Патофизиологические основы применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения химиолучевых оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Ярцева, Анна Александровна

• Ярцева, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ярцева, Анна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ......................................................................7

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ОРОФАРИНГЕАЛБНОЙ ОБЛАСТИ

(обзор литературы) ..............................................................................................23

1.1 Современные подходы к химиолучевой терапии злокачественных новообразований орофарингеальной области ..........................................................24

1.2 Современные представления о механизмах развития лучевых и химиолучевых повреждений слизистой оболочки полости рта ................26

1.3 Современные представления о патогенезе химиолучевого

орального мукозита ............................................................................................................................32

1.4 Существующие подходы к лечению химиолучевых оральных мукозитов .......................................................................... 38

1.5 Роль дисульфидов глутатиона в поддержании окислительно-восстановительной системы клеток .......................................... 50

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..............................62

2.1 Дизайн исследования ................................................................................................................62

2.2 Экспериментальный раздел ..............................................................................................64

2.2.1 Выбор и содержание лабораторных животных ................................64

2.2.2. Экспериментальное моделирование химиолучевых оральных

мукозитов ..................................................................................................................................65

2.2.3 Методы исследования ............................................................................................67

2.3. Клинический раздел ..............................................................................................................72

2.3.1 Общая характеристика обследованных пациентов ......................72

2.3.2 Методика комбинированной химиолучевой терапии ......... 74

2.3.3 Методы исследований ................................................ 75

2.4 Лекарственные препараты, использованные в работе ................ 81

2.5 Методы статистической обработки ..................................... 83

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОСНОВНЫХ ЗВЕНЬЕВ ПАТОГЕНЕЗА ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ ПРИ ИХ МОДЕЛИРОВАНИИ НА МЕЛКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ...................................................................... 85

3.1 Экспериментальное моделирование лучевого орального мукозита 85

3.2 Экспериментальное моделирование химиолучевого орального мукозита ............................................................................ 88

3.3 Влияние герпесвирусной инфекции на течение

экспериментального химиолучевого орального мукозита .............. 92

3.4 Влияние повреждающих факторов химиолучевой терапии на выраженность воспалительных процессов в слизистой оболочке

полости рта белых беспородных крыс ..................................... 97

3.5 Влияние повреждающих факторов химиолучевой терапии на выраженность процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке полости рта белых беспородных крыс ......................... 99

3.6 Влияние повреждающих факторов химиолучевой терапии на состояние микробиоценоза слизистой оболочки полости рта белых беспородных крыс ............................................................... 101

3.7 Влияние повреждающих факторов химиолучевой терапии на уровень антимикробных пептидов в периферической крови белых беспородных крыс ..........................................................................................................................104

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ХИМИОЛУЧЕВОГО ОРАЛЬНОГО МУКОЗИТА ....................... 108

4.1 Влияние дисульфидов глутатиона на выраженность клинических проявлений лучевого орофарингеального синдрома у белых беспородных крыс ............................................................................................................................108

4.2 Влияние дисульфидов глутатиона на состояние гемопоэза у облученных животных ................................................................................................................110

4.3 Влияние дисульфидов глутатиона на выраженность клинических проявлений химиолучевого орального мукозита у белых беспородных

крыс ............................................................................................................................................................120

4.4 Влияние Na2GSSG-HH03HHa на интенсивность воспалительных процессов в слизистой оболочке полости рта белых беспородных крыс

с химиолучевым оральным мукозитом ..................................... 123

4.5 Влияние Na?GSSG-HH03HHa на морфологический состав периферической крови у белых беспородных крыс с химиолучевым оральным мукозитом ........................................................... 125

4.6 Влияние Na2GSSG-HH03HHa на процессы перекисного окисления липидов в слизистой оболочке полости рта белых беспородных крыс с химиолучевым оральным мукозитом ........................................ 127

4.7 Влияние Na2GSSG-HH03HHa на состояние микробиоценоза в слизистой оболочке полости рта белых беспородных крыс с химиолучевым оральным мукозитом ........................................ 131

4.8 Оценка собственной противомикробной активности Na2GSSG-инозина ............................................................................ 134

4.9 Влияние Na2GSSG-HH03HHa на содержание антимикробных пептидов в периферической крови белых беспородных крыс с химиолучевым оральным мукозитом ........................................ 135

4.10 Влияние NaoGSSG-инозина на содержание цитокинов, состояние рецепторов к эпидермальному фактору роста и активность митогенактивируемой протеинкиназной системы в периферической

крови белых беспородных крыс с химиолучевым оральным мукозитом 137 4.11 Патофизиологическое обоснование применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения оральных химиолучевых мукозитов у больных раком орофарингеальной области 141

4.11.1 Влияние №20880-инозина на динамику индукции эндогенного интерферона в периферической крови ............................142

4.11.2 Влияние Ка2С88С-инозина на факторы системы неспецифической иммунологической резистентности организма 143

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В КОРРЕКЦИИ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 148

5.1 Влияние дисульфидов глутатиона на выраженность клинических проявлений химиолучевого и лучевого орального мукозита у больных раком орофарингеальной области ........................................... 149

5.2 Влияние Ыа2С88С-инозина на стоматологический статус больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую

терапию ........................................................................... 157

5.3 Влияние дисульфидов глутатиона на непосредственные результаты химиолучевой терапии больных раком орофарингеальной области ... 160

5.4 Влияние Ыа2С88С-инозина на качество жизни больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию — 163

5.5 Влияние №2С88С-инозина на состояние гемопоэза больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию .... 164

5.6 Влияние Ыа2С88С-инозина на процессы перекисного окисления липидов у больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию ......................................................... 167

5.7 Влияние Ыа2С88С-инозина на состояние микробиоценоза в

слизистой оболочке полости рта у больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию ............................. 171

5.8 Влияние №2С88С-инозина на содержание антимикробных пептидов в периферической крови больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию ........................... 174

5.9 Влияние Ыа20880-инозина на содержание цитокинов в периферической крови больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию ....................................... 176

5.10 Влияние №20880-инозина на содержание иммуноглобулина А в слюнной жидкости и периферической крови больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию ..... 179

Глава 6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ

(обсуждение полученных результатов) ..................................... 182

ВЫВОДЫ ........................................................................ 215

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .................................... 219

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ............... 220

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .................................................... 221

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................... 223

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические основы применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения химиолучевых оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области (клинико-экспериментальное исследование)»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли области головы и шеи составляют около 20% [89]. Несмотря на заметный прогресс в изучении патогенеза, разработке новых методов диагностики и лечения опухолевых процессов различной локализации, в последние десятилетия онкологическая заболеваемость продолжает неуклонно возрастать [38, 122]. Ежегодно в России регистрируется более 80 тысяч больных с данной патологией. Плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта является одним из наиболее распространенных среди злокачественных опухолей головы и шеи, а по частоте возникновения занимает второе место после рака гортани. За последнее десятилетие прирост заболеваемости в Российской Федерации составляет 16,3% [122].

Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки являются быстрый темп роста, раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование, резистентность к различным видам лечения, высокая смертность, достигающая 60-70% [66]. Несмотря на доступность опухолей полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более 2/3 больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс [38,53]. У 50% больных к моменту начала лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Основным методом противоопухолевого лечения злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки в большинстве случаев (около 80%) считается одновременная химиолучевая терапия [231,269]. Наиболее частым и ранним токсическим осложнением химиолучевого лечения, ограничивающим его эффективность, являются тяжелые оральные мукозиты П1-1У степени, частота развития которых достигает 70% и более [220,250].

Развитие орального мукозита при химио- или химиолучевой терапии приводит к вынужденному изменению (уменьшению) дозы цитостатиков и режима лучевой нагрузки, а также к приостановке терапии основного заболевания, что, в конечном счете, влияет на качество лечения [297].

Оральный мукозит III и IV степени встречается у 70-80% больных раком головы и шеи, получающих химиолучевую терапию, и у 40-90% пациентов онкогематологического профиля, перенесших высокодозную химиотерапию и трансплантацию гемопоэтических клеток [100,178]. В связи с этим, возникает необходимость в поиске и разработке высокоэффективных средств профилактики и/или лечения тяжелых форм орального мукозита с целью повышения качества химио- и химиолучевой терапии рака головы и шеи [221].

При проведении химиолучевой терапии больным злокачественными опухолями потенциально возможны две проблемы: неполная регрессия опухоли и повреждение окружающих здоровых тканей. Характерной чертой лучевых повреждений слизистой оболочки полости рта является длительное, прогрессирующее течение, присоединение инфекционных осложнений, нарушение микроциркуляции, трофических и обменных процессов в облученных тканях [51,55].

Основной причиной развития токсических эффектов химиолучевой терапии является общность мишеней цитостатической терапии в опухоли и в нормальных тканях. Развивающаяся при применении цитостатиков и радиационного воздействия токсичность является фактически продолжением их терапевтической активности. Она реализуется через различные механизмы повреждения клетки: повреждения генетического аппарата клетки; активация процессов свободно-радикального окисления; повреждения клеточных мембран; нарушения процессов синтеза белка и клеточного деления; нарушения энергетического обмена [56,57,132].

Тем не менее, патогенез побочного действия химиолучевой терапии,

несмотря на кажущуюся полноту проведенных ранее исследований, изучен не достаточно для успешной профилактики и лечения оральных мукозитов. Успехи последних десятилетий, достигнутые в изучении опухолевых заболеваний и их лечении, открыли новые грани химиолучевой токсичности, обусловленные дизрегуляторными изменениями в клетке, а не только прямым поражением ионизирующими излучениями и цитостатиками биологически значимых структур [16,17,301]. В частности, дизрегуляторные расстройства могут быть связаны с нарушениями тиол-дисульфидного статуса, потерей чувствительности рецепторов к специфичным лигандам, развитием общей и метаболической иммунодепрессии [6,14,67,69]. Однако устоявшиеся представления о ключевых звеньях патогенеза орального мукозита, воздействуя на которые с помощью фармакологических средств можно было бы предупредить или существенно ослабить клинические проявления данного заболевания, в настоящее время отсутствуют [106,300,303]. Все вышеизложенное свидетельствует о высокой актуальности проблемы химиолучевых повреждений слизистой оболочки полости рта и ротоглотки у онкологических больных и необходимости разработки новых средств коррекции этих нежелательных эффектов на основе изучения ключевых звеньев патогенеза этого состояния.

Степень разработанности темы исследования.

По мнению большинства отечественных и зарубежных ученых, химиолучевая терапия рака орофарингеальной области является методом выбора в противоопухолевом лечении [2, 54, 100, 231]. Однако при использовании одновременной химиолучевой терапии количество оральных мукозитов Ш-1У степени возрастает до 60-100%. В связи с этим, коррекция мукозита как патогенетического фактора, лимитирующего токсичность лечения рака орофарингеальной области, является важной задачей не только онкологии и стоматологии, но и патологической физиологии.

Терапия данного осложнения включает как локальное влияние на

слизистую оболочку, так и системное фармакологическое воздействие [50, 138]. При этом выделяют несколько групп средств профилактики и лечения орального мукозита: противовоспалительные препараты, антимикробные средства, модификаторы биологического ответа, антиоксиданты, нефармакологические методы терапии [107, 112]. Однако, по мнению 8.Т. 8ошз и соавторов [297, 299], все предлагаемые средства и методы профилактики и лечения данной патологии не отличаются достаточной эффективностью.

Для успешного поиска эффективных фармакологических средств коррекции этого состояния требуется разработка экспериментальных моделей лучевого и химиолучевого мукозита, применение которых позволило бы оценить воздействие повреждающих факторов химиолучевой терапии на организм экспериментальных животных системно и на слизистую оболочку полости рта локально, а также уточнить некоторые патофизиологические механизмы формирования данного заболевания. Необходимо также с помощью радиоизотопных, биохимических, иммунологических, микробиологических и фармакологических методов изучить основные звенья патогенеза оральных мукозитов, индуцированных химиолучевым воздействием на организм, что позволит обосновать новые подходы к лечению этого состояния [147, 276, 325].

