Оценка клинических и микробиологических критериев диагностики и эффективности лечения бактериального вагиноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Менухова, Юлия Николаевна

• Менухова, Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Менухова, Юлия Николаевна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Защитные механизмы влагалища

1.1.1 Колонизационная резистентность микрофлоры влагалища

1.1.2 Особенности местного иммунитета влагалища

1.1.3 Влияние микробиома человека на патогенез развития бактериального вагиноза

1.2 Бактериальный вагиноз и его роль в развитии гинекологической патологии

1.2.1 Бактериальный вагиноз и развитие ВЗОМТ

1.2.2 Бактериальный вагиноз и неопластические состояния шейки матки26

1.2.3 Бактериальный вагиноз - фактор риска в развитии послеоперационных осложнений

1.2.4 Бактериальный вагиноз и неудачные попытки ЭКО

1.3 Бактериальный вагиноз и неблагоприятные исходы беременности и родов

1.4 Диагностика бактериального вагиноза

1.4.1 Клинические методы диагностики

1.4.2 Микроскопические методы диагностики

1.4.3 Молекулярные методы

1.4.4 Культуральный метод диагностики

1.5 Лечебная тактика при бактериальном вагинозе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных групп

2.2 Клинические материалы

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы обследования

2.3.2 Определение рН влагалища

2.3.3 Аминовый тест

2.3.4 Микроскопические методы исследования

2.3.5 Исследование методом ПЦР в реальном времени

2.3.6 Эпидемиологические методы оценки диагностических параметров.. 63 2.4 Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследованных групп женщин

3.2 Спектр микроорганизмов, выявленных в отделяемом влагалища у женщин с бактериальным вагинозом

3.3 Диагностическая чувствительность и специфичность клинических и микробиологических критериев диагностики бактериального вагиноза

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БВ

ВЗОМТ

ВОЗ

ВИЧ

ВМС

ВПЧ

ио ип

иппп

КВМ

кок ло

ЛП МКБ

нмц

ОБМ ПЦР ПЗ+ ПЗ-

пэ

СПИД ЭКО Нвр

и

мвь

1Ш

ты*

Список сокращений

бактериальный вагиноз

воспалительные заболевания органов малого таза Всемирная организация здравоохранения вирус иммунодефицита человека внутриматочная спираль вирус папилломы человека истинно отрицательный результат истинно положительный результат инфекции, передаваемые половым путем качество взятия материала комбинированные оральные контрацептивы

- ложноотрицательный результат ложноположительный результат международная классификация болезней нарушение менструального цикла общая бактериальная масса полимеразная цепная реакция

прогностическая значимость положительного результата прогностическая значимость отрицательного результата

- перенос эмбрионов

синдром приобретенного иммунодефицита экстракорпоральное оплодотворение белок теплового шока интерлейкины

маннозосвязывающий лектин инфекции репродуктивного тракта толл-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка клинических и микробиологических критериев диагностики и эффективности лечения бактериального вагиноза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Бактериальный вагиноз - дисбиотическое состояние, при котором происходит нарушение естественного баланса в микробиоценозе влагалища между лактобациллярной микрофлорой и условно патогенными анаэробными микроорганизмами. Частота бактериального вагиноза составляет около 30% в общей популяции, а у женщин, имеющих обильные выделения из влагалища, достигает 80% [44, 45]. В то же время около 50% пациенток с бактериальным вагинозом не имеют жалоб, что связано с нетипичным течением заболевания и повышением частоты его стертых форм [30,31]. Бактериальный вагиноз ассоциирован с нарушениями репродуктивного здоровья женщины: гормональной недостаточностью яичников, воспалительными заболеваниями органов малого таза, диспластическими процессами шейки матки, инфекционными осложнениями после оперативных вмешательств, неудачными попытками ЭКО, невынашиванием беременности и такими акушерскими осложнениями, как хориоамнионит, гестоз, плацентарная недостаточность, аномалии родовой деятельности, послеродовый эндометрит [35,38,42,84,111,112,152,]. Внедрение новых технологий в молекулярной диагностике позволило установить, что Gardnerella vaginalis не является единственным микроорганизмом, участвующим в развитии бактериального вагиноза. У женщин с бактериальным вагинозом идентифицировано более 35 бактериальных морфотипов, содержащихся во влагалище, и недавно описаны группы бактерий рода Atopobium, Megasphera, Sneathia, Prevotella, а также группы бактерий, включенные в род клостридий, обозначенные как бактерии, ассоциированные с бактериальным вагинозом 1, 2 и 3 [5,97,107]. До сих пор отсутствует единый подход к диагностике бактериального вагиноза, что требует

пересмотра клинических и лабораторных критериев заболевания. Высокий процент рецидивов бактериального вагиноза (30% в течение первых 3 месяцев после лечения и до 80% в течение 1 года) свидетельствует о недостаточной эффективности традиционных методов его лечения [9,25,37,47]. В современных условиях рецидивы бактериального вагиноза связаны с ростом антибиотикорезистентности анаэробных микроорганизмов. Одним из ключевых факторов в патогенезе бактериального вагиноза является образование биопленок - устойчивых бактериальных ассоциаций, которые представляют собой универсальный механизм формирования резистентности бактерий к различным лечебным препаратам. Биопленки на слизистой оболочке влагалища блокируют воспалительный ответ, снижают активность иммуноцитов, что позволяет бактериям достигать высоких концентраций [21,64,145,174]. Ведущую роль в формировании биопленок играют Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, а также Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Наблюдающиеся в современных условиях изменения вирулентности и патогенности микроорганизмов, а также перестройка этиологической структуры инфекционных заболеваний, влияют на характер реагирования иммунной системы [22,40,72,106].

Тактика ведения пациенток с инфекционными заболеваниями нижних отделов мочеполового тракта в последние годы направлена на уменьшение затратности медицинских услуг, осуществляемых в амбулаторной гинекологии, что требует поиска новых методов диагностики и лечения бактериального вагиноза, позволяющих снизить число рецидивов и осложнений.

Цель исследования:

Оценка клинических и микробиологических критериев диагностики и эффективности терапии бактериального вагиноза.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить спектр микроорганизмов и видовой состав лактобацилл отделяемого влагалища у женщин с бактериальным вагинозом.

3. Оценить диагностическую информативность клинических (критериев Амселя) и микробиологических (критериев Нуджента) методов диагностики бактериального вагиноза.

4. Провести сравнительную клинико-микробиологическую оценку эффективности антибактериальных и антисептических препаратов в лечении женщин с бактериальным вагинозом.

5. Оценить действие пребиотиков и пробиотиков на качественный и количественный состав микроорганизмов и сроки восстановления физиологического микробиоценоза влагалища.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые показана взаимосвязь между дисбиотическими нарушениями влагалища и воспалительными заболеваниями органов малого таза, дисплазией шейки матки, кондиломатозом вульвы и влагалища, Рубцовыми изменениями шейки матки.

Впервые получены данные о высокой диагностической точности увеличения порога рН влагалища до 5,3 как критерия диагностики бактериального вагиноза.

Впервые показано, что сочетание трех клинических критериев Амселя (патологические пенистые выделения из влагалища, увеличение рН отделяемого влагалища более 5,3 и положительный аминовый тест) позволяет установить диагноз бактериального вагиноза с максимальной точностью. Доказана роль Atopobium vaginae в развитии бактериального вагиноза, установлены характерные для этого заболевания ассоциации факультативных и облигатных анаэробов. Доказано превалирование вида

Lactobacillus crispatus при физиологическом микробиоценозе влагалища и Lactobacillus iners - при бактериальном вагинозе. Подтверждена эффективность двухэтапной терапии бактериального вагиноза и установлена зависимость частоты его рецидивов от конкретного вида лактобацилл в вагинальном биотопе.

