Патогенетическое обоснование фармакологической коррекции резистентности организма к комплексному воздействию неблагоприятных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ким Алексей Евгеньевич

• Ким Алексей Евгеньевич
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Ким Алексей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Соответствие исследований государственным и ведомственным

программам:

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Внедрение полученных результатов

Ожидаемый медико-социальный и экономический эффекты

Соответствие паспортам заявленных научных специальностей

Основные положения, выносимые на защиту:

Степень достоверности и апробация работы:

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных

результатов

Публикации

Структура и объем диссертации

Глава 1. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КОМБИНИРОВАННЫМ ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ И ПУТИ ЕЕ ПОВЫШЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общебиологическая и патофизиологическая характеристика понятий

«резистентность» и «экстремальность»

1.2 Патофизиологические особенности взаимодействия нескольких

неблагоприятных факторов

1.2.1 Комбинированное воздействие на организм химического и электромагнитного факторов

1.2.2 Особенности комбинированного одновременного воздействия двух

физических факторов

1.2.3 Теоретические аспекты взаимодействия двух одновременно

протекающих патологических процессов

1.3 Фармакологическая коррекция переносимости экстремальных воздействий

1.3.1 Антигипоксанты как потенциальные средства повышения полирезистентности к экстремальным воздействиям

1.3.2 Нейропротекторные средства как средства повышения резистентности к экстремальным воздействиям

1.3.3 Пептидные биорегуляторы как средства повышения резистентности к экстремальным воздействиям

1.3.4 Актопротекторы как перспективные средства повышения резистентности организма к экстремальным условиям

1.3.5 Ноотропы с психоактивирующим действием как перспективные средства повышения резистентности организма к экстремальным условиям

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕМА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация и принципы исследования

2.2 Моделирование неблагоприятных воздействий

2.2.1 У здоровых добровольцев

2.2.2 У лабораторных животных

2.3 Методы оценки функционального состояния добровольцев

2.3.1 Методики оценки функционального состояния ЦНС

2.3.2 Методики исследования сердечно-сосудистой системы

2.3.3 Методики оценки физической работоспособности и энерготрат

2.3.4 Методы оценки теплового состояния

2.3.4 Биохимические, гематологические, иммунологические и эндокринологические методы исследования

2.4 Методика оценки экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора НШ-1а в тканях крыс в ответ на экстремальное воздействие

2.5 Методы оценки спонтанной поведенческой активности лабораторных

животных

2.6. Методы оценки безопасности исследуемого соединения

2.6.1 Изучение общей токсичности

2.7 Исследуемые биологически активные вещества и препараты сравнения

2.8 Методы статистического анализа

Глава 3. ОЦЕНКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРЕНОСИМОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ

3.1 Оценка и прогнозирование резистентности к умеренной гипоксии

3.2 Оценка и прогнозирование резистентности к гипертермии

3.3 Оценка и прогнозирование резистентности к гипотермии

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ОДНОВРЕМЕННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ ГИПОКСИЧЕСКОГО И ТЕМПЕРАТУРНОГО ФАКТОРОВ. ФОРМИРУЮЩИХ СИНДРОМ ВЗАИМНОГО ОТЯГОЩЕНИЯ

4.1 Патофизиологические аспекты формирования синдрома взаимного отягощения при одновременном воздействии нескольких неблагоприятных факторов

4.1.1 Особенности формирования феномена взаимного отягощения при одновременном воздействии гипоксии и гипертермии (на примере горно-пустынной местности)

4.1.2 Особенности формирования феномена взаимного отягощения при одновременном воздействии гипоксии и гипотермии (на примере Арктических и Антарктических климато-географических зон)

4.2. Сравнительная оценка комплексного воздействия неблагоприятных факторов внешней среды (гипоксия, гипертермия, гипотермия) на лабораторных животных

4.2.1 Разработка экспериментальных моделей и предварительная оценка предельной переносимости воздействия неблагоприятных факторов по отдельности на организм лабораторных животных

4.2.2 Исследование влияния гипоксии на переносимость гипертермии

4.2.3 Исследование влияния гипертермии на переносимость гипоксии162

4.2.4 Исследование влияния гипоксии на переносимость гипотермии

4.2.5 Исследование влияния гипотермии на переносимость животными гипоксии

4.3 Двухфакторный дисперсионный анализ взаимодействия гипоксии и

теплового воздействия

Глава 5. ВЫЯВЛЕНИЕ УНИВЕРСАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УРОВЕНЬ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА К НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ

5.1 Исследования в полярных по уровню переносимости экстремальных воздействий группах здоровых добровольцах

5.1.1 В условиях умеренной гипоксии

5.1.2 В условиях гипертермии

5.1.3 В условиях гипотермии

5.2 Реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при воздействии неблагоприятных факторов экстремального диапазона

5.3 Реактивность вегетативной нервной системы

5.3.1 Особенности влияния вегетативной регуляции на переносимость умеренной гипоксии

5.3.2 Особенности влияния вегетативной регуляции на переносимость экстремальной гипертермии

5.4 Реактивность системы иммунитета

5.5 Исследование процессов перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной системы при экстремальных воздействиях

5.6 Влияние уровня устойчивости к гипоксии на переносимость других экстремальных воздействий

5.6.1 Исследование экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора НШ1а в тканях крыс, различающихся по уровню устойчивости к гипоксии

5.6.2 Исследование экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора ШР-1а в условиях гипертермии

Глава 6. ОБОСНОВАНИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ПОВЫШЕНИЮ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА К НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ

6.1 Обоснование направлений фармакологической коррекции

6.2 Сравнительное исследование активности антигипоксантов на высотный порог лабораторных животных

6.3 Исследование субстратного комплекса

6.4 Исследование промышленно выпускаемых пептидных биорегуляторов кортексина, пинеамина, простатилена, тималина и тимогена

6.5 Исследование зависимости «Доза-Эффект» для продукта специализированного функционального питания «Фламенко» в тесте вынужденного плавания животных

Глава 7. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ПОВЫШЕНИЮ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА К КОМПЛЕКСНОМУ НЕБЛАГОПРИЯТНОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ

ФАКТОРОВ

7.1 Сравнительная оценка эффективности разных подходов к фармакологической коррекции переносимости комплексного неблагоприятного воздействия гипоксического и температурного факторов на работоспособность лабораторных животных

7.1.1 Организация исследования

7.1.2 Результаты исследования

7.2 Скриниг активности новых соединений - производных этаноламинов и

интермедиатов цикла Кребса

7.2.1 Обоснование возможной эффективности новых производных аминоэтанола, фумаровой и янтарной кислот

7.2.2 Скрининг активности синтезированных производных аминоэтанола, янтарной и фумаровой кислот

7.2.3 Исследование влияния фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола на переносимость теплового и холодового воздействий, в том числе при комплексном воздействии гипоксии и температурного фактора

Глава 8. ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИИ БЕЗОПАСНОСТИ ПЕРСПЕКТИВНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО В СВОЕМ СОСТАВЕ КИСЛОТЫ ЦИКЛА КРЕБСА И ПРОИЗВОДНЫЕ ДИМЕТИЛАМИНОЭТАНОЛА

8.1 Оценка возможных механизмов действия фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола

8.1.1 Прогнозирование методом ¡тШсо

8.1.2 Исследование влияния фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола на уровень экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора НШ-1а

8.2 Оценка эффективности фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола

8.2.1 Исследование в условиях гипоксической гипоксии

8.2.2 Исследование влияния на физическую работоспособность и утомление

8.2.3 Исследование спонтанной двигательной активности

8.3 Оценка безопасности субстанции фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола

8.3.1 Изучение общей токсичности

8.3.2 Изучение раздражающего действия соединения в месте введения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ СРЕДСТВ С АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Приложение 2. МЕТОДИКА КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ УРОВНЯ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА К ВОЗДЕЙСТВИЮ УМЕРЕННОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

2.1 Методика проведения стандартизированной гипоксической пробы для определения уровня устойчивости организма человека к воздействию умеренной гипоксической гипоксии

2.2 Медицинские показания к прекращению исследований

2.3 Методика оценки уровня устойчивости к умеренной гипоксии по результатам стандартизированной гипоксической пробы

Приложение 3. МЕТОДИКА КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ УРОВНЯ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА К ВОЗДЕЙСТВИЮ ГИПЕРТЕРМИИ

3.1 Методика проведения стандартизированной тепловой пробы для определения уровня устойчивости организма человека к воздействию гипертермии

3.2 Медицинские показания к прекращению исследований

3.3 Методика оценки уровня устойчивости к гипертермии по результатам стандартизированной тепловой пробы

Приложение 4. МЕТОДИКА КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ УРОВНЯ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА К ВОЗДЕЙСТВИЮ ГИПОТЕРМИИ

4.1 Методика проведения стандартизированной холодовой пробы для определения уровня устойчивости организма человека к воздействию гипотермии

4.2 Медицинские показания к прекращению исследований

4.3 Методика оценки уровня устойчивости к гипотермии по результатам стандартизированной холодовой пробы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование фармакологической коррекции резистентности организма к комплексному воздействию неблагоприятных факторов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Деятельность современного человека осуществляется в условиях возрастания интенсивности и продолжительности действия неблагоприятных физико-химических и информационно-семантических факторов среды. Выполнение в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с физическими и нервно-эмоциональными нагрузками, может приводить к предельному напряжению компенсаторно-приспособительных механизмов с развитием обратимых и необратимых явлений дезадаптации. Особенно высок риск развития экстремальных и критических состояний у военнослужащих подразделений сил специальных операций, участников военных конфликтов, подводников, водолазов, десантников, летного состава, космонавтов, у спасателей в очагах стихийных бедствий и ликвидаторов последствий аварий и техногенных катастроф [1].

Необходимо отметить, что достаточно часто отмечаются ситуации комплексного воздействия экстремальных факторов физической природы, к числу которых относятся гипоксия, высокие или низкие температуры. Так, в условиях горно-пустынной местности типичным будет комплексное воздействие факторов гипертермии и умеренной гипоксии, полярники в Антарктиде на горной станции «Восток» встречаются с одновременным воздействием гипотермии и умеренной гипоксии [2]. Комплексное воздействие высотной гипоксии и низких температур отмечается у альпинистов и военнослужащих горных подразделений, при разгерметизации кабин самолетов и дирижаблей в полете. Спасатели, работающие в очаге стихийных бедствий и техногенных катастроф в изолирующем снаряжении, подвергаются не только воздействию эндогенной гипертермии и действию измененной газовой среды, но и гипоксии физической нагрузки. Комплексное воздействие гипертермии, гипоксии, гиперкапнии будет отмечаться в очагах

пожаров, в том числе - при пожарах в гермообъектах (надводных, подводных и подземных объектах).

На современном этапе развития науки возникла необходимость в создании научно обоснованной системы повышения полирезистентности организма человека с целью сохранения здоровья, работоспособности и профессионального долголетия человека при экстремальных воздействиях [3; 4]. Важным звеном данной системы является предупреждение развития дезадаптационных расстройств, ослабление и купирование их проявлений, реабилитация после действия чрезвычайных факторов. Однако для ситуаций комплексного воздействия неблагоприятных факторов, особенно при необходимости выполнения задач профессиональной деятельности, эффективная фармакологическая коррекция не разработана, что и послужило обоснованием актуальности настоящей работы. Не разработаны также экспериментальные модели, позволяющие изучать комплексное воздействие нескольких экстремальных факторов, необходимые для разработки оптимальных режим фармакологической коррекции.

Степень разработанности темы

Проблема полирезистентности к экстремальным воздействиям частично рассматривалась в рамках работ по перекрестной адаптации организма человека к гипоксии и другим воздействиям [5]. Однако в системном виде полирезистентность к экстремальным воздействиям как комплексная медико-биологическая проблема ранее не рассматривалась.

Задачи целенаправленного анализа эффективности многочисленных физиологических, фармакологических и психологических способов и средств коррекции переносимости неблагоприятных эколого-профессиональных условий на протяжении многих лет решались в Военно-медицинской академии и Институте медико-биологических проблем РАН, сотрудниками которых накоплен большой фактический материал, изложенный в различных монографиях, руководствах, научных статьях и докладах. Однако практически

все они посвящены воздействию экстремальных факторов по отдельности, что было обусловлено необходимостью решения конкретных прикладных задач, связанных с экстремальными воздействиями на человека, развитием авиакосмических, глубоководных, полярных работ. В рамках этих исследований в 1980-90-х гг. в СССР были разработаны антигипоксанты гутимин, амтизол, олифен, актопротекторы бемитил, яктон, бромантан, психомоторный стимулятор сиднокарб, адаптоген экстренного действия лёнкин. Однако в настоящее время большинство этих препаратов отечественной фармацевтической промышленностью либо вовсе не выпускается, либо выпускается небольшими партиями для специального применения.

Патентный поиск по базам ФИПС не выявил технических решений, направленных на повышение переносимости одновременно нескольких экстремальных воздействий. Выявленные патенты, имеющие отношение к средствам повышения переносимости отдельных экстремальных факторов, ориентируют на потенциальную эффективность нейропептидных комплексов, производных гидроксипиридина, тиобензимидазола, аминоадамантана, аминоэтанола. В настоящее время в целях повышения физической работоспособности в обычных и осложненных условиях активно изучаются новые актопротекторы, представляющие собой аналоги бемитила и яктона, содержащие в своем составе фармакофорные группировки интермедиатов цикла Кребса.

В базе научных публикаций PubMed и РИНЦ за последние 5 лет не найдено работ, решающих на системном уровне проблему полирезистентности организма к комплексному воздействию экстремальных воздействий. Наиболее близкие исследования посвящены либо проблеме повышения переносимости гипоксии, гипертермии или гипотермии по отдельности, либо вопросам перекрестной адаптации под влиянием гипоксических тренировок, либо эффектам влияния отдельных препаратов при различных неблагоприятных воздействиях на организм [2].

Прямых аналогов выполненной работы не выявлено.

Соответствие исследований государственным и ведомственным программам:

Разработка новых, высокоэффективных лекарственных средств нейропротекторного и нейрореабилитационного действия, перспективных как средств повышения резистентности к экстремальным воздействиям, рассматривается как один из приоритетов отечественной медицинской науки (Распоряжение Правительства РФ от 28.12.2012 №2580-р «Об утверждении стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года», п. 2.9. Научная платформа «Неврология и нейронауки», п. 2.7. Научная платформа «Фармакология», распоряжения Правительства Российской Федерации от 31.12.2020 г. №°3684-р об утверждении «Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030 годы).

