Патоморфология гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона при привычном невынашивании беременности ранних сроков у женщин с хроническим эндометритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Фатеева Наталья Владимировна

• Фатеева Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Фатеева Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ ЭНДОМЕТРИЯ И ВОРСИНЧАТОГО ХОРИОНА ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА В СРОКИ

5-12 НЕДЕЛЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Факторы риска, этиология, патогенез и исходы привычного невынашивания беременности в сроки 5-12 недель

1.2. Морфологические и функциональные изменения в ворсинчатом хорионе и эндометрии при неосложненном течении беременности и привычном невынашивании в первом триместре

1.3. Значение факторов роста, белков и цитокинов в формировании и трансформации структурных компонентов эндометрия и ворсинчатого хориона при неосложненном течении беременности и привычном

невынашивании в сроки 5-12 недель

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Сравнительная клиническая характеристика пациенток с неосложненным течением и привычным невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита в 5-12 недель

2.2. Характеристика объема и методов исследования компонентов гравидарного эндометрия и формирующейся плаценты в 5-12 недель от пациенток с неосложненным течением беременности и привычным невынашиванием на фоне хронического эндометрита

ГЛАВА III. МОРФОГЕНЕЗ ЭНДОМЕТРИЯ И ВОРСИНЧАТОГО ХОРИОНА В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ. ..81 3.1. Структурная и функциональная характеристика компактного слоя гравидарного эндометрия, спирализация и ремоделирование спиральных артерий с 5 по 12 недели беременности

3.2. Дифференцировка фибробластоподобных клеток стромы эндометрия при

неосложненной беременности в 5-12 недель

3.3. Структурные особенности компонентов ворсинчатого хориона при

неосложненном течении беременности в 5-12 недель

ГЛАВА IV. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ И ВОРСИНЧАТОМ ХОРИОНЕ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ, СОЧЕТАЮЩИМСЯ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1. Структурная и функциональная перестройка компактного слоя гравидарного эндометрия при привычном невынашивании беременности на фоне хронического эндометрита в 5-12 недель

4.2. Патоморфологические изменения компонентов формирующейся плаценты в 5-12 недель при привычном невынашивании беременности,

сопровождающемся хроническим эндометритом

ГЛАВА V. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ И ВОРСИНЧАТОГО ХОРИОНА В РАННИЕ СРОКИ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА

5.1. Основные морфологические критерии эндометриальной недостаточности при привычном невынашивании беременности, сопряженным с хроническим эндометритом, в 5-12 недель

5.2. Главные патоморфологические параметры недостаточности ворсинчатого хориона при привычном невынашивании беременности,

сочетающимся с хроническим эндометритом в 5-12 недель

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВХ - ворсины хориона

ГЭР - гранулярный эндоплазматический ретикулум

ДК - децидуальные клетки

ИГХ - иммуногистохимия

ИЭ - индекс экспрессии

ПК - предецидуальные клетки

п.м. - после менструации

ПНБ - привычное невынашивание беременности п.о. - после овуляции

ППК - предшественники предецидуальных клеток

ПФПК I- промежуточные фибробластоподобные клетки I типа

ПФПК II - промежуточные фибробластоподобные клетки II типа

СА - спиральные артерии

СТБ - синцитиотрофобласт

ФПК - фибробластоподобные клетки

ФР - факторы роста

ХЭ - хронический эндометрит

ЦТБ - цитотрофобласт

ЭМ - электронная микроскопия

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЯЦК - ядерно-цитоплазматический коэффициент

BMP 2 - костный морфогенетический белок

Cx 43 - коннексин

CD 138 - мембранный белок, маркер плазматических клеток ERa - рецепторы эстрогенов, альфа изоформа ERP - рецептор эстрогенов, бета изоформа

IGFBP 1 - белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 1 PRa - рецептор прогестерона, альфа изоформа PRP - рецептор прогестерона, бета изоформа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфология гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона при привычном невынашивании беременности ранних сроков у женщин с хроническим эндометритом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность научного исследования

Во второй половине 90-х годов в Российской Федерации произошел крупнейший спад демографических показателей, при котором смертность превысила рождаемость в 1,5 раза. Возникшая неблагоприятная ситуация неразрывно связана с актуальной проблемой невынашивания беременности, поскольку напрямую влияет на показатели рождаемости и смертности [40].

Многолетние научные исследования [31] свидетельствуют о высокой частоте в России бесплодных браков, достигающей 16%. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пришла к заключению, что в странах с превышением частоты бесплодия более 15%, проблема из медицинской перерастает в социально-демографическую.

Известно, что беременность в 20% случаев заканчивается невынашиванием [40], которое является универсальным ответом материнского организма на воздействие любых неблагоприятных факторов [38]. По данным В.М. Сидельниковой и соавт. (2011), репродуктивные потери в 80% случаев приходятся на первый триместр беременности [47]. Риск второго самопроизвольного аборта составляет 17%, а вероятность потери третей беременности достигает 36-38% [49].

Согласно литературным данным [47], частота привычного невынашивания беременности (ПНБ) колеблется от 5 до 20%. Несмотря на многочисленные исследования, количество бесплодных браков, имеющих в анамнезе привычное невынашивание, не снижается [165].

Спорными остаются вопросы, касающиеся этиологии ПНБ, поскольку в 45-50% случаев причина остается не установленной [181].

В настоящее время в профилактике с невынашиванием беременности принимают участие не только акушеры-гинекологи [3, 8, 30, 32, 33, 38, 39, 40, 47, 48], изучающие этиологические факторы и разрабатывающие новые методы прегравидарной подготовки, но и патоморфологи, которые пытаются

выявить структурные особенностей эндометрия и ворсинчатого хориона при исследовании соскобов и пайпиль-биопсий из полости матки [10, 23, 29, 30, 36, 40, 52, 83, 139, 142, 181].

Одним из основных этиологических факторов, способствующих нарушению трансформации эндометрия в фазы менструального цикла и в период беременности является хронический эндометрит [25, 35, 85, 87], который гистологически верифицируется в 73,1 % вне беременности у женщин, страдающих привычным невынашиванием [47].

В патогенезе прерывания беременности преимущественное значение имеют гормональные нарушения, которые зависят не только от абсолютного содержания стероидных гормонов в крови, но и от недостаточного количества функционально полноценных рецепторов эстрогенов и прогестерона [27, 50, 84].

Известно, что дифференцировка, трансформация и взаимодействие структурных компонентов эндометрия и ворсинчатого хориона между собой регулируется не только стероидными гормонами, но различными белками, факторами внеклеточного матрикса, цитокинами, факторами роста и другими веществами [90, 102, 124,168].

В последние годы внимание исследователей привлекает белок трансмембранных каналов - коннексин 43, - контролирующий дифференцировку клеток и участвующий в формировании межклеточных каналов. В научных работах [93, 98, 103, 114, 123, 191] определено влияние коннексина 43 на процессы имплантации и плацентации у лабораторных животных за счет регуляции формирования кровеносных сосудов и дифференцировки фибробластоподобных клеток в децидуальные [106, 123, 161, 167, 177, 184, 202, 203].

Функциональное влияние на перестройку стромальных клеток при беременности в эндометрии оказывает костный морфогенетический белок 2 (BMP 2), принадлежащий к одному из больших семейств модуляторов роста, а именно к суперсемейству TGF-в [106], что убедительно

продемонстрировано на экспериментальных моделях [55, 68, 69, 70, 71, 76, 118, 120, 121].

Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP 1), в физиологических условиях контролирует не только глубину инвазии цитотрофобласта, но и участвует в дифференцировке и пролиферации фибробластоподобных клеток стромы эндометрия, которая нарушается в отсутствие протеина, согласно литературным данным [79, 106, 107, 136, 182, 187, 115, 165].

Работы, посвященные привычному невынашиванию беременности, имеют клиническую направленность и единичны в морфологических исследованиях.

Таким образом, актуальным остается изучение морфогенеза привычных репродуктивных потерь с использованием

высокоинформативных методов на клеточном и ультраструктурном уровнях.

Особенности экспрессии белков Cx 43, BMP 2, IGFBP 1 и рецепторов стероидных гормонов, особенно их изоформ а и в в эндометрии и ворсинчатом хорионе при ПНБ на фоне хронического эндометрита до настоящего времени не изучены.

