., Edler L., Sucker A., Zimpfer-Rechner C., Berger T., Kamarashev Burg G., Jonuleit H., Tiittenberg A., Becker J.C., Keikavoussi P., Kampgen E., Schuler G. Dacarbazine (DTIC) versus vaccination with autologous peptidepulsed dendritic cells (DC) in first-line treatment of patients with metastatic melanoma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG//Ann. Oncol. - 2006. - V. 17. - P. 563-570.

139.Schott M., Feldkamp J., Schattenberg D., Krueger T., Dotzentrath C, Seissler J. Induction of cellular immunity in a parathyroid carcinoma treted with tumor

lysate-pulsed dendritic cells // European Journal of Endocrinology. - 2000. - V. 142.-P. 300-306.

140.Schott M., Seissler J., Lettmann M., Fouxon V. Immunotherapy for medullary thyroid carcinoma by dendritic cell vaccination // The J of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - V. 86(10). - P. 4965-4969.

141.Schuler By. G., Steinman R.M. Dendritic cells as adjuvants for immunemediated resistance to tumors// J. Exp. Med. - 1997. - V. 186(8). - P. 1183— 1187.

142.Schwaab T., Weiss J.E., Schned A.R., Barth R..J. Jr. Dendritic cell infiltration in colon cancer // J Immunother. - 2001. - V. 24(2). - P. 130-7.

143.Shen L., Evel-Kabler K., Strube R., Chen S.Y. Silencing of SOCS1 enhances antigen presentation by dendritic cells and antigen-specific antitumor immunity // Nat. Biotechnol. - 2004. - V. 22. - P. 1546-1553.

144.Shi L., Mai S., Israels S., Browne K., Trapani J.A., Greenberg A.H. Granzyme B (GraB) autonomously crosses the cell membrane and perforin initiates apoptosis and GraB nuclear localization // J Exp Med. - 1997. - V. 185(5). - P. 855-66.

145.Smyth M.J., Cretney E., Kershaw M.H., Hayakawa Y., Cytokines in cancer immunity and immunotherapy Rev // Immunol. - 2004. - V. 202. - P. 275-293.

146. Smyth M.J., Thia K.Y., Cretney E., Kelly J.M., Snook M.B,. Forbes C.A., Scalzo A.A. Perforin Is a Major Contributor to NK Cell Control of Tumor Metastasis// J Immunol. - 1999. - V. 162. - P. 6658-6662.

147.Sporri R., Reis e Sousa. Inflammatory mediators are insufficient for full dendritic cell activation and promote expansion of CD4+ T cell populations lacking helper function // Nat. Immunol. - 2005. - V. 6. - P. 163-170.

148.Srivastava S., Salim N., Robertson M. J. Interleukin-18: biology and role in the immunotherapy of cancer // Current Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 17. -P. 3353-3357.

149.Stiff P. J., Czerlanis Ch., Drakes M. L. Dendritic cell immunotherapy in ovarian cancer // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2013.-V. 13(1). - P.43-53.

150.Stift A., Friedl J., Dubsky P., Bachleitner-Hofmann T., Schueller G., Zontsich T., Benkoe T., Radelbauer K., Brostjan C., Jakesz R., Gnant M. Dendritic cell-based vaccination in solid cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - V. 21.-P. 135-142.

151 .Stift A., Sachet M., Yagubian R., Bittermann C., Dubsky P., Brostjan C., Pfragner R., Niederle B., Jakesz R., Gnant M., Friedl J. Dendritic cell vaccination in medullary thyroid carcinoma // Clinikal Cancer Research. -2004. - V. 10. - P. 2944-2953.

152.Stoll S., Delon J., Brotz T.M., Germain R.N. Dynamic imaging of T cell-dendritic cell interactions in lymph nodes // Science. - 2002. - V. 296. - P. 1873-1876.

153.Takahama Y., Yamada Y., Emoto K., Fujimoto H., Takayama T.,Ueno M., Uchida H., Hirao S., Mizuno T., Nakajima Y. The prognostic significance of overexpression of the decoy receptor for Fas ligand (DcR3) in patients with gastric carcinomas // Gastric Cancer. - 2002. - V. 5. - P. 61-68.

