Изменение судорожных порогов в онтогенезе у крыс с генетически детерминированными асбансами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Клюева, Юлия Александровна

• Клюева, Юлия Александровна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Клюева, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1.

Эпилепсия: этиология, патогенез и формы заболевания

1.1. Этиология и патогенез эпилепсии.

1.2.Медиаторные системы мозга, вовлеченные в патогенез 11 эпилепсии.

Глава 2.

Экспериментальные модели эпилепсии на животных.

2.1. Генетические модели эпилепсии.

2.2. а. Крысы линии \УАО/Щ) - модель генерализованной эпилепсии 22 типа абсанс.

2.2.6. Изменения в психической сфере, обусловленные эпилепсией. 27 Тревожность и поведение крыс с генетически обусловленными абсансами.

2.3. Некоторые негенетические модели эпилепсии.

2.4. Основные направления в лечении эпилепсии.

Глава 3.

Возрастные и половые особенности эпилепсии. *

3.1. Особенности онтогенеза судорожных состояний.

3.2. Долговременные эффекты пре-, пери- и неонатальных 45 воздействий на судорожную готовность взрослого мозга.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава 1.

Общая характеристика крыс линии \¥АО/11у с генетически 64 детерминированными абсансами.

1.1. Характеристика 8\Ш в неокортексе у крыс линии ХУАС/Лу.

1.2. Торможение спайк-волновой активности у крыс линии \¥АО/Яу 66 этосуксимидом.

1.3. Исследовательское поведение и тревожность крыс линии 67 \УАО/Яу.

1.3.1. Исследовательское поведение крыс линии \¥АО/11у в тесте 69 "норковая камера".

1.3.2. Тревожность крыс линии \¥АОЛ1у в тесте "приподнятый 69 крестообразный лабиринт".

1.3.3. Корреляция поведенческих показателей с генетически 72 обусловленными абсансами.

Глава 2.

Возрастные изменения судорожной готовности мозга крыс линии 77 \УАО/Ш) определяемые с помощью различных экспериментальных моделей судорог.

2.1. Гипертермические судороги - экспериментальная модель 77 эпилепсии новорожденных.

2.2. Возрастная динамика чувствительности к судорогам, 81 вызванным пентилентетразолом, у крыс линии АО/Ну в сравнении с крысами линии Вистар.

2.3. Фармакологический киндлинг пентилентетразолом в раннем 89 постнатальном онтогенезе у крыс линии \УАО/Ш) в сравнении с Вистар.

2.4. Фармакологический киндлинг у взрослых самок линии

Глава 3.

Долговременные эффекты пренатальных и неонатальных воздействий на 96 формирование абсансов и судорожных порогов.

3.1. Долговременные последствия гипертермически вызванных 98 судорог, перенесенных в неонатальный период, на неконвульсивную эпилепсию у взрослых крыс линии

3.2. Влияние неонатального киндлинга на судорожную 100 чувствительность у взрослых крыс.

3.3. Отсроченные эффекты воздействий хемоконвульсантом 102 пентилентетразолом во время беременности на судорожную готовность и спайк-волновую активность у потомства и взрослых крыс линии \¥АС/11у.

3.3.1. Последствия воздействий пентилентетразолом во время 102 беременности на потомство.

3.3.2. Влияние эпилептизации на судорожный порог мозга матери.

Глава 4.

Применение кофеина и сакрицина для коррекции судорожной и 105 несудорожной эпилепсии.

4.1. Долговременные последствия терапии кофеином в 108 пренатальный и ранний постнатальный периоды.

4.2. Судорожная чувствительность мозга самок после терапии 110 кофеином во время беременности.

4.3. Применение солей поликарбоновых кислот для подавления 112 абсансов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение судорожных порогов в онтогенезе у крыс с генетически детерминированными асбансами»

По имеющимся данным 2-4% всего населения страдают эпилепсией. Более чем у 50% больных первый припадок возникает до 20-летнего возраста (Гусев, Бурд, 1994), в связи с чем особую актуальность приобретает проблема детской эпилепсии. По разным оценкам от 0.37 до 1% всех беременных женщин страдает этим недугом (Ried, Beck-Mannagetta, 1996; Демикова, 1998), причем уровень врожденных пороков и заболеваемости эпилепсией у детей от матерей с эпилепсией колеблется от 2% до 11,5% и в среднем в 2-3 раза превышает общепопуляционные оценки (Демикова, 1998).