Практическая значимость работы. Показано, что наиболее значимым для диагностики бактериального вагиноза является сочетание следующих трех клинических критериев: пенистые жидкие выделения с характерным запахом различной степени интенсивности, реже в сочетании с дискомфортом во влагалище и дизурическими явлениями, повышение рН отделяемого влагалища и положительный аминовый тест. В диагностике бессимптомных форм бактериального вагиноза решающую роль играют лабораторные тесты: микроскопические критерии Нуджента и ПЦР в реальном времени.

Установлен критический порог рН влагалищных выделений при бактериальном вагинозе - 5,3, превышение которого многократно увеличивает риск развития бактериального вагиноза. Частота выявления бактериального вагиноза коррелирует с повышенным риском гинекологической патологии - воспалительных заболеваний органов малого таза, дисплазии шейки матки, рубцовой деформации шейки матки и кондиломатоза вульвы и влагалища. У женщин с бактериальным вагинозом и с промежуточным микробиоценозом влагалища установлено наличие ассоциаций условно патогенных факультативных и облигатных анаэробных микроорганизмов. Показано, что при бактериальном вагинозе дефицит лактобацилл в отделяемом влагалища сочетается с увеличением количества анаэробных микроорганизмов, в то время как при промежуточном микробиоценозе влагалища при увеличении количества анаэробов в вагинальном отделяемом отмечается выделение лактобацилл в достаточном количестве. Впервые определен видовой состав лактобацилл,

выявляемых при бактериальном вагинозе и при физиологическом микробиоценозе влагалища.

Обоснована целесообразность применения двухэтапного метода лечения бактериального вагиноза с использованием антибактериальных или антисептических препаратов на I этапе и пребиотиков или пробиотиков на II этапе терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с жалобами на обильные выделения из влагалища в 38,8% случаев выявляется бактериальный вагиноз, клинические проявления которого неспецифичны (пенистые жидкие выделения из влагалища различной степени интенсивности с характерным запахом, дискомфорт во влагалище и при мочеиспускании) и не могут рассматриваться патогномоничными для этого заболевания.

2. Бактериальный вагиноз является сопутствующим фактором при различных заболеваниях репродуктивной системы (воспалительные заболевания органов малого таза, дисплазии шейки матки, кондиломатоз вульвы и влагалища, рубцовые изменения шейки матки).

3. В составе микрофлоры влагалища при бактериальном вагинозе в 34,85% случаев выявляются Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp. в ассоциации с Megasphera spp./Veilonella spp/Dialister spp., с Atopobium vaginae и с Ureaplasma spp. при преобладании Lactobacillus iners и количественном снижении Lactobacillus crispatus.

4. Показатель pH вагинального отделяемого 5,3 и выше является критическим порогом, при котором вероятность диагностики бактериального вагиноза увеличивается в 5 раз больше, чем при рН выше 4,5. Одновременное сочетание трех критериев, таких как жидкие пенистые выделения из влагалища, рН отделяемого

влагалища более 5,3 и положительный аминовый тест, позволяют установить диагноз бактериального вагиноза с точностью до 95%. 5. Двухэтапное лечение бактериального вагиноза с использованием антибиотиков или антисептиков на I этапе и пребиотиков или пробиотиков на II этапе увеличивает клинико-микробиологическую эффективность терапии бактериального вагиноза и уменьшает частоту его рецидивов. Личный вклад автора в работу. Клиническое обследование пациенток, сбор клинического материала для лабораторного исследования, ведение регистрационных индивидуальных карт, оформление базы данных для последующего статистического анализа, а также оценка полученных результатов, сравнение их с данными отечественных и зарубежных источников, формулирование выводов и практических рекомендаций проведены автором самостоятельно

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на Всероссийских Форумах "Мать и дитя", Москва, 2010, 2011; на 3 ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых -2012»; на 14 Всемирном конгрессе по инфекциям, передаваемым половым путем (Ш8Т1), Вена, Австрия, 2013; на 2 междисциплинарным научно-практическом форуме с международным участием «Шейка матки и вульвовагинальные болезни - 2014», Москва, 2014; на 8 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2014», Москва, 2014. Полученные результаты внедрены в работу женских консультаций №34 и №14 г. Санкт-Петербурга, поликлинического отдела ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 -в рецензируемых научных журналах и изданиях.

ГЛАВА 1. БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Защитные механизмы влагалища

1.1.1 Колонизационная резистентность микрофлоры влагалища

В настоящее время в качестве защитных механизмов рассматриваются вопросы колонизационной резистентности микрофлоры влагалища. Колонизационная резистентность - это совокупность факторов, поддерживающих стабильность качественного и количественного состава компонентов нормального физиологического микробиоценоза.

В качестве механизмов действия колонизационной резистентности микрофлоры и других компонентов влагалища рассматриваются следующие факторы:

1. Доминирование лактобацилл. Лактобациллы преобладают не только во влагалище, но и в дистальном отделе уретры, что препятствует колонизации нижних отделов мочеполовой системы патогенными и условно патогенными микроорганизмами. В процессе жизнедеятельности лактобацилл образуется молочная кислота и другие органические кислоты, поддерживающие низкий уровень pH влагалища. Снижение pH влагалищного содержимого влечет за собой повышение его редокс-потенциала, что подавляет размножение анаэробных микроорганизмов, поддерживая высокий окислительно-восстановительный потенциал [93,132,135]. Низкий pH влагалищного содержимого подавляет рост таких условно патогенных микроорганизмов, как Candida albicans, Esherichia coli, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Bacterioides spp. и других бактерий, выделяющихся из влагалища женщин с дисбиотическими нарушениями [29,102,105].

2. Конкуренция анаэробных бактерий с другими микроорганизмами за питательные вещества и рецепторы на эпителиальных клетках; продукция анаэробными бактериями антимикробных соединений -органических кислот, которые снижают рН влагалища, бактериоцинов и бактериоциноподобных веществ, и, возможно, биосурфактантов. Высокая адгезивная способность лактобацилл к поверхности эпителиальных клеток обеспечивается липотейхоевой кислотой. У эндогенных лактобацилл это качество более выражено, чем у экзогенных лактобацилл. Прикрепляясь к эпителиоцитам, лактобациллы покрывают стенку влагалища сплошным слоем и препятствуют адгезии других микроорганизмов к рецепторам эпителиоцитов, обеспечивая тем самым колонизационную резистентность. Некоторые виды лактобацилл вырабатывают бактериоцины, которые являются термостабильными пептидами, имеют узкий спектр активности и воздействуют на близкородственные микроорганизмы. Лактобациллы могут также вырабатывать бактериоциноподобные вещества. Последние не обладают типичными для бактериоцинов свойствами, имеют широкий спектр антимикробной активности, подавляя рост грамположительных бактерии и дрожжеподобных грибов [40,85,113].

3. Продукция лактобациллами перекиси водорода. Лактобациллы, обладающие этим свойством (ЛБ+), эффективно предотвращают колонизацию влагалища такими бактериями, как Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus spp., которые играют важную роль в нарушении вагинальной микрофлоры. При наличии миелопероксидазы, перекисьпродуцирующие лактобациллы снижают жизнеспособность Gardnerella vaginalis в 2000 раз [53]. Также лактобациллы способны подавлять каталазную активность гонококков и рост Staphylococcus

aureus. Размножение вышеперечисленных микроорганизмов во влагалище в обратной степени зависит от колонизации перекисьпродуцирующих лактобактерий. У женщин, страдающих дисбактериозом влагалища, только в 35% случаев были выделены лактобациллы и только у 11% из них были лактобациллы, продуцирующие перекись водорода. В то время как у 96% здоровых женщин все выделенные лактобациллы являются перекисьпродуцирующими. На чувствительность бактерий к перекиси водорода оказывают влияние многие факторы: метаболическая активность, уровень каталазной активности микроорганизма, повышение рН среды и т.д. [55,61,74].

4. Фагоцитарная активность лейкоцитов и достаточное количество гуморальных факторов - опсонинов, способствующих процессу обезвреживания микроорганизмов [51].