Предполагаем, что результаты, полученные по завершении патоморфологических исследований эндометрия и ворсинчатого хориона при ПНБ, развивающемся на фоне хронического эндометрита, позволят найти новые подходы к решению существующей актуальной медицинской и социально-демографической проблемы. Достоверно известно, что даже после тщательного обследования и длительной подготовки к беременности женщин с ПНБ рождение живого ребенка составляет всего лишь 60% [64].

Степень разработанности темы

В научной литературе имеются сведения о структурных изменениях эндометрия и ворсинчатого хориона при неразвивающейся беременности (Болтовская М.Н. с соавт., 2009; Гриневич В.И. с соавт., 2010; Демченко М.С.

с соавт., 2014; Милованов А.П. с соавт., 2016) и спонтанных абортах (Сидельникова В.М. с соавт., 2011; Pang L. et al., 2013; Amirchaghmaghi E. et al., 2015; Адамян Л. В. с соавт., 2016; Jacob L. et al., 2019), которые включают изучение отдельных компонентов эндометрия и ворсинчатого хориона. Работы, посвященные привычному невынашиванию беременности, имеют клиническую направленность и единичны в морфологических исследованиях.

С клинических позиций, достаточно полно изучена частота встречаемости и этиология ПНБ. Механизмы патогенеза ПНБ разработаны фрагментарно (Ведищев С.И. с соавт., 2013; Сидельникова В.М. с соавт., 2010; Howard J.A. at al., 2015; Wang Wen-juan at al., 2019; Jenna M. at al., 2019; Hayden N. Z. at al., 2019).

Немногочисленные морфологические научные труды посвящены частным вопросам изменения определенных структур формирующейся плаценты (спиральные артерии, ФПК, железы эндометрия, трофобласт) при невынашивании либо хроническом эндометрите (Милованов А.П., 2008; Branch D.W. at al., 2010; Berghella V. at al., 2012; Haram K. at al., 2019; Hill M.A. at al., 2019; Zulu M.Z. at al., 2019), но не целостной морфологии эндометрия и ворсинчатого хориона при ПНБ на фоне хронического эндометрита. В актуальной проблеме не изучено влияние белков на пролиферацию и дифференцировку клеток стромы, состояние рецепторного аппарата, дифференцировку клеток гравидарного эндометрия, спирализацию и ремоделирование маточных артерий, васкуляризацию ворсин хориона и многое другое.

Проведение настоящего исследования продиктовано значимостью проблемы привычного невынашивания беременности, необходимостью исследования биологического субстрата на разных уровнях структурной организации для выявления патоморфологических особенностей гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона с учетом хронического

воспаления, роли белков и состояния рецепторов половых гормонов, а также обоснования недостаточности эндометрия и ворсинчатого хориона.

Цель исследования - установить морфогенез нарушений дифференцировки компонентов гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона у пациенток с привычным невынашиванием на фоне хронического эндометрита в 5-12 недель беременности, разработать критерии недостаточности эндометрия и ворсинчатого хориона.

Задачи исследования

1. Провести сопоставление морфологических изменений в эндометрии и ворсинчатом хорионе при неосложненном течении беременности и привычном невынашивании, сопровождающемся хроническим эндометритом в 5-12 недель.

2. На основании морфометрических параметров выявить особенности дифференцировки компонентов ворсинчатого хориона, фибробластоподобных клеток стромы эндометрия, спирализации и ремоделирования эндометриальных сегментов спиральных артерий при неосложненной беременности и привычном невынашивании ранних сроков у женщин с хроническим эндометритом.

3. С помощью иммуногистохимического исследования оценить экспрессию белков (Cx 43, BMP 2, IGFBP 1) и различных изоформ (а и в) рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в трансформирующихся клетках стромы гравидарного эндометрия и клетках трофобласта ворсинчатого хориона при привычном невынашивании на фоне хронического эндометрита в 5-12 недель беременности.

4. Разработать морфо-функциональные критерии недостаточности эндометрия и ворсинчатого хориона при привычном невынашивании беременности на фоне хронического эндометрита в 5-12 недель.

Научная новизна исследования

Впервые изучена последовательность дифференцировки

фибробластоподобных клеток гравидарного эндометрия при неосложненном течении беременности. С морфологических и морфометрических позиций, обоснованы стадии дифференцировки клеток стромы в различные сроки беременности (5-12 нед.), положенные в основу «Способа морфологического определения срока беременности» (патент №2688693 от 22.05.2019 года).

При привычном невынашивании беременности в первом триместре у пациенток с хроническим эндометритом впервые установлено нарушение последовательности дифференцировки фибробластоподобных клеток гравидарного эндометрия, сочетающееся с прогрессирующим повреждением органелл клеток стромы, завершающимся фокальным кариорексисом, кариолизисом и плазмолизисом.

Впервые выявлено, что у пациенток с привычным невынашиванием на фоне хронического эндометрита в ранние сроки беременности (5-12 нед.) нарушена спирализация и последовательность ремоделирования эндометриальных сегментов вертикальных ветвей спиральных артерий разного калибра.

Впервые показано, что в ворсинчатом хорионе ранних сроков беременности при привычном невынашивании, сопровождающемся хроническим эндометритом, нарушается васкуло- и ангиогенез (поздняя дифференцировка ангиобластов, замедление темпов пролиферации и образования клеточных тяжей и формирования первичных капилляров) наряду с отставанием дифференцировки неспецифических клеток из внезародышевой мезенхимы в строме ворсин в специализированные (фиброциты, фибробласты, гистиоциты, клетки Кащенко-Гофбауэра).

Впервые при привычном невынашивании беременности, сочетающемся с хроническим эндометритом, в сроки 5 - 12 недель установлено достоверное снижение экспрессии BMP 2, Cx 43 и IGFBP 1 в дифференцирующихся клетках стромы гравидарного эндометрия и BMP 2 и Cx 43 в клетках

трофобласта ворсинчатого хориона.

Впервые выявлена рецепторная недостаточность с диспропорцией а и в изоформ стероидных гормонов в гравидарном эндометрии у пациенток с привычным невынашиванием и хроническим эндометритом в первом триместре беременности.

Впервые разработаны критерии недостаточности гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона с учетом динамики морфологических изменений на разных уровнях структурной организации при привычном невынашивании беременности ранних сроков, сопровождающемся хроническим эндометритом.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты, полученные в ходе исследования, расширяют представление о морфогенезе привычного невынашивания беременности, сочетающегося с хроническим эндометритом, в 5-12 недель и могут быть использованы клиническими патологами при исследовании соскобов из полости матки.

Практическая значимость исследования заключается в том, что разработаны морфологические критерии недостаточности эндометрия и ворсинчатого хориона, включающие нарушения дифференцировки клеток стромы эндометрия, спирализации и ремоделирования маточных артерий разного калибра, васкуляризации ворсинчатого хориона, уменьшение экспрессии белков и изоформ (а и в) стероидных рецепторов (БЯ, РЯ), участвующих в гестационной перестройке вышеуказанных структур, которые могут быть использованы в работе врачей патологоанатомических отделений для диагностики привычного невынашивания беременности, сочетающегося с хроническим воспалением слизистой оболочки матки, в первом триместре.

На основании морфологических и морфометрических данных разработаны стадии дифференцировки фибробластоподобных клеток стромы гравидарного эндометрия при неосложненном течении беременности,

которые положены в основу изобретения «Способ морфологического определения срока беременности» (патент №2688693 от 22.05.2019 г.).

В практическую работу врачей патологоанатомических отделений и обучающий курс «Патология последа» непрерывного медицинского образования для патологоанатомов внедрен «Способ морфологического определения срока беременности» (патент №2688693 от 22.05.2019 г.), позволяющий по морфометрическим показателям клеток стромы гравидарного эндометрия диагностировать и/или уточнять в спорных ситуациях, срок беременности (с 5 по 12 нед.).