154.Tamir A., Basagila E., Kagahzian A., Jiao L., Jensen S., Nicholls J., Tate P., Stamp G., Farzaneh F., Harrison P., Stauss H., George A.J., Habib N., Lechler R.I., Lombardi G. Induction of tumor-specific T-cell responses by vaccination with tumor lysate-loaded dendritic cells in colorectal cancer patients with carcinoembryonic-antigen positive tumors // Cancer Immunol Immunother. -2007. - V. 56(12). - P. 2003-16.

155.Thomas D. A., Massagu'e J. TGF-f3 directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance // Cancer Cell. - 2005. - V. 8( 5). -P. 369-380.

156.Thomas D.A., Scorrano L., Putcha G.V., Korsmeyer S.J., Ley T.J. Granzyme B can cause mitochondrial depolarization and cell death in the absence of BID, BAX, and BAK. //Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V. 98(26). - P. 1498590.

157.Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications // J. Immunol. Meth. - 1999. - V. 223. - P. 115.

158.Topfer K., Kempe S., M'uller N., Schmitz M., Bachmann M. Cartellieri M., Schackert G., and A. Temme Tumor Evasion from T Cell Surveillance // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2011.-V.2011.-P.1-19.

159.Trambas C.M., Griffiths G.M. Delivering the kiss of death. Review // Nat Immunol. - 2003. - V. 4(5). - P. 399-403.

160.Tyler J.C., Coukos G., Zou L., Alvarez X., Cheng P., Mottram P., Evdemon-Hogan M., Conejo-Garcia J. R, Zhang L., Burow M., Zhu Y., Wei S., Kryczek I., Daniel B., Gordon A., Myers L., Lackner A., Disis M. L, Knutson K. L, Chen L., Zou W. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival // Nat. Med. - 2004. - V. 10(9). - P. 942-949.

161.Ueno H., Klechevsky E., Morita R., Aspord C., Cao T., Matsui T., Pucchio T. Di, Connolly J., Fay J. W., Pascual V., Palucka A. K., Banchereau J. Dendritic cell subsets in health and disease Reviews // Immunological. - 2007. - V. 219(1).-P. 118-142.

162.Ullenhag G. J., Mukherjee A., Watson N. F. S., Al- Attar A. H., Scholefield J. H., Durrant L. G. Overexpression of FLIPL is an independent marker of poor prognosis in colorectal cancer patients // Clinical Cancer Research. - 2007. - V. 13(17).-P. 5070-5075.

163.Vermeij R., Daemen T., Bock G.H ., Graeff P., Leffers N., Lambeck A., Hoor K. A., Hollema H., Zee G . J. and Nijman H. W. Potential target antigens for a universal vaccine in epithelial ovarian cancer // Clinical and Developmental Immunology. - 2010. - V. 6. - P. 1-8.

164.Wahl L.M., Smith P.D., Coligan J.E., Kruisbeek A.M., Margulies D.H., Shevach E.M., Strober W. Isolation of monocyte/macrophage populations // Current Protocols in Immunology - 1995. - P. 761-767

165. Waldner M.J., Wirtz S., Becker C., Seidel D., Tubbe I., Cappel K., Hahnel P.S., Galle P.R., Schuler M., Neurath M.F. Perforin Deficiency Attenuates Inflammation and Tumor Growth in Colitis-Associated Cancer // Inflamm Bowel Dis .- 2010. - V. 16. - P. 559-567.

166.Wan Y., Richard A., Flavell S. Jiang Regulatory T Cells and Clinical Application // Chapter 6: TGF-Beta and Regulatory T Cells. - 2008.

167.Warger T., Osterloh P., Rechtsteiner G., Fassbender M., Heib V., Schmid B., Schmitt Ed., Schild H., Radsak R M. P. Synergistic activation of dendritic cells by combined toll-like receptor ligation induces superior CTL responses in vivo // Blood. - 2006. - V. 108. - P. 544-550.