В этой связи пристальное внимание патофизиологов было обращено на универсальную систему редокс-регуляции, являющейся одним из фундаментальных регуляторных механизмов передачи сигналов и экспрессии генов [244, 312]. Особую роль в редокс-регулируемых сигнальных путях играют эндогенные системы тиоредоксина и глутатиона -универсального трипептида, присутствующего в большинстве растений, микроорганизмов и во всех тканях млекопитающих [214]. Восстановленный глутатион (С8Н) существует в клетке в равновесии с дисульфидом глутатиона (0880), и отношение концентраций 08НА388С служит

показателем редокс-состояния клетки [71, 237]. Именно система глутатиона предотвращает окисление БН-групп или восстанавливает Б—Б-связи, индуцированные окислительным стрессом, инактивирует свободные радикалы и участвует в детоксикации ксенобиотиков (в том числе лекарственных веществ и канцерогенов) [214]. Этот и другие механизмы действия позволили препаратам глутатиона найти клиническое применение в качестве иммуномодуляторов и гемостимуляторов в комплексной терапии бактериальных и вирусных заболеваний [44], псориаза [64, 121], некоторых других состояний [14, 182].

Однако данные о возможности повышения эффективности химиолучевой терапии рака орофарингеальной области (ОФО) с помощью дисульфидов глутатиона отсутствуют. Такого рода данные позволили бы разработать новые подходы к повышению эффективности профилактики и лечения орального мукозита, индуцированного химиолучевой терапией, и повысить, тем самым, качество противоопухолевого лечения.

С учетом актуальности проблемы и нерешенности вопросов патогенеза воспалительных и эрозивно-язвенных осложнений в ротовой полости у больных раком орофарингеальной области (ОФО) и необходимости их коррекции на фоне химиолучевой терапии были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: патогенетическое обоснование применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области.

Для выполнения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать экспериментальную модель орального мукозита при комбинированном химиолучевом воздействии, позволяющую адекватно

воспроизводить основные клинические, микробиологические, иммунологические и биохимические нарушения в тканях ротовой полости онкологических больных при развитии у них химиолучевого орального мукозита.

2. Изучить особенности патогенеза и клинических проявлений химиолучевого орального мукозита у экспериментальных животных в условиях комбинированного радиационного и химического воздействия.

3. Исследовать возможность профилактики и лечения химиолучевых мукозитов у экспериментальных животных с помощью дисульфидов глутатиона.

4. В экспериментах in vitro на клеточных культурах и in vivo на животных исследовать возможные патофизиологические механизмы фармакологической активности дисульфидов глутатиона, в частности, органической соли дисульфида глутатиона и инозина, в профилактике и лечении орального мукозита.

5. Разработать патогенетически обоснованную схему коррекции орального мукозита у больных раком орофарингеальной области с помощью дисульфидов глутатиона на фоне химиолучевой терапии и изучить ее эффективность.

6. Изучить стоматологический статус больных местнораспространенным раком орофарингеальной области в процессе химиолучевой терапии без фармакологической коррекции оральных мукозитов и на фоне их профилактики и лечения.

7. Провести анализ непосредственных результатов химиолучевой терапии, качества жизни, частоты и тяжести ранних побочных осложнений у больных раком орофарингеальной области, получавших в качестве сопроводительной терапии препараты дисульфида глутатиона.

Научная новизна исследований.

Разработаны экспериментальные модели лучевого и химиолучевого орального мукозита у мелких лабораторных животных, адекватно воспроизводящие основные клинические проявления этого заболевания у человека при воздействии повреждающих факторов химиолучевой терапии.

Выявлены особенности нарушений микробиоценоза ротовой полости экспериментальных животных и установлена их взаимосвязь с изменениями содержания эффекторов врожденного иммунитета а-дефензина (НИР 1-3), р-дефензина (ЬВОЗ) и кателицидина 1Х-37, а также баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов 1Ь-1(3, ЕОБ, и 1Ь-4 при воздействии на организм факторов химиолучевой терапии (химического и радиационного) на пике развития орального мукозита.

Сформулированы и научно обоснованы возможные механизмы действия дисульфидов глутатиона в качестве средств коррекции воспалительных и эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке полости рта в условиях химиолучевой терапии больных раком ОФО.

Обоснована возможность восстановления чувствительности поверхностно-клеточных рецепторов клеток кроветворной ткани и слизистой оболочки полости рта к регуляторным цитокинам с помощью препаратов, содержащих дисульфиды глутатиона. Установлено, что нормализация с помощью препаратов дисульфидов глутатиона функциональной активности (чувствительности) поверхностно-клеточных рецепторов к эпидермальному фактору роста и лиганд-рецепторного взаимодействия обеспечивает способность эндогенных цитокинов ускорять восстановление пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга и слизистой оболочки полости рта.

Показано, что тяжесть клинических проявлений орального мукозита при химиолучевой терапии рака ОФО во многом связана с наличием в организме онкологического больного (клетках слизистой оболочки полости рта) вирусной инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса Н8У-1.

Установлено, что применение органической соли дисульфида глутатиона и инозина - препарата Ыа2С880-инозин (моликсан) приводит к восстановлению баланса про- и противовоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6, ТЫТ-а и 1Ь-4, а также иммуноглобулинов ^А и э^А в крови и слюнной жидкости больных раком ОФО, получавших химиолучевую терапию. Показано, что включение в схему комплексной терапии химиолучевого орального мукозита у больных раком ОФО препаратов, содержащих дисульфиды глутатиона, способствует улучшению стоматологического статуса и баланса про- и антиоксидантной активности, восстанавливает содержание эффекторов врожденного иммунитета кателицидина ЬЬ-37, а-дефензина (НЫР1-3) и (3-дефензина (ЬЕШЗ), а также улучшает состояние микробиоценоза полости рта.

Патогенетически обоснована и оценена клиническая эффективность применения органической соли дисульфида глутатиона и инозина в качестве средства профилактики и лечения орального мукозита при химиолучевой терапии больных местнораспространенным плоскоклеточным раком ОФО.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования.

На основании результатов изучения патогенетических звеньев химиолучевых оральных мукозитов (стоматитов) и гемодепрессии разработана методика профилактики и лечения выявленных осложнений с использованием препаратов, содержащих дисульфиды глутатиона.

Доказано, что возникновение и развитие осложнений химиолучевой терапии рака орофарингеальной области (оральный мукозит и гемодепрессия) зависят не только от дозовой нагрузки лучевого воздействия, но и от дополнительного влияния химиотерапии - цитостатического фактора. Показана эффективность и безопасность применения органической соли дисульфида глутатиона и инозина препарата Ма2С88С-инозин (моликсан) при проведении одновременной химиолучевой терапии больных раком

орофарингеальной области.

Установлено, что применение в качестве средства сопровождения химиолучевой терапии (XJIT) органической соли дисульфида глутатиона и инозина индуцирует синтез антимикробных пептидов кателицидина LL-37, а-дефензина (HNP1-3) и р-дефензина (hBD3), а это, в свою очередь, способствует восстановлению микробного баланса в слизистой оболочке полости рта. Обоснована возможность применения препарата Na2GSSG-инозин для лечения химиолучевого орального мукозита, осложненного герпесвирусной инфекцией, вызываемой вирусами простого герпеса 1 типа (HSV-1).

Результаты оценки герпесвирусной нагрузки в крови онкологических больных до проведения химиолучевого лечения позволяют прогнозировать возможную (I-II или III-IV степень) тяжесть химиолучевых оральных мукозитов и подобрать адекватную терапию сопровождения. Выявлено, что использование органической соли дисульфида глутатиона и инозина препарата Na2GSSG-HH03HH в качестве средства сопровождения химиолучевого лечения местнораспространенного рака ОФО 111 и IV стадии достоверно улучшает непосредственные результаты проводимого противоопухолевого лечения, по сравнению со стандартной химиолучевой терапией, уменьшая при этом частоту и тяжесть побочных эффектов (орального мукозита и гемодепрессии), при сохранении высокого качества жизни онкологических больных.

Проведена подробная оценка стоматологического статуса больных местнораспространенным раком орофарингеальной области по критериям гигиены полости рта и состоянию пародонта на фоне клинических проявлений оральных мукозитов у больных раком ОФО, получающих химиолучевую терапию. Показано, что профилактика и лечение с помощью препарата Na2GSSG-HH03HH способствует улучшению стоматологического статуса онкологических больных.

Доказано, что применение дисульфидов глутатиона в качестве средств сопровождения химиолучевой терапии рака ОФО обеспечивает улучшение непосредственных результатов лечения при сохранении высокого качества жизни больных, подвергшихся химиолучевому воздействию.

Методология и методы исследований.

В ходе выполнения диссертационной работы были проведены экспериментальные и клинические исследования.

Выполнение экспериментального раздела работы было направлено на патофизиологическое обоснование возможности применения дисульфидов глутатиона в качестве средств профилактики и лечения экспериментального орального химиолучевого мукозита. При выполнении клинического этапа работы проводили оценку эффективности дисульфида глутатиона препарата №2С88С-инозин в качестве средства профилактики и лечения химиолучевых оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области.

Использованная в работе методология базируется на теоретических и практических основах патофизиологии и стоматологии, включает основные принципы формирования и обоснования патогенетических подходов к поиску и разработке средств профилактики и лечения оральных мукозитов (стоматитов) в условиях воздействия на организм химиолучевых повреждающих факторов.

В исследовании использовались основные клинические и лабораторные (биохимические, микробиологические, иммунологические и молекулярно-биологические) методы определения степени выраженности патологического процесса - орального мукозита как в эксперименте, так и в клинической практике онкологического стационара.

Объектом экспериментального раздела исследования явились мелкие лабораторные животные с оральным лучевым и химиолучевым мукозитом, развивающимся при изолированном и комбинированном воздействии.

Предметом исследования служили клинические и лабораторные признаки экспериментального лучевого и химиолучевого орофарингеального синдрома.

Объектом клинического раздела исследования служили пациенты с признаками орального химиолучевого мукозита различной степени тяжести. Предметом исследования явились клинические и лабораторные проявления воспалительных и эрозивно-язвенных процессов в СОПР при химиолучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных биохимических, иммунологических, микробиологических, радиоизотопных и молекулярно-биологических методов исследования и обработки данных. Исследование проведено с соблюдением принципов и правил математико-статистического моделирования и исследования (отбор, рандомизация, формирование референтных групп, контроль, статистическая обработка результатов).

Экспериментальный и клинический разделы работы выполнены в дизайне рандомизированного контролируемого открытого сравнительного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные экспериментальные модели химиолучевого орального мукозита у мелких лабораторных животных адекватно воспроизводят основные клинические, биохимические, микробиологические и иммунологические проявления орофарингеального синдрома у онкологических больных, подвергающихся комбинированной химиолучевой терапии.

2. В патогенезе химиолучевого орального мукозита важную роль играет нарушение микробиоценоза в слизистой оболочке полости рта, обусловленное угнетением синтеза антимикробных пептидов - эффекторов

врожденного иммунитета. Развитию воспалительных и эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке полости рта также способствуют: активация свободно-радикальных реакций, повышение уровня провоспалительных цитокинов, десенситизация рецепторов эпидермального фактора роста и угнетение тем самым пролиферации клеток слизистой оболочки полости рта и костного мозга.

3. Применение в схемах профилактики и лечения химиолучевого орального мукозита препаратов, содержащих дисульфиды глутатиона, приводит к улучшению стоматологического статуса за счет снижения активности воспаления в слизистой оболочке полости рта, индукции антимикробных пептидов, нормализации микробиоценоза полости рта, восстановления структурно-функциональной целостности секреторных иммуноглобулинов А и рецепторов эпидермального фактора роста.

4. Органическая соль дисульфида глутатиона и инозина препарат Na2GSSG-HH03HH (фармакопейный препарат моликсан) является эффективным лекарственным средством сопровождения одновременной химиолучевой терапии рака орофарингеальной области. Применение моликсана улучшает непосредственные результаты противоопухолевого лечения, предупреждает и/или ослабляет выраженность клинических проявлений химиолучевого орального мукозита (стоматита) и синдрома гемодепрессии.

Степень достоверности и апробация результатов.

Результаты получены на современном сертифицированном оборудовании: биохимический анализатор «BS-120» (Mindray, Германия), жидкостно-сцинтилляционный счетчик «RackBeta» (LKB, Швеция), анализатор «Immulite 2000» (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США), анализатор «EVOLIS Twin Plus» (BIO RAD, США).

Степень достоверности полученных результатов определяется:

достаточным количеством экспериментальных животных (680 белых беспородных крыс-самцов; 520 белых беспородных мышей-самцов и 140 мышей-самцов линии ВАЬВ/с), использованных в исследовании; достаточной выборкой больных раком орофарингеальной области (75 пациентов); рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля; адекватными экспериментальными моделями лучевого и химиолучевого орального мукозита; применением современных высокочувствительных и информативных биохимических, иммунологических, микробиологических и молекулярно-биологических методик в экспериментальных и клинических исследованиях; корректными методами статистической обработки полученных результатов.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2007), международной научно-практической конференции «Отдаленные последствия воздействия ионизирующего излучения» (Киев, 2007), Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиологии» (Санкт-Петербург, 2011), Российской научной конференции «Острые проблемы разработки противолучевых средств: консерватизм или модернизация» (Москва, 2012), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012), Юбилейной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития средств медицинской защиты от экстремальных факторов», посвященной 20-летию НПЦ «Фармзащита» ФМБА России (Москва, 2012), Российской научной конференции «VI Невский радиологический форум» (Санкт-Петербург, 2013), Международной научной конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии опухолей» (Москва, 2013), VII съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2014).