Методология и методы исследования

Работа выполнена на соскобах из полости матки, полученных от женщин, решивших прервать неосложненное течение беременности путем артифициального аборта (группа сравнения, п=36) и от женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом (основная группа, п=63) в 5-12 недель. Для проведения запланированного исследования использовались гистологический, морфометрический,

иммуногистохимический, электронно-микроскопический и статистический методы обработки полученного материала, что позволило дать полноценную характеристику морфогенеза привычного невынашивания беременности, сочетающегося с хроническим эндометритом в первом триместре (5-12 нед.). Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» МЗ РФ (протокол № 3 от 01.11.2016г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Неосложненная беременность в сроки 5-12 недель характеризуется гравидарной трансформацией эндометрия в виде спирализации и ремоделирования крупных, средних и мелких артерий, стадийной дифференцировки фибробластоподобных клеток стромы, а также дифференцировкой первичных ворсин хориона в третичные путем ангио-,

васкулогенеза и трансформации мезенхимальных клеток стромы в специализированные (фибробласты, гистиоциты, клетки Кащенко-Гофбауэра) в сочетании со сбалансированной экспрессией Cx 43, BMP 2, IGFBP 1, стероидных гормонов и их изоформ в структурных компонентах эндометрия и формирующейся плаценты.

2. Привычное невынашивание беременности ранних сроков сочетающееся с хроническим эндометритом сопровождается нарушениями дифференцировки фибробластоподобных клеток эндометрия, спирализации и последовательного ремоделирования спиральных артерий разного калибра на фоне достоверного снижения экспрессии белков (BMP 2, Cx 43, IGFBP 1) и рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), диспропорции их изоформ (а и в) в клетках стромы и железистого эпителия, а также деструкцией функционально-значимых клеточных органелл.

3. Ворсины хориона формирующейся плаценты при привычном невынашивании беременности ранних сроков характеризуются нарушениями васкуло-, ангиогенеза и дифференцировки мезенхимальных клеток стромы в специализированные (фибробласты, гистиоциты, клетки Кащенко-Гофбауэра) в сочетании с повреждением трофобласта, достоверным уменьшением местной экспрессии Cx 43 и BMP 2 и деструкцией функционально-значимых органелл.

Степень достоверности и апробация результатов

Объективность и достоверность полученных результатов базируется на достаточном объеме изучаемого материала (99), адекватном выборе методов исследования, применении современных статистических методов обработки полученных результатов, соответствующих поставленным задачам. Сформулированные на основании проведенной научной работы положения, выводы и рекомендации аргументированы и вытекают из результатов многоплановых исследований. Материалы диссертационного исследования доложены на международной научной конференции «Scientific Discoveries»

(Чехия, Карловы Вары - Россия, Москва, 2016), II международной научной конференции «Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения» (Вена, 2016), научно-практической конференции молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали ибн Сино с международным участием, посвященной 25-летию государственной независимости Республики Таджикистан «Медицинская наука: достижения и перспективы Таджикистана» (Душанбе, 2016), III и IV Всероссийских научно-образовательных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2017, 2018) с получением диплома за II место, IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2017» (Москва, 2017), IV Международной научной конференции «Science, technology and life - 2017» (Чехия, Карловы Вары - Россия, Москва, 2017), Международной научной конференции «Медицина, фармацевтика, здоровье -2017» (Москва, 2017), Всероссийской конференции молодых специалистов «Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии» (Рязань, 2017), VI международном интеллектуальном конкурсе студентов и аспирантов «Discovery Science: University» (Чехия, Карловы Вары - Россия, Москва, 2017) с получением диплома за III место, Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2018), VI Всероссийской межвузовской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука (Тверь, 2018), XI региональном научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Ярославль, 2018), XIX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2018), XX Юбилейном Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2019), XIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Вопросы этиологии, патогенеза в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2019), V Общероссийской конференции с

международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2019), конгрессе с международным участием «Здоровые дети - будущее страны» (Санкт-Петербург, 2019), XIV международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2020).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 21 печатная работа, из них 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов научных исследований, и патент на изобретение №2688693 от 22.05.2019 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Изобретение «Способ морфологического определения срока беременности», в основу которого положены морфологические и морфометрические результаты настоящего исследования, внедрено в работу патологоанатомического отделения ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» МЗ РФ, патологоанатомического отделения ОБУЗ «Тейковская центральная районная больница», патологоанатомического отделении ОБУЗ «Городская клиническая больница №7» и в 36-часовой курс непрерывного медицинского образования «Патоморфология последа» для врачей патологоанатомов, обучающихся в лаборатории патоморфологии и ЭМ ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В. Н. Городкова» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 213 страницах машинописного текста, состоит из ведения, шести глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 205 источников, из них 54 отечественных и 151

иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 40 блоками рисунков и 20 таблицами.

Личное участие автора

Материалы диссертации являются результатом собственных исследований. Автором детально проанализированы отечественные и зарубежные литературные источники, разработан дизайн исследования, самостоятельно проводился отбор материала в исследуемые группы, выполнялась выкопировка данных из медицинской документации, заполнялись карты обследования. Осуществлялись гистологическое, морфометрическое, иммуногистохимическое и электронно-

микроскопическое исследования. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием современных компьютерных программ. Полученные результаты проанализированы и изложены в главах диссертации, оформлены таблицы и фотодокументация.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ ЭНДОМЕТРИЯ И ВОРСИНЧАТОГО ХОРИОНА ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА В СРОКИ

5-12 НЕДЕЛЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Факторы риска, этиология, патогенез и исходы привычного невынашивания беременности в сроки 5-12 недель

Несмотря на то, что проблеме привычного невынашивания беременности посвящены многие клинические и фундаментальные исследования, частота встречаемости бесплодных браков с ПНБ не имеет тенденции к снижению [49, 64, 72, 76]. В литературных источниках подходы к определению ПНБ противоречивы. Согласно рекомендациям ВОЗ, - это 3 и более выкидыша в анамнезе, следующих друг за другом в ранние сроки [40]. Международный комитет по мониторингу ВРТ, Американское общество репродуктивной медицины и Европейское общество репродукции человека и эмбриологии предлагают относить к ПНБ два и более выкидыша, причем необязательно подряд [112, 160].

Также в литературе обсуждаются [165] две формы привычного невынашивания: первичное и вторичное. При первичном привычном невынашивании все беременности пациенток завершаются самопроизвольным прерыванием. Вторичное привычное невынашивание характеризуется отягощенным паритетом женщин с присутствием в анамнезе не только выкидышей, но и медицинских абортов, родов, внематочной беременности.

Отсутствие консенсуса относительно номенклатуры и классификации привычного выкидыша затрудняет исследование в этой области.

Привычное невынашивание относят к полиэтиологичному заболеванию, имеющему разнообразные факторы риска. Негативную роль в

патогенезе ПНБ играют курение, алкоголь, наркотические препараты, снижение массы тела, ожирение, стресс, низкий социально-экономический статус [13, 45, 62, 142, 154].

По данным Американского общества акушеров-гинекологов и многих исследователей (ACOG) [160], доказана достоверная связь ранней потери беременности со следующими факторами риска: поздним репродуктивным возрастом матери и числом предыдущих выкидышей, превышающим три.

Неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию пациенток оказывают экологические и профессиональные факторы. Так органические растворители, медикаменты, ионизирующая радиация и токсины способны спровоцировать спонтанный выкидыш. Вместе с тем, результаты проведенных исследований, касающиеся перечисленных факторов риска, являются не доказательными, поскольку при проведении ретроспективного анализа, как правило, не учитываются другие дополнительные факторы, в частности, воздействие окружающей среды [64].

С учетом значимости проблемы в последние годы особое внимание уделяется изучению влияния на репродуктивную систему женщины таких токсических веществ, как никотин, алкоголь и кофеин. Установлена [111, 161] прямая связь между самопроизвольными выкидышами и потреблением вышеперечисленных веществ.

Репродуктивное здоровье пациенток зависит от социальных и психических факторов. Существует мнение [13, 45, 95], что при повторяющихся выкидышах у пациенток формируется порочный круг из психологических факторов, таких как страх, депрессия и психосоматические нарушения, которые опосредованно приводят к нейроэндокринным изменения в организме, способствующим усилению сокращения и изгнанию эмбриона или плода из полости матки, т.е. к следующему выкидышу.

Невынашиванию беременности, в том числе и привычному, предшествуют прерванные хирургическим путем первые беременности. Артифициальные аборты даже в условиях стационара часто осложняются

ранними, преимущественно воспалительного характера, и поздними осложнениями последующих беременностей в виде невынашивания и вторичного бесплодия [62,142].