168.Wertel I., Kotarski J., Rolinaski J., Bojarska-Junak A., Gogacz M. Evaluation of myeloid and lymphoid dendritic cells in peritoneal fluid in women with non-malignant ovarian tumors // AJRI. - 2003. - V. 50. - P. 238-242.

169.Wertel I., Polak G., Barczyriski B., Kotarski J. Subpopulations of peripheral blood dendritic cells during chemotherapy of ovarian cancer // Ginekol Pol. -2007.-V. 78(10).-P. 768-71.

170.Whiteside T. L., Odoux C. Dendritic cell biology and cancer therapy // Cancer Immunol Immunother. - 2004. - V. 53. - P. 240-248.

171.Wong J.L., Mailliard R.B., Moschos S.J., Edington H., Lotze M.T., Kirkwood J.M., Kalinski P. Helper activity of natural killer cells during the dendritic cellmediated induction of melanoma-specific cytotoxic T cells // J Immunother. -2011. - V.34(3). - P.270-278.

172.Xie Z.-J., Li-Min Jia, Ye-Chun He, Jiang-Tao Gao. Morphological observation of tumor infiltrating immunocytes in human rectal cancer // World J Gastroenterol. -2006. - V. 12(11).-P. 1757-1760.

173.Xu S., Koski G.K., Faries M., Bedrosian I., Mick R., Maeurer M., Cheever M.A., Cohen P.A., Czerniecki B.J. Rapid high efficiency sensitization of CD8+ T cells to tumor antigens by dendritic cells leads to enhanced functional avidity and direct tumor recognition through an IL-12-dependent mechanism // J. Immunol.-2003.-V. 171.-P. 2251-2261.

174.Yamanaka R., Honma J., Tsuchiya N., Yajima N., Kobayashi T., Tanaka R. Tumor lysate and IL-18 loaded dendritic cells elicits Thl response, tumor-specific CD8+ cytotoxic T cells in patients with malignant glioma // Journal of Neuro-Oncology. - 2005. - V. 72. - P. 107-11.

175.Ye SW, Wang Y, Valmori D, Ayyoub M, Han Y, Xu XL, Zhao AL, Qu L, Gnjatic S, Ritter G, Old LJ, Gu J. Ex-vivo analysis of CD8+ T cells infiltrating colorectal tumors identifies a major effector-memory subset with low perforin content // J Clin Immunol. - 2006. - V. 26(5). - P. 447-56.

176.Yoshimoto T., Takeda K., Tanaka T., Ohkusu K., Kashiwamura S., Okamura H., Akira S., Nakanishi K. IL-12 Up-Regulates IL-18 receptor expression on T cells, Thl cells, and B cells: synergism with IL-18 for IFN-y production // The Journal of Immunology. - 1998. - V. 161. - P. 3400 -3407.

177.Yu H., Kortylewski M., Pardoll D. Crosstalk between cancer andimmune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment // Nat Rev Immunol .-2007.-V. 7.-P. 41-51.

178.Yu J. S., G. Liu, H. Ying, W. H. Yong, K. L. Black, C. J. Wheeler, Vaccination with tumor lysate-pulsed dendritic cells elicits antigen-specific, cytotoxic T-cells in patients with malignant glioma // Cancer Research. - 2004. -V. 64(14).-P. 4973-4979.

179.Zhang S., Li W.F., Zhang H.J., Wang Q. Antitumor reactivity of splenocytes primed in vivo with dendritic-cell-based vaccine and secondarily activated with a cocktail of cytokines in vitro // Exp Oncol. - 2004. - V. 26(3). - P. 243-5.

180.Zhang S., Zhou X., Yu H., Yu Y.. Expression of tumor specific antigen MAGE GAGE and BAGE in ovarian cancer tissues and cell lines // BMC Cancer. - 2010. - V. 10. - P. 163.

181.Zhou L.J., Tedder T.F. CD14+ blood monocytes can differentiate into functionally mature Cd83+ dendritic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. - V. 93. - P. 2588-2592.

182.Zitvogel L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch of innate immunity. // J. Experim. Med. - 2002. - V. 195(3). - P. 9-14.