5. Комплекс белков цервикальной слизи (например, лизоцим и альфа-лизины влагалищного отделяемого, выделяющиеся тромбоцитами), обладают прямой антимикробной активностью. Лизоцим имеет выраженную литическую активность в отношении грамположительных бактерий, а также способен усиливать фагоцитарную активность нейтрофилов. Также существует мнение, что лизоцим обеспечивает естественную толерантность организма к чужеродным агентам двумя механизмами: регуляцией иммунных и метаболических процессов и нейтрализацией генетически чужеродного материала с последующим выведением из организма повреждающих компонентов. Иммуностимулирующими свойствами обладает мурамилдипептид клеточной стенки лактобацилл [56,110].

6. Наличие в цервикальной слизи антител, вырабатываемых прежде всего местной лимфоидной тканью (IgA, IgM). Эти антитела также способны стимулировать фагоциты в уничтожении бактерий. При БВ снижается количество IgA и значительно повышается количество

^М. ^М составляют основную часть антител против липополисахаридных О-антигенов (эндотоксинов)

грамотрицательных бактерий, которые замещают лактофлору при данном заболевании. Снижение ^А ведет к уменьшению числа опсонизированных бактериальных клеток. В результате этого фагоцитоз становится менее выраженным [8,22,27].

1.1.2 Особенности местного иммунитета влагалища

В последнее время исследуется влияние наследственных особенностей врожденного иммунитета в замещении нормальной лактобациллярной микрофлоры влагалища на микрофлору, характерную для БВ, так же как и в развитии неблагоприятных последствий БВ. Система врожденного иммунитета представляет собой совокупность молекул, клеток и связанных с ним реакций и феноменов, которые защищают наш организм непосредственно во время повреждающего воздействия и после него. Подавляющее большинство факторов системы врожденного иммунитета наследуется, постоянно присутствуют в тканях организма в необходимом количестве и/или легко мобилизуется из депо (костный мозг и др.), сразу готовы к действию. Как правило, защитные свойства врожденной системы иммунитета реализуются через острую воспалительную реакцию, которая связана с активацией сосудистого эндотелия и клеток-фагоцитов (преимущественно нейтрофилов) в месте повреждения. Наиболее изученным протеином класса коллектинов является маннозосвязывающий лектин (МВЬ), связывающий микроорганизмы и способствующий их прикреплению и поглощению клетками организма [60,151].

Клеточная поверхность

Рис. 1.1.2.1. Маннозосвязывающий лектин (МВЬ)

Маниозосвязывающий лектин распознает (содержащие остатки маннозы, фруктозы, Ы-ацетилглюкозаминогликаны) на поверхности микробов (в том числе грамотрицательных бактерий, микобактерий), дрожжеподобных грибов, некоторых простейших и вирусов. Именно МВЬ способствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам влагалища, образуя так называемые "ключевые" клетки и не позволяют микроорганизмам траспортироваться из влагалища к внутренним половым органам. Поэтому, при условиях недостаточной биологической активности МВЬ следует ожидать увеличения количества бактерий и способность мигрировать в верхние отделы мочеполового тракта. В связи с этим, возможно, наличие "ключевых" клеток является защитной реакцией местного иммунитета и, прогностически это благоприятный диагностический признак БВ. Женщины с БВ, у которых отмечается полиморфизм гена, кодирующего МВЬ и/или имеется недостаточность продукции Н8р70, имеют повышенный риск развития неблагоприятных последствий БВ. При беременности эти женщины находятся в группе риска по невынашиванию и других акушерских осложнений. У небеременных женщин это приводит к развитию восходящих инфекций и развитию

воспалительных заболеваний органов малого таза. Распознающими рецепторами врожденной иммунной системы являются Toll подобные рецепторы, которые экспрессируются клетками эпителия, макрофагами, дендритными клетками и др.. TLR способны распознавать консервативные молекулярные структуры, распространенные среди микроорганизмов и отсутствующие у человека [151,159]. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с мембранными TLR, сопровождающейся активацией генов цитокинового каскада, ответственных за активацию фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов, что определяет блокирование жизнедеятельности, дезинтеграцию и удаление инфекционного агента из организма [1]. Практический интерес представляют TLR, локализующиеся на эпителиальных клетках женских половых органов. Сдерживаемые микроорганизмами экспрессия и/или активность TLR, возможно, приводит к блокированию активности провоспалительных факторов иммунитета и происходит быстрый рост количества микроорганизмов, ассоциированных с БВ [68,81].

Белок теплового шока (hsp 70) - недавно признанный компонент врожденного иммунитета. Он больше всего сохранил свои свойства в процессе эволюции и является существенным для выживания одноклеточных и многоклеточных организмов. Синтез этого белка происходит при нефизиологических условиях, как например, инфекция, воспаление, ишемия и воздействие ядовитых веществ. Hsp70 участвует в транспорте белков, образовании множественных белковых комплексов и проведения внутриклеточного сигнала [114,138]. Ранее этот белок считался типично внутриклеточным белком, однако в последнее время доказано его существование во внеклеточной среде. Важность исследований функций внеклеточного Hsp70 определяется

тем, что он играет роль иммуномодулятора и, следовательно, является кандидатом на использование в терапевтических целях. Связываясь с ТТЛ белками, Нзр70 инициирует неспецифический провоспалительный иммунный ответ для борьбы с присутствующим микробным патогеном. Внеклеточный Нзр70 стимулирует активность 1ЧК клеток. Лизис клеток, содержащих мембранный Нзр70, осуществляется с участием гранзима В - сериновой протеазы, секретируемой 1МК клетками. Гранзим В связывается с поверхностным Нзр70, который интернализируется, и в результате, запускается процесс апоптоза [138]. Кроме того, внеклеточный Нзр70 вызывает производство окиси азота -смеси с мощной антимикробной деятельностью против широкого ряда микроорганизмов. Поэтому, активация ТЬЯ рецепторов и стимуляция образования азотной кислоты у женщин с нормальной продукцией Нзр70 могут эффективно противостоять потенциально опасной вагинальной инфекуции и, поэтому эти женщины имеют небольшой риск развития негативных последствий БВ [176].

Также гипотезой является то, что бактерии, присутствующие во влагалище здоровых женщин (нормальная лактобациллярная микрофлора) поддерживают активность вагинальных эпителиальных клеток на устойчивом уровне, приводя к достаточному производству цитокинов, препятствующих быстрому размножению бактерий, ассоциированных с БВ. При анализе вагинального отделяемого женщин с нормальной микрофлорой были идентифицированы провоспалительные цитокины 1Ь-1Ь, ТКР-а и 1Ь-6 в низких концентрациях. Однако в условиях ингибирования или инактивации экспрессии ТЬИ., происходит размножение условно-патогенной микрофлоры и вероятность развития БВ возрастает. Бактерии могут инактивировать Т1Л путем индукции иммуносупрессивных противовоспалительных цитокинов, таких как 1Ь-10 и, также прямым сдерживанием взаимодействия патогенов и ТЬЫ [83,89].

Секреторный ингибитор лейкоцитарных протеаз - белок, секретирующийся вагинальными эпителиальными клетками, ингибирует активность нейтрофильной эластазы и пониженную выработку провоспалительного иммунного ответа моноцитов и макрофагов. Это также препятствует активации TLR [150].

Продукты метаболизма БВ-ассоциированных микроорганизмов, такие как протеазы и другие продукты распада, могут непосредственно действовать на эпителиальные клетки, а, возможно, также ферментативно инактивируют TLR эпителия. Кроме того, накопление жирных кислот во влагалище от БВ-ассоциированных бактерий и/или модификация жирных кислот этими микроорганизмами также приводит к блокированию TLR 2 и TLR 4 рецепторов и к дальнейшему развитию эффективного антимикробного иммунного ответа [14,180]. Из-за отсутствия эффективного иммунного ответа нетипичные для влагалищного биотопа микроорганизмы, присутствующие в низких концентрациях, становятся способны к быстрому размножению. В исследованиях Abrahams было показано, что полиморфизм в гене, кодирующем TLR 4, приводит к заметному угнетению TLR активности, что в свою очередь ассоциировано с измененным вагинальным иммунным ответом и развитием БВ у беременных женщин [68].