При ПНБ критическим возрастом считают меньше 18 и старше 34 лет [122, 163]. По мере повышения возраста супругов увеличивается риск потери беременности, что связывают с ухудшением качества ооцитов и сперматозоидов [154, 189]. Интересен тот факт, что в случаях использования донорских ооцитов количество прерываний, или потерь, беременности у женщин с возрастом не увеличивается [162, 176]. Установленные факторы риска убедительно показывают, что в основном репродуктивный успех определяют возраст и качество ооцитов.

Ряд исследователей [40] относят к одному из факторов риска ПНБ многоплодную беременность, влияющую на сократительную способность матки и иннервацию органа.

Не следует забывать и о мужском факторе. В определенном проценте случаев установлена [64, 132] роль мужского фактора в репродуктивных потерях среди женского населения Российской Федерации.

Среди многообразия факторов риска не последнюю роль в ПНБ у пациенток репродуктивного возраста играют нарушения функции желтого тела в виде недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) [179]. Причины НЛФ у женщин разнообразны, они ассоциируются с недостаточным питанием, ожирением, чрезмерной физической нагрузкой, стрессом, возрастом. К НЛФ приводят такие заболевания органов эндокринной и репродуктивной систем, как склерокистоз яичников, эндометриоз, дисфункция коры надпочечников, патология щитовидной железы, гиперпролактинемия, сахарный диабет. Допускают формирование НЛФ после использования ВРТ и в послеродовом периоде [44]. Гистологическое исследование эндометрия при НЛФ выявляет недостаточность плацентарного ложа у 64% пациенток с привычным невынашиванием против общепопуляционного значения 25% [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фатеева Наталья Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г. Г. Автандилов. - М. : Медицина, 1990. - 282 с.

2. Айламазян, Э. К. Функциональная морфология плаценты человека в норме и при патологии / Э. К. Айламазян, И. М. Кветной, В. О. Полякова; под ред. Л. А. Титовой. - СПб. : Н-Л, 2012. - 176 с.

3. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1080 с.

4. Александрович, Н. В. Динамика васкуляризации ворсин плаценты человека в течение физиологической беременности : дис. ... канд. биол. наук : 03.03.04 / Александрович Наталья Викторовна. - М., 2013. - 130 с.

5. Бююль, А. SPSS : Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей : [пер. с нем.]. / А. Бююль, П. Цёфель. - СПб. : ДиаСофтЮП, 2005. - 602 с.

6. Внутриутробное развитие человека : руководство для врачей / под ред. А. П. Милованова, С. В. Савельева. - М. : МВД, 2006. - 384 с.

7. Волкова, Е. В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности / Е. В. Волкова, Ю. В. Копылова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - Т. 7, № 2. - С. 29 - 33.

8. Выкидыш в ранние сроки беременности : диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол лечения) / Л. В. Адамян [и др.]. - М., 2016. - 33 с.

9. Гриневич, В. И. Сравнительный анализ перестройки спиральных артерий эндометрия в I триместре при нормальной и неразвивающейся беременности /В. И. Гриневич, Ф. Г. Забозлаев, П. Г. Мальков // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 67-70.

10. Демченко, Н. С. Морфологические и цитогенетические аспекты неразвивающейся беременности / Н. С. Демченко, Т. Б. Третьякова // Проблемы репродукции. - 2014. - Т. 20, № 6. - С. 76-82.

11. Децидуализация эндометрия, как фактор, регулирующий цитотрофобластическую инвазию в течение I триместра беременности / А. П. Милованов, Т. В. Фокина, Н. А. Старосветская, С. В. Назимова // Архив патологии. - 2007. - Т. 69, № 5. - С. 31-34.

12. Довжикова, И. В. Современные представления о роли эстрогенов во время беременности (обзор литературы) / И. В. Довжикова, М. Т. Луценко, И.

A. Андриевская // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 2(84). - С. 22-25.

13. Захарова, Е. И. Психологический компонент «привычного невынашивания беременности» / Е. И. Захарова, А. С. Чуваева // Консультативная психология и психотерапия. - 2015. - № 1. - С. 104 - 115.

14. Кондриков, Н. И. Патология матки : руководство для врачей / Н. И. Кондриков, И. В. Баринова. - 2-е изд. - М. : Практическая медицина, 2019. -362 с.: ил.

15. Крылова, Ю. С. Рецептивность эндометрия : молекулярные механизмы регуляции имплантации / Ю. С. Крылова, И. М. Кветной // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXП, Вып. 2. - С. 63 - 74.

16. Макаров, О. В. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / О.

B.Макаров, Е. В. Волкова, Л. С. Джохадзе // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 3. - С. 15-20.

17. Мелкозерова, О. А. Проблемы коммуникации эмбриона и эндометрия : маркеры нарушений и механизмы влияния / О. А. Мелкозерова, Н. В. Башмакова, А. В. Есарева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т. 16, № 5. - С. 29-36.

18. Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод: Руководство для врачей. - М. : Медицина, 1999. - 448 с.

19. Милованов, А. П. Цитотрофобластическая инвазия - ключевой механизм развития нормальной и осложненной беременности / А. П. Милованов, А. К. Кириченко. - Красноярск : Литера-принт, 2009. - 188 с.

20. Милованов, А. П. Морфологическая характеристика второй волны цитотрофобластической инвазии /А. П. Милованов, А. К. Кириченко // Архив патологии. - 2010. - Т. 72, № 1. - С. 3-6.

21. Милованов, А. П. Роль матриксных металлопротеиназ типа 2 и 9 при физиологической и осложненной беременности / А. П. Милованов, И. М. Расстригина, Т. В. Фокина // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - № 4. - С. 70 - 74.

22. Милованов, А. П. Морфометрическая оценка плотности распределения и диаметра клеток вневорсинчатого трофобласта в течение условно неосложненной беременности / А. П. Милованов, И. М. Расстригина, Т. В. Фокина // Архив патологии. - 2013. - Т. 75, № 3. - С. 18 - 21.

23. Милованов, А. П. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности / А. П. Милованов, Н. Б. Кузнецова, И. О. Буштырева // Архив патологии. - 2016. - Т. 78, № 5. - С. 3-8.

24. Милованов, А. П. Цитотрофобластическая инвазия - важнейший механизм плацентации и прогрессии беременности / А. П. Милованов // Архив патологии. - 2019. - Т. 81, № 4. - С. 5 - 10.

25. Молекулярные и морфологические аспекты нарушения рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите / Е. А. Коган, Т. А. Демура, В. Я. Водяной, А. В. Шуршалина // Архив патологии. - 2012. - Т. 74, № 3. - С. 1517.

26. Момот, А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4 - 9.

27. Морфофункциональная характеристика нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите / Е. Л. Казачков [и др.] // Архив патологии. - 2014. - Т. 76, № 3. - С. 53 - 58.

28. Наследов, А. Д. IBM SPSS STATISTICS 20 И AMOS : профессиональный статистический анализ данных / А. Д. Наследов. - СПб. : Питер, 2013. - 416 с.

29. Неразвивающаяся беременность : гистологические и иммуногистохимические маркеры эндокринных нарушений в соскобах эндометрия / А. П. Милованов [и др.] // Архив патологии. - 2008. - Т. 70, № 6. - С. 22 - 25.

30. Неразвивающаяся беременность : методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / автор-составитель В. Е. Радзинский [и др.]. - М. : Редакция журнала 81а1;ивРгаевепв, 2015. — 48 с.

31. Об утверждении Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года : указ Президента Российской Федерации от 09.10.2007г. № 1351 (в редакции Указа Президента Российской Федерации от 01.07.2014 г. № 483).

32. Оптимизация тактики ведения пациенток в программе экстракорпорального оплодотворения / Г. В. Тамазян [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 38. - С. 18 - 22.

33. Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии / И. С. Сидорова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 3. - С. 4 - 10.

34. Оценка эффективности иммуногистохимических методов в диагностике состояния эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия / В. М. Арутюнян [и др.] // Клиническая медицина. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 103 - 108.

35. Патогенез, диагностика и лечение хронического эндометрита / Д. Ч. Гульмухаммедова [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия : Медицина. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С. 261 - 267.

36. Перетятко, Л. П. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: предрасполагающие факторы, этиология, патогенез, клинико-морфологическая классификация / Л. П. Перетятко, Т. В. Стороженко // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 4. - С. 345.

37. Пуликов, А. С. Терапевтический патоморфоз децидуальных клеток плаценты при уреаплазмозе во время беременности / А. С. Пуликов, О. В. Перетятько // Фундаментальные исследования - 2015. - № 1. - С. 337-341.