Военно-прикладные аспекты диссертационного исследования связаны с выполнением НИР «Ротор-ВМА» (УМА. 02.07.2122/0031) «Рубеж-М» (УМА. 01.07.2325/0034).

Цель исследования

Исследовать патофизиологические механизмы действия новых фармакологических соединений, повышающих резистентность организма человека и животных при комплексном воздействии экстремальных факторов среды.

Задачи исследования

1. Обосновать патофизиологические подходы к комплексной оценке переносимости человеком комбинированных воздействий гипоксии, высокой или низкой температуры внешней среды.

2. Исследовать патогенетические механизмы взаимодействия гипоксии, гипертермии или гипотермии при одновременном воздействии на организм, оценить характер взаимодействия и риски развития синдрома взаимного отягощения.

3. Выявить общие и специфические механизмы, обеспечивающие высокий уровень устойчивости человека к гипоксии, гипертермии и гипотермии.

4. Оценить перспективы отдельных направлений фармакологического повышения резистентности организма к неблагоприятным воздействиям.

5. В доклинических исследованиях изучить эффективность и безопасность нового лекарственного препарата, содержащего в своем составе фармакофорные группы диметиламиноэтанола и кислот цикла Кребса.

Научная новизна

Впервые количественно определен вклад устойчивости организма к гипоксии в переносимость температурных аномалий (гипер- и гипотермии). Более 80% вариативности времени жизни (выживания) животных при критической гипертермии определяется уровнем устойчивости к гипоксии, как и 46% вариативности времени переносимости иммерсионной гипотермии. Впервые установлено, что ключевым фактором, определяющим устойчивость организма к умеренной гипоксической гипоксии и гипертермии, является базовый (в комфортных условиях) уровень экспрессии генов гипоксия-индуцибельного фактора НШ-1а и митохондриального транслокаторного белка TSPO в тканях головного мозга, печени и миокарде. Низкие значения экспрессии генов этих белков детерминируют низкую устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям, а повышение уровня их экспрессии, в том числе под влиянием фармакологических средств, способствует достижению более высокого уровня резистентности организма. Следовательно, дифференцирование уровня устойчивости лабораторных животных к

гипоксии и гипертермии возможно по экспрессии НШ-1а и TSPO в цельной крови, взятой в комфортных условиях. Кроме того, впервые доказано, что митохондриальный транслокаторный белок TSPO также может быть самостоятельной мишенью для фармакологического воздействия в целях повышения резистентности организма к неблагоприятным воздействиям.

Впервые доказана возможность повышения устойчивости организма к комбинированным неблагоприятным воздействиям среды (гипоксия, перегревание, переохлаждение) введением в организм пептидных биорегуляторов, относящихся к группе олигопептидов гипоталамо-эпифизарных структур мозга животных (пинеамина), проявляющего протекторную активность при однократном и курсовом введении.

Разработано и изучено в доклинических исследованиях новое фармакологическое средство для повышения резистентности организма к неблагориятным воздействиям, представляющее собой фумаровую соль янтарного эфира диметиламиноэтанола. Указанное средство в дозах 10-25 мг/кг при однократном внутрижелудочном введении повышает уровень резистентности организма к воздействию гипоксии, гипертермии и гипотермии как при изолированном воздействии этих факторов, так и при их сочетанном применении. Доказано, что механизм протекторного эффекта связан с усилением экспрессии гена транскрипционного фактора НШ-1а, а также с повышением внутриклеточной концентрации митохондриального транслокаторного белка TSPO, оптимизирующего окислительное фосфорилирование в митохондриях при воздействии неблагоприятных факторов среды.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы определяется выявлением фактора участия митохондриального транслокаторного белка TSPO в стабилизации процессов окисления/фосфорилирования при развитии энергодефицитных состояний, таких как гипоксия, гипер- и гипотермия, и может быть выделен в

качестве самостоятельной и перспективной фармакологической мишени для разработки новых препаратов с цитопротекторной и антигипоксантной активностью.

Работа подтвердила, что базовая экспрессия в головном мозге индуцибельной формы гена НШ-1а более чем в 300 раз превышает экспрессию соответствующих конститутивных форм генов. Активность экспрессии в печени НШ-1а более чем 15 раз превышает экспрессию конститутивного гена TSPO. В условиях умеренной гипоксии отмечается компенсаторно-приспособительная реакция, связанная с активацией механизмов гипоксической защиты в клетках крови и печени, а у низкоустойчивых животных - еще и в миокарде и ткани мозга.

Установлено, что гемическая гипоксия и тепловое воздействие оказывают независимо друг от друга выраженное негативное влияние на функциональное состояние животных, проявляющееся снижением времени плавания животных с грузом в тесте вынужденного плавания. При этом моделирование гемической гипоксии играет более значимую роль, чем изменение температуры (гипер- и гипотермия): в первом случае определяли критическое снижение времени плавания более чем вдвое. Влияние обоих факторов (гипоксии и изменений температуры) проявляется однонаправленно, что указывает на возможность развития синдрома взаимного отягощения (коморбидности).

Повышение устойчивости организма к неблагоприятным воздействиям может быть реализовано путем введения в организм пептидных биорегуляторов, в частности пинеамина, олигопептидного комплекса из тканей гипоталамо-эпифизарных структур мозга животных, который обладает способностью как при однократном, так и коротком курсовом введении повышать переносимость гипоксии, нагревающих и охлаждающих воздействий.

В условиях комбинированного воздействия умеренной гемической гипоксии и температурного (теплового или холодового) воздействия

выявляется защитное действие фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола, проявляющегося при введении оптимальной дозы соединения (25 мг/кг). Оценка его защитного эффекта выявила средние индексы защиты для условий гемической гипоксии - 17%, для гипертермии -30%, для гипотермии - 125%, что демонстрирует высокие протекторные свойства исследуемого соединения. При этом субстанция соединения характеризуется низкой общей токсичностью как при однократном, так и курсовом применении, что позволяет рекомендовать дальнейшую разработку препарата и проведение его клинических испытаний в качестве средства повышения резистентности организма к неблагоприятным воздействиям.

Методология и методы исследования

Методология исследования предполагала комплексное изучение особенностей функционального состояния и работоспособности человека (практически здоровых молодых людей), подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов внешней среды субэкстремального диапазона интенсивности. В качестве воздействующих на организм неблагоприятных факторов были выбраны умеренная гипобарическая гипоксия, нагревающий микроклимат, воздушное охлаждение.

Для выявления механизмов резистентности организма человека к отдельным неблагоприятным факторам выполнен ретроспективный анализ первичных материалов НИР, выполненных в период 1990-2000 гг. в НИЛ обитаемости и профессионального отбора ВМедА им. С.М. Кирова в климатическом комплексе «Табай» (НИР «Биоритмология», «Ранг-97»), при этом был сформирован новый аналитический массив данных для последующего статистического анализа. Отдельные механизмы неспецифической резистентности организма здоровых добровольцев дополнительно исследовались в ходе выполнения НИР «Ротор-ВМА» и «Рубеж-М» в 2022-2024 г.

Для оценки значимости отдельных патофизиологических механизмов, детерминирующих сниженную устойчивость организма к какому-либо неблагоприятному воздействию или их комплексному (гипоксия + физические нагрузки, гипоксия + гипертермия, гипоксия + гипотермия) действию, и сравнительной оценки эффективности различных подходов к фармакологической коррекции уровня резистентности выполняли отдельные серии исследований на мелких лабораторных животных (крысы, мыши).

Биохимически изучали экспрессию транскрипционного гипоксия-индуцибельного фактора НШ-1а и митохондриального транслокаторного белка TSPO в тканях лабораторных животных, в том числе при воздействии гипоксии и гипертермии.

Повышение устойчивости организма к неблагоприятным воздействиям среды может быть реализовано как путем использования классических антигипоксантов, так и пептидных биорегуляторов, экстрагированных из коры головного мозга, гипоталамо-эпифизарных структур мозга, тимуса, простаты животных.

Для подтверждения эффективности и безопасности перспективного лекарственного средства, представляющего собой производное диметиламиноэтанола, янтарной и фумаровой кислот, выполнено его комплексное доклиническое исследование. Возможные механизмы действия соединения оценивали на основе проведенных фармакологических и биохимических исследований на лабораторных животных, а также с использованием прогноза активности методом компьютерного взаимодействия с целевыми мишенями. Для оценки безопасности разработанного перспективного лекарственного препарата изучали острую и подострую токсичность в соответствии с требованиями к доклиническому изучению новых лекарственных средств.

Внедрение полученных результатов

Результаты работы включены в учебный процесс преподавания патофизиологии и клинической патофизиологии, фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, преподавании фармакологии в Санкт-Петербургском государственном химико-фармацевтическом университете МЗ РФ, кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института ФГБОУ ВО Калужского государственного университета им. К.Э. Циолковского, кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурской ГМА Минздрава России, в «Методические рекомендации по фармакологической коррекции работоспособности военнослужащих моторно-волевого профиля деятельности» (утверждены Начальником ГВМУ МО РФ - Начальником медицинской службы ВС РФ, 2022), в проект «Руководства по фармакологической коррекции работоспособности военнослужащих в неблагоприятных условиях профессиональной деятельности» (представлены ГВМУ МО РФ, 2024), в материалы доклиническое изучение нового лекарственного средства - фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола.

Ожидаемый медико-социальный и экономический эффекты

Медико-социальный эффект внедрения результатов диссертационного исследования заключается в повышении профессиональной надежности и профессионального долголетия специалистов, деятельность которых связана с воздействием на организм комплекса неблагоприятных факторов физической природы (гипоксия, высокие или низкие температуры), а также повышении эффективности фармакологической профилактики и коррекции нарушенного функционального состояния и работоспособности военных специалистов при воздействии комплекса неблагоприятных факторов при выполнении целевых задач по предназначению. Экономический эффект заключается в снижении

стоимости доклинического изучения новых потенциально эффективных соединений, обладающих антигипоксической, термопротекторной и фригопротекторной активностью, а также в снижении уровня заболеваемости, связанной с формированием у специалистов под влиянием экстремальных факторов дезадаптационных расстройств и климато-обусловленных патологических состояний.

Соответствие паспортам заявленных научных специальностей

Диссертационная работа посвящена изучению резистентности и реактивности организма, комплекса его индивидуальных особенностей, определяющих характер реагирования на действие внешних патогенных факторов, защитных, компенсаторных и приспособительных реакций организма, развивающихся на действие повреждающих факторов различной природы и при развитии патологических процессов, что соответствует пунктам 7, 8 паспорта специальности 3.3.3 - Патологическая физиология, а также исследованию зависимости «структура-активность» в различных классах фармакологических веществ, скрининг их активности, исследованию механизмов действия нового соединения - фумаровой соли янтарного эфира диметиламиноэтанола, изучению его фармакодинамики и безопасности, что соответствует пунктам 4, 5, 6, 7 паспорта специальности 3.3.6 - Фармакология, клиническая фармакология.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная оценка уровня резистентности организма практически здорового человека к неблагоприятным условиям внешней среды включает проведение специализированных проб переносимости умеренной гипоксии, гипертермии или гипотермии, результаты которых определяются нормированными бальными оценками прямых и модифицирующих показателей резистентности и эффективности деятельности.

2. Одновременное воздействие на организм двух и более экстремальных факторов приводит к формированию на основе общих звеньев патогенеза соответствующих дезадаптационных состояний синдрома взаимного отягощения. Синергичность эффектов взаимодействия факторов реализуется по типу дополняющего (аддитивного) действия. В основе механизма его развития является нарушение генерации АТФ в процессе фосфорилирующего митохондриального окисления, который является общим звеном патогенеза различных экстремальных состояний.

3. В качестве предикторов уровня устойчивости организма к воздействию умеренной гипоксии и гипертермии могут быть использованы значения базового уровня (в комфортных условиях) экспрессии генов транскрипционного фактора Н№-1а и конститутивного гена TSPO - митохондриального белка-транслокатора, определяемых в цельной крови.

4. Повышение устойчивости организма к неблагоприятным воздействиям может быть реализовано путем введения в организм пептидных биорегуляторов. Олигопептидный комплекс из тканей гипоталамо-эпифизарных структур мозга животных пинеамин обладает способностью как при однократном, так и коротком курсовом введении повышать переносимость гипоксии, нагревающих и охлаждающих воздействий. Пинеамин может быть использован как основа для разработки специализированного аминокислотно-олигопептидного комплекса повышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям.

5. Фумаровая соль янтарного эфира диметиламиноэтанола при пероральном введении в дозах 10-75 мг/кг проявляет антигипоксическую, термо- и актопротекторную активность. В основе механизма действия соединения лежит повышенная экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора НШ1а и митохондриального транслокаторного белка TSPO в различных тканях, что позволяет оценивать это соединение как перспективное средство повышения полирезистентности организма к экстремальным воздействиям.

Степень достоверности и апробация работы:

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных методологических подходов и методик, соответствующих задачам работы и критериям доказательной медицины. Выводы и положения, выносимые на защиту, сформулированные в диссертации, подтверждены экспериментальным материалом, анализом литературы и статистической обработкой результатов.

Основные результаты работы обсуждались на: VIII Всероссийской' конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2021); XV Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы физической культуры, спорта и туризма» (Уфа, 2021); XVIII Межрегиональной научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Светлые горы Московской области, 2022); Научно-практической конференции «Обеспечение химической безопасности России - достижения и перспективы», посвященной 75-летию создания системы ФМБА России (Санкт-Петербург, 2022); Всероссийском конгрессе с международным участием «Нейронауки: интеграция теории и практики», посвященным 165-летию со дня рождения В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург, 2022); Всероссийской научно-практической конференции «Психофизиология профессионального здоровья человека», посвященной 25-летию кафедры военной психофизиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2022); XIX научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Санкт-Петербург, 2023); Всеармейской научно-практической конференции «Профессиональное здоровье военнослужащих» (к 100-летию со дня рождения профессора И.Д. Кудрина) (Санкт-Петербург, 2023), XXIV съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2023); V Всероссийской конференции «Медико-

биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2023); Международной научной конференции «Пептиды, гормоны и нервная система», посвященной 100-летию отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова Института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург, 2023); Российском конгрессе «Неотложные состояния в неврологии: современные методы диагностики и лечения», посвященном 100-летию со дня рождения Г.А. Акимова (Санкт-Петербург, 2023); VI Съезде фармакологов России «Смена поколений и соблюдение традиций. Новые идеи - новые лекарства» (Москва, 2023); VII Петербургском медицинском инновационном форуме, Санкт-Петербург, 14-16 мая 2024 г.; XX Научно-практической межрегиональной конференции «Биомедицина и биомоделирование», Санкт-Петербург, 23 мая 2024 г., заседании Санкт-Петербургского отделения общества фармакологов России (2024).