Апробация диссертации проведена 14 июня 2014 года на расширенном заседании кафедр патологической физиологии, челюстно-лицевой хирургии и стоматологии, военной токсикологии и медицинской защиты, военно-полевой терапии, НИЛ военной терапии НИО (экспериментальной медицины) НИЦ, НИЛ медицинский регистр НИО (экспериментальной медицины) НИЦ Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (протокол № 4).

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, военной токсикологии и медицинской защиты, рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры терапевтической стоматологии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, а также используются в научно-исследовательской работе НИИЦ (медико-биологической защиты) НИИИ военной медицины Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Разработанная схема лечения химиолучевого орального мукозита с помощью дисульфидов глутатиона апробирована и применяется в клинической практике Санкт-Петербургского клинического онкодиспансера и городской клинической больницы № 8.

По результатам исследований получен патент на изобретение «Способ профилактики и лечения химиолучевых стоматитов при химиолучевой терапии рака орофарингеальной области» (изобретение № 2519164 по заявке № 201249718, зарегистрировано в Госреестре 14 апреля 2014 г.).

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения.

Исследования выполнялись в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М.

Кирова: тема НИР № VMA.02.04.02.0405/0219 (шифр «Новсолит») «Экспериментальная оценка эффективности литиевой соли глутатиона в качестве стимулятора кроветворения при гемодепрессиях радиационной и химической этиологии» и тема НИР № УМА.02.04.03.084/0091 (шифр «Новсолит-2») «Клинико-экспериментальное обоснование подходов к совершенствованию терапии гемодепрессивного и орофарингеального синдромов при изолированном и комбинированном радиационном поражениях».

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ярцева, Анна Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, Г.М. Синдромы острой лучевой болезни. Клинические проявления, профилактика и лечение / Г.М. Аветисов, В.Г. Владимиров, С.Ф. Гончаров, В.И. Легеза, Г.Д. Селидовкин. - М.: ВЦМК «Защита», 2003. - 244 с.

2. Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи / С.Б. Алиева // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 27-30.

3. Анисимова, Т.М. Влияние препарата глутоксим на процессы свободно-радикального окисления и состояние системы глутатиона при комплексной терапии одонтогенных флегмон / Т.М. Анисимова, В.Е. Высокогорский // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - Т. 11, №2.-С. 85-87.

4. Антонов, В.Г. Активация ионных токов нейронов моллюска окисленным глутатионом, глутоксимом и цистином / В.Г. Антонов, В.А. Борисова, А.И. Вислобоков, К.Н. Мельников // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, № 3-4. - С. 2146-2153.

5. Антонов, В.Г. Возможный механизм модулирующего влияния препарата Глутоксим на регуляторное действие цитокинов / В.Г. Антонов, А.Е. Антушевич, Е.Б. Бурова, К.П. Василенко // Цитокины и воспаление. -2005.-№2.-С. 75.

6. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний, цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 23-33.

7. Атауллаханов, Ф.И. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии / Ф.И. Атауллаханов // Соросовский образовательный журнал. -2000.-Т. 6, № 7.-С. 2-10.

8. Баранов, А.Е. Аналитический обзор схем лечения острой лучевой болезни, используемых в эксперименте и клинике / А.Е. Баранов, J1.M. Рождественский // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2008. - Т. 48, № 3. - С. 287-302.

9. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. - Киев: Наук, думка, 2005. - 790 с.

10. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная,

B.Ф. Чехун. - Киев: Изд-во ДИА, 2000. - 224 с.

11. Берман, А.Е. Структура и сигнальные функции интегринов / А.Е. Берман, Н.И. Козлова, Г.Е. Морозевич // Биохимия. - 2003. - Т. 68, вып. 12. -

C. 1597-1615.

12. Боровский, Е.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ / Е.В. Боровский, A.JI. Машкиллейсон. - М.: Медицина, 2001. - 320 с.

13. Бурова, Е.Б. Активация транскрипционных факторов STAT1 и STAT3 при окислительном стрессе в клетках А431 включает Src-зависимую трансактивацию рецептора EGF / Е.Б. Бурова, И.В. Гончар, H.H. Никольский // Цитология. - 2003. - Т. 45, № 5. - С. 466-477.

14. Бурова, Е.Б. Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста окисленным глутатионом и его фармакологическим аналогом Глутоксимом в клетках А431 / Е.Б. Бурова, К.П. Василенко, В.Г. Антонов, H.H. Никольский//Докл. Акад. наук. - 2005. - Т. 404, № 1.-С. 1-3.

15. Бутомо, Н.В. Основы медицинской радиобиологии / Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза [и др.]; под ред. И.Б. Ушакова. - СПб: Фолиант, 2004.-384 с.

16. Быков, В.Л. Повреждение и репаративная регенерация эпителия слизистой оболочки полости рта при воздействии цитостатиков (тканевые, клеточные и молекулярные механизмы) / В.Л. Быков, И.В. Леонтьева // Морфология.-2011.-Т. 139, №2.-С. 7-17.

17. Быков, В.Jl. Тканевые и клеточные взаимодействия в слизистой оболочке полости рта при введении цитостатиков / В.Л. Быков, И.В. Леонтьева//Морфология.-2011.-Т. 139, № 3. - С. 7-18.

18. Важенин, A.B. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития / A.B. Важенин. - М.: Изд-во РАМН, 2003. - 236 с.

19. Василенко, К.П. Окисленный глутатион вызывает активацию рецептора эпидермального фактора роста и МАР-киназ ERK-1,2 / К.П. Василенко, Е.Б. Бурова, В.Г. Антонов, H.H. Никольский // Цитология. - 2006. -Т. 48, № 6.-С. 500-507.

20. Васин, М.В. Классификация противолучевых средств как отражение современного состояния и перспективы развития радиационной фармакологии / М.В. Васин // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2013. - Т. 53, №5.-С. 459-467.

21. Власенко, А.Н. Клиническая радиология / А.Н. Власенко, В.И. Легеза, С.Ю. Матвеев, А.Е. Сосюкин; под ред. А.Е. Сосюкина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 324 с.

22. Вольф, Г.Ф. Пародонтология / Г.Ф. Вольф, Э.М. Ратейцхак, К. Ратейцхак; под ред. Г.М. Барера. - М.: МЕД пресс-информ, 2008. - 548 с.

23. Воробьев, Ю.И. Клиника, диагностика и принципы лучевого лечения злокачественных новообразований слизистой оболочки щеки / Ю.И. Воробьев, М.М. Гарбузов, И.И. Ретинская [и др.] // Стоматология. - 2000. -№ 1. - С. 36-38.

24. Гаврилов, В.Б. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лаб. дело. - 1998. - № 2. - С. 60-64.

25. Гаврилова, А.Р. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов / А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лаб. дело, - 1986.-№ 12.-С. 721-724.

26. Гинзбург, Г.А. Рак слизистой оболочки полости рта - две стороны одной проблемы / Г.А. Гинзбург, А.Г. Гинзбург, Д.А. Бузов, Л.Д. Герасимова // Сиб. онкологический журн. - 2010. - № 3. - С. 61-62.

27. Гладилина, И.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки / И.А. Гладилина, М.А. Шабанов. -Тверь: Губернская медицина, 2001. - 184 с.

28. Гладилина, И.А. Отдаленные результаты облучения больных раком ротоглотки III—IV стадии заболевания / И.А. Гладилина, Б.М. Алиев, Г.В. Голдобенко // Вопр. онкологии. - 2000. - № 1. - С. 44-49.

29. Гладилина, И.А. Современные подходы к терапии рака ротоглотки / И.А. Гладилина, М.А. Шабанов, М.И. Нечушкин // Практ. онкология. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 45-50.

30. Гладков, O.A. Роль химиолучевой терапии в лечении местнораспространённого рака полости рта и ротоглотки / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Т.М. Шарабура [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. -2009,-№2.-С. 13-15.

31. Гончарова, Е.И. Поражения тканей полости рта, вызванные источником ионизирующего излучения / Е.И. Гончарова, В.И. Олесова, В.И. Спицина [и др.] // Рос. стоматологический журн. - 2002. - № 4. - С. 44-46.

32. Горбунова, В.А. Изучение гемостимулирующих свойств препарата Глутоксим у больных НМРЛ, получающих цитостатическую химиотерапию / В.А. Горбунова, Н.В. Миндра, И.В. Осе // Материалы X Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 489.

33. Гребенюк, А.Н. Медицинские средства профилактики и терапии радиационных поражений / А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза, A.A. Тимошевский, В.Б. Назаров. - СПб.: Фолиант, 2011. - 92 с.

34. Гребенюк, А.Н. Основы радиобиологии и радиационной медицины / А.Н. Гребенюк, О.Ю. Стрелова, В.И. Легеза, E.H. Степанова. -СПб.: Фолиант, 2012. - 232 с.

35. Гребенюк, А.Н. Противолучевые свойства интерлейкина-1 / А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза. - СПб.: Фолиант, 2012. - 216 с.

36. Гребенюк, А.Н. Современные возможности медикаментозной профилактики и терапии радиационных поражений / А.Н. Гребенюк, В.В. Зацепин, В.Б. Назаров, Т.Н. Власенко // Воен.-мед. журн. - 2011. - Т. 332, № 2.-С. 13-17.

37. Гуськова, А.К. Актуальные проблемы современной радиационной медицины / А.К. Гуськова // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. -2008.-Т. 23, № 3. -Прил. - С. 176-177.

38. Давыдов, М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.-2010.-Т. 21, №2,-С. 58-59.

39. Дибиров, Р.К. Клиническая значимость маркеров клеточного цикла при раке слизистой оболочки полости рта / Р.К. Дибиров, А.И. Яременко, С.И. Кутукова, Г.М. Манихас // Врач-аспирант. - 2013. - Т. 58, №3,-С. 11-17.

40. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. -СПб.: Rus-LASA «НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными», рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы, 2012. - 48 с.

41. Долгушин, И.И. Иммунологические нарушения у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области и способы их коррекции / И.И. Долгушин, Л.С. Латюшина, Ю.В. Павленко [и др.]. - Челябинск: Изд-во Челябинской гос. мед. академии, 2007. - 100 с.

42. Егорова, Л.И. Грибковая микрофлора полости рта у больных плоскоклеточным раком головы и шеи на фоне химиолучевого лечения / Л.И. Егорова, A.B. Масленникова // Рос. онкологический журн. - 2012. - № 1. - С. 11-15.

43. Егорова, JI.И. Грибы рода Candida и их роль в развитии лучевого мукозита и ксеростомии у больных плоскоклеточным раком полости рта, глотки и верхнечелюстной пазухи / Л.И. Егорова, Л.М. Лукиных // Dental Forum. - 2008. - № 4. - С. 32-38.

44. Жуков, О. Б. Современные аспекты иммуномодулирующей терапии у больных с рецидивирующими инфекциями, передаваемыми половым путем, и антибиотикорезистентным бактериальным простатитом / О.Б. Жуков, А.Р. Зубарев, М.В. Мезенцева [и др.] // Врачебное сословие. -2004.-Т. 5, №6.-С. 51-56.

45. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Менщикова. -М.: Наука, 2001.-343 с.

46. Иванов, В.М. Профилактика инфекционных осложнений у больных раком слизистой оболочки полости рта / В.М. Иванов, В.А. Зурнаджьянц, О.В. Иванова // Вестн. новых мед. технологий. - 2009. - № 2. -С. 132-133.

47. Иванов, B.C. Заболевания пародонта / B.C. Иванов. - М.: Медицинское информационное агентство, 1998. - 296 с.

48. Иванова, О.В. Стоматологические аспекты сопроводительной терапии при лечении местнораспространенного рака слизистой полости рта / О.В. Иванова, Г.Г. Матякин, В.М. Иванов, М.В. Шейкин // Астраханский мед. журн. - 2013. - Т. 8, № 1. - С.,92-98.

49. Ионова, Т.Н. Понятие качества жизни больных онкологического профиля / Т.Н. Ионова, A.A. Новик, Ю.А. Сухонос // Онкология. - 2000. - Т. 2, № 1-2.-С. 25-27.

