Морфологические и иммуногистохимические особенности неразвивающейся беременности I триместра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Траль, Татьяна Георгиевна

• Траль, Татьяна Георгиевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Траль, Татьяна Георгиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика основных этиологических факторов

неразвивающейся беременности I триместра

1.2 Характеристика хромосомных аномалий в этиологии

неразвивающейся беременности I триместра

1.3 Характеристика эндокринных причин неразвивающейся беременности

1.4 Характеристика иммунных причин неразвивающейся беременности

1.5 Характеристика инфекционных факторов неразвивающейся беременности

1.6 Маркеры трофобластической инвазии: кисспептин (KISS1) и его рецептор (KISS 1R)

1.7 Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при

беременности I триместра

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследуемого материала

2.2 Гистологическое исследование гравидарного эндометрия и ворсин хориона

2.3 Иммуногистохимический метод исследования гравидарного эндометрия

2.4 Цитогенетический метод исследования ворсин хориона

2.5 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты анамнестических исследований пациенток

3.2 Результаты цитогенетического исследования ворсин хориона

3.3 Результаты гистологического исследования ворсин хориона и гравидарного эндометрия

3.4 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и стромы гравидарном эндометрии

3.5 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов

VEGF в ворсинах хориона и строме гравидарного эндометрия

3.6 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии белка трофобластической инвазии KISS1 и его рецептора KISS1R в ворсинах

хориона и строме гравидарного эндометрия

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФС - антифосфолипидный синдром.

ВПГ - вирусы простого герпеса.

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии.

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения.

МРР2 - матриксная металлопротеиназа 2.

МРР9 - матриксная металлопротеиназа 9.

НБ - неразвивающаяся беременность.

РФ — Российская Федерация.

СВ - самопроизвольный выкидыш.

СПКЯ - синдром поликистозных яичников.

Тс - трисомия.

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЦМВ - цитомегаловирус. ER — эстроген.

KISS1 - белок трофобластической инвазии кисспептин.

KISS1R - рецептор белка регулятора трофобластической инвазии кисспептина. PR - прогестерон.

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и иммуногистохимические особенности неразвивающейся беременности I триместра»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Частота самопроизвольных абортов, по данным разных авторов, достигает 15-20 % от общего числа подтвержденных беременностей I триместра, и до 80% от этого числа составляет неразвивающаяся беременность (НБ) I триместра (Айламазян Э.К., 2002.; Сидельникова В.М., 2007; Воропаева Е.Е., 2011; Подзолкова Н.М., 2013; Forbes К. et al., 2010; Benirschke К. et al., 2006).

В связи с неудовлетворительными демографическими показателями и увеличением числа бесплодных браков в Российской Федерации проблема неразвивающейся беременности, особенно на сроках от 5 до 12 недель беременности, приобретает большое медико-социальное значение (Радзинский В.Е. с соавт., 2005; Айламазян Э.К., 2007; Тетруашвили Н.К, 2008; Подзолкова Н.М. 2013; Coulam C.B. et al., 1994; Benirschke К., et al., 2006).

Этиопатогенетические факторы неразвивающейся беременности (хромосомные, эндокринные, аутоиммунные и инфекционно-воспалительные) изучены подробно (Кира Е.Ф. с соавт., 1999; Глуховец Б.И. с соавт., 2002; Сидельникова В.М., 2002; Милованов А.П. с соавт, 2005; Баранов B.C. с соавт., 2007; Беспалова О.Н., 2009; Воропаева Е.Е. 2011; Vojvodic S et al., 2001; Salazar E.L. et al., 2007). Одни из них способствуют развитию потенциально нежизнеспособного эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его развития. (Poland B.J. et al, 1978). Однако, данные о морфологических исследованиях гравидарного эндометрия у пациенток, принимающих гестагенные препараты для сохранения беременности, как в отечественной, так и в зарубежной литературе отсутствуют.

Известно что, одной из причин осложнений беременности на начальных этапах гестации является морфологическая незрелость эндометрия, а также нарушение количественного соотношения функционально полноценных эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (McDonnel, D.P. et al., 2000;

Mertens, H.J. et al., 2001). В то же время, в клинической практике для сохранения беременности назначаются гестагенные препараты, при приёме которых эндометрий подвергается лечебному патоморфозу и классические гистологические признаки эндокринной патологии могут не выявляться. (Милованов А.П., 2008, 2009; Воронина Е.С., 2009; Рачкова О.В., 2012; Пальцев М.А. с соавт, 2014; Elami-Suzin М., et al., 2007; Walch К.Т. et al., 2008).

Степень разработанности темы

Многочисленные исследования показали, что основная причина неразвивающейся беременности в I триместре - хромосомная патология трофобласта (Алипов В.И. с соавт., 1983; Ковалевская H.H. с соавт., 2003; Бочков Н.П., 2006; Jauniaux, Е et al., 1998; Kaufmann P., 2004). Кроме того, в структуре этиологических факторов прерывания беременности в этот период возможно сочетание нескольких причин: генетических, эндокринных, аутоиммунных, инфекционно-воспалительных (Кира Е.Ф., 1999; Глуховец Б.И. 2002; Сидельникова В.М., 2002; Мисник В.В., 2004; Милованов А.П., 2004; Павлов О.В. И с соавт. 2004; Баранов B.C., 2007; Коваленко B.JT. с соавт., 2008; Беспалова О.Н., 2009; Воропаева Е.Е. 2011; Rai R. et al., 1996; Salazar E.L. et al, 2007; Vojvodic S et al, 2008).

Морфологическое описание признаков хромосомной патологии при исследовании ворсин хориона с целью верификации хромосомных нарушений трофобласта остается спорным, несмотря на многочисленные работы, указывающие на высокую степень точности диагностики тех или иных видов хромосомной патологии (Беспалова О.Н. с соавт., 2009; Баранов B.C. с соавт., 2007;).

Если возможность гистологической верификации хромосомных аномалий остается дискутабельной, то наличие гистологических признаков гормональной

патологии эндометрия, занимающей второе место по частоте этиологических факторов в генезе НБ I триместра не вызывает сомнений. (Милованов А.П. с соавт., 2009, McDonnel D., 2000; Bischof, Р. et al., 2001; Kumar S. et al., 2003)

В то же время в литературе отсутствуют данные об исследовании гистологических изменений гравидарного эндометрия при НБ на разных эмбриогистологических сроках гестации I триместра с учетом приема пациенткой гормональных препаратов.

В последние десятилетия активно изучается влияние кисспептина на репродукцию человека. Данный белок присутствует не только во многих органах организма, но и определяется в большом количестве в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии в I триместре беременности, оказывая влияние на процессы инвазии трофобласта и формирование адекватного кровотока в сосудистом русле гравидарных структур (Lee J.H. et al., 1996; Bilban M. et al., 2004).

Следует отметить, что в настоящее время широко применяется иммуногистохимическое исследование абортивного материала, однако отсутствует комплексный морфологический и иммуногистохимический подход к данной проблеме, а также не разработан алгоритм диагностики абортивного материала с учетом эмбриогистологического срока и приема гормональных препаратов для поддержки беременности

Цель работы

Провести комплексное изучение морфологических и иммуногистохимических особенностей неразвивающейся беременности I триместра

Задачи исследования

1. Оценить морфологические и цитогенетические особенности абортивного материала при неразвивающейся беременности I триместра.

2. Определить особенности гистологического строения структур гравидарного эндометрия в абортивном материале при неразвивающейся беременности I триместра на эмбриогистологических сроках от 5 до 11 недель с учетом приема гестагенных препаратов для сохранения беременности.