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных

результатов

Автор сформулировал цели и задачи исследования, осуществлял работу с архивными первичными картами исследований по выполненным ранее в НИЛ обитаемости и профессионального отбора ВМедА НИР «Биоритмология» и «Ранг-97», спланировал и выполнил ряд исследований на здоровых добровольцах в рамках НИР «Рубеж-М» и экспериментов на лабораторных животных, провел статистический анализ и интерпретацию полученных данных, а также подготовил и опубликовал результаты собственных экспериментальных исследований. В исследованиях по НИР «Биоритмология» (1994-1996) автор принимал непосредственное участие в качестве испытателя-добровольца и помощника врача-исследователя.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ким Алексей Евгеньевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гипоксия в экстремальных условиях Арктики и военно-профессиональной деятельности / Е. В. Крюков, В. Н. Цыган, Е. В. Ивченко [и др.]; Е. В. Крюков ред. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2023. - 159 с.

2. Новиков, В. С. Дезадаптационные состояния человека при экстремальных воздействиях и их коррекция / В. С. Новиков, С. И. Сороко, Е. Б. Шустов. - СПб. : Политехника-принт, 2018. - 548 с.

3. Т. 1 : Патофизиология / В. Н. Цыган, А. В. Дергунов, П. Ф. Литвицкий [и др.] // Патофизиология. Клиническая патофизиология: Учебник для курсантов и студентов военно-медицинских вузов: в 2 т. / под ред. проф. В.Н. Цыгана. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2018. - С. 430.

4. Цыган, В. Н. Нейрофизиологические механизмы боевых постэкстремальных состояний / В. Н. Цыган, О. Е. Гурская // Клиническая патофизиология. - 2023. - Т. 29. - № 2. - С. 51-60.

5. Новиков, В. С. Фундаментальные основы жизнедеятельности человека в экстремальных условиях: адаптация, дезадаптация, коррекция / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов // Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. - 2021. - № 3. - С. 5-13. - DOI: 10.26163/RAEN.2021.53.71.001.

6. Харитонов, В. Б. О понятии экстремальности / В. Б. Харитонов // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. -2014. - Т. 22. - № 4. - С. 155-160.

7. Патологическая физиология экстремальных состояний / под ред. П.Д. Горизонтова, Н.Н. Сиротина. - М. : Медицина, 1973. - 384 с.

8. Хацкевич, Ю. Г. Новейший словарь иностранных слов и выражений / Ю. Г. Хацкевич. - М. : АСТ, 2008. - 976 с.

9. Экстремальные состояния // БМЭ. - М. : Советская энциклопедия, 1986. - Т. 28. - С. 46-47.

10. Медведев, В. И. Экстремальные состояния в процессе деятельности / В. И. Медведев // Физиология трудовой деятельности. - СПб. : Наука, 1993. - С. 153-161.

11. Загрядский, В. П. Физиологические основы обучения и тренировки. Физиологические резервы / В. П. Загрядский // Физиология трудовой деятельности. - СПб. : Наука, 1993. - С. 382-401.

12. Казначеев, В. П. Современные аспекты адаптации / В. П. Казначеев. - Новосибирск : Новосибирское отделение издательства «Наука», 1980. - 192 с.

13. Агаджанян, Н. А. Адаптация к гипоксии и биоэкономика внешнего дыхания / Н. А. Агаджанян, В. В. Гневушев, А. Ю. Катков. - М. : Изд-во Ун-та дружбы народов, 1987. - 186 с.

14. СанПиН 2.2.2776-10 «Гигиенические требования к оценке условий труда при расследовании случаев профессиональных заболеваний». - М., 2010.

15. Ерюхин, И. А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы / И. А. Ерюхин, С. А. Шляпников. - СПб. : Эскулап, 1997. - 296 с.

16. Cannon, W. B. Organization for Physiological Homeostasis / W. B. Cannon // Physiological Reviews. - 1929. - Vol. 9. - № 3. - P. 399-431. -DOI: 10.1152/physrev.1929.9.3.399.

17. Саркисов, Д. С. Общие закономерности компенсаторно-приспособительных реакций и их структурного обеспечения. Материальные основы надежности биологических систем / Д. С. Саркисов // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. - М. : Медицина, 1987. - С. 36-57.

18. Меерсон, Ф. 3. Основные закономерности индивидуальной адаптации / Ф. 3. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. - М. : Наука, 1986. - С. 10-76.

19. Меерсон, Ф. 3. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф. 3. Меерсон. - М. : Hypoxia Medical LTD., 1993. -331 с.

20. Миррахимов, М. М. О механизмах адаптационного процесса /

М. М. Миррахимов, Н. В. Васильев, Т. И. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях / М.М. Миррахимова ред. - Фрунзе : Илим, 1985. - С. 6-39.

21. Сапов, И. А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И. А. Сапов, В. С. Новиков. - Л. : Наука: Ленингр. отд-ние, 1984. - 146 с.

22. Сороко, С. И. Нейрофизиологические механизмы индивидуальной адаптации человека в Антарктиде / С. И. Сороко. - Л. : Наука, 1984. - 152 с.

23. Сороко, С. И. Значение стресс-реакции в интегративном ответе организма человека на острое гипоксическое воздействие / С. И. Сороко // Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. - 2016. - Т. 20. - № 4. - С. 88-95.

24. Ильюченок, Р. Ю. Память и адаптация / Р. Ю. Ильюченок. -Новосибирск : Наука. Сиб. отд-ние, 1979. - 192 с.

25. Медведев, В. И. Устойчивость физиологических и психологических функций человека при действии экстремальных факторов / В. И. Медведев. - Л. : Наука. Ленингр. отд-ние, 1982. - 103 с.

26. Яковлев, Г. М. Резистентность, стресс, регуляция / Г. М. Яковлев, В. С. Новиков, В. Х. Хавинсон. - Л. : Наука: Ленингр. отд-ние, 1990. - 237 с.

27. Павлов, И. П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных / И. П. Павлов. - М. : Наука, 1973. - 659 с.

28. Панин, Л. Е. Энергетические аспекты адаптации / Л. Е. Панин. - Л. : Медицина, Ленинградское отделение, 1978. - 192 с.

29. Новиков, В. С. Экстремальные состояния в физиологии труда и медицине: генез, механизмы развития, исходы / В. С. Новиков, В. В. Горанчук // Вестник Санкт-Пстсрбургского отделения Российской академии естественных наук. - 1997. - № 3. - С. 21-28.

30. Меерсон, Ф. З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф. З. Меерсон, И. Ю. Малышев. - М. : Наука, 1993. - 159 с.

31. Pelham, H. R. B. Speculations on the functions of the major heat shock and glucose-regulated proteins. / H. R. B. Pelham // Cell. - 1986. - Vol. 46. - № 7. - P. 959-61. - DOI: 10.1016/0092-8674(86)90693-8.

32. Шварц, Г. Я. Энциклопедический словарь терминов фармакологии, фармакотерапии и фармации / Г. Я. Шварц. - М. : Литтерра, 2008. - 575 с.

33. Разин, С. В. Регуляторные элементы эукариотического генома, контролирующие транскрипцию / С. В. Разин, А. А. Гаврилов, С. В. Ульянов // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49. - № 2. - С. 212-223. - DOI: 10.7868/S0026898415020123.

34. Улумбеков, Э. Г. Большой энциклопедический словарь медицинских терминов: более 100 тысяч терминов / Э. Г. Улумбеков. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 2242 с.

35. Большая медицинская энциклопедия [Электронный ресурс] / Б. В. Петровский ред. - М. : Директмедиа Паблишинг : Эксмо, 2005.

36. Патофизиология. Клиническая патофизиология. Учебник в 2-х томах. Том 1 / В. Н. Цыган, А. В. Дергунов, П. Ф. Литвицкий [и др.]. - М. : Издательство «СпецЛит», 2018. - 430 с.

37. Новиков, В. С. Методология исследований фундаментальных свойств адаптации и адаптогенной активности биологически активных веществ / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов, С. В. Оковитый // Вестник Образования И Развития Науки Российской Академии Естественных Наук. -2021. - Т. 25. - № 2. - С. 99-114. - DOI: 10.26163/raen.2021.14.31.014.

38. Новиков, В. С. Фундаментальные основы адаптации и дезадаптации человека при действии экстремальных факторов / В. С. Новиков // Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. - 2018. - № 2. - С. 5-13.

39. Андреева, Л. И. Белки стресса (белки теплового шока) / Л. И. Андреева, А. А. Бойкова, П. Д. Шабанов. - СПб. : ВМедА, 2002. - 24 с.

40. Блехман, Г. И. Синтез белка в условиях стресса / Г. И. Блехман //

Успехи совр. биол. - 1987. - Т. 103. - № 3. - С. 340-353.

41. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм / А. Г. Жукова, А. С. Казицкая, Т. Г. Сазонтова, Н. Н. Михайлова // Гигиена и санитария. - 2019. - Т. 98. - № 7. - С. 723-728. -DOI: 10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728.

42. Любимов, А. В. Участие HIF-1 в механизмах нейроадаптации к острому стрессогенному воздействию / А. В. Любимов, П. П. Хохлов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2021. -Т. 19. - № 2. - С. 183-188. - DOI: 10.17816/rcf192183-188.

43. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора HIF-1a как критерий развития гипоксии тканей / Е. Б. Шустов, Н. Н. Каркищенко, М. С. Дуля [и др.] // Биомедицина. - 2015. - № 4. - С. 4-15.

44. Hyperthermia accelerates neuronal loss differently between the hippocampal CA1 and CA2/3 through different HIF-1a expression after transient ischemia in gerbils / T. K. Lee, D. W. Kim, H. Sim [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2022. - Vol. 49. - № 4. - P. 55. - DOI: 10.3892/ijmm.2022.5111.

45. Semenza, G. L. Pharmacologic Targeting of Hypoxia-Inducible Factors / G. L. Semenza // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2019. -Vol. 59. - № 1. - P. 379-403. - DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010818-021637.

46. Новиков, В. С. Физиологические механизмы адаптации к экстремальным воздействиям / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов // Вестник образования и развития науки РАЕН. - 2005. - Т. 9. - № 2. - С. 14-35.

47. Мееpсон, Ф. З. Основные закономерности индивидуальной адаптации. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс реакций, основные стадии процесса. Адаптация к высотной гипоксии / Ф. З. Мееpсон // Физиология адаптивных процессов: Руководство по физиологии. - М. : Медицина, 1986. - С. 10-123, 224-250.

48. Sole, M. J. Catecholamines, calcium and cardiomyopathy / M. J. Sole, C. C. Liew // The American Journal of Cardiology. - 1988. - Vol. 62. - № 11. -

P. 20-24. - DOI: 10.1016/0002-9149(88)90027-6.

49. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М. В. Биленко. - М. : Медицина, 1989. - 368 с.

50. Emilsson, A. Changes in fatty acyl chain composition of rat heart phospholipids induced by noradrenaline / A. Emilsson, S. Gudbjarnason // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. - 1981. -Vol. 664. - № 1. - P. 82-88. - DOI: 10.1016/0005-2760(81)90030-8.

51. Vaux, D. L. Apoptosis Timeline / D. L. Vaux // Cell Death & Differentiation. - 2002. - Vol. 9. - № 4. - P. 349-354. - DOI: 10.1038/sj.cdd.4400990.

52. Makin, G. Apoptosis and cancer chemotherapy. / G. Makin, C. Dive // Trends in cell biology. - 2001. - Vol. 11. - № 11. - P. S22-6. - DOI: 10.1016/s0962-8924(01)02124-9.

53. Chen, G. G. Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy: Apoptosis in cancer / G. G. Chen, P. B. S. Lai; G. G. Chen, P. B. S. Lai eds. - Dordrecht : Springer Netherlands, 2009. - 1-384 p.

54. Новиков, В. С. Современные представления о механизмах клеточной гибели / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов // Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. - 2021. - № 4. -С. 15-27. - DOI: 10.26163/RAEN.2021.20.19.002.

55. Deev, R. V. Modern ideas about cell death / R. V. Deev, A. I. Bilyalov, T. M. Zhampeisov // Genes and Cells. - 2018. - Vol. 13. - № 1. - P. 6-19. - DOI: 10.23868/201805001.

56. Free radical-induced damage to DNA: Mechanisms and measurement / M. Dizdaroglu, P. Jaruga, M. Birincioglu, H. Rodriguez // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. - Vol. 32. - № 11. - P. 1102-1115. - DOI: 10.1016/S0891-5849(02)00826-2.

57. Emerit, I. E. Oxygen-derived free radicals and DNA damage in autoimmune diseases / I. E. Emerit // Free radicals, aging and degenerative diseases. - New York : Alan R. Liss, 1986. - P. 307-324.

58. Thompson, C. B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. / C. B. Thompson // Science (New York, N.Y.). - 1995. - Vol. 267. -№ 5203. - P. 1456-62. - DOI: 10.1126/science.7878464.

59. Новиков, В. С. Физиология экстремальных состояний / В. С. Новиков, В. В. Голянич, Е. Б. Шустов. - СПб. : Наука, 1998. - 247 с.

60. Кокоз, Ю. М. Особенности энергосопряженного дыхания кардиоцитов / Ю. М. Кокоз, Р. Н. Ахмеров, В. И. Попов // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена: Материалы всесоюз. симпоз. (Пущино, июнь 1986 г.). - Пущино : НЦБИ, 1986. - С. 14-24.

61. Hoffman, R. M. Antioxidants and the Prevention of Coronary Heart Disease / R. M. Hoffman, H. S. Garewal // Archives of Internal Medicine. - 1995. -Vol. 155. - № 3. - P. 241-246. - DOI: 10.1001/archinte.1995.00430030025003.

62. Antioxidants and coronary heart disease / G. van Poppel, A. Kardinaal, H. Princen, F. J. Kok // Annals of Medicine. - 1994. - Vol. 26. - № 6. - P. 429-434.