50. Иорданишвили, А.К. Инновационный подход к лечению некоторых заболеваний слизистой оболочки полости рта и языка / А.К. Иорданишвили, Е.В. Филиппова, Д.А. Либих // Экология и развитие общества.-2013,-№ 1 (7).-С. 86-87.

51. Иорданишвили, A.K. Оптимизация лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта, возникших в результате комбинированного лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны у людей старших возрастных групп / А.К. Иорданишвили, Е.В. Филиппова, Д.А. Либих, В.В. Лобейко // Биомедицинский журнал «Медлайн. Ру». - 2013. - Т. 13, Ст. 89.-С. 1054-1065.

52. Иорданишвили, А.К. Частота и причины функциональных нарушений слюноотделения у людей разного возраста / А.К. Иорданишвили, В.В. Лобейко, М.В. Жмудь [и др.] // Успехи геронтологии. - 2012. - Т. 25, № З.-С. 531-534.

53. Канаев, C.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / C.B. Канаев // Практ. онкология. - 2003. — № 4. - С. 15-24.

54. Канаев, C.B. Принципы и обоснование химиолучевого лечения злокачественных опухолей / C.B. Канаев // Практ. онкология. - 2008. - Т. 9, № 1.-С. 1-8.

55. Канаев, C.B. Роль препарата «Тантум верде» в профилактике и лечении поражений слизистой оболочки полости рта при цитостатической терапии и облучении у онкологических больных / C.B. Канаев, М.Л. Гершанович // Вопр. онкологии. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 618-622.

56. Кашуро, В.А. Коррекция побочных эффектов полихимиотерапии препаратом «Цитофлавин» и антиоксидантный статус больных раком молочной железы / В.А. Кашуро, С.И. Глушков, С.И. Жерегеля // Профилактическая и клиническая медицина. - 2009. -№ 3. - С. 124-128.

57. Кашуро, В.А. Патогенетическое и диагностическое значение системы глутатиона в оценке цитотоксического действия противоопухолевых препаратов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.А. Кашуро. - СПб., 2009. -43с.

58. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

59. Клишо, E.B. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов, О.С. Васильева // Бюл. Сиб. отделения РАМН. -2005.-Т. 32.-С. 82-91.

60. Ковальчук, Л.В. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке То11-подобных рецепторов человека / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, A.C. Варивода // Иммунология. -2008. -№ 4. - С. 223-227.

61. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

62. Кокряков, В.Н. Очерки о врожденном иммунитете / В.Н. Кокряков. - СПб.: Наука, 2006. - 261 с.

63. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова [и др.] // Лаб. дело. - 1988. - № 1. -С. 16-58.

64. Корсунская, ИМ. Опыт применения препарата Глутоксим в дерматологии / И.М. Корсунская, М.М. Резникова, А.Ю. Путинцев, С.С. Аветикян // Лечащий врач. - 2003. - Т. 4. - С. 78-79.

65. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцитина / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева // Вопр. мед. химии. - 1990. - Т. 36, вып. 2. - С. 88-91.

66. Красноперова, Л.Д. Ралтитрексид в химиолучевом лечении злокачественных новообразований головы и шеи: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Д. Красноперова. - Уфа, 2007. - 23 с.

67. Крутецкая, З.И. Участие актиновых филаментов в действии окисленного глутатиона и препарата глутоксим на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, Л.С. Курилова [и др.] // Докл. Акад. наук. - 2011. - Т. 436, № 5. - С. 705-708.

68. Крутецкая, З.И. Возможное участие ионов кальция в регуляторном действии окисленного глутатиона на макрофаги / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, Л.С. Курилова [и др.] // Докл. Акад. наук. - 2007. -Т. 412, № 1.-С. 1-4.

69. Крутецкая, З.И. Роль тирозинкиназ и тирозинфосфатаз в действии окисленного глутатиона и препарата глутоксим на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, Л.С. Курилова, В.Г. Антонов, А.Д. Ноздрачев // Докл. Акад. наук. -2007. - Т. 417, № 2. - С. 273-275.

70. Кудряшов, Ю.Б. Основные принципы в радиобиологии / Ю.Б. Кудряшов // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41, № 5. - С. 531547.

71. Кулинский В.И. Система глутатиона / В.И. Кулинский // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, вып. 3. - С. 365-380.

72. Курилова, Л.С. Влияние окисленного глутатиона и его фармакологического аналога препарата глутоксим на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах / Л.С. Курилова, З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, В.Г. Антонов // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 5. - С. 452-461

73. Курилова, Л.С. Влияние препарата моликсан на процессы Са~ сигнализации в макрофагах / Л.С. Курилова, З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев [и др.] // Цитология.-2011.-Т. 53, №9.-С. 695-698.

74. Курилова, Л.С. Участие актинового цитоскелета во влиянии препаратов глутоксим и моликсан на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах / Л.С. Курилова, З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев [и др.] // Цитология. - 2012. - Т. 54, № 2. - С. 135-142.

75. Левицкий, А.П. Физиологическая микробная система полости рта / А.П. Левицкий // Вестн. стоматологии. - 2007. - № 1. - С. 6-11.

76. Легеза, В.И. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор лейкостим - средство патогенетической терапии постлучевого

костномозгового синдрома / В.И. Легеза, A.B. Попов, В.В. Салухов, Ю.С. Турлаков // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2010. - Т. 30, № 2. - С. 135-139.

77. Лобейко, В.В. Лучевые сиалоаденопатии у людей пожилого и старческого возраста / В.В. Лобейко, А.К. Иорданишвили // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2014. - № 1.-С. 174-178.

78. Манихас, Г.М. Применение препарата глутоксима при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки / Г.М. Манихас, Е.И. Филатова, E.H. Былинская [и др.] // Рос. онкологический журн. — 2008. — №> 1.-С. 23-28.

79. Масленникова, A.B. Термолучевая и химиолучевая терапия местнораспространенного рака глотки и гортани: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.B. Масленникова. - Н. Новгород, 2008. - 47 с.

80. Матякин, Е.Г. Современные подходы к выбору тактики комбинированного и комплексного лечения при раке полости рта / Е.Г. Матякин, Л.П. Яковлева, И.С. Романов [и др.] // Стоматология. - 2012. - Т. 91, № 5-1.-С. 28-30.

81. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск: Изд-во Сиб. отделения РАМН, 1993.-256 с.

82. Михайленко, A.A. Профилактическая иммунология / A.A. Михайленко, Г.А. Базанов, В.И. Покровский, В.И. Коненков. - М.: Триада, 2004.-448 с.

83. Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей / В.В. Михайлов. - М.: Медицина, 2001. - 703 с.

84. Моликсан. Инструкция по медицинскому применению / Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: Медика Рус, 2013. - 1640 с.

85. Мюллер, Х.П. Пародонтология / Х.П. Мюллер. - Львов: Изд-во мед. литературы «ГалДент», 2004. - 256 с.

86. Новиков, А.И. Эффективность Глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза / А.И. Новиков, A.B. Кононов, В.А. Охлопков [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2003. - № 1. - С. 38-41.

87. Новиков, В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / В.И. Новиков, В.И. Карандашов, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2002. - 160 с.

88. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания МУК 4.2.1890-04. -М.: Минздрав, 2004. - 37 с.

89. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи / А.И. Пачес. - М.: Медицина, 2000.-480 с.

90. Петри, А. Наглядная медицинская статистика: пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 168 с.

91. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. — М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.

92. Пожарицкая, М.М. Роль слюны в физиологии и развитии патологического процесса в твердых и мягких тканях полости рта / М.М. Пожарицкая. - М.: Медицина, 2001. - 147 с.

93. Полевая, Л.П. Клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантного комплекса в терапии лучевого стоматита: автореф. дис. канд. мед. наук / Л.П. Полевая. - СПб., 2008. - 20 с.

94. Полевая, Л.П. Лучевой стоматит / Л.П. Полевая. - СПб.: Нордмедиздат, 2014. - 132 с.

95. Потехина, Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них 81е20-подобных протеинкиназ / Е.С. Потехина, Е.С. Надеждина // Успехи биологической химии. - 2002. - Т. 42. - С. 235-256.

96. Привалов, A.B. Профилактика и лечение осложнений комбинированного лечения рака / A.B. Привалов, A.B. Важенин, Е.А. Надвикова // Иероглиф. - 2003. - Т. 6, № 22. - С. 71-75.

97. Прохватилов, Г.И. Обоснование применения антиоксидантного комплекса в терапии лучевого стоматита онкологических больных челюстно-лицевой области / Г.И. Прохватилов, И.Ш. Галеев, Л.П. Полевая // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - № 17. - Прил. 1, ч. 2. - С. 440.

98. Рабинович, О.Ф. Изменение микробной флоры при патологии слизистой оболочки рта / О.Ф. Рабинович, И.М. Рабинович, Е.С. Абрамова // Стоматология. - 2011. - № 6. - С. 71 -76.

99. Рабинович, О.Ф. Оценка мукозального иммунитета у пациентов с дисбактериозом слизистой оболочки рта до и после применения комплексного лечения / О.Ф. Рабинович, И.М. Рабинович, А.Д. Островский [и др.] // Иммунология. - 2013. - Т. 34, № 2. - С. 91-94.

100. Раджапова, М.У. Сравнительная оценка реакций слизистой оболочки при разнофракционной химиолучевой терапии рака полости рта и ротоглотки / М.У. Раджапова, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов // Сиб. онкологический журн. - 2011. - № 1 . - С. 12-15.

101. Рождественский, Л.М. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств / Л.М. Рождественский // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2013. - Т. 53, № 5. - С. 513-520.

102. Романов, И.С. Эволюция применения химиотерапии при плоскоклеточном раке полости рта / И.С. Романов, С.Б. Алиева // Сиб. онкологический журн. - 2010. - № 3. - С. 77-78.

103. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов, И.Д. Бунятян, А.И. Васильева [и др.] - Ч. 1. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.

104. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева [и др.].

- Ч. 2. - М.: Гриф и К, 2013. - 536 с.

105. Савичук, Н.О. Микроэкология полости рта, дисбактериоз и пути его коррекции / Н.О. Савичук, A.B. Савичук // Совр. стоматология. - 2002. -№4.-С. 9-12.

106. Саржевский, В.О. Особенности патогенеза, клинические проявления, профилактика и лечение мукозитов у онкологических больных / В.О. Саржевский, Е.Г. Смирнова // Вестн. Нац. медико-хирургического центра им. H.H. Пирогова. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 123-128.

107. Светицкий, П.В. К вопросу о раке полости рта / П.В. Светицкий // Опухоли головы и шеи. - 2012. - № 4. - С. 59-63.

108. Седакова, Л.А. Предварительные результаты изучения влияния препарата Глутоксим на опухолевый рост и эффективность полихимиотерапии в эксперименте / Л.А. Седакова, Н.В. Миндра, К.П. Василенко [и др.] // Инновационные технологии медицины XXI века: Материалы I Всерос. науч. форума. - М., 2005. - С. 459-461.

109. Сизякина, Л.П. Справочник по клинической иммунологии / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева. - Ростов н/Д.: Феникс, 2005. - 448 с.

110. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника / A.C. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2011. - 480 с.

111. Соколова, Г.Б. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза / Г.Б. Соколова, М.В. Синицин, Л.А. Кожемякин, М.И. Перельман // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т. 47. - С. 20-23.

112. Сокуренко, В.П. Токсическое обременение агрессивного химиолучевого лечения орофарингеального рака: состояние проблемы / В.П. Сокуренко, Л.И. Корытова, A.B. Луфт, A.B. Некрасова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2008. - № 1. - С. 51-57.

113. Стальная, И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии. - М., 1977. - С. 63-64.

114. Стромская, Т.П. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином, и их дифференцировка / Т.П. Стромская, Е.Ю. Рыбалкина // Биол. мембраны. -2003. - Т. 20, № 1. - С. 244-255.

115. Сумамед (азитромицин). Инструкция по применению // Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: Медика Рус, 2013. -С. Б-1087.

116. Филатова, Е.И. Применение глутоксима в сопровождении лучевой терапии распространенного рака шейки матки / Е.И. Филатова, E.H. Былинская, С.Д. Алаберг [и др.] // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ч. 2. - Минск, 2004. - С. 354.

117. Филиппова, Е.В. Лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта у людей пожилого и старческого возраста: автореф. дис. ... канд. мед наук: / Е.В. Филиппова. - СПб., 2013. - 24 с.

118. Филиппова, Е.В. Лечение радиомукозитов у людей старших возрастных групп / Е.В. Филиппова // Пародонтология. - 2013. - № 1 (66). -С. 60-63.