Проведенные исследования подтверждают, что генетическое обследование женщин с БВ на способность к выработке белков теплового шока (Hsp70) и наличие полиморфизма гена MBL может повлиять на последующий выбор лечения. Это исключит ненужное профилактическое лечение женщин, не имеющих риска БВ-ассоциированных осложнений. Важно, что это позволит сократить развитие ассоциированной с БВ патологии [76,178].

1.1.3 Влияние микробиома человека на патогенез развития

бактериального вагиноза

На сегодняшний день взгляды на микрофлору, населяющую организм человека, меняются кардинальным образом. Так, выяснилось, что в организме человека представлены все три домена живых организмов: бактерии, археи и эукариоты, а также вирусы, в том числе вирусы самих клеточных организмов - бактериофаги. Общее число клеток микрофлоры превышает общее число клеток нашего организма, а общее число генов этих микроорганизмов может стократно превышать число генов человека. С учетом этого, был введен термин «микробном человека», описывающий совокупность видов нашей микрофлоры и принадлежащих ей генов [164].

В 2008 году под эгидой Национального института здравоохранения США стартовал проект «Микробном человека» (Human Microbiome Project), целью которого является идентификация и описание микроорганизмов человека, а также их взаимосвязь с нормальными физиологическими функциями и заболеваниями. В настоящее время становится все более очевидным, что влияние микробиома на биологию «своего многоклеточного хозяина» может быть серьезным. Целый ряд работ, посвященных влиянию нормальной микрофлоры на эволюцию хозяина, проведен исследователями Университета Тель-Авива под руководством профессора Е. Розенберга (2009). Результаты этих исследований побудили ученых сформулировать «хологеномную теорию эволюции», которая предполагает, что единицей естественного отбора является холобионт - система организмов, находящихся в тесном функциональном взаимодействии [149]. Симбиотические партнеры, макроорганизм и населяющая его влагалище микробиота, как раз являются типичным примером холобионта [67].

За последние несколько лет в мировом научном сообществе появились данные, что микроорганизмы начинают заселять человеческий организм еще в утробе матери. Считается, что ребенок в утробе матери развивается в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Менухова, Юлия Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, A.C. Опсонирующая сеть протеинов системы неспецифической защиты респираторного тракта. Коллектины: маннозосвязывающий лектин, фиколины / A.C. Абатуров // Здоровье ребенка. - 2011. - №2. - С. 125-129.

2. Андросова, Л.Д. Характеристика биоценоза урогенитального тракта женщин репродуктивного возраста с применением теста Фемофлор / Л.Д.Андросова, К.Н.Конторщикова, С.Ю. Куделькина // Медицинский альманах. - 2010.- №4. - С. - 177-179.

3. Анкирская, A.C. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища / А.С.Анкирская, В.В.Муравьева // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2001. - Том 3. - №2. - С.190-194.

4. Анкирская, A.C. Видовой состав и некоторые свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища / А.С.Анкирская, В.В. Муравьева // Акушерство и гинекология. -2000. - №3. - С. 26-28.

5. Антрошкина, М.Е. Разработка ДНК-чипа для исследования микробных сообществ / М.Е.Антрошкина, Е.Н.Ильина, К.И.Плахова // Молекулярная медицина. - 2009. - №3. - С. - 23-31.

6. Арустамян, К.К. Инфекционный статус женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом / К.К.Арустамян, Г.А.Гогмцян // Вестник хирургии Армении им. Г.С.Тамазяна. - 2012. - №2. - С.15-18.

7. Балханов, Ю.С. Возможности восстановления морфофункциональной способности эндометрия у женщин с

невынашиванием беременности: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Ю.С. Балханов. - Москва, 2009. - 24 с.

8. Белобородова, Н.В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность организма // Антибиотики и реактивность организма. - 2000. - №2. - С. 28-36.

9. Буданов, П.В. Диагностика и варианты комплексного лечения нарушений микробиоценоза влагалища / П.В.Буданов, О.Р.Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - №1. -С. 73-76.

Ю.Василевич, JI.K. Особенности мочевыделительной функции плода при бактериальном вагинозе у беременных: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / J1.K. Василевич. - Саратов, 2009. - 24 с.

11. Венцковский, Б.М. Эффективность применения Солкотриховак у женщин с трихомониазом, бактериальным вагинозом и вагинальным кандидозом // Б.М.Венцковский, А.Г.Цыпкун, С.Н.Бакшеев // Здоровье женщины. - 2004. - №6. - С. 1-5.

12. Володин, H.H. Микробная экология влагалища / Н.Н.Володин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2002. -№6.-С. 91-99.

13. Воробьева, Н.Е. Использование метода микроскопии урогенитальных мазков с целью оптимизации диагностики инфекций, передаваемых половым путем / Н.Е. Воробьева, A.M. Савичева., А.П. Вагорас // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVI. С. 64 —69.

14. Воропаева, Е.А. Микроэкология и показатели гуморального иммунитета влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий / Е.А.Воропаева, С.С.Афанасьев, М.В. Кудрявцева // Микробиология. - 2005. - №3. -С. 65-69.

15. Ворошилина, Е.В. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: изменения и коррекция во время беременности / Е.В. Ворошилина, JI.B. Тумбинская, А.Е. Донников -2010. -№3.-С.108-111.

16. Гордеева, Г.Д. Современные аспекты диагностики и лечения вагинальных инфекций / Г.Д. Гордеева // Репродуктивное здоровье. -2005. - №1. - С.31-34.

17. Данусевич, И.Н. Характеристика микробного фактора полового тракта у женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями / И.Н. Данусевич, С.М. Попкова, Я.Г. Наделяева // Материалы конференции SWorld. - Киев. - июнь, 2013.

18. Дмитриев, Г.А. Бактериальный вагиноз / Г.А. Дмитриев, И.И.Глазков. - М.,: Бином, 2008. - 192 с.

19. Дмитриев, Г.А. Лабораторная диагностика бактериальных урогенитальных инфекций. - Н.Новгород. - НГМА. - 2003. - 17 с.

20. Долгушин, И.И. Влияние вакцины Солкотриховак на образование нейтрофильных внеклеточных ловушек / И.И.Долгушин, С.И.Марачев, К.В.Никушкина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2009. - №4. - С. 53 - 55.

21. Доброхотова, Ю.Э. Современные представления о механизмах развития дисбиоза влагалища / Ю.Э. Доброхотова // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2008. - №1. - С.7-9.

22. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. - Киев. ООО «Полиграфплюс» - 2006. - 482 с.

23. Дранник, Г.Н. Лиофилизат Солкотриховак в лечении генитальных инфекций у женщин / Г.Н. Дранник // Аптека. - 2002. - №4 - С. 1316.

24. Евсеева, М.М. Структура и частота сопутствующих экстрагенитальных заболеваний у женщин репродуктивного возраста с ВЗОМТ / М.М.Евсеева // Материалы X Всероссийского научного

форума «Мать и дитя»: тез. докл. М., . - Москва. - 2008 г. / ред. Г.Т.Сухих. - М. МЕДИ Экспо, 2008. - С. 447-448.

25. Захарова, Т.В. Современные подходы к лечению бактериального вагиноза / Т.В. Захарова, В.Г. Волков, Т.В. Лисицина // Акушерство и гинекология. - 2005. - №1. - с. - 40-42

26. Зефирова, Т.П. Особенности сократительной активности матки у беременных с хронической урогенитальной инфекцией // Казанский медицинский журнал. - 2007. - №5. - с. 456-460

27. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О.В.Макаров, В.А.Алешкина, Т.Н.Савченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

28. Календжян, A.C. Особенности биоценоза влагалища после различных методов деструкции шейки матки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2011.