3. Исследовать экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме гравидарного эндометрия в абортивном материале при неразвивающейся беременности I триместра на фоне приема гормональных препаратов.

4. Изучить экспрессию белка регулятора трофобластической инвазии -кисспептина (KISS1) и его рецептора (KISS1R) в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии при неразвивающейся беременности I триместра.

5. Исследовать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в ворсинах хориона и строме гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности I триместра на сроках 5-11 недель.

6. Определить морфо-иммуногистохимические критерии, оптимизирующие диагностику патологических изменений ворсин хориона и гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности I триместра.

Научная новизна исследования

С помощью проведенных иммуногистохимических исследований оценки экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности I триместра с разделением на разные эмбриогистологические сроки выявлена высокая частота гормональной недостаточности эндометрия как на фоне приема пациентками

гестагенных препаратов с целью сохранения беременности, так и без гормональной поддержки.

В результате применения иммуногистохимических исследований абортивного материала показано отсутствие экспрессии белка регулятора фактора трофобластической инвазии — кисспептина (К1881) в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии при нормально протекавшей беременности, прерванной по желанию женщины без применения гормональных препаратов, и выявлено наличие экспрессии этого маркера при неразвивающейся беременности I триместра.

Установлено снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (УБОР) в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии при неразвивающейся беременности I триместра по сравнению с абортивным материалом, полученном при прерывании беременности по желанию женщины на эмбриогистологических сроках гестации 5-6 и 7-8 недель.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования абортивного материала, полученного при неразвивающейся беременности I триместра, показана диагностическая значимость комплексного изучения гистологических и иммуногистохимических показателей в оценке патологических изменений в ворсинчатом хорионе и гравидарном эндометрии.

Полученные иммуногистохимические данные об отсутствие экспрессии белка трофобластической инвазии кисспептина в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии при нормально развивающейся беременности, позволяют полагать значимость этого маркера в оценке процессов инвазии трофобласта.

На основании проведенных цитогенетических и гистологических исследований установлена высокая встречаемость хромосомных аномалий у

эмбрионов, а также неполноценность гравидарных структур эндометрия не зависящая от приема пациентками гормональных препаратов поддерживающих беременность.

Разработан алгоритм исследования абортивного материала при неразвивающейся беременности I триместра, основанный на комплексном анализе морфологических и иммуногистохимических критериев оценки состояния гравидарного эндометрия, процессов инвазии трофобласта и состояния сосудистого русла ворсинчатого хориона и гравидарного эндометрия.

Методология и методы исследования

В работе были использованы клинические, цитогенетические, гистологические, иммуногистохимические и морфометрические методы исследования, а также методы статистического анализа данных. Объектом исследования являлись пациентки с неразвивающейся беременностью I триместра. Предмет исследования: абортивный материал на сроках гестации от 5 до 11 недель, разделенный по эмбриологическому сроку, а также абортивный материал от женщин, пожелавших прервать беременность немедикаментозным путем на сроках от 5 до 8 недель гестации.

Основные положения, вносимые на защиту

1. В абортивном материале I триместра гестации выявлена высокая частота хромосомной патологии ворсин хориона и гормональной патологии гравидарного эндометрия. В строме гравидарного эндометрия на сроках менее 78 недель беременности выявляется высокий процент неполноценной гравидарной трансформации эндометрия и инвазии трофобласта вне

зависимости от приема гестагенных препаратов для сохранения беременности. При этом с увеличением срока беременности к концу I триместра отмечается положительный эффект от гормональной терапии гестагенами.

2. Для неразвивающейся беременности I триместра характерно повышение и неравномерное распределение экспрессии рецепторов эстрогена в железах и строме гравидарного эндометрия, на фоне неравномерного распределения и снижения экспрессии рецепторов прогестерона в гравидарном эндометрии вне зависимости от приема гормональных препаратов.

3. Площадь экспрессии рецептора белка трофобластической инвазии KISS1R в ворсинах хориона и гравидарном эндометрии максимально выражена на пике и вначале первой волны трофобластической инвазии. К концу I триместра беременность площадь экспрессии белка трофобластической инвазии KISS1 снижается. При этом площадь экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в ворсинчатом хорионе при искусственном немедекаментозном прерывании беременности превышает площадь экспрессии данного маркера при неразвивающейся беременности на аналогичном сроке гестации.

4. Для диагностики причин неразвивающейся беременности ранних сроков необходимо комплексное морфологические и иммуногистохимическое исследование абортивного материала с использованием оценки экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, белка трофобластической инвазии кисспептина (KISS1), его рецептора (KISS1R) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Степень достоверности результатов исследования

Объективность и достоверность полученных результатов исследования обеспечена достаточным количеством исследуемого материала (п=150), адекватностью методов исследования для решения поставленных задач: анамнестического, цитогенетического, гистологического,

иммуногистохимического. Корректным применением современных статистических методов обработки полученных результатов с помощью пакета прикладных программ 81аЙ8Йса 6.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 1У-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2013» (Санкт-Петербург, 2013); 2-ом Национальном конгрессе "Дискуссионные вопросы современного акушерства" (Санкт-Петербург, 2013); I Международном форуме «Молекулярная медицина - новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» "(Санкт-Петербург, 2013); У-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2014» (Санкт-Петербург, 2014); Международной юбилейной конференции "100 лет Оттовской морфологии: от рутинной гистологии к молекулярной микроскопии" (Санкт-Петербург, 2014); Межрегиональной научно-практической конференции «Современная гистологическая лаборатория: преаналитический этап, ИГХ, телемедицина» (Казань, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Лично автором проведены гистологическое, иммуногистохимическое и морфометрические исследования абортивного материала. Автором был разработан бланк для анамнестических исследований пациенток и алгоритм диагностики абортивного материала с учетом результатов гистологического и иммуногистохимического исследования. Цитогенетический анализ исследуемого материала проведен автором совместно с сотрудниками лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН (руководитель - член-корр. РАН, проф., д.м.н. Баранов В.С). Лично автором выполнено 80% работы.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в практику отдела патоморфологии ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта. СЗО РАМН. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 105 отечественных и 90 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста, иллюстрированы 20 таблицами, 29 рисунками и диаграммами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика основных этиологических факторов прерывания

беременности I триместра

Демографическая ситуация в Российской Федерации находилась в критической ситуации в 90-е годы XX века, когда смертность населения превысила рождаемость. Академиком РАМН Юрием Лисициным было предложено понятие, характеризующее последствия сложившейся ситуации -«русский крест».

Улучшение показателей естественного прироста населения наметилось в начале XXI века, когда показатели рождаемости превысили показатели смертности. (Айламазян Э.К, 2002; Кулаков В.И. с соавт., 2002; Сидельникова В.М., 2007; Беспалова О.Н. 2009).

На рождение здорового потомства влияет много факторов: большое число абортов в РФ, высокая частота соматической патологии у женщин, что имеет важное значение для нормального течения беременности в фертильном возрасте (Подзолкова М.Л. с соавт, 2013; Воропаева Е.Е., 2011).

Низкие показатели рождаемости связаны с социально-бытовой неустроенностью семьи, и повышением числа бесплодных браков, когда каждая двадцатая пара неспособна иметь детей (Кошелева Н.Г. с соавт., 1999, 2002; Тютюнник В.Л., 2004).

Самопроизвольное прерывание беременности, в частности НБ, особенно в I триместре, является актуальной проблемой и приобретает медико-социальное значение (Сидельникова В.М, 2007; Тетруашвили Н.К., 2008).