119. Филиппова, Е.В. Лечение химиомукозита у людей пожилого и старческого возраста / Е.В. Филиппова // Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26, №2.-С. 288-291.

120. Ченцов, Ю.С. Введение в клеточную биологию / Ю.С. Ченцов. — М.: ИЮЦ «Академкнига», 2004. - 495 с.

121. Чермошенцев, A.A. Эффективность глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза / A.A. Чермошенцев // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2003. - Т. 1. — С. 38-41.

122. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. - С. 4-25.

123. Чиссов, В.И. Онкология: Национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. - 1072 с.

124. Чуксина, Т.Ю. Ответ иммунной системы на развитие плоскоклеточного рака полости рта и эффективность циклоферона в терапии сопровождения химиолучевого лечения: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Т.Ю. Чуксина. - Челябинск, 2008. - 166 с.

125. Шумилова, М.Г. Вопросы планирования стоматологической помощи больным местнораспространенным раком слизистой полости рта / М.Г. Шумилова, А.Г. Передня, О.В. Иванова О.В. [и др.] // Астраханский мед. журн. -2013.-Т. 8, № 2. - С. 118-124.

126. Шурыгина, И.А. Роль МАР-киназных механизмов в регуляции клеточного роста / И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин, Н.В. Зеленин, Г.Б. Гранина // Сиб. мед. журн. - 2009. - № 6. - С. 36-40.

127. Abiko, Y. Defensins in saliva and the salivary glands / Y. Abiko, M. Nishimura, T. Kaku // Med. Electron Microsc. - 2003. - Vol. 36. - P. 247-252.

128. Abiko, Y. Differential expression of human (3-defensin 2 in keratinized and non-keratinized oral epithelial lesions; immunohistochemistry and in situ hybridization / Y. Abiko, A.K. Suraweera, M. Nishimura [et al.] // Virchows Arch. - 2001. - Vol. 438. - P. 248-253.

129. Abiko, Y. Role of (3-defensins in oral epithelial health and disease / Y. Abiko, M. Saitoh, M. Nishimura [et al.] // Med. Mol. Morphol. - 2007. - Vol. 40. -P. 179-184.

130. Adachi, M. Nuclear export of MAP kinase (ERK) involves a MAP kinase MEK-dependent active transport mechanism / M. Adachi, M. Fucuda, E. Nishida [et al.] // J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 148, № 4. - P. 849-856.

131. Adelstein, D.J. The role of induction chemotherapy in the treatment of locally advanced head and neck cancer / D.J. Adelstein, M. LeBlanc // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2624-2628.

132. Airoldi, M. Docetaxel, carboplatin and concomitant radiotherapy for

unrespectable squamous cell carcinoma of the head and neck: pharmacokinetic and clinical data of a phase I—II study / M. Airoldi, L. Cattel, G. Cortesina [et al.] // Am. J. Clin. Oncol.-2004.-Vol. 27, № 2.-P. 155-163.

133. Al-Dasoogi, N. Emerging evidence on the pathobiology of mucositis / N. Al-Dasoogi, S.T. Sonis, J.M. Bowen [et al.] // Support Care Cancer. - 2013. -Vol. 21.-P. 3233-3241.

134. Al-Mamgani, A. The impact of treatment modality and radiation technique on outcomes and toxicity of patients with locally advanced oropharyngeal cancer / A. Al-Mamgani, P. van Rooij, G.M. Verduijn [et al.] // Laryngoscope. - 2013. - Vol. 123. - P. 386-393.

135. Alderson, R. In vitro and in vivo effects of repifermin (keratinocyte growth factor-2, KGF-2) on human carcinoma cells / R. Alderson, S. Gohari-Fritsch, H. Olsen [et al.] // Cancer Chem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 50. - P. 202212.

136. Ali, A. Expression of alpha-defensin-1 in chronic hyperplastic candidosis / A. Ali, S. Niissalo, J. Hietanen [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2005. -Vol. 34.-P. 347-351.

137. Anthony, L. New thoughts on the pathobiology of regimen-related mucosal injury / L. Anthony, J. Bowen, A. Garden [et al.] // Support Care Cancer. -2006,-Vol. 14, №6.-P. 516-518.

138. Barasch, A. Palifermin for management of treatment-induced oral mucositis in cancer patients / A. Barasch, J. Epstein, K. Tilashalski // Biologies. -2009.-Vol.3.-P.lll-116.

139. Barasch, A. Risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients: unanswered questions / A. Barasch, D.E. Peterson // Oral Oncol. - 2006. -Vol. 39, №2.-P. 91-100.

140. Belazi, M. Oral Candida isolates in patients undergoing radiotherapy for head and neck cancer: prevalence, azole susceptibility profiles and response to antifungal treatment / M. Belazi, A. Velegraki, T. Koussidou-Eremondi [et al.] //

Oral Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol. 19, № 6. - P. 347-351.

141. Bhat, S. Antimicrobial peptides in burn sand wounds / S. Bhat, S. Milner // Current Protein and Peptide Science. - 2007. - Vol. 8. - P. 506-520.

142. Bhide, S.A. Dose-response analysis of acute oral mucositis and pharyngeal dysphagia in patients receiving induction chemotherapy followed by concomitant chemo-IMRT for head and neck cancer / S.A. Bhide, S. Gulliford, U. Schick [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol. 103. - P. 88-91.

143. Bissell, J. Expression of beta-defensins in gingival health and in periodontal disease / J. Bissell, S. Joly, G.K. Johnson [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2006. - Vol. 33. - P. 278-285.

144. Blijlevens, N. Palifermin (recombinant keratinocyte growth factor-1): a pleiotropic growth factor with multiple biological activities in preventing chemotherapy- and radiotherapy-induced mucositis / N. Blijlevens, S. Sonis // Ann. Oncol.-2007.-Vol. 18.-P. 817-826.

145. Boman, H.G. Antibacterial peptides: basic fact and emerging concepts / H.G. Boman // J. Intern. Med. - 2003. - Vol. 254. - P. 197-215.

146. Bowdish, D.J. Impact of LL-37 on antiinfective immunity / D.J. Bowdish, Y.E. Davidson // J. Leukocyte Biol. - 2005. - Vol. 77, № 4. - P. 451459.

147. Bowen, J.M. Development of a rat model of oral small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor-induced diarrhea / J.M. Bowen // Cancer Biol. Ther.-2012.- Vol. 13.-P. 1269-1275.

148. Braff, M.H. Staphylococcus aureus exploits cathelicidin antimicrobial peptides produced during early pneumonia to promote staphylokinase-dependent fibrinolysis / M.H. Braff, A.L. Jones, S.J. Skerrett, C.E. Rubens // J. Infect. Dis. -2007.-Vol. 195.-P. 1365-1372.

149. Chen, P. Role of AMP-18 in oral mucositis / P. Chen, M. Lingen, S. Sonis [et al.] // Oral Oncol. - 2011. -Vol. 47. - P.831 -839.

150. Chen, X. Synergistic effect of antibacterial agents - human beta-

defensins, cathelicidin LL-37 and lysocyme against Staphylococcus aureus and Escherichia coli / X. Chen, F. Niyonsaba, H. Ushio [et al.] // J. Dermatol. Sci. -2005,-Vol. 40.-P. 123-131.

151. Chen, Y.K. The impact of oral herpes simplex virus infection and candidiasis on chemotherapy-induced oral mucositis among patients with hematological malignancies / Y.K. Chen, H.A. Hou, J.M. Chow [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 30, № 6. - P. 753-759.

152. Cheng, K.K. Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of chemotherapy-induced oral mucositis in pediatric cancer patients / K.K. Cheng, A. Molassiotis, A.M. Chang, W.C. Wai // Eur. J. Cancer. - 2001. -Vol. 37, № 16. - P. 2056-2063.

153. Chiappelli, F. The molecular immunology of mucositis: implications for evidence-based research in alternative and complementary palliative treatments / F. Chiappelli // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. -2005,-Vol. 2.-P. 489-494.

154. Chromek, M. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection / M. Chromek, Z. Slamova, P. Bergman [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 636-641.

155. Chu, F. PKC isozyme S-cysteinylation by cysteine stimulates the pro-apoptotic isozyme RKC5 and inactivates the oncogenic isozyme PKCe / F. Chu, N.E. Ward, C. A. O'Brian//Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24.-P. 317-325.

156. Corvo, R. Alternating chemoradiotherapy versus partly accelerated radiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase III randomized trial / R. Corvo, M. Benasso, G. Sanguineti [et al.] //Cancer.-2001.-Vol. 92.-P. 2856-2867.

157. Coutant, A. P13K-FRAT/mTOF pathway is critical for hepatocyte proliferation whereas MEK/ERK support both proliferation and survival / A. Coutant, C. Rescan, D. Gilot [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 2. -P.1079-1088.

158. Cuensa, A.G. A paradoxical role for myeloid-derived suppressor cells in sepsis and trauma / A.G. Cuenca, M.J. Delano, K.M. Kelly-Scumpia [et al.] // Mol. Med.-2011.-Vol. 17.-P. 281-292.

159. Cumming, R.S. Protein disulfide bond formation in the cytoplasm during oxidative stress / R.S. Cumming, N.L. Andon, P.A. Haynes [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 21749-21758.

160. Dale, B.A. Antimicrobial peptides in the oral environment: expression and function in health and disease / B.A. Dale, L.P. Fredericks // Curr. Issues Mol. Biol. - 2005. - Vol. 7. - P. 119-134.

161. Dale, B.A. Defensin antimicrobial peptides in the oral cavity / B.A. Dale, S. Krisanaprakornkit // J. Oral Pathol. Med. - 2001. - Vol. 30. - P. 321-327.

162. Dale, B.A. Localized antimicrobial peptide expression in human gingiva / B.A. Dale, J.R. Kimball, S. Krisanaprakornkit [et al.] // J. Periodontal Res. - 2001. - Vol. 36. - P. 285-294.

163. Daniel, D. Myelotoxicity from chemotherapy / D. Daniel, J. Crawford // Semin. Oncol. Nurs. - 2006. - Vol. 33. - P. 74-85.

164. De Smet, K. Human antimicrobial peptides: defensins, cathelicidins and histatins / K. de Smet, R. Contreras // Biotechnol. Lett. - 2005. - Vol. 27. - P. 1337-1347.

165. De, Y. LL-37, the neutrophil granule and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells / Y. De, Q. Chen, A.P. Schmidt [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - P. 1069-1074.

166. Diamond, G. Host defense peptides in the oral cavity and the lung: similarities and differences / G. Diamond, N. Beckloff, L.K. Ryan // J. Dent. Res. -2008,-Vol. 87.-P. 915-927.

167. Diamond, G. Transcriptional regulation of beta-defensin gene expression in tracheal epithelial cells / G. Diamond, V. Kaiser, J. Rhodes [et al.] // Infect. Immunol. -2000.-Vol. 68.-P. 113-119.

168. Diaz-Montero, C.M. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin - cyclophosphamide chemotherapy / C.M. Diaz-Montero, M.L. Salem, M.I. Nishimura [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 49-59.

169. Diaz-Montero, C.M. The glutathione disulfide mimetic NOV-002 inhibits cyclophosphamide-induced hematopoietic and immune suppression by reducing oxidative stress / C.M. Diaz-Montero, Y. Wang, L. Shao [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52, № 9. - P. 1560-1568.

170. Diaz-Montero, C.M. Daily injections of the glutathione disulfide mimetic NOV-002 ameliorates hematologic toxicities from neo adjuvant chemotherapy in breast cancer patients enrolled in the NEO-NOVO trial, and significantly increases circulating dendritic cells / C.M. Diaz-Montero, G. Onicescu, Y. Zhu [et al.] // CTRC-AACR San-Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008, San Antonio, Texas. - Abstract 2141.

171. Dorschner, R.A. The mammalian ionic environment dictates microbial susceptibility to antimicrobial defense peptides / R.A. Dorschner, B. Lopezarcia, A. Peschel [et al.] // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - P. 35-42.

172. Dunsche, A. Expression profile of human defensins and antimicrobial proteins in oral tissues / A. Dunsche, Y. Atpil, R. Siebert [et al.] // J. Oral Pathol. Med.-2001.-Vol. 30. - P.154-158.

173. Dunsche, A. The novel human beta-defensin-3 is widely expressed in oral tissues / A. Dunsche, Y. A?il, H. Dommisch [et al.] // Eur. J. Oral Sci. - 2002. -Vol. 110.-P. 121-124.