- DOI: 10.3109/07853899409148365.

63. Understanding the combined effects of multiple stressors: A new perspective on a longstanding challenge / E. Pirotta, L. Thomas, D. P. Costa [et al.] // Science of The Total Environment. - 2022. - Vol. 821. - P. 153322. - DOI: 10.1016/j. scitotenv.2022.153322.

64. Патофизиологические основы для прогнозирования устойчивости человека к гипоксии в условиях горной местности (обзор литературы) / А. И. Ширяева, И. В. Фатеев, А. А. Кузьмин [и др.] // Медлайн.Ру. Медико-биологический информационный портал для специалистов. - 2022. - Т. 23. -№ 4. - С. 57-74.

65. Головастов, Т. В. Комбинированные воздействия на организм экстремальных факторов / Т. В. Головастов // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2007. - Т. 9.

- № 5. - С. 190.

66. Synergistic health effects of air pollution, temperature, and pollen exposure: a systematic review of epidemiological evidence. / S. C. Anenberg,

S. Haines, E. Wang [et al.] // Environmental health : a global access science source. - 2020. - Vol. 19. - № 1. - P. 130. - DOI: 10.1186/s12940-020-00681-z.

67. Семенов, В. В. Оценка и минимизация влияния низких доз техногенного радиационно-химического воздействия на млекопитающих : автореф. дис. ... канд. техн. наук : 03.00.16 / Владимир Всеволодович Семенов ; С.-Петерб. гос. технол. ин-т. - Санкт-Петербург, 2003. - 22 с.

68. Петин, В. Г. Комбинированное биологическое действие ионизирующих излучений и других вредных факторов окружающей среды (научный обзор) / В. Г. Петин, И. П. Дергачева, Г. П. Жураковская // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). - 2001. - № 12. - С. 117-134.

69. Тиунов, Л. А. Комбинированное биологическое действие химических соединений, а также химических и физических факторов внешней среды / Л. А. Тиунов, В. В. Кустов // Журнал Всесоюзного хим. общества им. Д.И. Менделеева. - 1974. - Т. 19. - № 2. - С. 164-169.

70. Тиунов, Л. А. Радиация и яды / Л. А. Тиунов, Е. А. Жербин, Б. Н. Жердин. - Москва : Атомиздат, 1977. - 144 с.

71. Тиунов, Л. А. Радиосенсибилизирующее действие некоторых органических перекисей / Л. А. Тиунов, Н. А. Качурина, О. И. Смирнова // Радиобиология. - 1966. - Т. 6. - № 3. - С. 343-348.

72. Иванов, В. В. Изменения в лимфоидной ткани крыс при хроническом их поражении стронцием-90 в сочетании с пестицидами / В. В. Иванов // Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов : Сб. науч. тр. Ин-та биофизики / Л. А. Булдакова, В. С. Калистратовой ред. - Москва : Минздрав РФ, 1991. - С. 94-99.

73. Жекалов, А. Н. Патофизиологические аспекты адаптации организма человека к климато-географическим условиям горно-пустынной местности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Андрей Николаевич Жекалов ; Государственный Новосибирский медицинский институт. - Новосибирск,

1993. - 20 с.

74. Методы коррекции функционального состояния военнослужащих в условиях жаркого влажного климата / А. И. Кудрин, О. В. Лучникова, М. М. Леонтьев [и др.] // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - Т. 38. - № 3. - С. 143-146.

75. Цыган, В. Н. Адаптация к военно-профессиональной деятельности / В. Н. Цыган // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2012. - Т. 98. - № 1. - С. 72-82.

76. Ендальцев, Б. В. Зависимость функционального состояния и работоспособности военнослужащих при выполнении боевых задач в различных климатогеографических зонах от их физической подготовленности / Б. В. Ендальцев // Актуальные проблемы физической и специальной подготовки силовых структур. - 2012. - № 2. - С. 53-57.

77. Карпищенко, А. И. Физиолого-биохимические механизмы предварительной и ускоренной адаптации к сухому жаркому климату и горнопустынной местности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.17; 03.00.04 / Анатолий Иванович Карпищенко. - СПб., 1995. - 40 с. - Место защиты: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова.

78. Попов, В. С. Организация специализированной нейрохирургической помощи раненным в череп при ведении боевых действий в условиях горно-пустынной местности и жаркого климата Афганистана / В. С. Попов // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. - 2015. - № 3 (19). - С. 47-52.

79. Новиков, В. С. Физиологические основы жизнедеятельности человека в экстремальных условиях / В. С. Новиков, С. И. Сороко. - СПб. : Политехника-принт, 2017. - 476 с.

80. Матусов, А. Л. В зоне природной экстремальности: Адаптация человека в Антарктике / А. Л. Матусов, С. И. Сороко // Наука в СССР. - 1987. - Т. 5. - С. 79-87.

81. Strange, R. E. Emotional and social adjustment of recent US winter-

over parties in isolated Antarctic stations / R. E. Strange, W. J. Klein // Polar Human Biology. - Elsevier, 1973. - P. 410-416.

82. Natani, K. Sociopsychological aspects of a winter vigil at South Pole station / K. Natani, J. T. Shurley // Human adaptability to Antarctic conditions. -Wiley Online Library, 1974. - Vol. 22. - P. 89-114.

83. Воробьева, В. В. Влияние общей вибрации на функции дыхательной цепи митохондрий почки кроликов в эксперименте /

B. В. Воробьева, П. Д. Шабанов // Медицина труда и промышленная экология. - 2020. - Т. 60. - № 5. - С. 344-348. - DOI: 10.31089/1026-9428-2020-60-5-344348.

84. Воробьева, В. В. Экспериментальное обоснование использования блокаторов кальциевых каналов при вибрационной болезни / В. В. Воробьева, П. Д. Шабанов // Медицина труда и промышленная экология. - 2013. - № 2. -

C. 37-41.

85. Воробьева, В. В. Функциональная активность системы энергопродукции миокарда кролика при воздействии общей вибрации / В. В. Воробьева, П. Д. Шабанов // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2009. - Т. 95. - № 1. - С. 19-27.

86. Воробьева, В. В. Фармакология вибрационно-опосредованных нарушений энергетического обмена в миокарде / В. В. Воробьева, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9. - № 1. - С. 3-44.

87. Войтович, Т. В. Состояние гемодинамики у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертонией на различных этапах воздействия производственных вибраций : дисс... канд. мед. наук: 14.00.05 / Татьяна Владимировна Войтович. - Новосибирск, 2004. -156 с. - Место защиты: Новосибирская государственная медицинская академия.

88. Афанасова, О. Е. Влияние условий труда на формирование артериальной гипертензии у работающих в условиях высокого

профессионального риска / О. Е. Афанасова, Е. Л. Потеряева, Г. Н. Верещагина // Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - № 8. - С. 19-22.

89. Физические факторы эколого-гигиеническая оценка и контроль : Практическое руководство в 2-х томах. Т. 2 / Н. Ф. Измеров, Г. А. Суворов, Н. А. Куралесин [и др.]. - Москва : Медицина, 1999. - 440 с.

90. Измеров, Н. Ф. Гигиена труда / Н. Ф. Измеров, В. Ф. Кириллов. -2-е изд. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 480 с.

91. Потеряева, Е. Л. Состояние систем гипофиз-гонады и гипофиз-щитовидная железа у рабочих виброопасных профессий и больных вибрационной болезнью : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Елена Леонидовна Потеряева. - Новосибирск, 1990. - 22 с. - Место защиты: Новосиб. мед. ин-т.

92. Синдром хронической усталости у больных вибрационной болезнью / В. А. Кирьяков, Л. М. Сааркоппель, И. В. Крылова, А. В. Сухова // Медицина труда и промышленная экология. - 2013. - № 2. - С. 28-32.

93. Артамонова, В. Г. Профессиональные болезни: учебник для студентов медицинских вузов / В. Г. Артамонова, М. Н. А. - 4-е изд. - Москва : Медицина, 2009. - 479 с.

94. Воробьева, В. В. Фармакологическая коррекция антигипоксантами последствий воздействия экстремальных факторов физической и химической природы : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / Виктория Владимировна Воробьева. - Санкт-Петербург, 2014. - 38 с. - Место защиты: Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова.

95. Кондрашова, М. Н. Функциональный резерв адаптации внутриклеточного энергетического метаболизма к активной деятельности / М. Н. Кондрашова // Функциональные резервы и адаптация. - Киев, 1990. -С. 68-71.

96. Воробьева, В. В. Вибрация и вибропротекторы : Фармакология экстремальных состояний: в 12 т. Т. 6 / В. В. Воробьева, П. Д. Шабанов. -

Санкт-Петербург : Информнавигатор, 2015. - 414 с.

97. Иванов, К. П. Современное состояние проблемы терморегуляции организма / К. П. Иванов // Система терморегуляции при адаптации к факторам среды. - Новосибирск, 1990. - С. 3-7.

98. Comorbid chronic diseases, discordant impact on mortality in older people: A 14-year longitudinal population study / G. E. Caughey, E. N. Ramsay, A. I. Vitry [et al.] // Journal of Epidemiology and Community Health. - 2010. -Vol. 64. - № 12. - P. 1036-1042. - DOI: 10.1136/jech.2009.088260.

99. Feinstein, A. R. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease / A. R. Feinstein // Journal of Chronic Diseases. - 1970. - Vol. 23.

- № 7. - P. 455-468. - DOI: 10.1016/0021-9681(70)90054-8.

100. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов, В. И. Симаненков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16. - С. 5-56.

101. Наумова, Л. А. Коморбидность: механизмы патогенеза, клиническое значение / Л. А. Наумова, О. Н. Осипова // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - С. 105.

102. Causes and consequences of comorbidity: A review / R. Gijsen, N. Hoeymans, F. G. Schellevis [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 2001.

- Vol. 54. - № 7. - P. 661-674. - DOI: 10.1016/S0895-4356(00)00363-2.

103. Новиков, В. С. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях / В. С. Новиков, В. М. Голянич, Е. Б. Шустов. -СПб. : Санкт-Петербургская издательско-книготорговая фирма «Наука», 1998.

- 544 с.

104. Ван Лир, Э. Гипоксия / Э. Ван Лир, К. Стикней. - М. : Медицина, 1967. - 368 с.

105. King, A. B. Ventilation response to hypoxia and acute mountain sickness. / A. B. King, S. M. Robinson // Aerospace medicine. - 1972. - Vol. 43. -№ 4. - P. 419-421.

106. Коваленко, Е. А. Изменения напряжения кислорода в тканях при

гипоксии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Евгений Александрович Коваленко ; М-во здравоохранения СССР. - Москва, 1966. - 31 с.

107. Dransfield, D. T. The Influence of Hypoxia and Anoxia on Distribution of Adenine Nucleotides in Isolated Hepatocytes / D. T. Dransfield, J. R. Aprille // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1994. - Vol. 313. - № 1. - P. 156-165. - DOI: 10.1006/abbi. 1994.1372.

108. Очерки спортивной фармакологии. Т.2. Векторы фармакопротекции / Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба, В. Н. Каркищенко [и др.]; Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба ред. - М., СПб : Айсинг, 2014. - 448 с.

109. Виноградов, В. М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В. М. Виноградов, О. Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. - 1985. -Т. 48. - № 4. - С. 9-20.

110. Кораблев, М. В. Противогипоксические средства / М. В. Кораблев, П. И. Лукиенко. - Минск : Беларусь, 1976. - 128 с.

111. Сиротинин, Н. Н. Горная болезнь и ее профилактика. Покоренные вершины / Н. Н. Сиротинин // Ежегодник советского альпинизма. - М. : Географгиз, 1950. - С. 224-257.

112. Васильев, П. В. Фармакологические средства стимуляции работоспособности летного состава при напряженной деятельности / П. В. Васильев, Г. Д. Глод, С. И. Сытник // Военно-медицинский журнал. -1992. - № 8. - С. 45-7.

113. Павлов, А. Д. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты / А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова. - Москва : Медицина, 1987. - 271 с.

114. Moore, M. S. Complexities of human factors in aviation / M. S. Moore // Aviation Space and Environmental Medicine. - 1977. - Vol. 48. - № 5. - P. 471473.

115. Полтавченко, Г. М. Участие адениновых нуклеотидов и производных аденозина в механизмах адаптации к гипоксии. / Г. М. Полтавченко, В. В. Елисеев, Н. В. Аксенова // Фармакологическая

коррекция гипоксических состояний. - М., 1988. - С. 104.

116. Кулинский, В. И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В. И. Кулинский, И. А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. - Т. 112. - № 5-6. - С. 697-714.

117. Фармакологическая коррекция утомления / Ю. Г. Бобков, В. М. Виноградов, В. Ф. Катков [и др.]. - М. : Медицина, 1984. - 208 с.

118. Виноградов, В. М. Фармакологическая стратегия адаптации /

B. М. Виноградов, Ю. Г. Бобков // Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. - М. : Б. и., 1986. - С. 3-11.

119. Абрамова, Ж. И. Человек и противоокислительные вещества / Ж. И. Абрамова, Г. И. Оксенгендлер. - Ленинград : Наука. Ленинградское отд-ние, 1985. - 230 с.

120. Сейфулла, Р. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р. Д. Сейфулла, И. Г. Борисова // Фармакология и токсикология. - 1990. -Т. 53. - № 6. - С. 3-10.

121. Коваленко, Е. А. О патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции / Е. А. Коваленко // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - Ижевск, 1988. - С. 60.

122. Лукьянова, Л. Д. Проблемы фармакологической коррекции гипоксии и поиска антигипоксантов / Л. Д. Лукьянова // Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. - М. : Б. и., 1990. -

C. 184-216.

123. Виноградов, В. М. Антигипоксанты - важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена / В. М. Виноградов, А. В. Смирнов // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Материалы конф. - СПб. : ВМедА, 1994. - Т. 1. - С. 23.

124. Витамины в процессе адаптации к условиям высокогорья / М. С. Белаковский, Н. Г. Богданов, Е. Б. Гиппенрейтер, А. С. Ушаков // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1984. - Т. 18. - № 3. -

С. 4-9.

125. Драгузя, М. Д. Влияние цитохрома С на некоторые энергетические физиологические реакции и биоэнергетические процессы при гипоксической гипоксии / М. Д. Драгузя // Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний. - 1979. - Т. 1. - С. 54-58.

126. Малкин, В. Б. Острая и хроническая гипоксия // Проблемы космической биологии / В. Б. Малкин, Е. Б. Гиппенрейтер. - М. : Наука, 1977.