Согласно определению ВОЗ, аборт - самопроизвольное изгнание или экстракция эмбриона или плода массой до 500 г, что соответствует сроку гестации менее 22 недель. В соответствии с классификацией ВОЗ

самопроизвольные выкидыши (СВ) бывают ранние - до 12 недели гестации и поздние - с 13 по 21 неделю гестации.

По данным разных авторов, эмбриональные потери I триместра беременности встречаются наиболее часто у повторнобеременных женщин. При этом частота невынашивания последующей беременности может достигать 5055% и даже 90% при наличии отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (Сухих Г. Т. с соавт, 2003; Сидельникова В.М., 2002; Агаджанова А. А, 2003).

Причины неразвивающейся беременности I триместра очень разнообразны и зависят от множества условий (Ковалевская Т.С., 2003). Этиология НБ поликаузальна, когда факторы единовременно или последовательно оказывают неблагоприятное влияние на формирующийся эмбрион и ворсинчатый хорион (Poland В .J., 1984; Speroff L. et al., 1994; Baergen R.N. et al., 2005).

Многочисленные исследования показали, что в структуре причин невынашивания беременности в I триместре наиболее значимыми являются хромосомные, гормональные, иммунологические факторы, инфекционная патология матки, в частности хронический эндометрит (Каретникова H.A., 1980; Мещерякова A.B., 2000; Абжалилова А.Р., 2010; Hill J.A. et al., 1995; Imai T. yt al., 2001).

1.2 Характеристика хромосомных аномалий в этиологии неразвивающейся

беременности 1 триместра

При ранних абортах, особенно на первых 5-6 неделях, показатель хромосомных аномалий может составлять до 60% от всех наступивших беременностей (Глуховец Б.И. и соавт., 1999; Радзинский В.Е. с соавт., 2004; Boue A. et al., 1985).

Многие отечественные и зарубежные авторы высказывают мнение, что репродуктивные потери на ранних этапах развития являются отбором генетически неполноценных зародышей (Алипов В.И. и соавт., 1983; Баранов B.C. с соавт., 2000; Boue J. et al., 1975; Alberman E., 1976; Benirschke K., et al.,2006). По мнению Н.П. Бочкова (2006), В.М. Сидельниковой (2002), до 95% эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями погибают внутриутробно, и лишь незначительная их часть доживает до периода жизнеспособности.

Хромосомные аномалии могут возникать как в гаметогенезе, так и при оплодотворении, а также на ранних этапах эмбриогенеза. Влияние физических и биологических факторов на оогенез достаточно широко изучено на лабораторных животных. Так под влиянием радиационного излучения выявили повышение хромосомных аберраций у крыс и увеличение частоты хроматидных разрывов в ооцитах морской свинки (Баранов В.С, 2000; Бочков Н.П. с соавт., 1989). Влияние внешних факторов на аномалии хромосом у человека, таких как химические, физические, биологические и др., до конца не изучены (Алипов В.И и соавт., 1983; Гинзбург Б.Г., 2000).

Одним из важных и значимых факторов хромосомных аномалий служит возраст. Существует несколько теорий в пользу данного фактора: гипотеза «ограниченного пула» - с возрастом количество яйцеклеток в организме женщины уменьшается и при этом в «возрастных» яйцеклетках нарушается расхождение хромосом (Peters H. et al., 1980).

Также актуальной является гипотеза «продуктивной линии» - очередность вступления яйцеклеток в мейоз. Считается, что первичные половые клетки первыми достигшие гонад, также первыми вступают в мейоз, и первыми овулируют и для них характерна высокая частота хромосомных патологий. (Henderson A.S. et al., 1976).

По мнению многих авторов, в том числе Ф. Фогеля с соавт., (1989), а также Бочкова Н.П. (2006), вероятность рождения ребенка с генетическими отклонениями повышается по мере увеличения возраста матери (особенно у

женщин старше 35 лет). Эти риски присутствуют и у женщин до 20-летнего возраста.

Кроме того, в своих работах S. Munny et al., (1999), также показали повышение количества гетероплоидий в зависимости от возраста матери: в возрасте 20-34 лет - 16%, у 35-39-летних - 37%, а у 40-45-летних до 53%. Возможно, данный факт связан с более выраженными гормональными колебаниями у женщин раннего репродуктивного возраста по сравнению с женщинами старшего возраста.

Согласно данным В.И. Алипова с соавт., (1983), большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлено и возникает de novo. Хромосомные аберрации у зародышей могут возникать под действием разнообразных факторов экзогенного и эндогенного происхождения (Толмачев B.C., 1986; Иващенко Т.Э. с соавт., 2007; Мутовин Г.Р., 2008).

В то же время по данным B.C. Баранова с соавт., (2007) структурные хромосомные аномалии передаются потомству одним из родителей, в кариотипах которых присутствуют сбалансированные хромосомные перестройки. Значительно реже структурные аберрации возникают de novo в гаметогенезе, либо в клетках зародыша (генетический груз).

С увеличением срока гестации частота репродуктивных потерь, связанных с хромосомными патологиями, снижается. На сроке 20-24 недели патология кариотипа выявляется в 15-20% случаев, а на сроке более 25 недель - только 3,0%). К моменту рождения хромосомные аномалии обнаруживаются в 0,5 -0,9% случаях (Ковалевская Т.С. с соавт., 2003; Jacobs P. et al., 1995).

Хромосомные аномалии принято классифицировать на геномные (изменение числа хромосом) и структурные изменения (изменение структуры) хромосом. Каждая клетка организма имеет диплоидный набор хромосом, равный 46. Любые изменения числа хромосом (геномные мутации) являются численными аномалиями - гетероплоидиями. Один из вариантов - триплоидии (Зп=69). Лишние 23 хромосомы могут иметь как материнское, так и отцовское происхождение.

По данным B.C. Баранова с соавт, (2007), P. Jacobs et al., (1995) кариотип 69,ХУУ неизменно приводит к гибели плода, в то время как триплоидия 69,XXX и 69,ХХУ может привести к рождению живого ребенка. При анеуплоидии (изменение числа хромосом, не кратное 23) встречаются трисомии (2п+1=47, например, 47,ХУ,+21), моносомии (2п-1=45, например, 45,X), полисомии (тетрасомия, пентасомия). Моносомия X является единственной формой моносомии, при которой возможно внутриутробное развитие плода и живорождение. При данном кариотипе частота самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности достигает 90%. Хромосомные мутации (изменение структуры хромосом) характеризуются внутрихромосомными (делеция, инверсия и др.) и межхромосомными изменениями (транслокация и др.).

По данным разных авторов среди хромосомных аномалий у абортусов лидирующее положение занимают трисомии, а моносомии и полиплоидии могут варьировать между собой (моносомии 24,2% и триплоидии 15,1%, или 8,9% и 14,8% соответственно) (Сидельникова В.М., 2007; Benirschke К. et al., 2006). В своих исследованиях Б.И. Глуховец с соавт. (1999), Радзинский В.Е. с соавт. (2005), B.C. Баранов с соавт. (2007), показали, что у абортусов в 68% случаев были выявлены разнообразные трисомии, в 29% - моносомии и 3% полиплоидии.

Трисомии по хромосоме 2 являются абсолютно летальными и отсеиваются еще на доимплантационном этапе, крайне редко выявляются у абортусов. На различных сроках беременности у эмбрионов и плодов могут определяться трисомии по хромосомам 13, 18, 21, 22 и являются условно летальными. В то же время трисомия 16 встречается только на ранних сроках гестации. Кроме того, зарубежные и отечественные исследователи выявили, что в абортивном материале с хромосомными аномалиями преобладающими являются эмбрионы мужского пола (Айламазян Э.К 2007; Беспалова О.Н., 2009; Баранов B.C. с соавт., 2000).