Аналогично тому, что судороги чаще встречаются у детей, чем у взрослых (Verdanakis, Woodbury, 1969), показано, что у крысят наибольшая чувствительность к проконвульсивным воздействиям наблюдается в первые 2 недели жизни (Weller, Mostofsky, 1995) и минимальна к концу третьей-четвертой недели жизни крысенка (Velisek et al., 1992; Sicar, et al., 1984). Этот феномен объясняют тем, что к моменту рождения у крысенка полноценно функционирует возбуждающая глутаматергическая система, являющаяся основной при индукции судорожного припадка, а тормозная ГАМК-ергическая система способная подавлять гипервозбуждение созревает только к концу третьей постнатальной недели жизни (Lubbers et al., 1985; Luhmann et al., 1991; Turgeon et al., 1994; Sutor, Luhmann, 1995). Большинство авторов фокусирует внимание на созревание судорожных порогов в раннем постнатальном онтогенезе у неполовозрелых и грудничковых крысят. Значительно меньше известно об изменениях судорожной чувствительности в постпубертатный период.

Что же определяет судорожную готовность мозга на разных этапах онтогенеза? Установлено, что развитие организма определяется не только наследственностью и условиями жизни в постнатальный период, но также воздействиями, оказываемыми в пренатальный период, т.е. в процессе внутриутробного развития. Особенно важно, что воздействия на ранних стадиях развития (пренатально) могут долговременно модифицировать различные медиаторные системы (в том числе и вовлеченные в эпилептогенез) и нейрональную чувствительность у взрослых (Whitaker-Azmitia et al., 1994; De Feo et al., 1995; de Rui et al., 1995; Muneoka et al., 1997). На лабораторных животных показано, что судороги, перенесенные в раннем постнатальном онтогенезе, увеличивают чувствительность к проконвульсантам в постпубертатный период (Holmes, Weber, 1983; McCaughran, Manetto, 1983; Кузнецова с соавт., 1996; Чепурнова с соавт., 1997). Аналогично, один вид эпилепсии способен «сенситизировать» мозг к другим видам эпилепсии.

Припадки разделяют на конвульсивные, характеризующиеся фокальными или генерализованными моторными приступами и неконвульсивные типа абсанс, включая эписиндромы. Абсансы как разновидность генерализованной эпилепсии чаще всего возникают у детей в возрасте от 2 лет и сопровождается помимо внешних проявлений (таких как иммобилизация и закатывание глаз) спайк-волновой активностью с частотой 3 в минуту. Генерализованные тонико-клонические судороги не имеют возрастной специфичности и встречаются у детей и взрослых. Особые трудности при лечении представляют смешанные формы припадков, когда абсансы сменяются конвульсиями и наоборот. Наибольший интерес представляет разнонаправленность механизмов формирования конвульсивной и неконвульсивной форм заболевания. При этом, возникновение конвульсивной эпилепсии в первую очередь связывают с гиперфункцией возбуждающей - глутаматергической и недостаточностью тормозной - ГАМК-ергической системы мозга, в то время как неконвульсивная (типа абсанс) эпилепсия, наоборот, результат гиперфункции тормозной ГАМК-ергической системы (Peeters et al., 1989; Snead, 1992; Marescaux et al., 1984). Наиболее интересным представляется исследование взаимодействие этих двух типов заболевания, поскольку часто встречаются смешанные формы припадков, когда абсансы сменяются конвульсиями и, наоборот (Чепурнов, Чепурнова, 1997).

Одной из признанных генетических моделей эпилепсии типа абсанс является инбредная линия крыс WAG/Rij, селектированная на основе крыс линии Вистар в 1986 г в TNO Rijswijk (The Netherlands) (G.VanLuijtelaar, T.Coenen, 1986). Генетически детерминированные абсансы - спайк-волновые разряды (spike-wave discharges - SWDs) у этих крыс появляются в ЭЭГ, начиная с 3-х месячного возраста, и сопровождаются характерными поведенческими маркерами. Адекватность модели подтверждается фармакологическим скринингом, то есть препараты первого выбора при эпилепсии типа абсанс у человека - этосуксимид и триметадион - существенно снижают число спайк-волновых разрядов у крыс линии WAG/Rij, в то время как антиконвульсивные препараты типа дифенилгидантоина и карбамазепина, способные потенциировать абсансы у людей, наоборот, увеличивают число SWD (Coenen et al., 1992.). Однако следует обратить внимание на то, что у крыс абсансы развиваются после полового созревания и учащаются с возрастом, в то время как у детей именно в период полового созревания они или прекращаются или трансформируются в другие формы эпилепсии, в частности в ювенильные миоклонические судороги (Чепурнов, Чепурнова, 1997). Возможно, детальное исследование онтогенетических изменений спайк-волновой активности у крыс позволит прояснить механизмы возникновения абсансов у детей.