29. Кафарская, Л.И. Микроэкология влагалища. Микробиоценоз в норме, при патологических состояниях и способы его коррекции Л.И. Кафарская, Б.А. Ефимов, М.С. Покровская. Лекция. - Москва. -2005. - с. 1-5

30. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Санкт-Петербург.: ООО «Нева-Люкс», 2001. - 364 с.

31. Кира, Е.Ф. Микроэкосистема влагалища. Механизмы стабильности и методы коррекции // Доклад на Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине». - Москва. - 2013 г.

32. Клиническая интерпретация результатов микроскопического метода диагностики урогенитальных инфекций: рекомендации для врачей / Е.В.Соколовский и соавт. - СПб.: Н-Л, 2010. - 88 с.

33. Кочеровец, В.И. Нормальная микрофлора женских мочеполовых путей и препараты для ее коррекции: учебное пособие / В.И.Кочеровец, Н.Д.Бунятян. - М.: «Актеон», 2011. - 72 с.

34. Краснопольский, В.И. Гнойная гинекология / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова. - Москва, ООО «Медпресс». - 2001. - 288 с.

35. Кубанова, A.A. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации / А.А.Кубанова, М.Р. Рахматулина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №3. - С.78-83

36. Кулаков, В.И. Инфекции, передаваемые половым путем, проблемы настоящего и будущего/ В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. - 2003. - №6. - С.3-6

37. Липова, Е.В. Урогенитальные инфекции женщин: методологические, клинико-лабораторные подходы к диагностике и терапии: автореф. дисс. ...док. мед. наук / Е.В. Липова. - Москва, 2004. - С. 12-56

38. Мальцева, Л.И. Микоплазменная инфекция в акушерской и перинатальной патологии / Л.И. Мальцева // Казанский медицинский журнал. - 2005. - №2. - С.131-135.

39.Макаров, О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Под ред. О.В.Макаров, В.А.Алешкина, Т.Н.Савченко. - Москва: Медпресс-информ, 2007. - 464 с.

40. Орлова, B.C. Состояние и регуляция нормального микробиоценоза влагалища / В.С.Орлова, Ю.И.Набережнев // Научные ведомости БелГУ. Фармация.-2011. -№22.-С. 15-21.

41. Плахова, К.И. Особенности терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с Atopobium vaginae и характеристика выделений из влагалища и использованием ДНК-чипов: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / К.И.Плахова. - Москва, 2008. - С. 17-22.

42. Побединская, О.С. Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности (спонтанные и неразвивающиеся беременности): автореф. дисс. ...канд. мед. наук/ О.С.Побединская. -Москва, 2011.-С.4-12.

43. Полищук, H.A. Клинико-лабораторная характеристика бактериального вагиноза в сочетании с другими урогенитальными инфекциями: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / H.A. Полищук. -Москва, 2011.-С.4-12.

44. Прилепская, В.Н. Вагинальная микроэкосистема влагалища в норме и при патологии / В.Н.Прилепская, Г.Р.Байрамова, А.С.Анкирская // Гинекология. - 2009. - №3. - С. 9-11.

45. Прилепская, В.Н. Урогенитальные инфекции у женщин / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Г.Р. Байрамова // Здоровье. - 2005.

- №6. - С. 4-13.

46. Пуликов, A.C. Морфофункциональные особенности плаценты человека при внутриутробном инфицировании и поздних гестозах / A.C. Пуликов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии.

- 2000. - №3. - С.135-138.

47. Радзинский, В.Е. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций / В.Е. Радзинский // Акушерство и гинекология. - 2011. - №5. - С. 90-93.

48. Радзинский, В.Е. Держим оборону. Коррекция нарушений биоценоза влагалища / В.Е. Радзинский // Status Preasens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2011. - №3. - С.54-55.

49. Радзинский, В.Е. Коррекция нарушений биоценоза влагалища. Проект протокола / В.Е. РадзинскииШ, М.Б. Хамошина, JT.A. Каийгородова, A.C. Календжян, А.И. Чотчаева, А.Ю. Рубцова // Status Preasens. - 2011. - 13 с.

50. Радзинский, В.Е. Профилактика послеродовых инфекций у женщин с бактериальным вагинозом / В.Е. Радзинский // Гинекология. -2012. - №11. - С.4-6.

51 .Рахматулина, М.Р. Современные представления о микроценозе вагинального биотопа и его нарушениях у женщин репродуктивного возраста / М.Р. Рахматулина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №3. - С.38 - 42.

52.Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Клинические рекомендации по ведению больных ИППП и урогенитальными инфекциями. - Москва, Деловой экспресс. - 2012. - 112 с.

53. Рудакова, Е.Б. Бактериальный вагиноз / Е.Б.Рудакова, С.И.Мозговой, Щ.В.Лазарева // Лечащий врач. - 2008. - №6. - С. 6166.

54. Савичева, А.М. Бактериальный вагиноз: принципы диагностики и терапии. С-Пб: Медлайн экспресс, 2003. - 21 с.

55. Сидорова, И.С. Микрофлора половых путей у женщин репродуктивного возраста / И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова -Москва: Практическая медицина. - 2007. - С.23-15.

56. Синчихин, С.П. Современные аспекты к лечению бактериального вагиноза / С.П. Синчихин, Г.О. Черникина, О.Б. Мамиев // Акушерство и гинекология. - 2013. -№8. - С. 19-24.

57. Серов, В.Н. Руководство по практическому акушерству / В. Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. Москва: ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. - 424 с.

58. Стрельникова, А.Г. Правила оформления диссертаций. С-Пб: Спецлит. - 2008. - 38 с.

59. Терминология в акушерстве, гинекологии и перинатологии: учебное пособие / Ю.В. Цвелев и соавт. - СПб.: Н-Л, 2013. - 386 с.

60. Тютюник, В.Л. Изменения локального и системного иммунитета при оппортунистических инфекциях влагалища у беременных / В.Л. Тютюнник, Т.Э. Карапетян, А.Е. Донников, Н.Е. Кан, О.В. Бурменская // Акушерство и гинекология. - 2013. - №8. - С.16-18.

61. Уварова, Е.В. Влагалище - как микроэкосистема в норме и при воспалительных процессах гениталий различной этиологии / Е.В. Уварова // Гинекология. - 2003. - №4. - С.189-195.

62. Усова, М.А. Клинико-диагностические аспекты дисбиоза влагалища и терапия бактериального вагиноза у женщин в ранние сроки беременности: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / М.А. Усова. -Москва, 2011.-С.З-20.

63. Цизина, Е.А. Нормоценоз влагалища и его влияние на здоровье женщин / Е.А.Цизина, Н.А. Ильина // Сборник тезисов. Молодой ученый. Москва: РГМУ. - 2011. - С.152-156.

64. Черкасов, С.В. Характеристика микроэкологических нарушений при эндометрите / С.В.Черкасов, А.В.Сгибнев, Е.В.Глухова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2009. - №4. -С.93-96.

65. Ших, Е.В. Современные аспекты фармакотерапии бактериального вагиноза / Е.В.Ших, Л.В.Шиллер, Л.Ю.Гребенщикова // Москва: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. - 2010. - 58 с.

66. Шалепо, К.В. Валидация методов лабораторной диагностики инфекций, вызываемых Clamydia Trachomatis: дисс. ...канд. биол. наук / К.В .Шалепо. - СПб, 2003. - с. 152

67. Щеглов, И.Н. Насколько велика роль микрофлоры в биологии вида-хозяина? / И.Н.Щеглов // http: www.lifesciencebiorf.ru - Москва. -2012.

68. Abrahams, V.M. Toll-like receptor and their role in the trophoblast / V.M.Abrahams, G. Мог // Placenta. 2005. - №26. - P. 540-547.