В клинической практике морфологическое исследование ворсинчатого хориона с целью верификации хромосомных нарушений трофобласта достаточно

трудоемко и неоднозначно (Глуховец Б.И. с соавт., 1999). В то же время морфологическое описание хромосомной патологии у абортусов было подробно изложено в работах B.C. Горина с соавт., (2001) Е.С. Ворониной (2009), L. Danihel et al, (2002) К. Benirschke et al, (2006), согласно которым на этапе гистологического исследования ворсинчатого хориона возможна верификация данных отклонений. Авторы свидетельствуют, что при различных формах хромосомных аномалий имеются признаки, позволяющие с высокой долей точности диагностировать виды хромосомной патологии, в частности трисомии и моносомии X.

При гистологическом исследовании характерными признаками трисомии служит слабое развитие трофобласта, отсутствие капилляров и наличие отечности в строме ворсин. При трисомии по хромосоме 21 в ворсинчатом хорионе выявляются незрелые ворсины с сохранением стромальных каналов, дистрофическими изменениями с очагами отложения фибриноида в строме. Трисомия 18 характеризуется крупными размерами ворсин со слабым их ветвлением и очагами отложения фибриноида. Синцитий может выглядеть в виде щеточки (Воронина Е.С., 2009; Jauniaux Е. et al., 1998).

Для моносомии X характерно нормальное развитие ворсинчатого хориона с нормально сохраненным сосудистым руслом и в некоторых случаях фиброзные изменения стромы ворсин. В интервиллезном пространстве происходит формирование тромбов в 40% случаев, а в плодных оболочках отложения гемосидерина до 70% случаев. Эмбрион, как правило, не определяется, может присутствовать только остаток пуповинного тяжа. Если эмбрион все же присутствует, то для него характерны гидропические изменения (Глуховец Б.И. с соавт., 1999).

При триплоидиях с дополнительным отцовским набором отмечаются грубые изменения со стороны эмбриона и ворсин хориона, при сравнении с наличием дополнительного набора материнских хромосом. В этой ситуации эмбрион лучше сформирован, при этом его размеры меньше срока гестации, отмечаются менее выраженные гидропические изменения плаценты (Boue J. et

al., 1975; Boue A. et al., 1985). Гистологическая картина триплоидий характерна для частичного пузырного заноса. При этом выявляется гидропическая дегенерация стромы ворсин с участками гиперцеллюлярности стромы, отмечается гиповаскуляризация ворсин. В случае тетраплоидий были выявлены кистозно измененные ворсины со слабой васкуляризацией (Милованов А.П., 1999).

Необходимо обратить внимание на сроки сохранения неразвивающейся беременности в полости матки, поскольку при прекращении развития ворсинчатого хориона его эпителий подвергается дистрофическим изменениям и происходит повышение проницаемости стромы ворсин. В этом случае происходят гидропические изменения ворсинчатого хориона, не связанные с хромосомными нарушениями в трофобласте (Szulman А.Е., 1991).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Траль, Татьяна Георгиевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абжалилова, А.Р. Роль инфекций, передающихся половым путем, в возникновении нарушений репродуктивной функции у женщин / А.Р. Абжалилова // Молодой ученый.2010. - Т.2, №5. - С. 199-205.

2. Агаджанова, A.A. Невынашивание беременности / A.A. Агаджанова // Рус. мед. журн. - 2003. - №1. - С. 3-6.

3. Айламазян, Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике / Э.К. Айламазян. - 3-е изд., перераб. и доп. — СПб. : изд-во Н-Л, 2002. - 432 с.

4. Айламазян, Э.К. Акушерство: учебник для студентов медицинских вузов / Э.К. Айламазян. - СПб. : изд-во Н-Л, 2007 - 507 с.

5. Алипов, В.И. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии / В.И. Алипов, Г.Д. Головачев // Акушерство и гинекология. - 1983. - № 1. - С. 38-41

6. Аничков, Н.М. Патоморфология эндометрия при гормональных воздействиях / Н.М. Аничков // Арх. патологии. - 2001. - Т 63, № 6. - С. 3-8.

7. Асрибекова, М.К. Содержание половых гормонов в плазме и их рецепторов в эндометрии женщин в нормальном менструальном цикле / М.К. Асрибекова, С.К. Карпова // Проблемы эндокринологии. - 1986. - Т. 32, № 6. -С. 30-33.

8. Асрибекова, М.К. Рецепторы эстрогенов в децидуальной ткани женщин при введении простагландинов и самопроизвольном невынашивании беременности / М.К. Асрибекова, С.К. Карпова, Т.М. Астахова // Проблемы эндокринологии. - 1985. - № 2. - С. 26-29.

9. Астахова, Т.М. Сравнительное изучение консервативных методов искусственного прерывания беременности в I триместре : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Астахова Татьяна Михайловна. - М, 1993. - 24 с.

10. Баранов, B.C. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В [и др.] . - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

11. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2007. - 640 с.

12. Беспалова. О.Н Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н. Беспалова, О.Н. Аржанова, М.В. Асеев [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. -2001. - Т.50, №2. - С.8-13.

13. Беспалова, О.Н. Генетические факторы риска невынашивания беременности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : - 14.00.01 / Беспалова Олеся Николаевна. - СПб., 2009. - 34 с.

14. Бессмертная, B.C. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с первичным и вторичным бесплодием / B.C. Бессмертная, М.В. Самойлов, К.Г. Серебренникова, [и др.] // Арх. патологии. -2008. - Т. 70, № 4. - С. 31-34.

15. Бочков, Н.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды / Н.П. Бочков, А.Н. Чеботарев. - М.: Медицина, 1989. - 287 с.

16. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2006. - 479 с.

17. Васильева, Т.П. Социально-гигиенические проблемы профилактики невынашивания беременности / Т.П. Васильева, JI.B. Посисеева // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1998. -№ 4. - С. 56-59.

18. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, М.Н. Кузнецова, Н.Д. Фанченко. - М. : МИА, 1997. - 768 с.

19. Владимирова, Н.Ю. Роль генитальной вирусной инфекции в привычном невынашивании беременности / Н.Ю. Владимирова, Е.П. Когут, Е.Б. Наговицына //Акушерство и гинекология. - 1997. - №6. - С. 23-25.

20. Владимирова, Н.Ю. Эпидемиологические аспекты репродуктивных потерь / Н.Ю. Владимирова, Е.Б. Наговицина, A.JI. Сятковская // Проблемы репродукции. - 2001. - №3. - С. 54-57.

21. Воднева, Д.Н Роль кисспептинов в развитии ранней и поздней преэклампсии / Д.Н Воднева, Е.А.Дубова, К.А Павлов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 65-70.

22. Володин, H.H. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики / H.H. Володин, A.B. Дегтярева, Д.Н. Дегтярев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2004. - № 5. - С. 18-23.

23. Воронина, Е.В. Морфология соскобов эндометрия и плодных оболочек при ранних самопроизвольных абортах : автореф. дисс. ...канд. мед. наук : 14.00.15 / Воронина Елена Сергеевна. - Саратов, 2009 - 26 с.

24. Воропаева, Е.Е. Самопроизвольный аборт: патоморфоз, этиология, патогенез, клинико-морфологическая характеристика, реабилитация : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01; 14.03.02 / Воропаева Екатерина Евгеньевна. -Челябинск, 2011. - 45 с.

25. Газазян, М.Г. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность / М.Г. Газазян, Л.П. Гуман, В.В. Зуев // Материалы V Рос. форума «Мать и дитя» : Тезисы докладов - М, 2003. - С. 46-47.