174. Elting, L.S. Patient-reported measurements of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy with or without chemotherapy / L.S. Elting, D.M. Keefe, S.T. Sonis [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 2704-2713.

175. Elting, L.S. Risk, outcomes, and costs of radiation-induced oral mucositis among patients with head-and-neck malignancies / L.S. Elting, C.D.

Cooksley, M.S. Chambers, A.S. Garden // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. -Vol. 28.-P. 1110-1120

176. Elting, L.S. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis / L.S. Elting, C. Cooksley, M. Chamberset [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 98, № 7. - P. 1531-1539.

177. Epstein, J.B. The correlation between epidermal growth factor levels in saliva and the severity of oral mucositis during oropharyngeal radiation therapy / J.B. Epstein, M. Gorsky, A. Guglietta [et al.] // Cancer. - 2000. - Vol. 89, № 11. -P. 2258-2265.

178. Fawcet, J.N. Perspectives on cancer care / Ed. by J.N. Fawcett and A. McQueen. - Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell, 2011. - 256 p.

179. Feng, Z. Human (3-defensins: differential activity against candidal species and regulation by Candida albicans / Z. Feng, B. Jiang, J. Chandra [et al.] // J. Dent. Res. - 2005. - Vol. 84. - P. 445-450.

180. Ferletta, M. Opposing roles of integrin alfa-6-beta-l and dystroglycan in laminin-mediated extracellular signal-regulated kinase activation / M. Ferletta, Y. Kikkava, H. Yu [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2003. - Vol. 14, № 6. - P. 20882103.

181. Filippi, A.R. Is clinical radiosensitivity a complex genetically controlled event? / A.R. Filippi, P. Franco, U. Ricardi // Tumor. - 2006. - Vol. 92. -P. 87-91.

182. Filomeni, G. Activation of c-jun-N-terminal kinase is required for apoptosis triggered by glutathione disulfide in neuroblastoma cells / G. Filomeni, K. Aquilano, P. Civitareale [et al.] // Free Radicals Biol. Med. - 2005. - Vol. 39, №4.-P. 345-354.

183. Filomeni, G. Cell signaling and the glutathione redox system / G. Filomeni, G. Rotilio, M.R. Ciriolo // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64. - P. 1057-1064.

184. Filomeni, G. Glutathione disulfide induces apoptosis in U937 cells by

a redox-mediated p38 MAP kinase pathway / G. Filomeni, G. Rotilio, M.R. Ciriolo // FASEB J. - 2003. - Vol. 17. - P. 64-66.

185. Fischer, O.M. EGFR signal transactivation in cancer cells / O.M. Fischer, S. Hart, A. Gschwind, A. Ullrich // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - Vol. 31.-P. 1203-1208.

186. Forman, H.J. Redox signaling / H,J. Forman, M. Torres, J. Fukuto // Mol. Cell. Biochem. - 2002. - Vol. 234-235. - P. 49-62.

187. Ganz, T. Defensins and other antimicrobial peptides: a historical perspective and an update / T. Ganz // Comb. Chem. High Throughput Screen. -2005,-Vol. 8.-P. 209-217.

188. Ghezzi, P. Regulation of protein function by glutathionilation / P. Ghezzi // Free Radic. Res. - 2005. - Vol. 39, № 6. - P. 573-580.

189. Giles, F.J. A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, study of iseganan for the reduction of stomatitis in patients receiving stomatotoxic chemotherapy / F.J. Giles, R. Rodriguez, D. Weisdorf [et al.] // Leukocyte Res. -2004.-Vol. 28.-P. 559-565.

190. Gomes, P.de S. Defensins in the oral cavity: distribution and biological role / P. de S. Gomes, M.H. Fernandes // J. Oral Pathol. Med. - 2010. -Vol. 39.-P. 1-9.

191. Grek, C.L. The impact of redox and thiol status on the bone marrow: pharmacological intervention strategies / C.L. Grek, D.M. Townsend, K.D. Tew // Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol. 129, №2.-P. 172-184.

192. Gschwind, A. Cell communication networks: epidermal growth factor receptor transactivation as the paradigm for interreceptor signal transmission / A. Gschwind, E. Zwick, N. Prenzel [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol. 20. - P. 15941600.

193. Gschwind, A. TACE cleavage of proamphiregulin regulates GPCR-induced proliferation and motility of cancer cells / A. Gschwind, S. Hart, O.M. Fischer, A. Ullrich // EMBO J. - 2003. - Vol. 22.-P. 2411-2421.

194. Hancock, R.E. Antimicrobial and host defense peptides as new antiinfective therapeutic strategies / R.E. Hancock, H.G. Sahl // Nat. Biotechnol. -2006,-Vol. 24.-P. 1551-1557.

195. Hancock, R.E. The role of antimicrobial peptides in animal defenses / R.E. Hancock, M.G. Scott // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 8856-8861.

196. Harari, P.M. Evolving patterns of practice regarding the use of chemoradiation for advanced head and neck cancer patients / P.M. Harari, J.F. Geary, G.K. Hartig // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. (ASCO). - 2001. - Vol. 20. -P. 226a (Abstract 903).

197. Hashimoto, W. Natural killer, but not natural killer T-cells, play a necessary role in the promotion of an innate antitumor response induced by IL-18 / W. Hashimoto, F. Tanaka, P.D. Robbins [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 103, №4.-P. 508-513.

198. Hata, T.R. Antimicrobial peptides, skin infections and atopic dermatitis / T.R, Hata, R.L. Gallo // Semin. Cutan. Med. Surg. - 2008. - Vol. 27. -P. 144-150.

199. Hazlett, L. Defensins in innate immunity // L. Hazlett, M. Wu // Cell Tissue Res.-2011.-Vol. 343.-P. 175-188.

200. Hirsch, Т. Host defense peptides and the newline of defense against multi resistant infections / T. Hirsch, F. Jacobsen, H.U. Steinau, L. Steinstraesser // Protein Pept. Lett. - 2008. - Vol. 15. - P. 238-243.

201. Hofman, J. Evaluation of defensin (HNP 1-3) presence in saliva and serum of patients with chronic periodontitis / J. Hofman, A.K. Szkaradkiewicz, T.M. Karpinski // Czas. Stomatol. - 2008.-Vol. 61.-P. 881-885.

202. Hole, P.S. Ras-induced reactive oxygen species promote growth factor-independent proliferation in human CD34+ hematopoietic progenitor cell / P.S. Hole, L. Pearn, A.J. Tonks [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 12381246.

203. Hosokawa, K. Function of oxidative stress in the regulation of hematopoietic stem cell - niche interaction / K. Hosokawa, F. Arai, H. Yoshihara [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 363. - P. 578-583.

204. Howell M.D. Mechanism of HBD-3 deficiency in atopic dermatitis / M.D. Howell, M. Boguniewicz, S. Pastore [et al.] // J. Clinical Immunol. - 2006. -Vol. 121.-P. 332-338.

205. Howell, M.D. The role of human beta defensins and cathelicidins in atopic dermatitis / M. D. Howell // Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 7, № 5. - P. 413-417.

206. Huang, E.Y. Oral glutamine to alleviate radiation-induced oral mucositis: a pilot randomized trial / E.Y. Huang, S.W. Leung, C.J. Wang [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - Vol. 46. - P. 535-539.

207. Huang, F.S. Role of epidermal growth factor and its receptor in chemotherapy-induced intestinal injury / F.S. Huang, C.J. Kemp, J.L. Williams [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2002. - Vol. 282, № 3. - P. 432-442.

208. Huguenin, P. Concomitant cisplatin significantly improves loco regional control in advanced head- and neck cancers treated with hyper fractionated radiotherapy / P. Huguenin, K.T. Beer, A. Allal [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 4665-4673.

209. Ito, K. Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells / K. Ito, A. Hirao, F. Arai [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 446-451.

210. Jacobsen, F. Activity of histone HI.2 in infected burn wounds / F. Jacobsen, A. Baraniskin, J. Mertens [et al.] // J. Antimicrobial Chemotherapy. -2005,-Vol. 55.-P. 735-741.

211. Jacobsen, F. Transient cutaneous adenoviral gene therapy with human host defense peptide hCAP-18/LL-37 is effective for the treatment of burn wound infections / F. Jacobsen, D. Mittler, T. Hirsch [et al.] // Gene Ther. - 2005. - Vol.

12.-P. 1494-1502.

212. Jang, Y.Y. A low level of reactive oxygen species selects for primitive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygenic niche / Y.Y. Jang, S.J. Sharkis // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 3056-3063.

213. Jedeszko, C. Cysteine cathepsins in human cancer / C. Jedeszko, B.F. Sloane // Biol. Chem. - 2004. - Vol. 385. - P. 1017-1027.

214. Jenderny, S. Protective effects of a glutathione disulfide mimetic (NOV-002) against cisplatin induced kidney toxicity / S. Jenderny, H. Lin, T. Garrett [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2010. - Vol. 64. - P. 73-76.

215. Jewett, A. Emerging mechanisms of immunosuppression in oral cancer / A. Jewett, C. Head, N.A. Cacalano // Dent. Res. - 2006. - Vol. 85, № 12. -P. 1061-1073.

216. Joly, S. Loss of human (3-defensin 1, 2 and 3 expression in oral squamous cell carcinoma / S. Joly, L.M. Compton, C. Pujol [et al.] // Oral Microbiol. Immunol. - 2009. - Vol. 24. - P. 353-360.

217. Jordan, P.A. Extracellular disulfide exchange and the regulation of cellular function / P.A. Jordan, J.M. Gibbins // Antioxid. Redox Signal. - 2006. -Vol. 8, № 3/4.-P. 312-324.

218. Kaiser, V. Expression of mammalian defensin genes / V. Kaiser, G. Diamon // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 68. - P. 779-784.

219. Kass, E.S. Carcino embryonic antigen as a target for specific antitumor immunotherapy of head and neck cancer / E.S. Kass, J.W. Greiner, J. A. Kantor [et al.] // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 5049-5057.

220. Keefe, D.M. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis / D.M. Keefe, M.M. Schubert, L.S. Elting [et al.] // Cancer. -2007. -Vol. 109.-P. 820-831.

221. Keil, F. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil followed by radiotherapy with cetuximab for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / F. Keil, E. Selzer, A. Berghold [et

al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49. - P. 352-359.

222. Kim, J.Y. Protease inhibitors from plants with antimicrobial activity / J.Y. Kim, S.C. Park, I. Hwang // Int. J. Mol. Sci. - 2009. - Vol. 10. - P. 28602872.

223. Klatt, P. Regulation of protein function by S-glutathionilation in response to oxidative and nitrosative stress / P. Klatt, S. Lamas // Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267. - P. 4928-4944.

224. Kluczyk, A. On the peptide-antipeptide interactions in interleukin-1 receptor system / A. Kluczyk, M. Cebrat, R. Zbozien-Pacamaj [et al.] // Acta Biochem. Pol. - 2004. - Vol. 51, № l.-P. 57-66.

225. Koc, M.L. Prophylactic treatment of mycosis mucositis in radiotherapy of patients with head and neck cancers / M.L. Koc, E. Acta // Jap. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 33. - P. 57-60.

226. Koczulla, A.R. Antimicrobial peptides current status and therapeutic potential / A.R. Koczulla, R. Bals // Drugs. - 2003. - Vol. 63. - P. 389-406.

227. Koczulla, R. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 / R. Koczulla, G. von Degenfeld, C. Kupatt [et al.] // J. Clin. Invest. -2003.-Vol. 11 l.-P. 1665-1672.

228. Ku9(ikkolba§i, H. Determination of defensin HNP-1 in human saliva of patients with oral mucosal diseases / H. Kufiikkolba^i, S. Kufukkolba^i, R. Dursun [et al.] // J. Immunoassay Immunochem. - 2011. - Vol. 32. - P. 284-295.

229. Lalla, R.V. A systematic review of oral fungal infections in patients receiving cancer therapy / R.V. Lalla, M.C. Latortue, C.H. Hong [et al.] // Support Care Cancer.-2010,-Vol. 18, № 8.-P. 985-992.

230. Lalla, R.V. Oral mucositis / R.V. Lalla, D.E. Peterson // Dent. Clin. North. Am.-2005.-Vol. 49, № l.-P. 167-184.

231. Langendijk, J.A. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of the published literature / J.A. Langendijk, Ch.R. Leemans, J. Buteret [et al.] // J. Clin.

Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 4604-4612.

232. Le, Q-T. Palifermin reduces sever mucositis in definitive chemoradiotherapy of locally advanced head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled study / Q-T Le, H.E. Kim, C.J. Schneider [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 2808-2814.