69. Accuracy and trast of self-testing for bacterial vaginosis / J.Huppert, E. Hesse, M. Bernard, J.Bates, C. Gaydos, J.Kahn // The Journal of adolescent health: official publication of the Society for Adolescent Medicine. - 2012. -Vol.4. - P.400-405.

70. Amniotic fluid infection syndrome / R.Naeye [et al] // Clinical obstetrics and Gyneacology. - 1982. - Vol.9. - P.593-607.

71. An association between non-gonococcal urethritis and bacterial vaginosis and the implications for patients and their sexual partners / F.Keane, B.

Thomas, L. Whitaker, A. Renton // Genitourin Medicine. - 1997. - Oct. -P.373-377.

72. Antibiotic susceptibility of Atopobium vaginae / E. De Backer [et al] // BMC Infect Dis. - 2006. - Vol.6. - P.51.

73. A randomised controlled trial of vaginal clindamycin for early pregnancy bacterial vaginosis / M.Kurkunen-Raty, S.Vuopala, M.Koskela, M.Kekki, T.Kurki, J.Paavonen, P.Jouppila // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2000. - Vol.11. - P. 1427-1432.

74. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women / W.W/Andrews, J.C.Hauth, S.P.Cliver, et al. - 2006. - №195. - P.1611 -1614.

75. Azithromicin and doxycycline in the treatment of female patients with acute urethral syndrome caused by Ureaplasma urealyticum: significance of duration of clinical symptoms / V.Skerk [et al] // Drugs under experimental and clinical research. - 2001. - Vol. 24(4). - P.135-139.

76. Bacterial vaginosis and risk of pelvic Inflammatory Disease / R.Ness [et al] // Obstetrics Gynecology. - 2005. - Vol.60. - P.99-100.

77. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis / H.Leitich [et al] // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2003. - Vol.1.-P.139-147.

78. Bacterial vaginosis Treatment / Centers for Disease Control and Prevention // www.CDC.gov. - 2010. - 16 Dec.

79. Bacterial vaginosis. Guideline on the Management of vaginal discharge // European IUSTI.-2011.

80. Barrington, J.W. Anaerobic (bacterial) vaginosis and premalignant disease of the cervix / J.W.Barrington, D. Linton. // Pubmed. - 2012. - Feb

81. Barton, G.M. Toll-like receptor signaling pathways / G.M.Barton, R.Medzhitov // Science. - 2003. - Vol.300. - P. 1524-1525.

82. Berg, A.O. Screening for bacterial vaginosis in pregnancy. Recommendations and rationale / A.O. Berg // American Journal Prevention medicine. - 2001. - Feb. - P.59-61.

83. Bohbot, J.M. Bacterial vaginosis in 2011: a lot of questions remain / J.M.Bohbot, J.P.Lepargneur // Gynecology, Obstetrics and Fertility. -2012.- Vol.40. -P.31-36.

84. Bojle, D.C. Is bacterial vaginosis associated with cervical intraepithelial neoplasia? / D.C.Bojle, S.E.Barton, et al. // International Journal Gynecology Cancer. - 2003. - Vol.13. - P. 159-163.

85. Borges, S. The role of Lactobacilli and probiotics in maintaining vaginal health / S.Borges, J.Silva, P.Teixeira // Archiv Gynecology and Obstetrics. - 2014. - (289)3. - P.479-489.

86. Briselden, A.M. Sialidase (neuraminidases) in bacterial vaginosis and bacterial vaginosis-associated microflora / A.M.Briselden, D.J.Moncla, C.E.Stevena // Journal of Clinical Microbiology. - 1992. - Vol.30. -P.663-666.

87. Brown, J.M. Intravaginal practices and risk of bacterial vaginosis and candidiasis infection among a cohort of women in the USA / J.M.Brown, et al. // Obstetrics and Gynecology. -2013.-121 (4). - P.773-780.

88. Calleri, L.F. Vaginosi da Ureaplasma urealyticum e rottura premature delle membrane. Quale ruolo? / L.F.Calleri // Minerva Gynecology. -2000.- Vol.52. -P.49-58.

89. Castle, P.E. An association of cervical inflammation with high-grade cervical neoplasia in women infected with oncogenic human papillomavirus (HPV) / P.E.Castle, S.L.Hillier, L.K.Rabe // Cancer Epidemiology Biomarkers Prev. - 2001. - Vol.10. - P. 1021-1027.

90. Ceschi, M. Epidemiology and pathophysiology of obessity as cause of cancer / M.Ceschi, F.Gutzwiller, et al. // Pubmed. -www.ncbi.nlm.nic.gov. - 2012. - Jan. 16.

91. Chaijareenont, K. Accuracy of Nugent score and each Amsel criteria in the diagnosis of bacterial vaginosis. / K.Chaijareenont, et al. //Journal Medicine Association Thai. - 2004. - 87(11). - P. 1270-1274.

92. Characterization of a novel Atopobium isolate form the human vagina description of Atopobium vaginae / R. Jovita, MD. Collins, B. Sjoden, E. Falsen // Int Journal Syst Bacteriol. - 1999. - Oct. - P.1573-1576.

93. Characterization of vaginal microbial communities in adult healthy women using cultivation-independent methods / X.Zhou [et al] // Microbiology. - 2004. - Vol.150. - P.2565-2573.

94. Christensen, J. Bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia // J. Christensen, J.Platz // Obstetrics, Gynecology Scandinavia. - 1994. -Vol.73.-P.586-588.

95. Clinical finding among young women with genital human papillomavirus infection / C.Mao [et al] // American Journal Obstetrics Gynecology. -2003.-Vol.3.-P.677-684.

96. Cloning of 16S rRNA genes amplified from normal and disturbed vaginal microflora suggests a strong association between Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis and bacterial vaginosis / R.Verhelst [et al] // BMC Microbiology. - 2004. - Vol.4. - P. 16.

97. Composition of the vaginal microbiota in women of reproductive age-sensitive and specific molecular diagnosis of bacterial vaginosis is posible? / E. Shipitsyna [et al] // PLoS One. - 2013. - Vol.8(4). - e60670.

98. Crowly, T. Antibiotic prophylaxis to prevent post-abortal upper genital tract infection in women with bacterial vaginosis: randomized controlled trial / T.Crowly, N.Low, A.Yurner // BJOG. - 2001. - Vol.108. - P.396-402.

99. Cytocines, prostaglandins and parturition - a review / J.Keelan, M.Blumenstein, R.Helliwell, T.Sato,K.Marvin, M.Mitchell // Placenta. -2003. - Apr. - P.33-46.

100. Diversity in cytokine response to bacteria associated with preterm birth by fetal membranes / R.Menon [et al] // American Journal Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol.201. - P. 1-6.

101. Donders G. G. / Aerobic vaginitis is an entity with abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis G.G.Donders, A.Vereecren, E.Bosmans ct. al. / / Jnt. J. STD. AIDS. - 2001. - №2. P.35-39.

102. Early pregnancy threshold vaginal pH and Gram stain scores predictive of subsequent preterm birth in asymptomatic women / J.Hauth, C.Macpherson, J.Carey, M.Klebanoff, S.Hillier, J.Ernest, K.Leveno, R. Wapner // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2003. -Vol.3.-P.831-835.

103. Effect of Jieze №1 on cervitis caused by Ureaplasma Urealyticum and Ureaplasma Urealyticum in vitro / H.Wei [et al] // Chinese Journal of integrative medicine. - 2008 . - Vol.l4(2). - P.88-93.

104. Evalution of clinical methods for diagnosing bacterial vaginosis / R.Gutman, J. Peipert, S.Weitzen, J. Blume // Obstetrics and Gynecology. -2005.-Vol.3.-P.551-556.

105. Evalution of vaginal pH for detection of bacterial vaginosis / R. Hemalatha [et al] // Indian Journal of Medical Research. - 2013. -Vol.l38(3). - P.354-359.