26. Гинзбург, Б.Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования / Б.Г Гинзбург // Проблемы репродукции. - 2000. - №1. - С. 57-60.

27. Глуховец, Б.И. Функциональная морфология ворсин хориона и децидуальной ткани при рвоте беременных / Б.И. Глуховец, В.Х. Лушников, З.В. Белкина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1985. — № 5. — С. 66-68.

28. Глуховец, Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. - СПб. : ГРААЛЬ, 1999.-96 с.

29. Глуховец, Б.И. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец, В.Н. Тарасов // Арх. патологии. - 2001. - Т. 63, № 3. - С. 31-36.

30. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. -СПб. : ГРААЛЬ, 2002. - 448 с.

31. Глуховец, Б.И. Патогенетические основы гормональной гипотрофии эндометрия при ранних самопроизвольных выкидышах / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец, В.Н. Тарасов // Арх. патологии. - 2002. - Т.64, № 5. - С. 28-31.

32. Горин, B.C. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний / B.C. Горин, В.Н. Серов, С.Г. Жабин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2001. -№1. - С. 5-8.

33. Демина, Т.Н. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса / Т.Н. Демина, Э.А. Майлян, И.Д. Гюльмамедова [и др.] // Репродуктивное здоровье женщины. - 2003. - Т. 1, № 13. - С. 43-48.

34. Зароченцева, Н.В. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза / Н.В. Зароченцева // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. — Т. 2, № 1. - С. 49-52.

35. Иващенко, Т.Э. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / Т.Э. Иващенко, О.Н. Беспалова, O.A. Тарасенко [и др.] // Молекулярная медицина. - 2007. - №3. - С. 19-26.

36. Каретникова, H.A. Генетические факторы в этиологии привычного выкидыша и врожденных пороков развития неясного генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01; 03.00.15 / Каретникова Наталия Александровна. - М., - 1980.-20 с.

37. Кира, Е.Ф. Невынашивание беременности: методические рекомендации / Е.Ф. Кира, Ю.В. Цвелев, В.Ф. Беженарь [и др.] - СПб,: Бионт, 1999. - 55 с.

38. Ковалевская, Т.С. Генетические аспекты невынашивания беременности / Т.С. Ковалевская, H.H. Вассерман, С.М. Тверская [и др.] // Мед. генетика. -2003. - Т.2, №11. _ С.480-484.

39. Коваленко, В.Л. Патоморфология эндометрия при бактериальном вагинозе, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков [и др.] // Арх. патологии. - 2008. - Т. 70, № 2. - С. 6-8.

40. Корнюшина, Е.А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией / Е.А. Корнюшина, М.С. Зайнулина //Журн. акушерства и женских болезней. - 2008. -Т. 57, №4.-С. 89-95.

41. Кошелева, Н.Г. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности / Н.Г. Кошелева, М.А. Башмакова, Т.А. Плужникова // Мир медицины. - 1999. - № 3/4. - С. 44-47.

42. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности: нейроэндокринные причины / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Мир медицины. - 1999. - № 9/10. -С 19-22.

43. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение : учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова. - СПб. : изд-во H-J1, 2002. - 59 с.

44. Кузнецова, A.B. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его

i

регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности / A.B. Кузнецова, B.C. Пауков, И.Н. Волощук [и др.] // Арх. патологии. - 2002. - Т.64, №1. - С. 18-22.

45. Кулаков, В.И. Руководство по безопасному материнству / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Ю.И Барашнев [и др.] // - М. : Триада-Х, 1998. - 531 с.

46. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 2. - С. 4-7.

47. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция : рук. для врачей / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, B.J1. Тютюнник. - М. : Медицина, 2004. - 494 с.

48. Левкович, М.А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.36 / Левкович Марина Аркадьевна. - Ростов н/Д, 2009. - 43 с.

49. Мельникова, С.Е. Невынашивание беременности : учебное пособие / С.Е. Мельникова, Т.С Хаджиева, В.М. Орлов [и др.] - СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2007. - 85 с.

50. Мещерякова, A.B. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Мещерякова Алла Вадимовна. - М., 2000. — 20 с.

51. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод : руководство для врачей / А.П. Милованов. - М. : Медицина, 1999. - 448 с

52. Милованов, А.П. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области / А.П. Милованов, А.К. Кириченко // Арх. патологии. - 2001. - Т. 63, № 5. - С. 3-8.

53. Милованов, А.П. Микроокружение эмбриона человека » / А.П. Милованов, М.М. Мустафа, С.Н. Серебряков : материалы I междунар. конф. «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы - М., 2002. - С. 50-54.

54. Милованов, А.П. Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме / А.П Милованов, Т.А. Долженко, E.JI. Давтян // Арх. патологии. - 2005. - Т.67, № 1. -С. 9-13.

55. Милованов, А.П. Децидуализация эндометрия как фактор, регулирующий цитотрофобластическую инвазию в течение I триместра беременности / А.П. Милованов, Т.В. Фокина, H.A. Старосветская [и др.] // Арх. патологии. - 2007. - Т 69, № 5. - С. 31-34.

56. Милованов, А.П. Неразвивающаяся беременность: гистологические и иммуногистохимические маркеры эндокринных нарушений в соскобах эндометрия / А.П. Милованов, М.Н. Болтовская, Т.В. Фокина [и др.] // Арх. патологии. 2008. - Т. 70, № 6. - С. 22-25.

57. Милованов, А.П. Цитотрофобластическая инвазия - ключевой механизм развития нормальной и осложненной беременности / А.П. Милованов, А.К Кириченко. - Красноярск : Литера-принт, 2009. - 188 с.

58. Мисник, В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности : автореф. дис. ...канд. мед. наук 14.00.01 / Мисник Виктория Викторовна. - М., 2004. - 23 с.

59. Мутовин, Г.Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии : учеб. пособие для вузов / Г.Р. Мутовин. — 3-е изд, перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 830 с

60. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель /B.C. Новиков. -СПб. : Наука, 1996.-276 с.

61. Орлов, A.B. Роль факторов роста в патогенезе неразвивающейся беременности / A.B. Орлов, И.И. Крукиер, H.A. Друккер, JI.B. Каушанская // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2005. - №3. - С. 7-9.

62. Орлов, P.C. Нормальная физиология: учебник / P.C. Орлов, А.Д. Ноздрачёв. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 688 с.

63. Павлов, К. А. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста / К.А. Павлов, Е.А. Дубова, А.И. Щеголев. // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 1116.

64. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Журн. акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. 53, №1. - С. 89-97.

65. Пальцев М.А. Морфологическая характеристика хориона при спонтанных абортах хромосомной этиологии / М.А. Пальцев, Ю.В. Горбачева, И.Н. Волощук [и др.] // Арх. патологии. - 2004. - Т. 66, № 6. - С. 11-15

66. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А Пальцев, И.М. Кветной. - 3-е изд. - М. : Шико, 2014. - 752 с.

67. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 3. - С. 5-8.

68. Подзолкова, M.JI. Инфекционные аспекты неразвивающейся беременности / M.JI. Подзолкова, В.Г. Истратов, Б.Б. Мукова [и др.] // Материалы III Российского форума «Мать и дитя» : тезисы докладов. - М, 2001. -С. 151-152.

69. Подзолкова, H.M. Невынашивание беременности : учебн.-метод. пособие / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, A.A. Нестерова [и др.] . - М., 2004. - 40 с.

70. Подзолкова, Н.М. Невынашивание беременности : практическое руководство / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Т.В. Шевелева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 128с.