- 320 с.

127. Антигипоксанты в современной клинической практике / С. В. Оковитый, Д. С. Суханов, В. А. Заплутанов, А. Н. Смагина // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90. - № 9. - С. 63-68.

128. Оковитый, С. В. Антигипоксанты / С. В. Оковитый, А. В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. -Т. 64. - № 3. - С. 76-80.

129. Бобков, Ю. Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю. Г. Бобков, В. М. Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления. - М., 1982. - С. 7-33.

130. Зурдинов, А. З. Стратегия поиска и возможности фармакологической оптимизации адаптации к гипоксии / А. З. Зурдинов // Итоги науки и техники. Серия «Фармакология. Химиотерапевтические средства. Токсикология». Проблемы фармакологии. - М. : Б. и., 1991. - Т. 27.

- С. 71-82.

131. Пастушенков, В. Л. Противогипоксические свойства и фармакологическая характеристика гутимина : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. Л. Пастушенков ; Воен.-мед. ордена Ленина акад. им. С. М. Кирова. -Ленинград, 1966. - 19 с.

132. Виноградов, В. М. Биохимические аспекты защитного действия антигипоксантов / В. М. Виноградов // Фармакотерапия гипоксических и гипероксических состояний. - Кишинев : Штиинца, 1974. - С. 5-6.

133. Александрова, А. Е. Влияние гутимина на некоторые показатели

углеводного обмена / А. Е. Александрова // Фармакология амидиновых соединений. - Кишинев : Штиинца, 1972. - С. 123-126.

134. Кармен, Н. Б. Цитопротекция при гипоксических состояниях : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.37 / Наталья Борисовна Кармен. -Москва, 2008. - 47 с. - Место защиты: Науч.-исслед. ин-т общ. реаниматологии РАМН.

135. Джалилова, Д. Ш. Роль HIF-фактора, индуцируемого гипоксией, в механизмах старения / Д. Ш. Джалилова, О. В. Макарова // Биохимия. - 2022. - Т. 87. - № 9. - С. 1277-1300. - DOI: 10.31857/S0320972522090081.

136. Шамалов, Н. А. Комбинированная цитопротекция в лечении нарушений мозгового кровообращения / Н. А. Шамалов, И. М. Шетова // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 19. - С. 12-14.

137. Labiche, L. A. Clinical Trials For Cytoprotection In Stroke / L. A. Labiche, J. C. Grotta // NeuroRx. - 2004. - Vol. 1. - № 1. - P. 46-70. - DOI: 10.1602/neurorx.1.1.46.

138. Титович, И. А. Экспериментальное изучение антигипоксической активности нового производного аминоэтанола / И. А. Титович, В. Ц. Болотова // Биомедицина. - 2016. - № 2. - С. 77-83.

139. Нейротропная активность нового производного аминоэтанола в условиях экспериментальной ишемии головного мозга / И. А. Титович, Ю. И. Сысоев, В. Ц. Болотова, С. В. Оковитый // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80. - № 5. - С. 3-6. - DOI: 10.30906/0869-2092-2017-80-5-3-6.

140. Производные этаноламина как нейропротекторные средства / Ю. И. Сысоев, И. А. Титович, С. В. Оковитый [и др.] // Фармация. - 2019. -Т. 68. - № 1. - С. 48-55. - DOI: 10.29296/25419218-2019-01-07.

141. Механизм действия нового производного этаноламина - бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-Ы^-диэтилэтанаминия} бутандионата / Ю. И. Сысоев, Е. А. Попугаева, Д. П. Чернюк [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82. - № 4. - С. 3-

10. - DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-4-3-10.

142. Болотова, В. Ц. Изучение нейропротекторной активности нового производного фумаровой кислоты / В. Ц. Болотова, И. А. Титович, Е. Б. Шустов // Биомедицина. - 2021. - Т. 17. - № 3. - С. 100-104. - DOI: 10.33647/2074-5982-17-3-100-104.

143. Гриневич, Ю. А. Иммунобиология гормонов тимуса. Тималин и его иммунобиологическая активность / Ю. А. Гриневич, В. Ф. Чеботарев, И. С. Никольский. - Киев : Здоров'я, 1989. - 152 с.

144. Влияние полипептидов из предстательной железы на систему гемостаза / В. Х. Хавинсон, В. Г. Морозов, Б. Кузник [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1985. - Т. 48. - № 5. - С. 69-72.

145. Биорегуляция в медицине катастроф / В. С. Новиков, Г. М. Яковлев, В. С. Смирнов, В. Х. Хавинсон. - СПб. : Наука: Санкт-Петербургское отделение, 1992. - 46 с.

146. Хавинсон, В. Х. Пептидные геропротекторы - эпигенетические регуляторы физиологических функций организма / В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак. - СПб. : Изд-во РГПУ им. А. И. Герцена, 2014. -271 с.

147. Механизмы биорегуляции / Г. М. Яковлев, В. С. Новиков, В. С. Смирнов, В. Х. Хавинсон. - СПб. : Наука: Санкт-Петербургское отделение, 1992. - 40 с.

148. Меджитов, Р. М. Мембранный транспорт антигенных пептидов / Р. М. Меджитов // Биохимия. - 1992. - Т. 57. - № 10. - С. 1597-1598.

149. Green, A. R. Peptide regulatory factors: multifunctional mediators of cellular growth and differentiation. / A. R. Green // Lancet (London, England). -1989. - Vol. 1. - № 8640. - P. 705-707. - DOI: 10.1016/s0140-6736(89)92216-2.

150. Interleukin 1: The patterns of translation and intracellular distribution support alternative secretory mechanisms / F. T. Stevenson, F. Torrano, R. M. Locksley, D. H. Lovett // Journal of Cellular Physiology. - 1992. - Vol. 152. - № 2. - P. 223-231. - DOI: 10.1002/jcp.1041520202.

151. Платонова, Т. Н. Кортексин - многолетнее применение в педиатрической практике / Т. Н. Платонова, А. П. Скоромец, Н. П. Шабалов // Кортексин - пятилетний опыт отечественной неврологии / А. А. Скоромец, М. М. Дьяконов ред. - СПб. : Наука, 2005. - С. 1-9.

152. Цыган, В. Н. Память, внимание, сон ... и кортексин (коррекция нарушений интегративных функций мозга) / В. Н. Цыган // Кортексин -пятилетний опыт отечественной неврологии / А. А. Скоромец, М. М. Дьяконов ред. - СПб. : Наука, 2005. - С. 136-145.

153. Чепрасов, В. Ю. Методологические аспекты прогнозирования, оценки и коррекции функционального состояния специалистов авиакосмического профиля : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.32 / Вячеслав Юрьевич Чепрасов ; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург, 1997. - 33 с. - Место защиты: Военно-мед. академия.

154. Новиков, В. С. Пептидные биорегуляторы в практике авиакосмической медицины / В. С. Новиков // Материалы конф. «Теоретические и прикладные основы повышения устойчивости организма к факторам полета» : Всерос. науч. конф., Санкт-Петербург, 7-8 дек. 1993 г. -СПб., 1993. - С. 158-161.

155. Новиков, В. С. Иммунофизиологические механизмы адаптации к экстремальным воздействиям / В. С. Новиков // Физиология человека. - 1996. - Т. 22. - № 2. - С. 25-34.

156. Антигипоксическая активность пептидных биорегуляторов / Е. Б. Шустов, В. С. Новиков, В. Ю. Чепрасов, Д. В. Ястребов // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы : Материалы конф. -СПб., 1994. - Т. 1. - С. 270-271.

157. Ястребов, Д. В. Эффективность пептидных биорегуляторов при экстремальных воздействиях / Д. В. Ястребов, М. Ю. Бахтин. - СПб. : Автограф, 1997. - 70 с.

158. Изучение эффективности применения рифатироина и эпиталамина

для коррекции астенических состояний у человека, вызванных длительным пребыванием в экстремальных условиях / В. П. Галанцев, А. Н. Жекалов, Р. И. Коваленко [и др.] // Вестник СПбГУ. Сер. 3. Биология. - СПб., 1997. -С. 61-71.

159. Виндиш, М. Церебролизин - последние результаты в опенке мультимодального действия препарата / М. Виндиш // 3-й Международный симпозиум по церебролизину. - Москва, 1991. - С. 81-86.

160. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях / С. Х. Аль-Шукри, А. Г. Горбачев, И. В. Кузьмин, В. Х. Хавинсон. -СПб. : Наука, 1996. - 90 с.

161. Смирнов, А. В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / А. В. Смирнов // Физиологически активные вещества. - 1993. -Т. 25. - С. 5-9.

162. Шустов, Е. Б. Повышение устойчивости к экстремальным воздействиям при астении : автореф. дисс... д-ра мед. наук: 14.00.32; 14.00.25 / Евгений Борисович Шустов. - Санкт-Петербург, 1996. - 38 с. - Место защиты: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова.

163. Смирнов, А. В. Опыт и перспективы применения бемитила-препарата из нового фармакологического класса актопротекторов / А. В. Смирнов // Новые лек. препараты. Экспресс-информация. - 1991. - № 79. - С. 33-42.

164. Oh, S. Actoprotectors - new class of pharmacological agents / S. Oh, S. Oliynyk. - Seul : Apretio Publishing, 2015. - 150 p.

165. Oliynyk, S. The pharmacology of actoprotectors: Practical application for improvement of mental and physical performance / S. Oliynyk, S. Oh // Biomolecules and Therapeutics. - 2012. - Vol. 20. - № 5. - P. 446-456. - DOI: 10.4062/biomolther.2012.20.5.446.

166. Виноградов, В. М. Фармакология адаптивных процессов : Актовая речь 27 дек. 1984 г. в день 186-й годовщины акад. / В. М. Виноградов. -Ленинград : ВМОЛА, 1984. - 27 с.

167. Антигипоксические и антиокислительные свойства бемитила / М. Б. Плотников, А. С. Саратиков, Т. М. Плотникова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т. 107. - № 5. - С. 583585.

168. Ганчо, В. Ю. Новые подходы к изучению и фармакологической активации ключевых механизмов адаптационных процессов : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Владимир Юрьевич Ганчо. - Санкт-Петербург,

1992. - 24 с. - Место защиты: Санкт-Петербургский мед. ин-т.

169. Муравьев, А. В. Влияние тепловой тренировки и препарата бемитил на адаптацию животных и человека к условиям высокой температуры внешней среды : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.16, 14.00.25 / Алексей Васильевич Муравьев ; ГНИИИ ВМ МО РФ. - СПб., 1998. - 24 с.

170. Лобзин, В. С. Применение препарата бемитил для лечения нервно-мышечных заболеваний / В. С. Лобзин, В. Г. Пустозеров // Физиологически активные вещества / Межведомственный сборник научных трудов. - Киев,

1993. - Т. 25. - С. 13-16.

171. Рейнхард, Б. А. Терапевтический потенциал модуляторов протеинкиназы СК2 / Б. А. Рейнхард, О. Г. Куликова, О. С. Сапронов // Материалы конференции «Нейрофармакология в XXI веке». - 2002. - Т. 2. -С. 439-440.

172. Новиков, В. С. Механизмы ускорения адаптации к экстремальным воздействиям / В. С. Новиков, Е. Б. Шустов // Вестник образования и развития науки РАЕН. - 2005. - Т. 9. - № 3. - С. 15-26.

173. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. - Волгоград : Волгоградская медицинская академия, 2001. - 320 с.

174. The effects of ladasten on dopaminergic neurotransmission and hippocampal synaptic plasticity in rats / M. Mikhaylova, J. V. Vakhitova, R. S. Yamidanov [et al.] // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 53. - № 5. - P. 601608. - DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.07.001.

175. Влияние ладастена на содержание цитокиновых маркеров воспаления и поведение мышей с экспериментальным депрессивноподобным синдромом / А. В. Таллерова, Л. П. Коваленко, А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152. -№ 1. - С. 58-60. - DOI: 10.1007/s10517-011-1453-2.

176. Вознесенская, Т. Г. Лечение астенических расстройств у пациентов с психовегетативным синдромом: результаты мультицентрового исследования эффективности и безопасности ладастена / Т. Г. Вознесенская, Н. М. Фокина, Н. Н. Яхно // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2010. - Т. 110. - № 5. - С. 17-26.

177. Нейро- и психофизиологические эффекты бромантана / О. А. Вятлева, В. Г. Барчуков, И. С. Морозов [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 321. - № 8. - С. 61-65.

178. Кленикова, В. А. Влияние пирацетама на метаболизм белков в нейронах и глиоцитах некоторых отделов головного мозга крыс /

B. А. Кленикова, Т. С. Глущенко, С. Тунева // Физиол. журн. СССР. - 1982. -№ 1. - С. 9-12.

179. Ковалев, Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. - Волгоград : Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. - 367 с.

180. Островская, Р. У. Нейрофармакологическая характеристика класса ноотропов (обзор литературы) / Р. У. Островская // Антидепрессанты и ноотропы : Респ. сб. науч. тр. / Под ред. О. А. Балунова и др. : Тр. Ленингр. н.-и. психоневрол. ин-та им. В. М. Бехтерева. - Л., 1982. - Т. 101. - С. 101-113.

181. Благинин, А. А. Физиологическое обоснование системы повышения профессиональной работоспособности специалистов управления космическими аппаратами : автореф. дисс... д-ра мед. наук: 14.00.17; 14.00.32 / Андрей Александрович Благинин. - Ленинград, 1997. - 40 с. - Место защиты: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова.

182. A new chemotherapeutic investigation: Piracetam effects on dyslexia /

C. H. Chase, R. L. Schmitt, G. Russell, P. Tallal // Annals of Dyslexia. - 1984. -

Vol. 34. - № 1. - P. 29-48. - DOI: 10.1007/BF02663612.

183. Gabryel, B. Nootropics: Pharmacological properties and therapeutic use / B. Gabryel, H. I. Trzeciak // Polish Journal of Pharmacology. - 1994. - Vol. 46.

- № 5. - P. 383-394.

184. Giurgea, C. Clinical significance of nootropil / C. Giurgea // Symposium UCB (Belgium). - 1976. - P. 1-10.

185. Pluvinage, R. Etude critique del'action psychotonique du cyprodemanol / R. Pluvinage // Rev. Med. - 1970. - Vol. 7. - P. 397-399.