106. Figueroa, R. Evalution of amniotic fluid cytokines in preterm labor and intact membranes / R.Figueroa, D.Garry, A.Elimlan // Journal Maternity Fetal Neonatal Medicine.- 2005. - Vol.18. - P. 241-247.

107. Fredricks, D. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis / D.Fredricks // New England Journal of Medicine. -2005. - Vol.353. - P. 1899 - 1911.

108. Fredricks, D. Targeted PCR for detection of vaginal bacteria associated with bacterial vaginosis / D.Fredricks, T. Fiedler, K. Thomas // Journal Clinical Microbiology. - 2007. - Vol.45. - P.32 - 70.

109. Funkhouser, L. Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission / L. Funkhouser, S. Bordenstein // PLoS Biology. - 2013. -Vol.11. -P. 100-110.

110. Gilbert, N. Clinical features of bacterial vaginosis in a murine model of vaginal infection with Gcirdnerella vaginalis / N.Gilbert, W.Lewis, A.Lewis // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(3). - e59539.

111. Gillet, E. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepihelium neoplasia: systematic review and meta-analysis / E.Gillet // Pubmed. - www.ncbi.nlm.nic.gov. - 2012.

112. Goldenberg, R. Maternal infection and ad vers fetal and neonatal outcomes / R.Goldenberg, J. Culhane, D. Johnson // Clinical Perinatology. -2005.-Sept.-P.523- 559.

113. Gosalbes, M. Meconium microbiota types dominated by lactic acid or enteric bacteria are differentially associated with maternal eczema and respyratory problems in infants / M.Gosalbes, M. Francino // Clinical Exp. Allergology. - 2013. - Vol.43. - P.198-211.

114. Guzhova, I. Hsp chaperone as a survival factor in cell pathology / I. Guzhova, B. Margulis // Int Rev Cytology. - 2006. - 254. - P.101-149.

115. Hamrick, M. Bacterial vaginosis and treatment of sexual partners / M.Hamrick, M. Chambliss // Archives of family medicine. - 2000. - Vol.7. -P.647- 648.

116. Hellberg, D. Bacterial vaginosis and smoking / D.Hellberg, S. Nilsson, P. Mardh // International Journal of STD & AIDS. - 2000. - Vol.9. - P.603-606.

117. Hillier, J. Bacterial vaginosis. Sexually Transmitted Disease / J.Hillier, K.Holmes, New-York: McGraw-Hill, 1990. - P.547-559.

118. Hydrolysis of Secreted Sialoglycopritein Immunoglobulin A (IgA) in ex Vivo and Biochemical Models of Bacterial vaginosis / W.Lewis [et al] // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Jan. - P.2079-2089.

119. Influence of vaginal bacteria and D- and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: implications for protection against upper genital tract infections / S.Witkin [et al] // Microbiology. -2013. - Vol.4.№4. - e00460-13

120. International Classification of Disease 10th Revision Version / World Human Organization // htpp: www.who.int.

121. Iron deficiency anemia, cigarette smoking, and risk of abruption placentae / D.L.Arnold, M.Williams, A.Miller, C. Qiu, T. Sorensen // J Obstet Gynaecol Res. - 2009. - 35(3). - P.446-452.

122. Is meconium from healthy newborns actually sterile? / E. Jimenes, M.Marin, R.Martin, J.Odriozola, M.Olivares, J.Xaus, L.Fernandes, J.Rodrigues // Research in Microbiology. - 2008. - Vol.3. -P. 187-193.

123.Ison, C. Validation of a simplified grading of a Gram stained vaginal smears for use in genourinary medicine clinics / C.Ison, P. Hay // Sexually Transmitted infections. - 2002. - Vol.12. - P.413-415.

124. Klebanoff, M. Personal hygienic behaviors and bacterial vaginosis / M.Klebanoff, T.Nansel, R.Brotman // Sexually Transmitted Disease. -2010. - 56. - P.94 - 98.

125. Koumans, E. Preventing adverse sequelae of bacterial vaginosis: a public health program and research agenda / E.Koumans, J.Kendrick, CDC Bacterial vaginosis Working Group // Sex Transm Dis. - 2001. - Vol. 28(5). - P.292-297.

126. Krausse, R. In vitro activités of tetracycline, macrolides, ftouroquinolines and clindamycin against Mycoplasma hominis and Ureaplasma spp. Isolated in Germany over 20 years / R.Krausse, S.Schubert // Clinical Microbiology and Infectious Deseases. - 2010. - Vol.11. - P. 1649-1655.

127. Kuczynski, J. Analytical Strategies for Understanding Host-Associeted Microbial Communities / J.Kuczynski, R.Knight // Microbe. - 2011. - №9. - P.389-394.

128. Lactobacillus paracasei DSMZ16671 reduced mutans of bacterial flora / Bauer M., et al. // Probiotics and Antimicrobial Proteins. - 2013. - Vol.5. -P.8-17.

129. Lechtovirta, P. Risk factors, diagnosis and prognosis of cervical intraepithelial neoplasia among HIV-infected women / P.Lechtovirta, J.Paavonen, O.Heikinheimo // Int Journal STD AIDS. - 2008. - Vol.1. -P.37-41.

130. Lectin binding of endometrium on women with unexplained infertility / L.Klentzeris, J.Bulmer, TC. Li, L.Morrison, A.Warren, I.Cooke // Fertility&Sterility. - 1991. - Vol.4. - P.660-667.

131. Ledger, W. Vulvovaginal infection / W.Ledger, S.Witkin // ASM Press. -2007. - 128P.

132. Lepaluoto, P. Bacterial vaginosis: what is physiological in vaginal bacteriology? An update and opinion / P.Lepaluoto // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2011. - Vol.12. - P.1302-1306.

133. Manual of clinical microbiology / P.Murray [et al] // 9th ed. Vol.1: ASM Press, - 2007. - 1268P.

134. Mastromerino, P. Bacterial vaginosis: a review on clinical trials with probiotics / P.Mastromerino, B.Vitali, L.Mosca // New Microbiology. -2013.-Jul.-P.229-238.

135. Mcmillan, A. Adhesion of Lactobacillus iners AB-1 to Human fibronectin: a key mediator for persistence in the vagina? / A.Mcmillan, J.Maclaim, J.Burton // Reproductive Science. - 2013. - №20. - P.791-796.

136. Miller, M. Can Fem Exam card use facilitate bacterial vaginosis diagnosis on day of abortion to prevent postabortion endometritis? / M.Miller // Obstetrics and Gynecology. - 2001. - Vol.97. - P. 58-59.

137. Mittal, V. Development of modified diagnostic criteria for bacterial vaginosis / V.Mittal, A.Jain, Y.Pradeep // Journal of Infectology Developing countries. - 2012. - Vol.14. - P.373-377.

138. Multhoff, G. Heat shock protein (Hsp 70): Membrane location, export and immunological relevance / G.Multhoff // Methods. - 2007. - Nov. 43(3). - P.229-327.

139. Nayar, R. Second edition of the Bethesda System for reporting cervical cytology / R.Nayar, D.Solomon // Cytojournal. - 2004. - Vol.1. - P.4.

140. Nelson, D. First trimester bacterial vaginosis, individual microorganism levels, and risk of second treimester pregnancy loss among urban women / D.Nelson, S.Bellamy, I.Nachamkin, R.Ness, G.Macones // Fertil Sreril. -2007. - Vol.88(5). - P.1396-1403.

141. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations / R.Amsel, P.A.Totten, C.A.Spiegel, K.C.Chen // American Journal of Medicine. - 1983. - №74. - P. 14-22.

142. Oostrum van, N. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis / N. van Oostrum, D. Sutter, H. Versraelen // Human Reproduction. - 2013. - Jul. - P.1809-1815.