71. Радзинский, В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности : монография / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. - изд., 3-е, расшир. и доп. - М. : Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

72. Радзинский, В.Е. Патогенез ранней недостаточности формирующегося плацентарного ложа / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, A.A. Оразмурадов // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2002. - № 2/3. - С. 8-10

73. Радзинский, В.Е. Экстарэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, И.Н. Ордиянц. - М. : МИА, 2004. - 393 с.

74. Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В. Мисник // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 24-29.

75. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадов, А.П. Милованов [и др.] - М. : МИА, 2005. - 448 с.

76. Рачкова, О.В. Патоморфология эндометрия и плаценты при невынашивании беременности : авторф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.02 / Рачкова Ольга Вадимовна. - Саратов, 2012. - 25 с.

77. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. — 3-е изд. перераб. и доп. -Казань : Титул, 2004. - 456с.

78. Савина, В.А. Овариальная ароматаза р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников / В.А. Савина // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 1. - С. 84- 89.

79. Самородина, Л.А. Невынашивание беременности : иммунологические и гормональные аспекты / Л.А. Самородина, Т.Л. Кормакова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - № 2. - С. 28-32.

80. Сеидова, Л.А. Паракринные регуляторы имплантации (обзор литературы) / Л.А. Сеидова, К.А. Яворовская // Проблемы репродукции. — 2010. - № 3. - С. 7-10

81. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В.Овсянникова. - 3-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 528 с.

82. Серова, Л.Д. Иммунологический НЬА- статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии : методические рекомендации. / Серова Л.Д, Манишкина Т.В. - М, 1998. - 12 с.

83. Серова, О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. - 2001. -№1.-0. 19-23.

84. Сидельникова, В.М. Многофакторная оценка риска невынашивания беременности / В.М. Сидельникова, С.И.// Акушерство и гинекология. - 1989. -№6.-С. 18-20.

85. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2000. - 304 с.

86. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2002. - 304 с.

87. Сидельникова, В.М, Иммунные аспекты привычного невынашивания беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Матерериалы V Рос. форума «Мать и дитя» : тезисы докладов. - М, 2003. - С. 202-203.

88. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. - М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

89. Сидельникова, В.М. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов. - М. : Триада-Х, 2004. - 192 с.

90. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему / Сидельникова, В.М // Акушерство и гинекология. - 2007. -№5.-С. 24-27.

91. Сидорова, И.С. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, С.М. Воеводин // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С. 40-45.

92. Сидорова, И.С. Руководство по акушерству / И.С. Сидорова, В.И. Кулаков, И.О Макаров. - М.: Медицина, 2006. - 848 с.

93. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журн. акушерства и женских болезней. — 2007. - Т. 56, №3. - С. 129133.

94. Соколов, Д.И. Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе : автореф. дис. ... д-ра. биол. наук : 14.00.36 / Соколов Дмитрий Игоревич. — СПб., 2009. — 39 с.

95. Сухих, Г.Т., Ванько JT. В. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. - М. : Изд-во РАМН, 2003. - 400 с.

96. Тапильская, Н.И. Невынашивание беременности: патогенез, клиника, фармакологическая коррекция / Н.И. Тапильская; ред. П.Д. Шабанов. - СПб. : Грэм, 2002. - 96 с.

97. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук 14.00.01 / Тетруашвили Нана Картлосовна. - М., 2008. - 50 с.

98. Ткаченко, В.Б. Профилактика и терапия невынашивания беременности при гиперандрогении : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Ткаченко Виктория Борисовна. - Киев, 1992. - 23 с.

99. Толмачев, B.C. Генетические факторы риска невынашивания беременности : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.15 / Толмачев Владимир Сергеевич. - М., 1986. - 31 с.

100. Топчиева, О.И. Гистологическая диагностика по соскобам эндометрия / О.И. Топчиева. -М. : Медицина, 1967. - 136 с.

101. Топчиева, О.И. Биопсии эндометрия / О.И. Топчиева, В.А. Прянишников, З.П. Жемкова. - М. : Медицина, 1978. - 232 с.

102. Тютюнник, B.JI. Морфофункциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности и инфекции / B.JI. Тютюнник, В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 6. - С. 1116

103. Тютюнник, B.JI. Эффективность подготовки и планирования беременности у женщин с инфекцией / B.JT. Тютюнник // Акушерство и гинекология. - 2004. - №4. - С. 33-37

104. Фогель, Ф. Генетика человека: в 3 т. : пер. с англ. / Ф. Фогель, A.M. Мотульски-М. : Мир, 1989. т. 1. -312 с.

105. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий. - СПб. : Сотис, 1994. - 480 с.

106. Alberman, Е. Spontaneous abortion: epidemiology // Spontaneous abortion: diagnosis and treatment / Stabile S, Grudzinkas G, Chard T, editors. - London : Springer-Verlag, 1992. - P. 9-20.

107. Alberman, E.Maternal factors associated with fetal chromosomal anomalies in spontaneous abortions / E. Alberman, M. Creasy, M. Elliott, C. Spicer // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1976. - Vol. 83, N 8. - P. 621-627.

108. Albrecht, E.D. Steroid hormone regulation of angiogenesis in the primate endometrium / E.D. Albrecht, G.J. Pepe // Front. Biosci. - 2003. - Vol.8. - d. 416429.

109. Baergen, R.N. Manual of Benirschke and Kaufmann's pathology of the human placenta / Baergen R.N. - New York : Springer, 2005. - 518 p.

110. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of Health Science / A.E. Beer, J. Kwak // Chicago Medical School. - 2000. - P. 96.

111. Beer, A.E. Reproductive, medicine program Finch University of Health Science / A.E. Beer, J. Kwak // Chicago Medical School. - 1999, N 8. - P. 132.

112. Benirschke, K. Pathology of the human placenta / K. Benirschke, P. Kaufmann, R. Baergen. - New York : Springer, 2006. - 1070 p.

113. Bilban, M. Kisspeptin-10, a KiSS-l/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts / M. Bilban, N. Ghaffari-Tabrizi, E Hintermann [et al.] // J. Cell. Sei., 2004. - Vol.117, pt. 1. - P. 1319-1328.

114. Bischof, P. Biochemistry and molecular biology of trophoblast invasion / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2001. - Vol. 943. - P. 157-162.

115. Bischof, P. Effects of decidua-conditioned medium and insulin-like growth factor binding protein-1 on trophoblastic matrix metalloproteinases and their inhibitors / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana [et al.] // Placenta. 1998. - Vol. 19, N 7. - P. 457-464.

116. Bischof, P. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // J. Reprod. Fertil. Suppl. 2000. - Vol. 55. - P. 6571.

117. Bischof, P. Molecular mediators of implantation / P. Bischof, A. Campana // Baillieres Best Pract Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 14, N 5. - P. 801814.

118. Bischof, P. Paracrine and autocrine regulators of trophoblast invasion—a review / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // Placenta. 2000. - Vol. 21, suppl. A. -P. S.55-S60.

119. Black, K.D. Prevention of recurrent fetal loss caused by antiphospholipid syndrome / K.D. Black, M. Ecker, R.J. Librizzi // J. Perinatol. . - 1996 . - Vol. 16, N 3,pt l.-P. 181-185.

120. Bogie, L.V. Developmental expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors and VEGF binding in ovine placenta and fetal membranes / L.V. Bogie, R.A. Brace, C.Y. Cheung // Placenta. - 2001. - Vol. 22, N 4. - P. 265275.

121. Botella-Zlusia, J. Edocrinology of women / J. Botella-Zlusia. - Philadelphia : Saunders. - 1973-58 p.

122. Boue, J. The epidemiology of human spontaneous abortions with chromosomal anomalies / J. Boue, A. Boue, P. Lazar // Aging Gametes / es. Blandau R. J. Basel, 1975. - P. 330-348.