186. Hutchison, M. Cognition-enhancement drugs / M. Hutchison, J. Morgenthaler. - Santa Cruz, 1991. - 286 p.

187. Применение нового ноотропного препарата Фенотропил у больных с пограничными психическими расстройствами / А. С. Аведисова, Ю. А. Александровский, Р. В. Ахапкин, Т. Ю. Куликова // Consilium Medicum.

- 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 118-122.

188. Шабалин, В. А. Основные методические подходы к оценке функционального состояния организма / В. А. Шабалин, З. К. Сулимо-Самуйлло, В. И. Ромашкин-Тиманов // Военно-медицинский журнал. - 1982. -№ 2. - С. 40-41.

189. Кудрин, И. Д. К оценке функционального состояния человека / И. Д. Кудрин, А. Л. Зюбан, Б. Ф. Овчинников // Военно-медицинский журнал.

- 1981. - № 10. - С. 46-49.

190. Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксической активности лекарственных средств: методические рекомендации. МР21-44-2017 / Н. Н. Каркищенко, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов [и др.]. - М. : ФМБА России, 2017. - 97 с.

191. Анализ параметров индивидуальной устойчивости лабораторных животных к гипоксии в интересах биологического моделирования нейропротекторного и антигипоксического действия лекарственных средств / Е. Б. Шустов, Н. Н. Каркищенко, В. Н. Каркищенко, Х. Х. Семенов // Биомедицина. - 2013. - № 4. - С. 149-157.

192. Методические особенности биомедицинских исследований влияния фармакологических средств на устойчивость организма к острой общей гипотермии / Е. Б. Шустов, Г. Д. Капанадзе, Ю. В. Фокин, Е. Л. Матвеенко // Биомедицина. - 2017. - № 3. - С. 4-15.

193. Ханин, Ю. Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера / Ю. Л. Ханин. -Ленинград, 1976. - 18 с.

194. Захаров, А. В. Оценка работоспособности операторов с помощью статистических характеристик простой зрительно-моторной реакции / А. В. Захаров, М. П. Мороз, В. В. Перелыгин // Военно-медицинский журнал. - 1988. - № 1. - С. 53-55.

195. Малкин, В. Б. Изменение электрокардиограммы при острой гипоксии и их значимость / В. Б. Малкин, В. И. Плахатнюк // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1974. - № 2. - С. 54-56.

196. Плахатнюк, В. И. Реакции сердечно-сосудистой системы человека при гипоксической функциональной пробе в барокамере и их экспертная оценка : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.32 / Виктор Иванович Плахатнюк ; Ин-т общей патологии и патол. физиологии. - Москва, 1975. -28 с.

197. Сафонов, М. Ю. Электрокардиографическая диагностика функционального состояния центральной гемодинамики / М. Ю. Сафонов. -Воронеж : Изд-во Воронеж. Гос. ун-та, 1998. - 100 с.

198. Баевский, Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / Р. М. Баевский. - Москва : Медицина, 1979. - 295 с.

199. Spectral characteristics of heart rate variability before and during postural tilt: Relations to aging and risk of syncope / L. A. Lipsitz, J. Mietus, G. B. Moody, A. L. Goldberger // Circulation. - 1990. - Vol. 81. - № 6. - P. 18031810. - DOI: 10.1161/01.cir.81.6.1803.

200. Загрядский, В. П. Методы исследования в физиологии труда : Метод. пособие / В. П. Загрядский, З. К. Сулимо-Самуйлло. - Ленинград :

Воен.-мед. акад. им. С. М. Кирова, 1991. - 110 с.

201. Гуменер, П. И. Изучение терморегуляции в гигиене и физиологии труда / П. И. Гуменер. - Москва : Медгиз, 1962. - 231 с.

202. Кричагин, В. И. Таблица и график для ориентировочной оценки теплового состояния организма / В. И. Кричагин // Гигиена и санитария. -1966. - № 4. - С. 65-70.

203. Кощеев, В. С. Физиология и гигиена индивидуальной защиты человека в условиях высоких температур / В. С. Кощеев, Е. И. Кузнец. -Москва : Медицина, 1986. - 254 с.

204. Ellman, G. L. Tissue sulfhydryl groups / G. L. Ellman // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1959. - Vol. 82. - № 1. - P. 70-77. - DOI: 10.1016/0003-9861(59)90090-6.

205. Uchiyama, M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test / M. Uchiyama, M. Mihara // Analytical Biochemistry. -1978. - Vol. 86. - № 1. - P. 271-278. - DOI: 10.1016/0003-2697(78)90342-1.

206. Биохимические исследования в токсикологическом эксперименте / Н. И. Портяная, Б. Г. Осипенко, Г. А. Москадынова [и др.]. - Иркутск : Изд-во Иркут. ун-та, 1990. - 213 с.

207. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A. O. Carbonara, J. F. Heremans // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2. - № 3. - P. 235-254. - DOI: 10.1016/0019-2791(65)90004-2.

208. Гриневич, Ю. А. Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов / Ю. А. Гриневич, А. Н. Алферов // Лабораторное дело. - 1981. - № 8. - С. 493.

209. Малахова, М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей / М. Я. Малахова. - СПб. : МАПО, 1995. - 33 с.

210. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е. В. Арзамасцев, И. В. Березовская, О. Л. Верстакова [и др.] // Руководство по проведению доклинических

исследований лекарственных средств / Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. Том Часть 1. - М. : Гриф и К, 2012. - С. 13-24.

211. Зинченко, В. П. Большой психологический словарь /

B. П. Зинченко, Б. Г. Мещеряков. - 4. - СПб. : Прайм-Еврознак, 2009. - 811 с.

212. Кузьмин, Е. С. Методологические и методические проблемы контент-анализа / Е. С. Кузьмин, А. Г. Здравомыслова // Методологические и методические проблемы контент-анализа. Тезисыдокладов. Вып. 1, 2. - М., Л. : [б.и.], 1973. - С. 148.

213. Cooper, K. E. Mechanisms of human cold adaptation / K. E. Cooper // Circumpolar Health / R. J. Shephard, S. Itoh eds. - Toronto : University of Toronto Press, 2020. - P. 37-46.

214. Deaths attributed to heat, cold, and other weather events in the United States, 2006-2010 : DHHS publication. Vol. 30 / J. Berko, D. D. Ingram, S. Saha, J. D. Parker. - U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, 2014. - 1-15 p.

215. Бурых, Э. А. Общие закономерности и индивидуальные особенности интегративного ответа организма человека на воздействие острой нормобарической гипоксии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Эдуард Анатольевич Бурых ; ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН. - СПб., 2020. - 30 с.

216. Тимочко, М. Ф. О некоторых биохимических механизмах жизнеобеспечения у высокорезистентных животных / М. Ф. Тимочко, Я. И. Алексевич, Ю. Г. Бобков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1991. - № 2. - С. 28-29.

217. Застенская, И. А. Метаболизм миокарда у крыс в условиях гипотермии / И. А. Застенская // Здравоохранение Беларуси. - 1989. - № 2. -

C. 28-31.

218. HIF-1 Regulates Cytochrome Oxidase Subunits to Optimize Efficiency of Respiration in Hypoxic Cells / R. Fukuda, H. Zhang, J. whan Kim [et al.] // Cell.

- 2007. - Vol. 129. - № 1. - P. 111-122. - DOI: 10.1016/j.cell.2007.01.047.

219. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia / J. W. Kim, I. Tchernyshyov, G. L. Semenza, C. V. Dang // Cell Metabolism. - 2006. - Vol. 3.

- № 3. - P. 177-185. - DOI: 10.1016/j.cmet.2006.02.002.

220. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption / I. Papandreou, R. A. Cairns, L. Fontana [et al.] // Cell Metabolism. - 2006. - Vol. 3. - № 3. - P. 187-197. - DOI: 10.1016/j.cmet.2006.01.012.

221. Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase a gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1 / G. L. Semenza, B. H. Jiang, S. W. Leung [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271. - № 51. - P. 32529-32537. - DOI: 10.1074/jbc.271.51.32529.

222. Виру, А. А. Гормональные механизмы адаптации и тренировки / А. А. Виру. - Л. : Наука: Ленингр. отд-ние, 1981. - 155 с.

223. Ганапольский, В. П. Моделирование холодо-стрессовой дезадаптации у крыс с целью разработки методов ее фармакологической коррекции / В. П. Ганапольский, П. В. Агафонов, В. О. Матыцын // Российские биомедицинские исследования. - 2022. - Т. 7. - № 1. - С. 3-15. -DOI: 10.56871/2489.2022.64.64.001.

224. Александрова, А. Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А. Е. Александрова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. - Т. 68. - № 5. - С. 72-78. - DOI: 10.30906/0869-2092-2005-68-5-72-78.

225. Очерки спортивной фармакологии. Т.3. Векторы фармакорегулирования / Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба, В. Н. Каркищенко [и др.]; Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба ред. - М., СПб : Айсинг, 2014. - 356 с.

226. Оковитый, С. В. Работоспособность. Утомление. Коррекция / С. В. Оковитый, Е. Б. Шустов, В. Ц. Болотова. - М. : КНОРУС, 2019. - 330 с.

227. Болотова, В. Ц. Изыскание соединений с актопротекторной активностью среди производных аминоэтанола с кислотами цикла Кребса / В. Ц. Болотова, Е. Б. Шустов, С. В. Оковитый // Формулы Фармации. - 2020. -Т. 2. - № 4. - С. 28-35. - DOI: 10.17816/phf50230/2713-153x2020-4-2-28-35.

228. Новиков, В. С. Функциональное питание человека при экстремальных воздействиях / В. С. Новиков, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов. - СПб. : Политехника-принт, 2017. - 346 с.

229. Dietary supplements and military divers a synopsis for undersea medical officers / P. A. Deuster, R. G. Simmons, S. Maier [et al.]; P. A. Deuster, R. G. Simmons eds. - Uniformed Services University of the Health Sciences, 2004.

- 105 p.

230. Очерки спортивной фармакологии. Т.4. Векторы энергообеспечения / Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба, В. Н. Каркищенко [и др.]; Н. Н. Каркищенко, В. В. Уйба ред. - М., СПб : Айсинг, 2014. - 296 с.

231. Морозов, П. В. Новый отечественный ноотропный препарат «Нооклерин» (обзор) / П. В. Морозов // Психиатрия и психофармакология. -2003. - Т. 5. - № 6. - С. 262-267.

232. Dimpfel, W. Efficacy of dimethylaminoethanol (DMAE) containing vitamin-mineral drug combination on EEG patterns in the presence of different emotional states. / W. Dimpfel, W. Wedekind, I. Keplinger // European journal of medical research. - 2003. - Vol. 8. - № 5. - P. 183-191.

233. New Insights on Dimethylaminoethanol (DMAE) Features as a Free Radical Scavenger / Gabriela Malanga, Maria Belen Aguiar, Hugo D. Martinez, Susana Puntarulo // Drug Metabolism Letters. - 2012. - Vol. 6. - № 1. - P. 54-59.

- DOI: 10.2174/187231212800229282.

234. Орлов, Ю. П. Энергетический дефицит при критических состояниях: значение сукцинатов / Ю. П. Орлов // Медицина неотложных состояний. - 2016. - № 7 (78). - С. 124-131.

235. Костин, В. И. К механизму антиангинального действия некоторых интермедитов энергетического обмена / В. И. Костин, Ю. Н. Нестеров //

Всероссийская научная конференция: Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий), 23-25 ноября 1993 г., Санкт-Петербург. - СПб., 1993. - С. 96-97.

236. Влияние солей яблочной кислоты на физическую работоспособность и ее восстановление после истощающей мышечной деятельности / В. В. Дунаев, В. С. Тишкин, Н. П. Милонова [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т. 51. - № 3. - С. 18-21.

237. Слепнева, Л. В. Коррекция метаболических нарушений различными антигипоксантами при экспериментальном геморрагическом шоке / Л. В. Слепнева, Н. Н. Алексеева, Г. А. Хмылова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний (ч. III). - Гродно : ГГМИ, 1991. - С. 331332.

238. Тишкин, В. С. Влияние а-кетоглутарата, малата и а-глицерофосфата на биоэнергетические процессы в ишемизированном сердце /

B. С. Тишкин // Украинский биохимический журнал. - 1990. - Т. 62. - № 4. -

C. 93-97.

239. Ивницкий, Ю. Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма / Ю. Ю. Ивницкий, А. И. Головко, Г. А. Софронов. - СПб. : ООО «Оздоровительные технологии», 1998. - 82 с.

240. Лукьянова, Л. Д. Молекулярные механизмы адаптогенного действия янтарной кислоты в условиях гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Физиология и клинические проблемы адаптации организма человека и животного к гипоксии, гипероксии, гиподинамии и неспецифические механизмы восстановления. - Киев, 1978. - С. 144.

241. Лукьянова, Л. Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции / Л. Д. Лукьянова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -М. : НИИ Фармакологии СССР, АМН ССР, 1989. - С. 11-44.

242. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на

превращения янтарной кислоты / М. Н. Кондрашова, Е. И. Маевский, Г. В. Бабаян [и др.] // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура : сборник докладов VII Всесоюзного симпозиума по биохимии митохондрий в рамках II Всесоюзной конференции «Современные проблемы биохимии дыхания и клиника», Иваново, 17-22 мая 1971 г. - Иваново : ФГУП "Академический научно-издательский, производственно-полиграфический и

книгораспространительский центр «Наука», 1973. - С. 112-129.

243. Сухомлин, А. К. Прошлое, настоящее и будущее инфузионных фумаратсодержащих антигипоксантов в терапии неотложных и критических состояний / А. К. Сухомлин, А. Ю. Иванов, Л. В. Слепнев // Журнал международной медицины. - 2016. - Т. 1. - № 18. - С. 60-69.

244. Опыт применения раствора «стерофундин изотонический» в комплексной терапии у тяжелобольных детей с нейрохирургической патологией / С. В. Горбатых, Е. В. Павлова, М. И. Лившиц [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2010. - № 3. - С. 50-53.

245. Regard, J. B. Anatomical Profiling of G Protein-Coupled Receptor Expression / J. B. Regard, I. T. Sato, S. R. Coughlin // Cell. - 2008. - Vol. 135. -№ 3. - P. 561-571. - DOI: 10.1016/j.cell.2008.08.040.

246. Оковитый, С. В. Сукцинатные рецепторы (SUCNR1) как перспективная мишень фармакотерапии / С. В. Оковитый, С. В. Радько, Е. Б. Шустов // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 9. -С. 3-7.