38. Пустотина, О. А. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / О. А. Пустотина, А. Э. Ахмедова // Медицинский совет. - 2016. - № 4. - С. 130 - 136.

39. Радзинский, В. Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В. Е. Радзинский, А. П. Милованов. - М. : МИА, 2004. - 393 с.

40. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Дмитрова, И. Ю. Майскова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

41. Райконен, Л. Прогнозирование преждевременных родов с использованием фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста / Л. Райконен // European Obstetrics and Gynecology. - 2011. - Vol. 6, № 2. - Р. 95 - 99.

42. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

43. Роль специфической иммуногистохимической методики в диагностике хронического эндометрита / В. А. Колмык, Р. А. Насыров, Г. Ф. Кутушева, В. В. Петров // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2015. - № 1(49). - С. 34 - 37.

44. Рыкова, О. В. Недостаточность лютеиновой фазы : лабораторные аспекты диагностики / О. В. Рыкова // Репродуктивная медицина. - 2016. - Т. 27, № 1. - С. 75 - 79.

45. Рябова, М. Г. Индивидуально-психологические особенности женщин с различными типами нарушения репродуктивной функции / М. Г. Рябова // Вестник Тамбовского университета. Серия : Гуманитарные науки. - 2013. -№ 9(125). - С. 190 - 198.

46. Саркисов, Д. С. Микроскопическая техника : руководство для врачей и лаборантов / Д. С. Саркисов, Ю. Л. Перов. - М. : Медицина, 1996. - 544 с.

47. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности : руководство для врачей / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. - M., 2011. - 536 с.

48. Современные представления о причинах невынашивания беременности / С. И. Ведищев, А. Ю. Прокопов, У. В. Жабина, Э. М. Османов // Вестник российских университетов. - 2013. - Т. 18, № 4. - С. 1309-1312.

49. Тетруашвили, Н. К. Привычный выкидыш / Н. К. Тетруашвили // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 4. - С. 70 - 87.

50. Хронический эндометрит : клинико-морфологическая характеристика и особенности рецептивности эндометрия / Э. А. Казачкова [и др.] // Уральский медицинский журнал. Гинекология. - 2014. - № 4(118). - С. 69 - 77.

51. Хронический эндометрит : этиология, клиника, диагностика, лечение / Н.

B. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова, Ю. П. Титченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 5. - С. 21 - 27.

52. Экспрессия белков — маркеров функциональной активности эндометрия при нормальной и неразвивающейся беременности / М. Н. Болтовская [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. -2009. - № 7. - С. 70 - 74.

53. Этиологические аспекты репродуктивных потерь / И. И. Иванов [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2013. - Т. 16, № 2, Ч. 2(62). -

C.181 - 187.

54. Ярилин, Д. А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов / Д. А. Ярилин // Иммунология. - 2014. - Т. 35, № 4. - С. 195 - 201.

55. A Suppressive Antagonism Evidences Progesterone and Estrogen Receptor Pathway Interaction with Concomitant Regulation of Hand2, Bmp 2 and ERK during Early Decidualization / A. C. Mestre-Citrinovitz [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10, № 4. - e0124756.

56. Amirchaghmaghi Elham Gene Expression Analysis of VEGF and Its Receptors and Assessment of Its Serum Level in Unexplained Recurrent Spontaneous

Abortion / E. Amirchaghmaghi [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 16, № 4. - P. 538 -545.

57. An increase in vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF soluble receptor-1 (sFlt-1) are associated with early recurrent spontaneous abortion / L. Pang. [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - e75759.

58. An, Gyu-Dae Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome / An Gyu-Dae, Lim Hyeon-Ho, Han Jin-Yeong // Clinical and experimental thrombosis and hemostasis. - 2017. - Vol. 3, № 1. - P. 2 - 7.

59. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis / T. D. S. Santos [et al.] // Reproductive Immunology. - 2017. -№ 123. - P. 78 - 87.

60. Antiphospholipid syndrome in 2014 : more clinical manifestations, novel pathogenic players and emerging bio-markers / P. L. Meroni, C. B. Chighizola, F. Rovelli, M. Gerosa // Arthritis Research and Therapy. - 2014. - Vol. 16, № 2. - P. 209.

61. Apps, R. A critical look at HLA-G / R. Apps, L. Gardner, A. Moffett // Trends in Immunology. - 2008. - Vol. 29, № 7. - P. 313 - 321.

62. Association between induced abortion, spontaneous abortion, and infertility respectively and the risk of psychiatric disorders in 57,770 women followed in gynecological practices in Germany / L. Jacob, C. Gerhard, K. Kostev, M. Kalder // Affect Disord. - 2019. - Vol. 15, № 251. - P.107 - 113.

63. Association of progesterone receptor polymorphism with idiopathic recurrent pregnancy loss in Taiwanese Han population / Mei-Tsz Su, I-Wen Lee, Yi-Chi Chen, Pao-Lin Kuo // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2011. -Vol. 28, Issue 3. - P. 239 - 243.

64. Bashiri, A. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions / A. Bashiri, K. I. Halper, R. Orvieto // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2018. - P. 16 - 121 c.

65. Beaujouan, E. Late childbearing continues to increase in developed countries / E. Beaujouan, T. Sobotka // Population & Societies. - 2019. - Vol. 562. - P. 1 - 4.

66. Benirschke, K. Early developement of the human placenta / K. Benirschke, G. J. Burton, R. N. Baergen // Pathology of the human placenta. - 6 edition. - Berlin : Springer, Heidelberg, 2012. - P. 41 - 53.

67. Berghella, V. Early pregnancy loss : in book Obstetric Evidence Based Guidelines / V. Berghella. - 2 edition. - New York : CRC Press, 2012. - P. 142 -149.

68. BMP signaling in vascular diseases / J. Cai, E. Pardali, G. Sanchez-Duffhues, P. ten Dijke // FEBS Lett. - 2012. - Vol. 586, № 14. - P. 1993 - 2002.

69. Bmp2 Is Critical for the Murine Uterine Decidual Response / K. Y. Lee [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 27, № 15. - P. 5468 - 5478.

70. Bone Morphogenetic Protein 2 Functions via a Conserved Signaling Pathway Involving Wnt4 to Regulate Uterine Decidualization in the Mouse and the Human / Q. Li [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282, № 43. - P. 31725 - 31732.

71. Bone Morphogenetic Protein 2 Promotes Human Trophoblast Cell Invasion by Inducing Activin A Production / H. J. Zhao [et al.] // Endocrinology. - 2018. -Vol. 159, № 7. - P. 2815 - 2825.

72. Branch, D. W. Recurrent Miscarriage / D. W. Branch, M. Gibson, R. M. Silver // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363. - P. 1740 - 1747.

73. Bricker, L. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage : implications for research and clinical practice / L. Bricker, R. G. Farquharson // Hum. Reprod. -2002. - Vol. 17, № 5. - P. 1345 - 1350.

74. Burton, G. J. Human early placental development : potential roles of the endometrial glands / G. J. Burton, E. Jauniaux, D. S. Charnock-Jones // Placenta. -2007. - № 28. - P. 64 - 69.

75. Bushtireva, N. B. Pelogeina genetic polymorphisms associated with impaired folate cycle and the risk of thrombophilia in patients with retrochorial hematoma in the first trimester of pregnancy / N. B. Bushtireva, E. I. Kuznetsova // Clinical medicine. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 84 - 88.

76. Carp, H. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment / H. Carp. - 2 edition. - New York : CRC Press, 2015. - P. 1 - 16.

77. Carter, A. The role of invasive trophoblast in implantation and placentation of primates / A. Carter, A. Enders, R. Pijnenborg // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. - 2015. - Vol. 370, № 1663. - 20140070.

78. Cellular and molecular responses of the uterus to embryo implantation can be elicited by locally applied growth factors / B. C. Paria [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2001. - Vol. 98, № 3. - P. 1047 - 1052.

79. Changes in circulting level of IGF-I and IGF-binding protein-1 from the first to second trimester as predictors of preeclampsia / L. J. Vatten [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2008. - № 158. - P. 101 - 105.

80. Characteristics of Natural Killer Cell Interaction with Trophoblast Cells During Pregnancy / D. O. Bazhenov [et al.] // Current Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 19, № 10.