123. Boue, A. Cytogenetics of pregnancy wastage. / A. Boue, J. Boue, A. Gropp //Adv. Hum. Genet. - 1985.-Vol.14, N 1. .-P. 57.

124. Bulletti, C. Endometrial and embryonic factors involved in successfull implantation / C. Bulletti, V. Polli, F. Licastro, R. Parmeggiani // Ann. NY Acad. Sci.. - 1994.-Vol. 734.-P. 221-231.

125. Bulletti, C. Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage / C. Bulletti, C. Flamigni, E. Giacomucci // Hum. Reprod. Update / -1996.-Vol. 2, N2.-P. 118-136.

126. Burton, G.J. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.J. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. -Vol. 138, N6.-P. 895-902.

127. Burton, G.J. The influence of the intrauterine environment on human placental development / G.J. Burton, E. Jauniaux, D.S. Charnock-Jones // Int. J. Dev. Biol. - 2010. - Vol. 54, N 2/3. - P. 303-312.

128. Choi, B.C. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Thl cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss / B.C. Choi, K. Polgar, L. Xiao [et al.] // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15, suppl. 1m P. 46-59.

129. Coulam, C.B. Endocrine factors associated with recurrent spontaneous abortion / C.B. Coulam, J.J.Stern // Clin. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 37, N 3. - P. 730-744.

130. Danihel, L. Expression of proliferation and apoptotic markers in human placenta during pregnancy / L. Danihel, P. Gomolcak, M. Korbel [et al.] // Acta Histochem. - 2002. - Vol. 104, N 4. - P. 335-338.

131. de Roux, N. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSSl-derived peptide receptor GPR54 / N. de Roux, E. Genin, J.C. Carel [et al] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol. 100, N19.-P. 10972-10976.

132. Demetroulis, C. A prospective RCT comparing medical and surgical treatment for early pregnancy failure / C. Demetroulis, E. Saridogan, D. Kunde [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 6, N 2. - P. 365-369.

133. Dias, S. VEGF(165) promotes survival of leukemic cells by Hsp90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition / S. Dias, S.V. Shmelkov, G. Lam [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99, N 7. - P. 2532-2540.

134. Elami-Suzin, M. Role of natural killer cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss / M. Elami-Suzin, D. Mankuta // Harefuah. - 2007. - Vol. 146, N2.-P. 140-144, 164.

135. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9, N 6. - P. 669-676.

136. Forbes, K. Maternal growth factor regulation of human placental development and fetal growth / K. Forbes, M. Westwood // J. Endocrinol. - 2010. . -Vol. 207, N 1.-P. 1-16.

137. Freedman, S.B. Plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) levels after intramuscular and intramyocardial gene transfer of VEGF-1 plasmid DNA / S.B. Freedman, P. Vale, C. Kalka [et al.] // Hum. Gene. Ther. - 2002. - Vol. 13, N 13. - P. 1595-1603.

138. Gomez-Benitez, J. Time course of anterior pituitary estrogen receptor after low 17 beta-estradiol doses in ovariectomized rats / J. Gomez-Benitez, B.N. Diaz-Chico // J. Steroid Biochem. - 1985. - Vol.23, N. 1. - P. 77-80.

139. Graham, C.H. Effect of transforming growth factor-beta on the plasminogen activator system in cultured first trimester human cytotrophoblasts / C.H. Graham // Placenta.-1997.-Vol. 18, N2/3.-P. 137-143.

140. Henderson, A.S. Chromosomal distribution of rDNA in pan paniscus, Gorilla gorilla beringei, and symphalangus syndactylus: comparison to related

primates / A.S. Henderson, K.C. Atwood, D.Warburton // Chromosoma. - 1976. -Vol. 59, N2.-P. 147-155.

141. Hill, J.A. Immunohistochemical studies of human uteroplacental tissues from first-trimester spontaneous abortion / J.A. Hill, G.C. Melling, P.M. Johnson // Am. J. Obstetr. Gynecol. - 1995. - Vol. 173, N 1. - P. 90-96.

142. Horikoshi, Y. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans / Y. Horikoshi, H. Matsumoto, Y. Takatsu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -Vol. 88, N2.-P. 914-919.

143. Huppertz, B. Apoptosis and its role in the trophoblast / B. Huppertz, M. Kadyrov, J.C. Kingdom // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. Vol. 195, N. 1. - P. 29-39.

144. Huppertz, B. Apoptosis and syncytial fusion in human placental trophoblast and skeletal muscle / B. Huppertz, D.S. Tews, P. Kaufmann // Int. Rev. Cytol. - 2001. -Vol. 205.-P. 215-253.

145. Imai, T. HLA-class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion / T. Imai, K. Takakuwa, K. Ishii [et al.] // J. Perinat. Med. - 2001. - Vol. 29, N5.-P. 427-432.

146. Jacobs, P. The origin of numerical chromosome abnormalities / P. Jacobs, T. Hassold // Adv. Genet. - 1995. - Vol. 33. - P. 101-133.

147. Janne, O. Uterine estrogen and progestin receptors and their regulation / O. Janne, V. Isomaa, H. Isotalo [et al.] // Ups. J. Med. Sci. Suppl. - 1978. - Vol. 22. - P. 62-70.

148. Jauniaux, E. Chromosomally abnormal early ongoing pregnancies: correlation of ultrasound and placental histological findings / E. Jauniaux, J. Hustin // Hum. Pathol. - 1998.-Vol. 29, N 11.-P. 1195-1199.

149. Kassis, J.A. On the mechanism of estrogen receptor replenishment: recycling, resynthesis and/or processing / J.A. Kassis, J. Gorski // Mol. Cell. Biochem. - 1983. - Vol. 52, N 1. - P. 27-36.

150. Kaufinann, P. Control of normal trophoblast invasion in the human / Surgical pathology update 2001, Berlin. 2001. - P. 161-165.

151. Kaufmann, P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. II. Changes during normal pregnancy / P. Kaufmann, T.M. Mayhew, D.S. Charnock-Jones // Placenta. - 2004. - Vol. 25, N 2|3. - P. 114-126.

152. Khong, T.Y. Defective haemochorial placentation as a cause of miscarriage: a preliminary study / T.Y. Khong, H.S. Liddell, W.B. Robertson // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1987. - Vol. 94, N 7. - P. 649-655.

153. Klentzeris, L.D. The role of endometrium in implantation / L.D. Klentzeris //Hum. Reprod.-1997.-Vol. 12: suppl ll.-P. 170-175.

154. Klentzeris, L.D. Placental protein 14 in cycles with normal and retarded endometrial differentiation / L.D. Klentzeris, J.N. Bulmer, M. Seppala [et al.] // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9, N 3. - P. 394-398.

155. Kotani, M. Parmentier M. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 / M. Kotani, M. Detheux, A. Vandenbogaerde [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N37.-P. 34631-3436.

156. Kreitmann, B. Estrogen and progestin regulation of the progesterone receptor concentration in human endometrium / B. Kreitmann, R. Bugat, F. Bayard // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - Vol. 49, N 6. - P. 926-929

157. Kreitmann, B. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in human endometrium during gestation / B. Kreitmann, F. Bayard // Acta Endocrinol (Copenh). - 1979. - Vol. 92, N 3. - P. 547-552.

158. Kumar, S. Progesterone induces calcitonin expression in the baboon endometrium within the window of uterine receptivity / S. Kumar, A. Brudney, Y.P. Cheon [et al.] // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 68, N 4. - P. 1318-1323.