247. Шустов, Е. Б. Экс-орфанные рецепторы как мишени для потенциальных лекарственных средств / Е. Б. Шустов, С. В. Оковитый // Биомедицина. - 2015. - № 2. - С. 15-29.

248. Ariza, A. C. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions / A. C. Ariza, P. M. T. Deen, J. H. Robben // Frontiers in Endocrinology. - 2012. - Vol. 3. - № FEB. - P. 22. -DOI: 10.3389/fendo.2012.00022.

249. G-protein-coupled receptor 91 and succinate are key contributors in

neonatal postcerebral hypoxia-ischemia recovery / D. Hamel, M. Sanchez,

F. Duhamel [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2014. - Vol. 34. - № 2. - P. 285-293. - DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302131.

250. Оковитый, С. В. Сукцинатные рецепторы (SUCNR1) как перспективная мишень фармакотерапии / С. В. Оковитый, С. В. Радько, Е. Б. Шустов // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 9. -

C. 24-28. - DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-9-3-7.

251. Dimethyl Fumarate Attenuates Neuroinflammation and Neurobehavioral Deficits Induced by Experimental Traumatic Brain Injury /

G. Casili, M. Campolo, I. Paterniti [et al.] // Journal of Neurotrauma. - 2018. -Vol. 35. - № 13. - P. 1437-1451. - DOI: 10.1089/neu.2017.5260.

252. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 66-75.

253. PASS Targets: Ligand-based multi-target computational system based on a public data and naïve Bayes approach / P. V. Pogodin, A. A. Lagunin,

D. A. Filimonov, V. V. Poroikov // SAR and QSAR in Environmental Research. -2015. - Vol. 26. - № 10. - P. 783-793. - DOI: 10.1080/1062936X.2015.1078407.

254. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert №2006613590 от 16.10.2006 г. / А. А. Лагунин, В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, Т. А. Глориозова. - Москва : Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, 2006.

255. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. N 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов» // Редакция решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.10.2022 N 143. - Москва, 2022.

256. Clinical Toxicology of Commercial Products: Acute Poisoning / R. E. Gosselin, H. C. Hodge, R. P. Smith, M. N. Gleason. - 4th ed. - Baltimore : DeWilliams and Wilkins Company, 1976. - 332 p.

257. Патент № А.С 1433957 СССР. Сукцинат моно [(2-диметиламино) этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресспротективным действием : опубл. 1988 / M. О. Лозинский, Ю. Г. Бобков, А. Ф. Шиванюк [и др.]. - 7 с.

258. Patent US4691046 USA. Butanedioic acid mono [(2-dimethylamino] ethyl ester) succinate : publ. date 1987 / M. O. Lozinsky, J. G. Bobkov,

A. F. Shivanjuk [et al.]. - 8 p.

259. Hakus, M. Un nouvelle antiasthenique: la tonibral / M. Hakus, N. Guillot-Eliot // Medical Gas Research. - 1972. - Vol. 79. - P. 2353-2356.

260. Виноградов, В. M. Поддержание жизни в экстремальных условиях / В. M. Виноградов // Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям. - Кишинев : Штиинца, 1973. - С. 105-127.

261. Цвелев, Ю. В. Влияние гутимина на устойчивость внутриутробного плода к кислородному голоданию / Ю. В. Цвелев // Фармакология амидиновых соединений. - Кишинев, 1972. - С. 134-138.

262. Виноградов, В. M. Анализ действия гутимина на тканевое дыхание, проверенный полярографическим методом / В. M. Виноградов, О. Ю. Урюпов // Полярографические методы определения кислорода в биологических объектах. - Киев, 1972. - С. 17-20.

263. Бобков, Ю. Г. Влияние гутимина и некоторых его солей на работоспособность / Ю. Г. Бобков, В. С. Плотникова, Ю. Д. Старостина // Фармакология амидиновых соединений. - Кишинев, 1972. - С. 86-96.

264. Бобков, Ю. Г. Использование стимуляторов нефенаминового ряда для повышения физической работоспособности / Ю. Г. Бобков,

B. M. Виноградов // Современные проблемы фармакологии. - Киев, 1971. -

C. 33-34.

265. Бояринов, Г. А. Влияние антигипоксантов на обратимость патологических состояний при кровопотере : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16 / Г А Бояринов. - Казань, 1987. - 34 с. - Mесто защиты: Казанский гос. мед. институт им. С.В. Курашова.

266. Сергеева, С. А. Действие амтизола и гутимина на дыхательный метаболизм нейрона / С. А. Сергеева, И. Н. Январева, О. Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54. - № 3. - С. 22-24.

267. Сергеева, С. А. Исследования влияния амтизола и гутимина на электрогенез и дыхательный метаболизм нейрона / С. А. Сергеева // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний (ч. II). - Гродно : ГГМИ, 1991. - С. 169.

268. Смирнов, В. П. Влияние антигипоксантов на морфогистохимию и ультраструктуру ишемизированного миокарда / В. П. Смирнов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний (ч. II). - Гродно : ГГМИ, 1991. - С. 82.

269. Зарубина, И. В. Основные метаболические эффекты аптигипоксантов и их энергетическое обеспечение : автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 14.00.25 / И. В. Зарубина ; Военно-медицинская академия им. СМ Кирова. - Санкт-Петербург, 1999. - 40 с.

270. Смирнов, А. В. Метаболические основы действия антигипоксанта амтизола и возможности его применения в клинической практике / А. В. Смирнов, А. Л. Костюченко, И. В. Аксенов // Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической практике. - Москва, 1992. - С. 354-356.

271. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / под ред. Л.Д. Лукьяновой. - Москва, 1990. - 18 с.

272. Кропотов, А. В. Защитные эффекты амтизола при остром экспериментальном отеке легких / А. В. Кропотов // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы : Материалы конф. - Санкт-Петербург, 1994. - Т. 1. - С. 54.

273. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - первые результаты и перспективы клинического применения / Н. Б. Перепеч, А. О. Недошивин, А. Э. Кутузова [и др.] // Международные медицинские

обзоры. - 1993. - Т. 1. - № 4. - С. 328-333.

274. Миловский, В. Г. Влияние антигипоксанта олифена на изменения в редокс-системах глутатиона / В. Г. Миловский, И. Г. Болдина // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы : Материалы конф. -Санкт-Петербург, 1994. - Т. 1. - С. 67.

275. Infarct size in rabbits: a modified method illustrated by the effects of propranolol and trimetazidine / A. J. Drake-Holland, P. R. Belcher, J. Hynd, M. I. M. Noble // Basic Research in Cardiology. - 1993. - Vol. 88. - № 3. - P. 250258. - DOI: 10.1007/BF00794997.

276. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation / E. Fantini, L. Demaison, E. Sentex [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 1994. - Vol. 26.

- № 8. - P. 949-958. - DOI: 10.1006/jmcc.1994.1116.

277. Maridonneau - Parini, I. Effect of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human red cells. / I. Maridonneau - Parini, C. Harpey // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1985. - Vol. 20. - № 2. -P. 148-151. - DOI: 10.1111/j.1365-2125.1985.tb05047.x.

278. Cardioprotection by calcium antagonists, piridoxilate and trimetazidine / E. Honore, M. M. Adamantidis, C. E. Challice, B. A. Dupuis // IRCS Medical Science. - 1986. - Vol. 14. - № 9. - P. 938-939.

279. Leiris, J. De. Intervention in ischaemia. Reperfusion syndrome. Rationale for trimetazidine / J. De Leiris, F. Boucher // Revista Portuguesa de Cardiologia. - 1994. - Vol. 13. - № 9. - P. 661-667.

280. Harpey, C. Evidence for antioxidant properties of trimetazidine / C. Harpey, C. Labrid, L. Baund // Xth International Congress on Pharmacology. -1987. - P. 649.

281. Зарубина, И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. - Санкт-Петербург : Издательство Н-Л, 2004.

- 361 с.

282. Береговых, В. В. Фармакологические и физико-химические

свойства цитохрома С, полученного биотехнологическим путем / В. В. Береговых, Е. Р. Давыдов, В. И. Козлов // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - № 10. - С. 14-22.

283. Богомолова, Л. Г. Защитный эффект цитохрома С при кислородным голодании / Л. Г. Богомолова, С. Е. Манойлов, Б. И. Криворучко // Гипоксия при патологических процессах, вызванных экстремальными воздействиями. - Л., 1973. - С. 99.

284. Криворучко, Б. И. Механизм фармакологических эффектов цитохрома С / Б. И. Криворучко, Л. В. Слепнева // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы : Материалы конф. - Санкт-Петербург, 1994. - Т. 1. - С. 54.

285. Иргашев, Ш. Б. Некоторые внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркта / Ш. Б. Иргашев, Н. М. Юлдашев // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т. 51. - № 5. - С. 41-44.

286. Худайбердыева, М. Ф. Характер и особенности восстановительных процессов миокарда при экспериментальном инфаркте под влиянием цитохрома С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06, 14.00.23 / М. Ф. Худайбердыева ; Ташкент. гос. мед. ин-т. - Ташкент, 1982. - 23 с.

287. Кашина, Е. А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активирующих восстановительные процессы в миокарде : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Елена Андреевна Кашина ; Военно-мед. академия. - Санкт-Петербург, 1995. - 25 с.

288. Сакс, В. А. Метаболизм миокарда: результаты десятилетних исследований в ВКНЦ АМН СССР / В. А. Сакс // Бюлл. Всесоюзного кардиологического Научного центра АМН СССР. - 1985. - Т. 8. - №2 2. - С. 3138.

289. Чуфаров, В. Н. Профилактика острой миокардиальной недостаточности при протезировании митрального или аортального клапана / В. Н. Чуфаров, В. В. Гриценко, П. И. Орловский // Второй Всероссийский

съезд сердечно-сосудистых хирургов, 28 сент. - 1 окт. 1993 г. : Тез. докл. и сообщ. - Санкт-Петербург, 1993. - Т. 1. - С. 188-189.

290. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен / Л. Д. Лукьянова,

B. Е. Романова, Г. Н. Чернобаева, Н. В. Лукиных // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - № 8. - С. 9-11.

291. Смирнов, Л. Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний алкилзамещенными 3-оксипиридинами / Л. Д. Смирнов, Т. А. Воронина // Фармакологическая коррекция кислородзависимых состояний. - М., 1984. - С. 87.

292. Цорин, И. Б. Длительное применение антигипоксантов при инфаркте миокарда у крыс: влияние на гемодинамику и сократительную функцию сердца / И. Б. Цорин, Г. В. Казанова, Г. Г. Чичканов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - Т. 56. - № 3. -

C. 25-27.

293. Бажанов, Н. О. Фармакологическая коррекция морфологических изменений у экспериментальных животных при острой иммерсионной гипотермии / Н. О. Бажанов, Ю. А. Кудачков // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств : Сборник тезисов 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов, Волгоград, 09-13 октября 1995 г. - Волгоград, 1995. - С. 29.

294. Ленинджер, А. Л. Основы биохимии: в 3-х томах / А. Л. Ленинджер. - Москва : Мир, 1985. - 365 с.

295. Селиванов, Е. А. Разработка препаратов антигипоксического действия на основе фумарата натрия / Е. А. Селиванов, Л. В. Слепнева, Н. Н. Алексеева // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы : Материалы конференции, Санкт-Петербург, 1-3 марта 1994 г. - СПб. : ВМедА, 1994. - С. 85.

Приложение 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ СРЕДСТВ С АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Гутимин.

В настоящее время препарат гутимин представляет интерес, в основном, с исторической точки зрения, и как пример реализации типовых механизмов антигипоксического действия. Фармацевтической промышленностью в настоящее время гутимин не выпускается.

Отличительной особенностью препарата является способность повышать резистентность организма к острому кислородному голоданию как в условиях барокамерной гипоксии [131], на изолированных органах [260] и плодах животных в условиях циркуляторной гипоксии [261]. При введении препарата в эффективных дозах отмечено снижение потребление кислорода и температуры тела животных. При добавлении гутимина к гомогенату мозга животных снижалась скорость окисления всех субстратов, кроме сукцината, но одновременно повышался коэффициент Р/О, что свидетельствовало о повышении сопряжения окисления и фосфорилирования [262]. Гутимин препятствовал истощению пула катехоламинов в органах при выполнении кратковременных физических нагрузок при гипертермии, а также при выполнении истощающих физических нагрузок [263].

Было установлено, что гутимин обладает определенным тропизмом к митохондриальному аппарату клетки, поскольку меченый по сере препарат накапливался через час после парэнтерального введения преимущественно в митохондриях, а через 2-3 часа переходил в митохондрии и из цитозоля клеток

[117].

При проведении клинических испытаний была показана эффективность гутимина в ситуациях, когда гипоксия играет существенную роль, в том числе - при травматическом шоке и кровопотере [260]. Применение препаратов

гутимина у альпинистов на высоте 4000 м показало их способность повышать переносимость дополнительных физических нагрузок на 50 - 100% [264].

Было показано, что под влиянием препарата возникают такие изменения уровня дыхания митохондрий и сопряженного с ним фосфорилирования, которые происходят при адаптации к недостатку кислорода, то есть при активации ИГФ-1 и белков теплового шока [224].

В миокарде гутимин повышает активность Г-6-ФДГ и ЛДГ, активирует окисление глюкозы и, в то же время, интенсифицирует процессы утилизации лактата; тормозит гликогенолиз и, вследствие этого, сохраняет высокий уровень миокардиального гликогена; предупреждает расстройства транспорта и утилизации КФ и АТФ; восстанавливает соотношение активности различных участков дыхательной цепи. При этом перестройка метаболизма в сердечной мышце, обусловленная действием гутимина, обеспечивает повышение устойчивости кардиомиоцитов к гипоксии, улучшение ритмической и сократительной функций сердца с возрастанием сердечного выброса, системного артериального давления, органного и тканевого кровотока при невосполненной кровопотере. Поступая в сосудистое русло, препарат стимулирует каротидно-аортальные хеморецепторы, в результате чего улучшается функция внешнего дыхания. Гутимин ингибирует повышенную активность МАО типа А в крови, типа А и Б - в слизистой тонкого кишечника, нормализует уровень серотонина в крови, и вследствие важной роли последнего в регуляции дыхания, положительно влияет на легочную вентиляцию при гипоксии [265]. При изучении влияния гутимина на дыхательный метаболизм нейрона выявлено снижение общего потребления клеткой кислорода, связанное с уменьшением потока электронов в дыхательную цепь митохондрий как с СДГ- так и с НАДН-ДГ-зависимых путей [266; 267]. В эксперименте при длительной ишемии миокарда гутимин улучшал морфо-метаболические показатели кардиомиоцитов [268]. Препарат, введенный как с профилактической, так и с лечебной целью при кровопотере, травматическом и ожоговом шоке предупреждал развитие необратимых

изменений кардиореспираторной системы, способствовал благоприятному течению постреанимационного и послеоперационного периодов, снижал летальность.