233. Lee, H.Y. LL-37 inhibits serum amyloid A-induced IL-8 production in human neutrophils / H.Y. Lee, S.D. Kim, J.W. Shim [et al.] // Exp. Mol. Med. -2009.-Vol. 41.-P. 325-333.

234. Lima, V. Effects of tumor necrosis factor-alpha inhibitors pentoxifylline and thalidomide on alveolar bone loss in short-term experimental periodontal disease in rats / V. Lima // J. Periodontol. - 2004. - Vol. 75. - P. 162168.

235. Lockhard, P.B. Randomized controlled trial of pilocarpine hydrochloride for the moderation of oral mucositis during autologous blood stem cell transplantation / P.B. Lockhard, M.T. Brennan, M.L. Kent [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2005. - Vol. 35. - P. 713-720.

236. Logan, R.M. Is the pathobiology of chemotherapy-induced alimentary tract mucositis influenced by the type of mucotoxic drug administered / R.M. Logan, A.M. Stringer, J.M. Bowen [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. -2009.-Vol. 63.-P. 239-251.

237. Lu, S.C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies / S.C. Lu // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1169-1183.

238. Lyman, G.H. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia / G.H. Lyman, S.L. Michels, M.W. Reynolds [et al.] // Cancer. - 2010. - Vol. 116. - P. 5555-5563.

239. Mahida, Y.R. Defensins and mucosal protection / Y.R. Mahida, R.N. Cunliffe // Novartis Found. Symp. - 2004. - Vol. 263. - P. 71-77.

240. Manzano, M. Intestinal toxicity induced by 5-fluorouracil in pigs: a new preclinical model / M. Monzano, P. Bueno, R. Rueda [et al.] // Chemotherapy. - 2007. - Vol. 53. - P. 344-355.

241. Marino, R. Secretory leucocyte protease inhibitor plays an important role in the regulation of allergic asthma in mice / R. Marino, T. Thuraisingam, P. Camateros [et al.] //J. Immunol. - 2001. - Vol. 186. - P. 4433-4442.

242. Matsui, W. Requirement for myeloid growth factors in the differentiation of acute promyelocytic leukemia / W. Matsui, B. Smith, M. Vala [et al.] // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 128, № 6. - P. 853-862.

243. Matzinger, P. Friendly and dangerous signals: is the tissue in control / P. Matzinger // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P. 11-13

244. Meister, A. Glutathione metabolism and its selective modification / A. Meister // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263 - P. 17205-17208.

245. Melo, M.L. Role of cytokines (TNP-alpha, IL-lbeta and KC) in the pathogenesis of CPT-11-induced intestinal mucositis in mice: effect of pentoxifylline and thalidomide / M.L. Melo, G.A. Brito, R.C. Soares [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 61. - P. 775-784.

246. Meropol, N.J. Randomized phase I trial of recombinant keratinocyte growth factor plus chemotherapy: potential role as mucosal protectant / N.J. Meropol, R.A. Somer, J. Gutheil [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P. 1452-1458.

247. Michara, M. Determination of malon aldehyde precursor in tissues by thio barbituric acid test / M. Michara, M. Uchiyama // Ann. Biochem. - 1978. -Vol. 86, № l.-P. 271-278.

248. Migliorati, C.A. The role of alternative and natural agents, cryotherapy, and/or laser for management of alimentary mucositis / C.A. Migliorati, L. Oberle-Edwards, M. Schubert [et al.] // Support Care Cancer. -2006. - Vol. 14, № 6. - P. 533-540.

249. Mornson, W.H. Oropharyngeal cancer / W.H. Mornson, A.S. Garden,

K.K. Ang // Clinical radiation oncology / Eds. by L.L. Gunderson & J.E. Tepper. -New York: Churchill Livingstone, 2000. - P. 454-470.

250. Mortensen, H.R. Prevalence and peak incidence of acute and late normal tissue morbidity in the DAHANCA 6 & 7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer / H.R. Mortensen, J. Overgaard, L. Specht [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol. 103. - P. 69-75.

251. Murphy, C.K. Efficacy of superoxide dismutase mimetic M40403 in attenuating radiation-induced oral mucositis in hamsters / C.K. Murphy, E.G. Fey, B.A. Watkins [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 4292-4297.

252. Naidu, M.N. Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis complicating the treatment of cancer / M.N. Naidu, G.V. Ramana, P.U. Rani [et al.] //Neoplasia. - 2004. - Vol. 6, № 5.-P. 423-431.

253. Neta, R. Modulation of radiation damage by cytokines / R. Neta // Stem. Cells. - 1997. - Vol. 9. - P. 87-94.

254. Nicolatou-Galitis, O. Effect of fluconazole antifungal prophylaxis on oral mucositis in head and neck cancer patients receiving radiotherapy / O. Nicolatou-Galitis, A. Velegraki, A. Sotiropoulou-Lontou [et al.] // Support Care Cancer. - 2006. - Vol. 14,№ l.-P. 44-51.

255. Nicolatou-Galitis, O. Herpes simplex virus-1 (HSV-1) infection in radiation-induced oral mucositis / O. Nicolatou-Galitis, P. Athanassiadou, V. Kouloulias [et al.] // Support Care Cancer. - 2006. - Vol. 14, № 7. - P. 753-762.

256. Nicolatou-Galitis, O. Oral pseudomembranous candidiasis, herpes simplex virus-1 infection, and oral mucositis in head and neck cancer patients receiving radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) mouthwash / O. Nicolatou-Galitis, K. Dardoufas, P. Markoulatos [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2001. - Vol. 30, № 8. - P. 471-480.

257. Nicolatou-Galitis, O. Systematic review of amifostine for the management of oral mucositis in cancer patients / O. Nicolatou-Galitis, T. Sarri, J. Bowen [et al.] // Support Care Cancer. - 2013. - Vol. 21. - P. 357-364.

258. Niedzwiedzka-Rystwej, P. Peptydy przeciwdrobnoustrojowe - wazny element odpornosci naturalnej / P. Niedzwiedzka-Rystwej, A. M^kal, W. Deptula // Alerg. Astmalmmun. -2010. -Vol. 15.-P. 35-41.

259. Nishimura, M. Effect of defensin peptides on eukaryotic cells: primary epithelial cells, fibroblasts and squamous cell carcinoma cell lines / M. Nishimura, Y. Abiko, Y. Kurashige [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2004. - Vol. 36. - P. 87-95.

260. Nishimura, M. Localization of human (3-defensin 3 mRNA in normal oral epithelium, leukoplakia, and lichen planus: an in situ hybridization study / M. Nishimura, Y. Abiko, K. Kusano [et al.] // Med. Electron Microsc. - 2003. - Vol. 36.-P. 94-97.

261. Niyonsaba, F. Antimicrobial peptides human p-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of pro inflammatory cytokines and chemokines / F. Niyonsaba, H. Ushio, N. Nakano [et al.] // J. Investigat. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P. 594-604.

262. Nonzee, N.J. Evaluating the supportive care costs of severe radiochemotherapy induced mucositis and pharyngitis: results from a Northwestern University Costs of Cancer Program pilot study with head and neck and non-small cell lung cancer patients who received care at a county hospital, a Veterans Administration hospital, or a comprehensive cancer care center / N.J. Nonzee, N.A. Dandade, T. Markossian [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 1146-1152.

263. Oppenheim, J.J. Roles of antimicrobial peptides such as defensins innate and adaptive immunity / J.J. Oppenheim, A. Biragyn, L.W. Kwak, D. Yang // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62 (Suppl. 2). - P. 1117-1127.

264. Panghal, M. Incidence and risk factors for infection in oral cancer patients undergoing different treatments protocols / M. Panghal, V. Kaushal, S. Kadayan, J.P. Yadav // BMC Oral Health. - 2012. - Vol. 20. - P. 12-22.

265. Paolicchi, A. Glutathione catabolism as a signaling mechanism / A. Paolicchi, S. Dominic, L. Pieri // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64. - P. 1027-1035.

266. Paone, G. ADP-ribosyl transferase-specific modification of human neutrophil peptide-1 / G. Paone, L.A. Stevens, R.L. Levine [et al.] // J. Biol. Chem. -2006. - Vol. 281, № 25. - P. 17054-17060.

267. Paris, F. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice / F. Paris, Z. Fuks, A. Kang [et al.] // Science. -2001.-Vol. 293.-P. 293-297.

268. Patel, A. Rat model against chemotherapy plus radiation-induced oral mucositis / A. Patel, S. Rajesh, V.M. Chandrashekhar [et al.] // Saudi Pharm. J. -2013.-.Vol. 21, №4.-P. 399-403.

269. Pignon, J.P. Chemotherapy added to loco regional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer / J.P. Pignon, L. Baurhis, C. Domenge [el al.] // Lancet. - 2000. -Vol. 355.-P. 949-955.

270. Plemons, J.M. Oral health care in cancer patients: you can make a difference / J.M. Plemons, K.V. Rankin, E. Benton [el al.] // Tex. Dent. J. - 2013. -Vol. 130, № 8.-P. 682-690.

271. Pompella, A. The changing faces of glutathione, a cellular protagonist / A. Pompella, A. Visvikis, A. Paolicchi [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2003. -Vol. 66.-P. 1499-1503.

272. Psyrri, A. Cisplatin, fluorouracil and leucovorin induction chemotherapy followed by concurrent cisplatin chemoradiotherapy for organ preservation and cure in patients with locally advanced head and neck cancer: long-term follow-up / A. Psyrri, M. Kwong, S. DiStasio [et al.] // J. Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22. - P. 3061-3069.

273. Redding, S. Candida dubliniens is in radiation-induced oropharyngeal candidiasis / S. Redding, C.W. Bailey, J.L. Lopez-Ribot [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endodentix. - 2001. - Vol. 91. - P. 659-662.

274. Redding, S.W. Cancer therapy-related oral mucositis / S.W. Redding

// J. Dent. Educ. - 2005. - Vol. 69, № 8. - P. 919-929.

275. Reiglio, V.E. Secretory leucoprotease inhibitor a native antimicrobial protein in the innate immune response in a rat model of S. aureus keratitis / V.E. Reiglio, A. Grenat, F. Pegoraro [et al.] // J. Ophtalmol. - 2009. - Vol. 19. - P. 259263.

276. Rezvani, M. Modification of radiation-induced acute oral mucositis in the rat / M. Rezvani, G.A. Ross // Int. J. Radiat. Biol. - 2004. - Vol. 80, № 2. - P. 177-182.

277. Rubenstein, E.B. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis / E.B. Rubenstein, D.E. Peterson, M. Schubert [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 100, № 9. - P. 2026-2046.

278. Sakamoto, N. Differential effects of alfa- and beta defensin on cytokine production by cultured human bronchial epithelial cells / N. Sakamoto, H. Mukae, T. Fujii [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 288, №3.-P. 508-513.

279. Sawaki, K. Immunohistochemical study on expression of a-defensin-2 in human buccal epithelia with candidiasis / K. Sawaki, N. Mizukawa, T. Yamaai [et al.] // Oral Dis. - 2002. - Vol. 8. - P. 37-41.

280. Scaratino, C. Effect of pilocarpine during radiation therapy: results of RTOG 97-09, a phase III randomized study in head and neck cancer patients / C. Scaratino, F. LeVegue, R.S. Swann [et al.] // J. Support Oncol. - 2006. - Vol. 4. -P. 252-258.

281. Schelenz, S. Epidemiology of oral yeast colonization and infection in patients with hematological malignancies, head neck and solid tumors / S. Schelenz, S. Abdullah, G. Gray [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2011. - Vol. 40. -P. 83-89.

282. Schneider, J.J. Human defensins / J.J. Schneider, A. Unholzer, M. Schaller [et al.] // J. Mol. Med. (Berlin). - 2005. - Vol. 83. - P. 587-595.

283. Schraml, E. Acute adrenergic stress inhibits proliferation of murine hematopoietic progenitor cells viap38/MAPK signaling / E. Schraml, R. Fuchs, P. Kotzbeck [et al.] // Stem Cells Dev. - 2009. - Vol. 18. - P. 215-227.

284. Scott, M.G. Cationic antimicrobial peptides and their multifunctional role in the immune system / M.G. Scott, R.E. Hancock // Crit. Rev. Immunol. -2000,-Vol. 20.-P. 407-431.

285. Scott, M.G. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of in nature immune responses / M.G. Scott, D.J. Davidson, M.R. Gold [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 3883-3891.

286. Scully, C. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy. Part 2: Diagnosis and management of mucositis / C. Scully, J. Epstein, S. Sonis // Head & Neck. - 2004. - Vol. 26. - P. 77-84.