159. Kutzleb, C. Discovery of novel regulatory peptides by reverse pharmacology: spotlight on chemerin and the RF-amide peptides metastin and QRFP / C. Kutzleb, A. Busmann, M. Wendland [et al.] // Curr. Protein. Pept. Sci. - 2005. -Vol. 6, N 3. — P. 265-278.

160. Kwak, J.Y. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses / J.Y.

Kwak, A.E. Beer, S.H. Kim [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 41, N 1. -P. 91-98.

161. Kwak-Kim, J.Y. T helper 1 and 2 immune responses in relationship to pregnancy, nonpregnancy, recurrent spontaneous abortions and infertility of repeated implantation failures / J.Y. Kwak-Kim, A. Gilman-Sachs, C.E. Kim // Chem. Immunol. Allergy. - 2005. - Vol. 88. - P. 64-79.

162. Lee, J.H. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene / J.H. Lee, M.E. Miele, D.J. Hicks [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -1996.-Vol. 88.-N23.-P. 1731-1737.

163. Lee, J.H. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDA-MB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1 / Lee J.H, Welch D.R.// Cancer Res. - 1997. - Vol. 57, N.12.-P. 2384-2387.

164. Lenton, E.A. Plasma concentrations of human chorionic gonadotropin from the time of implantation until the second week of pregnancy / E.A. Lenton, L.M. Neal, R. Sulaiman // Fertil. Steril. - 1982. - Vol. 37,N 6. - P. 773-778.

165. Li, T.C. An analysis of the pattern of pregnancy loss in women with recurrent miscarriage / T.C.L i, T. Iqbal, B. Anstie [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. -Vol. 78, N5.-P. 1100-1106.

166. McDonnel, D.P. Molekular pharmacology of estrogen and progesterone recetors. Menopause // Biology and pathobiology R.A. ed Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. - San Diego, 2000. - P. 3-12.

167. Mertens, H.J. Androgen, estrogen and progesterone receptor expression in the human uterus during the menstrual cycle / HJ. Mertens, M.J. Heineman, P.H. Theunissen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol. 98, N 1. -P. 58-65.

168. Moutsatsou, P. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium / P. Moutsatsou, C.E. Sekeris // Ann. NY Acad. sei. - 1997. - Vol. 816. - P. 99-115.

169. Muir, A.I. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 / A.I. Muir, L. Chamberlain, N.A. Elshourbagy [et al.] // J. Biol. Chem.-2001.-Vol. 276, N31.-P. 28969-28975.

170. Munny, S. Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in human embryos / S. Munny, C. Magli, J. Cohen [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. -Vol.14, N9.-P. 2191-2199.

171. Munne, S. Spontaneous abortions are reduced after preconception diagnosis of translocations / S. Munne, L. Morrison, J. Fung [et al.] // J. Ass. Reprod. Genet. -1998.-Vol. 15, N5.-P. 290-296.

172. Murray, M.J. Embryo implantation and tumor metastasis: common pathways of invasion and angiogenesis / M.J. Murray, B.A. Lessey // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1999. - Vol. 17, N 3. - P. 275-290.

173. Mutter, G.L. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators / G.L. Mutter, L. Bergeron, L. Deligdisch [et al.] // Modern. Pathol. - 2008. - Vol. 21, N 5. - P. 591-598.

174. Mylonas I. Tmmunohistochemical analysis of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta and progesterone receptor in normal human endometrium / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani [et al.] // Acta. Histochem. - 2004. - Vol. 106, N 3. - P. 245-252.

175. Mylonas, I. Normal and malignant human endometrium express immunohistochemically estrogen receptor alpha (ER-alpha), estrogen receptor beta (ER-beta) and progesterone receptor (PR) / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani [et al.]. // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25, N 3A. - P. 1679-1686.

176. Oakeshott, P. Association between bacterial vaginosis or chlamydial infection and miscarriage before 16 weeks' gestation: prospective community based cohort study / P. Oakeshott, P. Hay, S. Hay [et al.] // BMJ. - 2002. - Vol. 325, N 7376.-P.1334

177. Ohtaki,T. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor / T. Ohtaki, Y. Shintani, S. Honda [et al.] // Nature. -2001. - Vol. 411, N 6837. - P. 613-617.

178. Poland, B.J. Recurrent spontaneous abortion / B.J. Poland // Eur. J. Obstet. Gynec. Repod. Biol. - 1984. - Vol. 16, N 6. - P.369-375.

179. Poland, B.J. Embryonic development in consecutive specimens from recurrent spontaneous abortions / B.J. Poland, B.H. Yuen // Am. J. Obstet. Gynecol. -1978.-Vol. 130, N5.-P. 512-515.

180. Rai, R. The modern preventative treatment of miscarriage / R. Rai, K. Clifford, L. Regan // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol.103, N 2. - P. 106-110.

181. Redman, C.W. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. / C.W. Redman, I.L. Sargent // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - suppl A. - P. S38-S42.

182. Rosenfield, R.L. Dysregulation of cytochrome P450c 17 alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome / R.L. Rosenfield, R.B. Barnes, J.F. Cara [et al.] // Fertil. Steril. - 1990. -Vol. 53, N 5. -P. 785-791.

183. Salazar, E.L. The role of progesterone in endometrial estradiol and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion / E.L. Salazar, L. Calzada // Gynecol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 23, N 4. - P. 222-225.

184. Seminara, S.B. The GPR54 gene as a regulator of puberty / S.B. Seminara, S. Messager, E.E. Chatzidaki [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, N 17. - P. 1614-1627.

185. Shiota, K. / Maternal fertility, reproductive loss, and defective human embryos / K. Shiota // J. Epidemiol. Commun. Health. - 1989. - Vol.43, N 3. - P. 261-267.

186. Shiozawa, T. Cyclic changes in the expression of steroid receptor coactivators and corepressors in the normal human endometrium / T. Shiozawa, H.C. Shih, T. Miyamoto, Y.Z. Feng, J. Uchikawa, K. Itoh, I. Konishi // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2003. -Vol. 88, N2.-P. 871-878.

187. Speroff, L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility / Speroff, L, Glass R.H, Kase N.G. - 5-th. ed. - Baltimore and others : Williams & Wilkins, 1994. - 1029 p.

188. Sylven, C. Angiogenic gene therapy / Sylven C. // Drugs Today (Bare) . -2002. - Vol. 38, N 12. - P. 819-827.

//

,142 / Jy

189. Szekeres-Bartho, J. The Tmmunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production / J. Szekeres-Bartho, Z. Faust, P. Varga [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol - 1996. - Vol. 35, № 4. - P.348-351.

190. Szulman, A.E. Examination of the early conceptus / A.E. Szulman // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1991. - Vol. 115, N 7. - P. 696-700.

191. Takino, T. Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by matrix metalloproteinases / T. Takino, N. Koshikawa, H. Miyamori [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, N 30. - P. 4617-26.

192. Vianna, J.L. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European Multicenter Study of 114 patients / J.L. Vianna, M.A. Khamashta, J. Ordi-Ros [et al.] // Am. J. Med. - 1994. - Vol. 96, N 1. - P. 3-9.

193. Vince, G.S. Immunobiology of human uteroplacental macrophages friend and foe? / G.S. Vince, P.M. Johnson // Placenta. - 1996. - Vol. 17, N 4. - P. 191-199.

194. Vojvodic, S. The HLA antigen system in married couples with recurrent spontaneous abortions / S. Vojvodic, B. Belie // Med. Pregl. - 2001. - Vol. 54, N 1/2. - P. 75-79

195. Walch, K.T. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions / K.T. Walch, J.C. Huber // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2008. - Vol. 22, N2.-N. 375-389.