143. Peltier, M. Amniotic fluid and maternal race influence responsiveness of fetal membranes to bacteria / M.Peltier, C. Drobek, G. Bhat // Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol.96 (1-2). - P.68-78.

144. Prevalence of bacterial vaginosis in a community setting and role of the pap smear in its detection / P.Sodhani [et al] // Acta Cytol. - 2005. - Nov-Dec. - P.634-638.

145. Presence of a Polymicrobial Endometrial Biofilm in patients with bacterial vaginosis / A.Swidsinski [et al] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(1). - e53997.

146. Ravel, J. Daily temporal dynamics of vaginal microbiota befor, during and after episodes of bacterial vaginosis / J.Ravel, R. Brotman // Microbiome. - 2013. - Vol.1. - P.29-31.

147. Realibility of diagnosing bacterial vaginosis is improved by standartised method of gram stain interpretation / R.Nugent [et al] // Journal Clinical Mictobiology. - 1991. - Vol.29. - P.297-301.

148. Role of the infection in recurrent spontaneous abortion / G.Nigro [et al] // Journal Matern Fetal Neonatal Med. - 2011. - Vol.24(8). - P.983-989.

149. Rosenberg, E. Simbiosis and development the hologenome concept / E. Rosenberg, I. Zilber - Rosenberg // Birth Defects Res C Embryo Today. -2011.-Vol.93 (1).-P.56-66.

150. Royse, K. Toll-like receptor gene variants associated with bacterial vaginosis among HIV -1 infected adolescents / K.Royse, M. Kempf // Journal Reproductive Immunology. - 2012. - Vol.96. - P.84-89.

151. Sandor, F. Toll-like receptors. I. Structure, function and their ligands / / F.Sandor, M. Buc // Folia Biology. - 2005. - 51(5). - 148-157.

152. Schebke, J. New concepts in the etyology of bacterial vaginosis / J.Schebke // Current Infectious Disease Reports. - 2009. - Vol. 11(2). -P. 143-147.

153. Schebke, J. Tinidasole vs metronidazole for the treatment of bacterial vaginosis / J.Schebke, R.Desmond // Am J Obstet Gynecol. - 2011. -Vol.204 (3).-P.211.

154. Sexual risk factors and bacterial vaginosis: a system atic review and meta-analysis / K. Fethers, C.Fairley, J.Hocking, L.Gurrin, C.Bradshaw // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol.11. - P. 1426 - 1435.

155. Sexually transmitted diseases treatment guidelines / K.Workowski [et al] // MMWR Recomm Rep. - 2010. - Dec. - P. 1-110.

156. Sobel, J. Vaginitis / J.Sobel // New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol.337.-P.1896-1903.

157. Soper, D. Bacterial vaginosis and postoperative infections / D.Soper // Am Journal Obstetrics Gynecology. - 1993. - Vol.169. - P. 467-469.

158. Spiegel, C. Diagnosis of bacterial vaginosis by direct gram stain of vaginal fluid / C.Spiegel, R.Amsel, K.Holmes // Journal Clinical Microbilogy. - 1983. - Vol.18(1). - P.170-177.

159. Srinavasan, S. The human vaginal bacterial biota and bacterial vaginosis / S.Srinavasan, D.Fredricks // Interdiscip Perspect Infect Dis. - 2008. -e750479.

160. Sweet, R. Gynecologic conditions and bacterial vaginosis: implications for the non-pregnant patient / R.Sweet // Infect Dis Obstet Gynecol. -2000. - Vol. 8(3-4). - P. 184-190.

161. The effect of endometrial infection on embryo implantation in the IVF and ET program / P. Drbochlav, E. Halkova, J. Masata, J. Rezacova, V. Cemy, D. Rossova // Ceska Gynecol. - 1998. - Vol.63(3). - P.181-185.

162. The effectiveness of single-dose metronidazole therapy for patients and their partners with bacterial vaginosis / M.Mengel, A.Berg, C.Weaver, D. Herman, V.Hughes // Journal of Family Practice. - 1989. - №2. - P. 163171

163. The influence of bacterial vaginosis on in-vitro fertilization and embrio implantation during assisted reproduction treatment / N.Liversedge [et all // Human Reproduction. - 1999. - Vol.9. - P.2411-2415.

164. The vaginal microbiom: new information about genital tract flora using molecular based techniques / R. Lamont [et al] // BJOG. - 2011. -Vol.5. -P.533-549.

165. Therapy of bacterial vaginosis using exogenously-applied Lactobacilli acidophilli and a low dose of estriol / D.Parent [et al] // Arzneimittelforschung. - 1996. - T.46. - 231-136.

166. Thomason. J. Bacterial vaginosis: current review with indications for asymptomatic therapy / J.Thomason, S.Gelbard, N.Scaglione // American Journal Obstetrics Gytnecology. - 1991. - Vol. 165(4 Pt 2). - P.1210-1217.

167. Treatment of bacterial vaginosis - Multicentric randomized open study with tinidasole in comparasion with metronidazole / E.Shindler, H.Thamm,

E.Ansmann, E.Sarnow, A.Shindler // Fortschr Med. - 1991. - Vol. 109(5). - P.138-140.

168. Treatment of bacterial vaginosis with oral or vaginal ornidasole, secnidasole and metronidazole / F. Saracoglu [et al] // International Journal of Gynecology and Ostetrics. - 1998. - Vol.62(l). - P.59-61.

169. Unique vaginal microbiota that includes an unknown Mycoplasma-like organism is associated with Trichomonas vaginalis infection / D.Martin [et al] // Journal Infection Deseases. - 2013. - Jan. - P.1922-1931.

170. Vaginal clindamycin and oral metronidazole for bacterial vaginosis: a randomized trial / Paavonen, J. [et al] // Obstetrics and Gynecology. -2000. - Vol.96. - P.256-260.

171. Vaginal microbiom in women from Greenland assessed by microscopy and quantitative PCR / R.Datsu, D. Gesink, G.Mulvad, R. Montgomery-Andersen // BMC Infect Dis. - 2013. - Vol.13. - 480 p.

172. Versalovic, J. Therapeutic microbiology: probiotics and related strategies / J.Versalovic, M. Wilson. - ASM Press, 2008, - 403 P.

173. Vestraelen, H. Bacterial vaginosis: a sexually enhanced disease / H.Vestraelen // Int Journal STD AIDS. - 2008. - Vol. 19. - P.575-576.

174. Vestraelen, H. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment / H.Vestraelen, A. Swidsinski // Curr Opin Infect Dis. - 2013. - Vol. 26(1). - P.86-89.

175. Wiesenfeld, H. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis / H.Wiesenfeld, S.Hillier, M.Krohn // Clinical Infections Desease. - 2003. - Vol.36. - P.663-668.

176. Wilson, J. Managing recurrent bacterial vaginosis / J.Wilson // Sexual transmitted infections. - 2004. - Vol.80. - P.8-11.

177. Wilson, J. Rates of bacterial vaginosis in women undergoing in vitro fertilization for different types of infertility / J. Wilson, S.Ralph, A.Ruthenford // BJOG. - 2002. - Jun. - P.714-717.

178. Wilson, M. Microbial inhabitants of humans: their ecology and role in health and diseases / M.Wilson // Cambridge University Press, 2005. -455P.

179. Wommack, E. Microbiome, demystifying the role of microbial communities in the biosphere / E.Wommack, J.Ravel // Microbiome. -2013.- Vol.1. -P.l.

180. Zariffard, M. Induction of tumor necrosis factor - a secretion and Tolllike receptor 2 and 4 mRNA expression by genital mucosal fluids from women with bacterial vaginosis / M.Zariffard, R.Novak, N.Lurian // The Journal of Infection Diseases. - 2005. - Vol.191. - P. 1913-1921.

181. Zhang,Y. Fast and effective paper based sensor for self-diagnosis of bacterial vaginosis / Y.Zhang, D.Rochefort // Analytica Chimica Acta. -2013.-Oct.-P.87-94.