287. Scully, C. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy. Part 1: Pathogenesis and prophylaxis of mucositis / C. Scully, J. Epstein, S. Sonis // Head & Neck. - 2003. - Vol. 25. - P. 1057-1070.

288. Senler, F.C. Characteristics of oropharyngeal Candida and bacterial colonization in cancer patients / F.C. Senler, S. Cakmakci, O.A. Akan [et al.] // Int. J. Haematol. Oncol. - 2012. - Vol. 22. - P. 1-7.

289. Shaykhiev, R. Human endogenous antibiotic LL-37 stimulates airway epithelial cell proliferation and wound closure / R. Shaykhiev, C. Beisswenger, K. Kandler [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. L842-L848.

290. Sheng, K.C. Reactive oxygen species level defines two functionally distinctive stages of inflammatory dendritic cell development from mouse bone marrow / K.C. Sheng, G.A. Pietersz, C.K. Tang [et al.] // J. Immunol. — 2010. — Vol. 184.-P. 2863-2872.

291. Sieprawska-Lupa, M. Degradation of human antimicrobial peptide

LL-37 by Staphylococcus aureus - derived proteinases / M. Sieprawska-Lupa, P. Mydel, K. Krawczyk [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48, № 12.-P. 4673-4679.

292. Sima, P. Mammalian antibiotic peptides / P. Sima, I. Trebichavsky, K. Sigler [et al.] // Folia Microbiol. (Praha). - 2003. - Vol. 48. - P. 123-137.

293. Skott, P. Inhibitory function of secretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI) in human saliva is HIV-1 specific and arise with virus tropes / P. Skott, E. Lucht, M. Ehnlund, E. Bjorling // Oral Dis. - 2002. - Vol. 8. - P. 160167.

294. Sonis, S. Gene expression changes in peripheral blood cells provide insight into the biological mechanisms associated with regimen-related toxicities in patients being treated for head and neck cancers / S. Sonis, R. Haddad, M. Posner [et al.] // Oral Oncol. - 2007. - Vol. 43, № 3. - P. 289-300.

295. Sonis, S.T. Defining mechanisms of action of interleukin-11 on the progression of radiation-induced oral mucositis in hamsters / S.T. Sonis, R.L. Peterson, L.J. Edwards [et al.] // Oral Oncol. - 2000. - Vol. 36. - P. 373-381.

296. Sonis, S.T. Mechanism of action of benzydamine in the treatment of oral mucositis / S.T. Sonis, B. Watkins, E. Fey [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23. - P. 8040-8043.

297. Sonis, S.T. Mucositis: the impact, biology and therapeutic opportunities of oral mucositis / S.T. Sonis // Oral Oncol. - 2009. - Vol. 45, № 12. -P. 1015-1020.

298. Sonis, S.T. New thought son the initiation of mucositis / S.T. Sonis // Oral Dis. - 2010. - Vol. 16, № 7. - P. 597-600.

299. Sonis, S.T. Oral mucositis / S.T. Sonis // Anticancer Drugs. - 2011. -Vol.22, №7.-P. 606-612.

300. Sonis, S.T. Oral mucositis in cancer therapy / S.T. Sonis // J. Support Oncol. - 2004. - Vol. 2. - P. 3-8.

301. Sonis, S.T. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury:

pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients / S.T. Sonis, L.S. Elting, D. Keefe [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 100, № S9. - P. 19952025.

302. Sonis, S.T. The biologic role for nuclear factor-kappa B in disease and its potential in evolvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy / S.T. Sonis // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 2002. - Vol. 13. - P. 380-389.

303. Sonis, S.T. The pathobiology of mucositis / S.T. Sonis // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 277-284.

304. Spielberger, R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, № 25. - P. 2590-2598.

305. Steinstraesser, L. Host defense peptides in burns / L. Steinstraesser, Y. Oezdogan, S.C. Wang, H.U. Steinau // Bums. - 2004. - Vol. 30. - P. 619-627.

306. Steinstraesser, L. Host defense peptides in wound healing / L. Steinstraesser, T. Koehler, F. Jacobsen [et al.] // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 528-537.

307. Stokman, M.A. Preventive intervention possibilities in radiotherapy-and chemotherapy-induced oral mucositis: results of meta-analyses / M.A. Stokman, F.K. Spijkervet, H.M. Boezen [et al.] // J. Dent. Res. - 2006. -Vol. 85, № 8. - P. 690-700.

308. Stringer, A. Interaction between host cees and microbes in mucositis / A.M. Stringer//Nutrients.-2013.-Vol. 5.-P. 1488-1499.

309. Stringer, A.M. Irinotecan-induced mucositis manifesting as diarrhea corresponds with an amended intestinal flora and mucin profile / A.M. Stringer, R.J. Gibson, J.M. Bowen [et al.] // Int. J. Exp. Pathol. - 2009. - Vol. 90. - P. 489499.

310. Sultani, M. Anti-inflammatory cytokines: important immunoregulatory factors contributing to chemotherapy-induced gastrointestinal mucositis / M. Sultani, A.M. Stringer, J.M. Bowen [et al.] // Chemother. Res.

Pract. - 2012. - Vol. 4. - P. 908-914.

311. Taggart, C.C. Inactivation of human P-defensins 2 and 3 by elastolytic cathepsins / C.C. Taggart, C.M. Greene, S.G. Smith [et al.] // J. Immunol. - 2003. -Vol. 171, №2.-P. 931-937.

312. Tew, K.D. Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionilation / K.D. Tew // Biochem. Pharmacol. - 2006. - Vol. 6. - P. 1-13.

313. Townsend, D.M. Glutathione S-transferases as regulators of kinase pathways and anticancer drug targets / D.M. Townsend, V.L. Findlay, K.D. Tew [et al.] // Methods Enzymol. - 2005. - Vol. 401. - P. 287-307.

314. Townsend, D.M. NOV-002, a glutathione disulfide mimetic, as a modulator of cellular redox balance / D. M. Townsend, L. He, S. Hutchens [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 8. - P. 2870-2877.

315. Townsend, D.M. NOV-002, a mimetic of glutathione disulfide / D.M. Townsend, C.J. Pazoles, K.D. Tew [et al.] // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2008. -Vol. 17.-P. 1075-1083.

3 16. Townsend, D.M. Pharmacology of a mimetic of glutathione disulfide, NOV-002 / D.M. Townsend, K.D. Tew // Biomed. Pharmacother. - 2009. - Vol. 63, №2.-P. 75-78.

317. Townsend, D.M. S-glutathionilation: indicator of cell stress and regulator of the unfolded protein response / D.M. Townsend // Mol. Interv. - 2007. -Vol. 7. -P. 313-324.

318. Treister, N. Mucositis: biology and management / N. Treister, S. Sonis // Curr. Opin. Otolaringol. Head Neck Surg. - 2007. - Vol. 15. - P. 123-129.

319. Trotti, A. Common Toxicity Criteria, Version 2.0: an improved reference for the grading of acute effects of cancer treatment: impact, on radiotherapy / A. Trotti, R. Byhardt, J. Stetz [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - Vol. 47. - P. 43-47.

320. Trotti, A. Mucositis incidence, seventy and associated outcomes in

patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: a systemic literature review / A. Trotti, L.A. Bellm, J.B. Epstein [et al.] // Radiother. Oncol. - 2003. - Vol. 66, № 3. - P. 253-263.

321. Uys, J.D. Preclinical pharmacokinetic analysis of NOV-002, a glutathione disulfide mimetic / J.D. Uys, Y. Manevich, L.C. Devane [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2010. - Vol. 64. - P. 493-498.

322. Vaschetto, R. Role of human neutrophil peptides in the initial interaction between lung epithelial cells and CD4+ lymphocytes / R. Vaschetto, J. Grinstein, L. Del Sorbo [et al.] // Leukocyte Biol. - 2007. - Vol. 81. - P. 10221031.

323. Vera-Llonch, M. Oral mucositis and outcomes of allogenic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies / M. Vera-Llonch, G. Oster, C.M. Ford [et al.] // Support Care Cancer. - 2007. -Vol. 15, № 5.-P. 491-496.

324. Vera-Llonch, M. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma / M. Vera-Llonch, G. Oster, M. Hagiwara [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 329-336.

325. Viet, C.T. Review of preclinical studies on treatment of mucositis in associated pain / C.T. Viet, P.M. Corby, A. Akinwandle [et al.] // J. Dent. Res. -2014. -Vol. 93, № 9. - P. 868-875.

326. Villa, A. Intraoral herpes simplex virus infection in a patient with common variable immunodeficiency / A. Villa, N.S. Treister // Oral Surg. Med. Pathol. Radiol. - 2013. - Vol. 116, № 4. - P. 277-279.

327. Vlacich, G. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent carboplatin and paclitaxel for locally advanced head and neck cancer: toxicities and efficacy / G. Vlacich, R. Diaz, S.W. Thorpe [et al.] // Oncologist. - 2012. -Vol. 17. - P. 673-681.

328. von Bultzingslowen, I. Growth factors and cytokines in the prevention and treatment of oral and gastrointestinal mucositis / I. von Bultzingslowen //

Support Care Cancer. - 2006. - Vol. 14, №6.-P. 519-527.

329. Vylkova, S. Human ß-defensins kill Candida albicans in an energy-dependent and salt-sensitive manner without causing membrane disruption / S. Vylkova, N. Nayyar, W. Li, M. Edgerton // Antimicrob. Agents Chemother. -2007.-Vol. 51.-P. 154-161.

330. Wang, Y. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase promotes ex vivo hematopoietic stem cell expansion / Y. Wang, J. Kellner, L. Liu, D. Zhou // Stem Cells Dev. - 2011. - P. 1143-1152.

331. Wang, Z.H. Protecting the oral mucosa in patients with oral tongue squamous cell carcinoma treated postoperatively with intensity-modulated radiotherapy: a randomized study / Z.H. Wang, S.Z. Zhang, Z.Y. Zhang [et al.] // Laryngoscope. - 2012. - Vol. 122. - P. 291-298.

332. Wenghoefer, M. Decreased gene expression of human ß-defensin-1 in the development of squamous cell carcinoma of the oral cavity / M. Wenghoefer, A. Pantelis, H. Dommisch [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2008. - Vol. 37. -P. 660-663.

333. Weycker, D. Cost of neutropenic complications of chemotherapy / D. Weycker, J. Malin, J. Edelsberg [et al.] // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. - P. 454460.

334. Xu, L. Investigation of the oral infections and manifestations seen in patients with advanced cancer / L. Xu, H. Zhang, J. Liu, X. Chen // Pak. J. Med. Sei.-2013.-Vol. 29, № 5.-P. 1112-1115.

335. Yang, D. Defensin participation in innate and adaptive immunity / D. Yang, Z.H. Liu, P. Tewary // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13. - P. 3131-3139.

336. Yang, D. Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal / D. Yang, A. Biragyn, L.W. Kwak, J.J. Oppenheim // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23. - P. 291-296.

337. Yao, Z. Non-regulated and stimulated mechanisms cooperate in the nuclear accumulation of MEK 1 / Z. Yao, I. Flach, Z. Raviv [et al.] // Oncogene. -

2001,-V. 20.-P. 7588 -7596.

338. Yin, L. Differential and coordinated expression of defensins and cytokines by gingival epithelial cells and dendritic cells in response to oral bacteria / L. Yin, T. Chino, O.V. Horst [et al.] // BMC Immunol. - 2010. - Vol. 11. - P. 3738.

339. Yoneda, S. Effects of oral care on development of oral mucositis and microorganisms in patients with esophageal cancer / S. Yoneda, S. Imai, N. Hanada [et al.] // Jap. J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 60, № 1. - P. 23-28.

340. Yoon, J. Increased in vitro lysosomal function in oxidant stress-induced cell lines / J. Yoon, S.H. Bag, J.S. Park [et al.] // Appl. Biochem. Biotechnol.- 2011. -Vol. 163, № 8.-P. 1002-1011.

341. Yount, N.Y. Immunoconsillium: Perspectives in antimicrobial peptide. Mechanisms of action and resistance / N.Y. Yount, M.R. Yeaman // Protein and Peptide Letters. - 2005. - Vol. 12. - P. 49-67.

342. Zanetti, M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity / M. Zanetti // J. Leukocyte Biol. - 2004. - Vol. 75. - P. 39-48.

343. Zasloff, M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms / M. Zasloff// Nature. - 2002. - Vol. 415. - P. 389-395.

344. Zhang, L. Host defense peptides for use as potential therapeutics / L. Zhang, T.J. Falla // Curr. Opin. Invest. Drugs. - 2009. - Vol. 10. - P. 164-171.