81. Chen, I. Relationship between interpregnancy interval and congenital anomalies / I. Chen, G. S. Jhangri, S. Chandra // Obstetrics and Gynecology. -2014. - Vol. 210, № 6. - 564.e18.

82. Chen, J. Matrix Metalloproteinases in Normal Pregnancy and Preeclampsia / J. Chen, R. A. Khalil // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - № 148. - P. 87 - 165.

83. Chromosomal abnormalities and embryo development inrecurrent miscarriage couples / C. Rubio [et al.] // Human Reproduction. - 2003. - Vol. 18, № 1. - P. 182 - 188.

84. Chronic endometritis / A Di Spiezio Sardo, F. Palma, G. Calagna, B. Zizolfi // Genital Infections and Infertility. InTech; 2016, https://doi.org/10.5772/63023.

85. Chronic Endometritis and Recurrent Pregnancy Loss / N. Sahasrabudhe, M. Mobasseri, S. E. Reznik, Z. Williams // Current Obstetrics and Gynecology Reports. - 2017. - № 6. - P. 55 - 61.

86. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli [et al.] // Reproductive sciences. - 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 640 - 647. <fhbyj

87. Chronic endometritis modifies decidualization in human endometrial stromal cells / D. Wu [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2017. - Vol. 15, № 16. - P. 1-16.

88. Connexin expression pattern in the endometrium of baboons is influenced by hormonal changes and the presence of endometriotic lesions / E. Winterhager [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - № 15. - P. 645 - 652.

89. Connexin43 functions as a novel interacting partner of heat shock cognate protein 70 / T. Hatakeyama [et al.] // Sci. Rep. - 2013. - № 3. - P. 2719.

90. Connexin43 in cardiomyocyte mitochondria contributes to mitochondrial potassium uptake / E. Miro-Casas [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2009. - № 83. - P. 747 - 756.

91. Connexin43 modulates cell polarity and directional cell migration by regulating microtubule dynamics / R. Francis [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - № 6. - e26379.

92. De novo synthesis of estrogen in pregnant uterus is critical for stromal decidualization and angiogenesis / A. Das [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2009. - Vol. 106, № 30. - P. 12542 - 12547.

93. Decidual angiogenesis and placental orientation are altered in mice heterozygous for a dominant loss-of-function Gja1 (connexin43) mutation / E. Winterhager [et al.] // Biol. Reprod. - 2013. - № 89. - P. 111 - 123.

94. Demian, S. R. The regulatory effects of interleukin-12 on interleukin-18 and interferon-c production in Egyptian breast cancer patients Alexandria / S. R. Demian, M. Hamdy, I. M. Ali // Journal of Medicine. - 2011. - № 47. - P. 283290.

95. Depression and emotional stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss / A. M. Kolte [et al.] // Human reproduction. - 2015. -Vol. 30, № 4. - P. 777 - 782.

96. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss / S. K. Lee [et al.] // Reprod. Immunol. - 2013. - № 70. - P. 398 -411.

97. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia : an Endocrine Society clinical practice guideline / S. Melmed [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 96, № 2. - Р. 273 - 288.

98. Disruption of gap junctions reduces biomarkers of decidualization and angiogenesis and increases inflammatory mediators in human endometrial stromal cell cultures / J. Yu [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. - № 344. - Р. 25-34.

99. Dong-bao, C. Regulation of Placental Angiogenesis / C. Dong-bao, Z. Jing // Microcirculation. - 2014. - Vol. 21, № 1. - Р. 15 - 25.

100. Donnelly, L. Functions of the placenta / L. Donnelly, G. Campling // Anaesthesia and Intensive Care Medicine. - 2011. - Vol. 12, № 3. - Р. 111 - 115.

101. Drewlo, S. Quo vadis, trophoblast? Exploring the new ways of an old cell lineage // S. Drewlo, D. R. Armant // Placenta. - 2017. - № 60. - Р. 27 - 31.

102. Early development of the human placenta and pregnancy complications / K. Haram [et al.] // Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2019. - № 27. - Р. 1 - 8.

103. Effects of local decidua on trophoblast invasion and spiral artery remodeling in focal placenta creta - an immunohistochemical study / T. Hannon [et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 32, № 12. - P. 998 - 1004.

104. Encyclopaedia Britannica Growth factor [Electronic resource] / The Editors of Encyclopaedia Britannica // Biochemistry. - 2019.

105. Endoglandular trophoblast, an alternative route of trophoblast invasion? Analysis with novel confrontation coculture models / G. Moser [et al.] // Hum Reprod. - 2010. - № 25. - Р. 1127 - 1136.

106. Endometrial decidualization : of mice and men / C. Y. Ramathal, I. C. Bagchi, R. N. Taylor, M. K. Bagchi // Seminars in Reproductive Medicine. - 2010. - Vol. 28, № 1. - Р. 17 - 26.

107. Endometrial function in vervet monkeys (Cercopithecus aethiops): morphology, ß3 integrin and insulin-like growth factor binding protein-1 expression during the menstrual cycle and pregnancy in the normal and disrupted endometrium / J. V. Seier [et al.] // Medical Primatology. - 2002. -Vol. 31, № 6. -Р. 330 - 339.

108. Endometrial glands as a source of nutrients, growth factors and cytokines during the first trimester of human pregnancy : a morphological and immunohistochemical study / J. Hempstock, T. Cindrova-Davies, E. Jauniaux, G. J. Burton // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - № 2. - P. 58.

109. Endometrial TGF-ß, IL-10, IL-17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation failure with chronic endometritis / Wen-juan Wang [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2019. - № 17. - P. 2.

110. Endometrial VEGF induces placental sFLT1 and leads to pregnancy complications / X. Fan [et al.] // Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, № 11. - P. 4941 - 4952.

111. ESHRE guideline: recurrent pregnancy Loss / The ESHRE Guideline Group on RPL, R. B. Atik [et al.] // Human Reproduction Open. - 2018. - P. 1-12.

112. European Society of Human Reproduction and Embryology. Recurrent Pregnancy Loss : Group E.E.P.G.D., 2017. - 153 p.

113. Evans, J. Hyperglycosylated hCG : a Unique Human Implantation and Invasion Factor / J. Evans // Reprod Immunol. - 2016. - Vol. 75, № 3. - P. 333 -340.

114. Evans, W. H. The gap junction cellular internet : connexin hemichannels enter the signalling limelight / W. H. Evans, E. De Vuyst, L. Leybaert // Biochem. -2006. - № 397. - P. 1 - 14.

115. Evidence from the very beginning : endoglandular trophoblasts penetrate and replace uterine glands in situ and in vitro / G. Moser [et al.] // Human Reproduction. - 2015. - № 30. - P. 2747 - 2757.

116. Extravillous trophoblasts invade more than uterine arteries : evidence for the invasion of uterine veins / G. Moser [et al.] // Histochem. Cell Biol. - 2016. - Vol. 147, № 3. - P. 353 - 366.

117. Evaluation of etiologic causes of recurrent pregnancy loss / M. S. Evsen [et al.] // Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 10, Issue 2. - P. 67 - 71.

118. Falco, S. De The discovery of placenta growth factor and its biological activity / S. De Falco // Exp. Mol. Med. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 1-9.

119. Fourniera, T. PPAR and human trophoblast differentiation / T. Fourniera [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - № 90. - P. 41 - 49.

120. FOXO1 regulates uterine epithelial integrity and progesterone receptor expression critical for embryo implantation / Y. M. Vasquez [et al.] // PLOS Genetics. - 2018. - Vol. 14, № 11. - e1007787.

121. Functional differentiation of uterine stromal cells involves cross-regulation between bone morphogenetic protein 2 and krüppel-like factor (klf) family / J. M. P. Pabona, Z. Zeng, F. A. Simmen, R. C. M. Simmen // Endocrinology. - 2010. -Vol. 151, № 7. - P. 3396 - 3406.

122. Hayden, N. Z. Modern management of recurrent miscarriage / N. Z. Hayden // Obstetrics and Gynecology. - 2019. - № 59. - P. 36 - 44.

123. He, X. Reduced expressions of connexin 43 and VEGF in the first-trimester tissues from women with recurrent pregnancy loss / X. He, Q. Chen // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2016. - № 14. - P. 46.