Широко распространенными экспериментальными моделями конвульсивной эпилепсии у новорожденных в первые 2 года жизни являются гипертермически-вызываемые судороги у крысят в первые 2 недели (Millichap et al., 1958; Millichap, 1959; McCaughran, Schechter, 1982). Модели ненаследственной конвульсивной эпилепсии у взрослых - это электрошок, электрический и фармакологический киндлинг (Чепурнов, Чепурнова, 1981; Moshe, 1981; Grecksch et al., 1997; Becker et al., 1997; Germano et al., 1998) и судороги, вызываемые различными хемоконвульсантами у крыс и мышей (Depaulis et al., 1989; Dragunow, 1992; Snead, 1992; Andre et al., 1998). Агентом, действующим через ГАМК А рецепторы, вовлеченные и в неконвульсивные и конвульсивные припадки, является пентилентетразол (ПТЗ). Это мощный конвульсант в дозах 70-100 мг/кг, а в малых дозах (25-30мг/кг) ПТЗ индуцирует спайк-волновые разряды похожие на абсансы (Marescaux et al., 1984; Snead, 1992). Важно, что чувствительность к ПТЗ изменяется с возрастом: наибольшая уязвимость мозга к конвульсанту наблюдается в первые 2 недели жизни, а максимальная устойчивость к концу 3-4 - ой недели (Holms, Weber, 1983; Sicar et al., 1994). Данные о дальнейшей динамике судорожных порогов весьма фрагментарны. И практически нет сведений о взаимодействии конвульсивных и неконвульсивных припадков в онтогенезе.

Большинство пациентов неврологических клиник с диагнозом эпилепсия имеют благоприятные прогнозы, однако, 25% не поддаются лечению имеющимися современными средствами. Одной из серьезных и нерешенных для клиницистов проблем остается терапия смешанных форм припадков. В связи с тем, что препараты, снимающие моторный припадок способны провоцировать абсансы, нейрофизиологи и фармакологи продолжают активно искать принципиально новые способы лечения комплексных припадков. Одной из таких попыток отечественных ученых является разработка препарата сакрицин на основе алициклических карбоновых кислот (Саакян, 1995, Асанова с соавт., 1996, Chepurnov et al.,1998; 1999). Препарат обладает малой токсичностью и эффективен против аудиогенных судорог у крыс линии КМ, увеличивает порог ПТЗ-индуцированных судорог (Могими, 1997) и, как недавно показано, подавляет пик-волновую активность на Со2+ модели эпилепсии (Гончаров с соавт., 2000). Он оказывает свое действие через ацетилхолинергическую систему мозга, участие которой в эпилептогенезе исследовано недостаточно (Сергиенко с соавт., 1979; Laird et al., 1986). Потенциальные возможности препарата до конца не раскрыты.

Еще одним новым направлением в лечении эпилепсии является применение метилксантинов, среди которых известны кофеин и теофеллин. Кофеин, с одной стороны, подавляет спайк-волновую активность идентичную абсансной у взрослых «шатающихся» (tottering) мышей (Kostopoulos et al., 1987) и, с другой, снижает порог ПТЗ - индуцированных судорог при его хроническом применении в ранний постнатальный период (Guillet, 1995; Guillet, Dunham, 1995). При однократном введении в больших дозах взрослым крысам кофеин сам провоцирует судороги. Однако зависимость эффективности препарата при смешанных формах эпилепсии от возраста не изучена.

Таким образом, особую актуальность приобретает проблема взаимодействия конвульсивной и неконвульсивной эпилепсии. Для понимания этого взаимодействия необходимо исследовать динамику судорожных порогов и абсансной активности в онтогенезе. Взаимодействие средовых и наследственных факторов - еще одна загадка в этиологии заболевания. По-прежнему привлекает внимание ученых создание новых экспериментальных моделей комплексных припадков, соответствующих запросам клиники, и разработка новых способов лечения рефрактерных и смешанных форм эпилепсии.