Амтизола сукцинат.

Амтизола сукцинат - еще один представитель группы антигипоксантов - производных аминотиолов. Основание амтизола - (3,5-диамино-1,2,4-тиадизол) может рассматриваться как циклический аналог гутимина. В исследованиях [132; 133; 224; 269; 270], было показано, что в механизме антигипоксического действия амтизола особая роль принадлежит повышению интенсивности гликолиза с сопутствующим усилением утилизации лактата в реакциях глюконеогенеза с результирующим ослаблением ацидоза, а также ресинтезом углеводов - наиболее выгодных, но дефицитных источников энергии при гипоксии. Важным моментом в антигипоксическом действии амтизола является его антилиполитическая активность [224].

Амтизол рассматривался как эталонный антигипоксант [271]. Некоторый вклад (до 20%) в антигипоксический эффект вносит снижение амтизолом активности нефосфорилирующего микросомального окисления, в результате чего происходит экономия кислорода для утилизации в энергопродуцирующем митохондриальном окислении. Действие препарата проявлялось в различных органах - головном мозге, печени, миокарде, почках, скелетных мышцах и др. При гипоксии амтизол снижал образование в тканях МДА, уменьшал угнетение антиоксидантных механизмов, особенно активности СОД [272].

Амтизол способствовал поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей. Препарат повышал активность гексокиназы и малатдегидрогеназы, способствовал использованию лактата и пирувата и устранял избыток ионов водорода в цитозоле клеток. При этом ускорялся перенос электронов. Препарат способствовал увеличению синтеза АТФ, снижал потребление кислорода, тормозил процессы липолиза, поддерживая

нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран, способствовал диссоциации гемоглобина, обеспечивая лучшую доставку кислорода тканям.

Амтизол не обладал непосредственным влиянием на дыхательную цепь митохондрий. Об этом свидетельствовали результаты исследований на изолированных митохондриях клеток печени крыс. При внесении препарата в суспензию митохондрий ни на одном из использованных субстратов (пируват, изоцитрат, а-кетоглутарат, глутамат, сукцинат, малат, Р-оксибутират) не было отмечено изменений основных параметров дыхания митохондрий. В то же время, предгипоксическое введение амтизола животным обеспечивало стабилизацию на высоком уровне эффективности клеточного дыхания, а митохондрии таких животных в условиях последующего аэробиоза (после спуска с высоты) приобретали большую пропускную способность, обеспечивая более высокий уровень дыхания и сопряженного с ним фосфорилирования. По мнению [224], обнаруженные изменения могут быть отнесены к компенсаторным. Амтизол, вероятно, способен вызывать в организме компенсаторные реакции, сходные с теми, что протекают в организме при адаптации к недостатку кислорода, и облегчает формирование состояния митохондрий, обеспечивающего более эффективное энергообразование. Одним из таких механизмов может стать стабилизация митохондриальных мембран, препятствующая разобщению окисления и фосфорилирования.

Детальное изучение биохимических механизмов действия амтизола было выполнено [269]. Было показано, что профилактическое (за 30 минут до барокамерного подъема на высоту 11 000 м) внутрибрюшинное введение амтизола в дозе 25 мг/кг повышает выживаемость животных при 30 минутной экспозиции до уровня 80% (в контроле - гибнут в первые минуты экспозиции). Амтизол предупреждал развитие характерных для гипоксии изменений в тканях мозга, сердца и печени (снижение содержания гликогена, пирувата, креатинфосфата, АТФ и энергетического заряда адениловой системы; увеличение содержания АДФ, АМФ, глюкозы, лактата и лактат-пируватного

отношения). Препарат также препятствовал увеличению содержания гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, снижению содержания восстановленого глутатиона, активности супероксиддисмутазы и каталазы. То есть проявлял как антигипоксическую активность, так и антиоксидантное действие. В энергообеспечении защитного действия амтизола наибольший вклад вносили углеводные субстраты. При их высоком уровне амтизол способствовал утилизации глюкозы по пути анаэробного гликолиза. Кроме того, препарат повышал активность ключевого фермента пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, и сукцинатдегидрогеназы -наиболее устойчивого к действию гипоксии дегидрогеназного фермента цикла Кребса. При низком уровне углеводных запасов амтизол в условиях гипоксии снижал интенсивность нефосфорилирующего кислородзависимого микросомального окисления, а также активировал глюконеогенез.

Амтизол успешно прошел клинические испытания при широком круге заболеваний, в развитии которых существенную роль играет гипоксический синдром (инсульт, инфаркт миокарда, тромбэмболия, кардиогенный шок, критические нарушения гемодинамики, одномоментные эпизоды асфиксии). Однако, несмотря на высокую антигипоксическую активность, препарат в настоящее время фармацевтической промышленностью не выпускается.

Натриевая соль полифенил-окси-дитиосерной кислоты (олифен, гипоксен).

Обоснованным путем коррекции энергодефицитных состояний, возникающих при гипоксии, является использование веществ, близких к естественным редокс-переносчикам, способным участвовать в обмене электронами между отдельными компонентами дыхательной цепи митохондрий. Наиболее известным представителем этой группы является созданный в Санкт-Петербурге (Ю.В. Медведев, А.Е. Александрова, С.Ф. Енохин) препарат олифен - натриевая соль полифенил-окси-дитиосерной кислоты, выпускаемый в настоящее время под названием гипоксен. Препарат представляет собой полиоксифенилен с молекулярной массой 750 Da. По

величине электронно-обменной ёмкости (300 мВ) олифен превосходит естественные дыхательные ферменты (убихинон Q10 и цитохромы). В многочисленных экспериментальных исследованиях установлена высокая антигипоксическая эффективность олифена независимо от причин, вызывающих гипоксию [224].

Изучение механизма антигипоксического действия олифена в опытах на изолированных митохондриях печени показало, что препарат обладает непосредственным действием на энергообразующую внутреннюю мембрану митохондрий. Он способен забирать восстановленные эквиваленты как с НАДН-дегидрогеназы, так и с сукцинатдегидрогеназы и переносить их до терминального конца дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Ускорение процесса фосфорилирования и повышения выхода энергии на единицу потребленного кислорода при одновременном снижении скорости эндогенного дыхания, возможно, частично связано с оптимизацией содержания в митохондриальной мембране убисемихиноидных форм кофермента, ответственных за эффективность переноса электронов и сопряженное с ним фосфорилирование в дыхательной цепи. Можно полагать, что при гипоксии препарат, являясь функциональным аналогом эндогенного убихинона, способен осуществлять присущую этому коферменту в физиологических условиях функцию переносчика восстановительных эквивалентов между комплексами I, II и III дыхательной цепи. Эта челночная роль убихинона в условиях гипоксии утрачивается из-за возникновения термодинамического блока в области комплекса III и частичной утечки убихинона из поврежденных при гипоксии митохондриальных мембран [241; 273].

В постгипоксическом периоде олифен за счет шунтирующего механизма в переносе электронов способствовал быстрой разгрузке тканей от недоокисленных продуктов, нормализации рН и восстановлению функций митохондрий. В экспериментальных исследованиях с моделированием у животных (кролики, собаки) смертельной кровопотери, добавление в

трансфузионную жидкость олифена в дозе 30 мг/кг сопровождалось уменьшением степени ацидоза, лакацидемии, повышением усвоения глюкозы, пировиноградной кислоты и быстрой нормализацией показателей напряжения кислорода в крови и окислительно-восстановительного потенциала тканей мозга [224].

Полимеризированный фенольный комплекс олифена обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Присутствующие в структуре препарата слабые фенольные гидроксильные группы легко отдают свой атом водорода при взаимодействии со свободными радикалами, превращаясь в малоактивные феноксильные радикалы. Тиосульфатная группировка обладает выраженным антиоксидантным действием, стимулирует разрушение продуктов перекисного окисления липидов [274].

МЗ РФ разрешено применение ампульного раствора олифена при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. Таблетированная форма препарата разрешена к применению как средство повышения физической работоспособности и коррекции функционального состояния в неблагоприятных условиях деятельности.

Триметазидин.

Триметазидин (предуктал, вастарел) - клеточный антиишемический препарат, синтезированный в Servier Research Institute (Франция). В эксперименте он ограничивал зону некроза миокарда [275], приостанавливал увеличение концентрации внутриклеточного кальция в зоне инфаркта [276]. В опытах in vitro на изолированном сердце крыс препарат ограничивает тканевое повреждение [277], уменьшал активность КФК во время ишемии [278], защищал миокард во время реперфузии [279]. Антиишемический эффект триметазидина связывают со способностью поддерживать энергетический метаболизм путем снижения накопления лактата, сохранения уровня АТФ в

клетках миокарда, а также ограничения накопления №+ и Са2+ в клетке. Немаловажное значение имеет также антиоксидантный эффект триметазидина [280].

Триметазидин угнетает окисление жирных кислот за счет ингибиции кетоацил-КоА-тиолазы. При этом повышается окисление глюкозы, ограничивается образование лактата при повышенной физической нагрузке, сохраняется уровень АТФ, креатинфосфата, малата, уменьшается транспорт ионов №+ внутрь клетки, внутриклеточная аккумуляция кальция и натрия, а также сохраняется на нормальном уровне уровень внутриклеточного калия. Препарат угнетает процессы перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов, препятствует их деструктивному влиянию, защищает клетки от проникновения нейтрофилов, препятствует потере креатинфосфокиназы в экстремальных условиях и возникновению ацидоза, защищая нервные клетки и кардиомиоциты.

По данным [281], по своим молекулярным механизмам действия триметазидин близок к амтизолу, и также как амтизол, активирует в условиях гипоксии анаэробный гликолиз. По выраженности метаболических изменений несколько уступает амтизолу. Кроме того, в отличие от амтизола, при низком уровне углеводных резервов в тканях, триметазидин не обладает способностью активировать процессы глюконеогенеза.

Убихинон - жирорастворимый кофермент, обладающий антиоксидантной активностью. Участвует в митохондриальной передаче транспорта электронов в качестве одного из компонентов и кофермента, входящих в цепь сукцинат^, НАД^-редуктазных, цитохром-С^-оксидазных систем. В результате полного цикла окисления-восстановления убихинона в дыхательной цепи митохондрий совершается одновременный перенос двух протонов и двух электронов с внутренней поверхности мембраны на внешнюю с последующим обратимым транспортом электронов с внешней поверхности. В процессе окислительно-восстановительных реакций убихинон взаимодействует с несколькими ферментными системами,

что обеспечивает его восстановление. Это НАДН, сукцинатдегидрогеназная система и коэнзим Q-H-цитохром-С редуктазная система.

Убихинон может вызвать диспептические явления, аллергические реакции, оказать избыточное психоэнергизирующее действие (аффективную лабильность, раздражительность, уменьшение глубины и продолжительности сна).

Цитохром С - антигипоксант группы переносчиков электронов, локализуется в митохондриях клеток в виде комплекса с фосфолипидами. Экзогенный цитохром способен реконструировать поврежденную дыхательную цепь и вследствие этого усиливать процесс фосфорилирования. В условиях гипоксии при общем изменении свойств мембран и увеличении их лабильности биодоступность цитохрома С, вероятно, увеличивается, тогда как в неповрежденной клетке цитохром С плохо проникает через мембраны [282]. Механизм фармакологических эффектов цитохрома на различных экспериментальных моделях показан в ряде работ [283; 284]. Исследование влияния экзогенного цитохрома С на течение инфаркта миокарда свидетельствует о его положительном действии, особенно в остром периоде заболевания [285]. Цитохром С улучшал метаболизм миокарда, особенно в периинфарктной зоне, уменьшал размеры некроза, сокращал сроки рубцевания сердечной мышцы почти вдвое [286].

В клинической практике цитохром С применяется для улучшения тканевого дыхания при асфиксии новорожденных, астматических состояниях, хронической пневмонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфекционном гепатите, старческой дегенерации сетчатки глаза, интоксикациях. Повышение эффективности антигипоксического действия цитохрома С при клинических экстремальных состояниях может достигаться за счет использования его липосомной формы [287].

Повреждение систем транспорта АТФ часто опережает повреждение систем ее образования, что вызывает разобщение мест синтеза и потребления адениннуклеотидов. Транспорт АТФ из митохондрий в цитозоль

осуществляется при участии креатинфосфата. Препарат фосфокреатин (неотон) оказывает значительное защитное действие на энергетический метаболизм, сократительную функцию и структурную целостность мембран кардиомиоцита. Биохимические данные свидетельствуют о многокомпонентности механизмов защитного действия препарата [288]. В клинической практике доказано положительное влияние фосфокреатина на показатели гемодинамики, кислотно-щелочное равновесие у больных крупноочаговым инфарктом [49]. Препарат улучшал также клиническое состояние больных ишемической болезнью сердца, что выражалось повышением толерантности к физической нагрузке. Фосфокреатин был рекомендован для восстановления сердечной деятельности после тотальной ишемии миокарда и лечения острой миокардиальной недостаточности [289].

Препараты янтарной кислоты и других интермедиатов цикла Кребса.

Чтобы предупредить ранние нарушения дыхательной цепи, возможно также использование средств, усиливающих независимые от НАДН-оксидазного пути компенсаторные метаболические потоки, например, сукцинатоксидазный путь. Вводимый извне сукцинат (сукцинат натрия, янтарный эликсир, яна) при курсовом применении оказывает умеренное антигипоксическое действие, однако его активность при воздействии экстремальных факторов является недостаточной. Отсутствие выраженного защитного действия может быть связано с низкой проницаемостью препарата через биологические мембраны. Наиболее активно экзогенный сукцинат захватывается печенью, что сопровождается повышением ее детоксицирующей активности [239]. Биодоступность сукцината можно увеличить при комбинированном его введении с некоторыми метаболитами, способствующими лучшему его проникновению в клетку, в частности, с изолимонной, лимонной, яблочной кислотами [122].