124. High Mobility Group Box 1 Regulates Uterine Decidualization through Bone Morphogenetic Protein 2 and Plays a Role in Kruppel-Like Factor 5-Induced Stromal Differentiation / K. Wang [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2018. - Vol. 48, № 6. - P. 2399 - 2408.

125. Hill, M. A. Placenta - Villi Development [Electronic resource] / M. A. Hill // Embryology. - 2019. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Placenta_-_Villi_Development.

126. Homocystein og livsstil Resultater fra Homocysteinunders0kelsen i Hordaland 1992-1993 / O. Nygárd [et al.] // Norsk Epidemiologi. - 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 221 - 224.

127. Hong, K. Role of estrogen and RAS signaling in repeated implantation failure / K. Hong, Y. Choi // BMB Reports. - 2018. - Vol. 51, № 5. - P. 225 - 229.

128. Human extravillous trophoblasts penetrate decidual veins and lymphatics before remodeling spiral arteries during early pregnancy / N. He [et al.] // PloS One. - 2017. - Vol. 12, № 1. - e0169849.

129. Human trophoblast invasion : new and unexpected routes and functions / G. Moser [et al.] // Histochemistry and Cell Biology. - 2018. - Vol. 150, № 4. - P. 361 - 370.

130. Hyde, K. Genetic considerations in recurrent pregnancy loss / K. Hyde, D. Schust // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2015. - Vol. 3, № 5. -a023119.

131. Identification of indian hedgehog as a progesterone responsive gene in the murine uterus / N. Takamoto, B. Zhao, S. Y. Tsai, F. J. DeMayo // Molecular Endocrinology. - 2002. - Vol. 16, № 10. - P. 2338 - 2348.

132. Idiopathic recurrent pregnancy loss role of paternal factors. A pilot study / S. N. Imam [et al.] // Reproduction and Infertility. - 2011. - Vol. 12, № 4. - P. 267 -276.

133. IL11 Antagonist Inhibits Uterine Stromal Differentiation, Causing Pregnancy Failure in Mice / E. Menkhorst, L. A. Salamonsen, L. Robb, E. Dimitriadis // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol. 80, № 5. - P. 920 - 927.

134. Indian hedgehog as a progesterone responsive factor mediating epithelial mesenchymal interactions in the mouse uterus / H. Matsumoto [et al.] // Developmental Biology. - 2002. - Vol. 245, № 2. - P. 280 - 290.

135. Inflammosome in the human endometrium : further step in the evaluation of the "maternal side" / S. D'Ippolito [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - № 105. - P. 111 - 118.

136. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) during normal pregnancy / A. Larsson, M. Palm, S. Basu, O. Axelsson // Gynecol. Endocrinol. -2013. - Vol. 29, № 2. - P. 129 - 132.

137. Interleukin 11 : similar or opposite roles in female reproduction and reproductive cancer? / A. Winship, E. Menkhorst, M. Van Sinderen, E. Dimitriadis // Reproduction, fertility, and development. - 2014. - Vol. 28, № 4. - P. 395 - 405.

138. James, J. L. Human placentation from nidation to 5 weeks of gestation. Part I: What do we know about formative placental development following implantation? / J. L. James, A. M. Carter, L. W. Chamley // Placenta. - 2012. - Vol. 33, Issue 5. - P. 327 - 334.

139. Jaslow, C. R. Effect of prior birth and miscarriage on the prevalence of acquired and congenital uterine anomalies in women with recurrent miscarriage: A cross-sectional study / C. R. Jaslow, W. H. Kutteh // Fertil Steril. - 2013. - № 99.

- P. 1916 - 1922.

140. Jenna, M. Uterine factor in recurrent pregnancy loss / M. Jenna, Beth Turocy, W. Rackow // Seminars in Perinatology. - 2019. - Vol. 43, Issue 2. - P. 74 - 79.

141. Kahrizi, D. Induced Androgenic Embryogenesis in Cereals / D. Kahrizi, M. Mirzaei // Embryogenesis, ed. Dr. Ken-Ichi Sato. - InTech, Available from, 2012.

- 652 р.

142. Kamble, G. Miscarriage and associated risk factors in India: a brief review / G. Kamble, B. M. Bhattacharya // Womens Health. - 2017. - Vol. 4, № 4. - Р. 84

- 86.

143. Kaufmann, Р. Endovascular Trophoblast Invasion : Implications for the Pathogenesis of Intrauterine Growth Retardation and Preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz // Вю^у of reproduction. - 2003. - № 69. - Р. 1 - 7.

144. Kumar, G. L. Иммуногистохимические методы : руководство : [пер. с англ.] / G. L. Kumar, L. Rudbeck; под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. - М. : РМАПО, 2011. - 224 с.

145. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women diagnosed with unexplained infertility and endometriosis have a negative impact on the IVF outcome / Z. Novotny [et al.] // A pilot study. Folia Biologica. - 2009. - № 55. -Р. 92 - 97.

146. Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss / E. S. Lucas [et al.] // Stem. Cells. - 2016. - № 34. - Р. 346 - 356.

147. Maruyama, T. Molecular and Cellular Mechanisms for Differentiation and Regeneration of the Uterine Endometrium / T. Maruyama, Y. Yoshimura // Endocrine. - 2008. - Vol. 55, № 5. - Р. 795 - 810.

148. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities / J. P. Lydon [et al.] // Genes Dev. - 1995. - № 9. - Р. 2266 - 2278.

149. Morphological features of mesenhymal stroma cells of chorionic villi / N. V. Nizyaeva [et al.] // Annals of the Russian academy of medical sciences. - 2017. -№ 72. - P. 76 - 83.

150. Moser, G. Implantation and extravillous trophoblast invasion: From are archive al specimensto modernbiobanking / G. Moser, B. Huppertz // Placenta. -2017. - № 56. - P. 19 - 26.

151. Murray Samuel The history and histology of bone morphogenetic protein / S. Murray [et al.] // Histology and histopathology. - 2016. - Vol. 31, № 7. - P. 721 -732.

152. Nair, R. R. Reduced expression of gap junction gene connexin 43 in recurrent early pregnancy loss patients / R. R. Nair, M. Jain, K. Singh // Placenta. - 2011. -№ 32. - P. 619 - 621.

153. Overexpression of microRNA-542-3p attenuates the differentiating capacity of endometriotic stromal cells / S. Sultana [et al.] // Reprod. Med. Biol. - 2017. -№ 16. - P. 170 - 178.

154. Overview on Recurrent Pregnancy Loss etiology and risk factors / A. M. Rasha [et al.] // Intrnational Journal of Allied Medical Sciences and Clinical Research. - 2014. - Vol. 2, № 2. - P. 154 - 156.

155. Parry, S. I. Placental Protein Hormones [Electronic resource] / S. I. Parry // The global library of women's medicine. - 2008.

156. Phenotype of the endothelium in the human term placenta / J. F. Dye [et al.] // Placenta. - 2001. - Vol. 22, № 1. - P. 32 - 43.

157. Pijnenborg, R. Deep placentation / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, I. Brosens // Best Practice & Research: Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2011. - T. 25, № 3. - P. 273 - 285.

158. Pijnenborg, R. The uterine spiral arteries in human pregnancy : facts and controversies / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hanssens // Placenta. - 2006. - T. 27, № 9-10. - P. 939 - 958.

159. Placenta Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor-A Have Differential, Cell-Type Specific atterns of Expression in Vascular Cells / L. Xiang [et al.] // Microcirculation. - 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 368 - 379.

160. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss : a committee opinion. Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 98, № 5. - P. 1103 - 1111.

161. Preconception care : caffeine, smoking, alcohol, drugs and other environmental chemical radiation exposure / Z. S. Lassi, A. M. Imam, S. V. Dean, Z. A. Bhutta // Reproductive Health. - 2014. - Vol. 11, № 3. - S6.

162. Preventing Age Related Fertility Loss / ed. D. Stoop. - Springer International Publishing Switzerland, 2018. - 172 p.

163. Recurrent Pregnancy Loss / ed. A. Bashiri, A. Harlev, A. Agarwa // Switzerland : Springer International Publishing, 2016. - № 15. - 208 p.

164. Recurrent Pregnancy Loss / eds. S. Mehta, B. Gupta. - Springer Nature Singapore : Pte. Ltd., 2018. - 431 p.

165. Recurrent pregnancy loss : current perspectives / H. E. Hachem [et al.] // International Journal of Women's Health. - 2017. - № 9. - P. 331 - 345.