Целью работы было:

Сравнительное исследование формирования чувствительности развивающегося мозга к эпилептогенным факторам у крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными абсансами и у крыс линии Вистар.

Определение возможности модификации абсансов взрослых животных в результате воздействия на них в пренатальный и ранний постнатальный периоды.

Для выполнения поставленных целей в работе решались следующие задачи:

1. Определить поведенческий (по тесту «норковой камеры») и эмоциональный (по тесту «приподнятого крестообразного лабиринта») статусы крыс с генетически детерминированной эпилепсией типа абсанс и возможность их изменений с помощью противоабсансной терапии (этосуксимид).

2. Сравнить возрастную чувствительность к таким судорожным воздействиям, как: гипертермия; ПТЗ-индуцированные судороги, фармакологический ПТЗ8 киндлинг у крыс в первый месяц жизни, и у взрослых беременных самок беспородных, крыс линии WAG/Rij и Вистар.

3. Выяснить последствия эпилептизации в пренатальный и / или ранний постнатальный периоды на судорожную готовность мозга и спайк-волновую активность (spike wave discharges - SWD) у крыс с несудорожной эпилепсией типа абсанс. Выявить возможность коррекции абсансов и судорожной моторной активности в период пренатального развития путем воздействия на ГАМК-ергическую систему или аденозиновые рецепторы мозга матери и плодов.

4. Изучить последствия длительной эпилептизации с помощью ПТЗ у беременных самок крыс линии WAG/Rij на судорожную готовность их мозга в более поздний период (в возрасте 2.5-3 месяцев). Исследовать влияние пренатальной эпилептизации с помощью ПТЗ на судорожный порог и на пароксизмальную активность неокортекса SWD у взрослых крыс линии WAG/Rij.

5. Исследовать чувствительность крысят линии WAG/Rij и Вистар к гипертермическим конвульсиям, а также оценить эффективность гииотермического действия NPY на судороги у крысят.

6. Исследовать влияние пренатальной терапии и терапии кофеином в ранний постнатальный период на судорожный порог у взрослых крыс линии WAG/Rij.

7. Оценить эффективность и дозо-зависимость эффектов нового отечественного противосудорожного препарата - сакрицина.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Клюева, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены изменения судорожной готовности мозга у крыс линии WAG/Rij и Вистар в онтогенезе: максимальная судорожная чувствительность (минимальный порог) наблюдается в первые 2 недели жизни, снижается к 30 постнатальному дню, и затем постепенно увеличивается в постпубертатный период.

2. Показано, что у крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными абсансами ПТЗ - индуцированный киндлинг вырабатывается труднее как в препубертатный, так и в постпубертатный период, чем у крыс линии Вистар.

3. Проэпилептические воздействия: гипертермически вызываемые или пентилентетразоловые судороги, осуществляемые у крысят в раннем постнатальном онтогенезе, - не влияют на судорожный порог, определяемый после взросления.

4. Воздействия на плод при введении ПТЗ беременным самкам крыс линии WAG/Rij и судорожная активность у крысят в ранний постнатальный период увеличивают судорожный порог и снижают число спайк-волновых разрядов и их суммарную продолжительность в постпубертатный период.

5. Выявлен протекторный эффект кофеина на модели ПТЗ-судорог при его неонатальном применении. Кофеин не оказывал противосудорожного действия при его пренатальном применении.

6. Противосудорожный препарат на основе солей алициклических карбоновых кислот ("сакрицин") эффективно подавляет спайк-волновую активность при системном интраперитониальном и локальном интраназальном введениях, снижая число, суммарную и среднюю продолжительность спайк-волновых разрядов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе проведено сравнительное исследование судорожной готовности мозга и генетически обусловленных абсансов у крыс с генетически детерминированными абсансами и крыс линии Вистар. В последнее время клиницистов привлекают смешанные формы заболевания, при которых конвульсивные (генерализованные моторные судороги) и неконвульсивные (типа абсанс) припадки проявляются на разных отрезках онтогенеза у одного субъекта (Карлов, 1990; Engel J.J., 1995). В экспериментальной эпилепсии это направление развивается в работах Г.Д.Кузнецовой с сотрудниками (Кузнецова с соавт., 2000).