166. Recurrent pregnancy loss is associated to leaky gut : a novel pathogenic model of endometrium inflammation? / C. Tersigni [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2018. - № 16. - P. 102.

167. Reduced connexin 43 in eutopic endometrium and cultured endometrial stromal cells from subjects with endometriosis / J. Yu [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2014. - № 20. - P. 260 - 270.

168. Regulation of functional steroid receptors and ligand-induced responses in telomerase-immortalized human endometrial epithelial cells / S. Hombach-Klonisch [et al.] // J. Mol. Endocr. - 2005. - Vol. 34. - P. 517 - 534.

169. Regulation of the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor Flk-l/KDR by estradiol through VEGF in uterus / M. A. J. Herve [et al.] // J. Endocr. -2006. - Vol. 188. - P. 91 - 99.

170. Reyes, L. Hofbauer Cells : placental Macrophages of Fetal Origin / L. Reyes, B. Wolfe, T. Golos // Results Probl. Cell Differ. - 2017. - № 62. - P. 45 - 60.

171. Risk factors for venous thromboembolism in 1.3 million pregnancies: a nationwide prospective cohort / R. A. Virkus, E. Lokkegaard, O. Lidegaard, A. C. Zenclussen // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 5. - e96495.

172. Role of inflammatory mediators in patients with recurrent pregnancy loss / C. Comba [et al.] // Fertility and Sterility. - 2015. - Vol. 104, № 6. - Р. 1467 - 1474.

173. Salafia, С. М. Placental Development and Early Pregnancy Pathology [Electronic resource] / C. Salafia, E. J. Popek // The Global Library of Women's Medicine. - 2008.

174. Seropositivity of cytomegalovirus in patients with recurrent pregnancy loss / R. Sherkat [et al.] // Journal of research in medical sciences. - 2014. - № 19. - Р. 22 - 25.

175. Singla, S. Recurrent Pregnancy Loss and Inherited Thrombophilia / S. Singla, S. Jain // Recurrent Pregnancy Loss / eds. S. Mehta, B. Gupta. - Singapore : Springer, 2018. - Р. 113 - 128.

176. Sobotka, T. Late motherhood in low-fertility countries : reproductive intentions, trends and consequences / T. Sobotka, Й. Beaujouan // Preventing Age-Related Fertility Loss; ed. D. Stoop. - Springer International Publishing Switzerland, 2018. - Р. 11 - 29.

177. Söhl, G. An update on connexin genes and their nomenclature in mouse and man / G. Söhl, K. Willecke // Cell Commun. Adhes. - 2003. - № 10. - Р. 173 -180.

178. Soldin, O. P. The use of TSH in determining thyroid disease : how does it impact the practice of medicine in pregnancy? / O. P. Soldin, S. H. Chung, C. Colie // Thyroid Research. - 2013. - Vol. - 2013. - P. 148-157.

179. Sonntag, B. An integrated view on the luteal phase : diagnosis and treatment in subfertility / B. Sonntag, M. Ludwig // Clinical Endocrinology. - 2012. - Vol. 77, № 4. - P. 500 - 507.

180. Stromal progesterone receptors mediate induction of IHH in uterine epithelium and its downstream targets in uterine stroma / L. Simon [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, № 8. - Р. 3871 - 3876.

181. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage : a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials / G. Saccone [et al.] // Fertility and Sterility. - 2017. - Vol. 107, № 2. - P. 430 - 438.

182. Suppressed expression of insulin-like growth factor binding protein-1 mRNA in the endometrium : a molecular mechanism associating endometrial cancer with its risk factors / E. M. Rutanen [et al.] // Int. J. Cancer. - 1994. Vol. 59. - P. 307 -312.

183. TGF-P induces Smad2 Phosphorylation, ARE Induction, and Trophoblast Differentiation / R. E. Albers, K. Selesniemi, D. R. C. Natale, T. L. Brown // Int. J. Stem. Cells. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 111 - 120.

184. TGF-01 up-regulates connexin43 expression: a potential mechanism for human trophoblast cell differentiation / J. C. Cheng [et al.] // Cellular Physiology. - 2015. - Vol. 230, № 7. - P. 1558 - 1566.

185. The architecture of first trimester chorionic villous vascularization: a confocal laser scanning microscopical study / B. Lisman [et al.] // Human Reproduction. -2007. - Vol. 22, № 8. - P. 2254 - 2260.

186. The art of identification of extravillous trophoblast / G. Moser [et al.] // Placenta. - 2011. - T. 32, № 2. - P. 197 - 199.

187. The distal upstream region of insulin-like growth factor-binding protein-1 enhances its expression in endometrial stromal cells during decidualization / I. Tamura [et al.] // Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 14. - P. 5270 - 5280.

188. The Elusive Role of Placental Macrophages : the Hofbauer Cell / M. Z. Zulu, F. O. Martinez, S. Gordon, C. M. Gray // Innate Immun. - 2019. - № 10. P. 1 - 10.

189. The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. -London : Royal College of Obstetricians and Gynecologists, 2011. - 18 p.

190. The low expression of leukemia inhibitory factor in endometrium: possible relevant to unexplained infertility with multiple implantation failures / M. Wu [et al.] // Cytokine. - 2013. - Vol. 6, № 2. - P. 334 - 339.

191. The motile and invasive capacity of human endometrial stromal cells: implications for normal and impaired reproductive function / C. H. Weimar [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - № 19. - P. 542 - 557.

192. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding / F. Schatz [et al.] // Human Reproduction Update. - 2016. - Vol. 22, № 4. - Р. 497 - 515.

193. The structure of immunocompetent decidual cells in recurrent missed abortions / J. D. Radovic [et al.] // Vojnosanitetski Pregled. - 2016. - Vol. 73, № 4.

- Р. 306 - 311.

194. The trophoblast plug during early pregnancy : a deeper insight / G. Weiss [et al.] // Histochemistry and Cell Biology. - 2016. - Vol. 146, № 6. - Р. 749 - 756.

195. Thiele, K. Immunometabolism, pregnancy and nutrition / K. Thiele, L. Diao, P. C. Arck // Semin. Immunopathol. - 2018. - Vol. 40, № 2. - Р. 157 - 174.

196. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia / J. Visser [et al.] // HABENOX : a randomised multicentre trial // Thrombosis haemostasis journal. - 2011. - Vol. 105, № 2. - Р. 295 - 301.

197. Tofoski, G. Reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty in patients with infertility and recurrent pregnancy loss / G. Tofoski, J. Georgievska // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2014. - Vol. 2, № 1. - Р. 103 -108.

198. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface / K. Red-Horse [et al.] // Journal of Clinical Investigation.

- 2004. - Vol. 114, № 6. - Р. 744 - 54.

199. Ultrastructural Study on Human Placentae from Women Subjected to Assisted Reproductive Technology Treatments / Y. Zhang [et al.] // Biology of reproduction. - 2011. - Vol. 85, № 3. - Р. 635 - 642.

200. Uterine glands provide histiotrophic nutrition for the human fetus during the first trimester of pregnancy / G. J. Burton [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. -2002. - № 87. - Р. 2954 - 2959.

201. Wetendorf, M. The progesterone receptor regulates implantation, decidualization, and glandular development via a complex paracrine signaling network / M. Wetendorf, F. J. DeMayo // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - Vol. 357, № 1-2. - Р. 108 - 118.

202. Winterhager, E. Gap junction connexins in female reproductive organs : implications for women's reproductive health / E.Winterhager, G. M. Kidder // Human Reproduction Update. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 340 - 352.

203. Winterhager, E. The role of the CCN family of proteins in female reproduction / E. Winterhager, A. Gellhaus // Cell Mol. Life Sci. - 2014. - № 71. -P. 2299 - 2311.

204. Wu, Y. Developmental and Functional Control of Natural Killer Cells by Cytokines / Y. Wu, Z. Tian, H. Wei // Front. Immunol. - 2017. - № 8. - P. 930.

205. Ying, Y. Detection of multiple bone morphogenetic protein messenger ribonucleic acids and their signal transducer, Smad1, during mouse decidualization / Y. Ying, G. Q. Zhao // Biol. Reprod. - 2000. - Vol. 63, № 6. - P. 1781 - 1786.