В настоящей работе изучен ряд моделей: 1) неконвульсивные припадки на модели абсансов у крыс линии WAG/Rij, которые сочетали с 2) гипертермическими судорогами, вызванными нагреванием, или с 3) генерализованными судорожными припадками, индуцированными ПТЗ.

В онтогенезе изучали динамику судорожных порогов. Судорожный порог у крысят линии WAG/Rij, когда механизмы генерации корково-таламических нервных возбуждений, обуславливающих абсансы, еще не сложились, изучали с помощью модели гипертермически вызываемых судорог (фебрильных младенческих конвульсий), когда повышение температуры мозга приводит к эндогенно развивающимся припадкам. Предполагается, что причиной гипертермических судорог в раннем постнатальном онтогенезе (у крысят до 15-20 дней) является незрелость систем торможения развивающегося мозга, в особенности ГАМК-ергической (Arias, 1992; Araki et al., 1996; Caspary et al., 1999). Было выявлено, что на ранних этапах постнатального онтогенеза крысята линии WAG/Rij менее чувствительны к гипертермическим судорогам, чем Вистар и одновременно менее восприимчивы к действию неейропептида Y (NPY) в первые 2 недели жизни. В зависимости от дозы и способа введения NPY способен оказывать гипотермическое или гипертермическое действие, чем обусловлена разнонаправленность его действия при гипертермии крысят разных линий. Способность NPY купировать одновременно конвульсивные (Woldbye, 1998) и неконвульсивные (Sadamatsu et al., 1995; Chafetz et al., 1995; Takahashi et al., 1997) припадки позволяет считать его вовлеченным в механизмы развития обоих типов эпилептогенеза (Chafetz et al., 1995; McCarthy et al., 1998; Woldbye, 1998).

Конвульсии у взрослых крыс на разных стадиях постнатального онтогенеза индуцировали с помощью ПТЗ, блокатора ГАМК-ергической системы. Изучение дальнейшей динамики судорожной чувствительности, вызванной ПТЗ, подтвердило ранее полученные данные, что судорожный порог максимален в возрасте одного месяца (ПД 30) и плавно снижается с возрастом (Sicar et al., 1994; Weller, Mostofsky, 1995), что позволило нам обобщить полученные и известные из литературы данные (рис. 26).

0 50 100 150 200 возраст, дни

Рис. 26. Динамика судорожной чувствительности в онтогенезе по обобщенным литературным и полученным данным. По оси абсцисс: возраст крыс, дни; по оси ординат: латентные периоды наступления тонико-клонических судорог.

Впервые в нашей работе удалось показать, что крысы линии WAG/Rij, предрасположенные к неконвульсивной эпилепсии, более чувствительны к конвульсантам, по сравнению с крысами линии Вистар (КНоиеуа et а1., 2000). Различия наблюдаются, начиная с постпубертатного периода (ПД 70), когда параллельно с изменением гормонального статуса происходят функциональные перестройки в таламо-кортикальных нервных кругах, сопровождающиеся появлением первых SWD. Являясь генетически обусловленными, абсансы продолжаются у животного всю жизнь. Весьма вероятно, что ослабление функций ГАМК-ергической системы с возрастом (АгаЫ е1 а1., 1996; Саврагу е1 а1., 1999) так же, как интракортикальные ингибиторные механизмы (ЬиЬтапп е1 а1., 1995) вовлечено в изменения порога ПТЗ-индуцированных судорог и увеличение числа SWD у крыс линии WAG/Rij в большей мере, чем у Вистар.

Возрастные различия в судорожной готовности мозга подтвердились на модели фармакологического ПТЗ-индуцированного киндлинга. Показано, что в то время как у неполовозрелых крысят линии WAG/Rij и Вистар частичный киндлинг развивался уже после 5-го предъявления стимула, у взрослых самок линии WAG/Rij, в отличие от Вистар, не удалось выработать киндлинг вдвое большим числом стимуляций. Новым фактом явилось то, что независимо от возраста у крыс линии WAG/Rij была снижена выработка киндлинга, несмотря на исходно повышенную чувствительность к ПТЗ.

Особый интерес для экспериментальной и клинической эпилептологии представляет изучение последствий судорог, перенесенных в пренатальный или ранний неонатальный период. Известно, что один тип судорог сенситизирует мозг животного (и человека) в отношении других проэпилептических воздействий (Holmes, Weber, 1983; Kuznetsova et al., 1996; Чепурнова с соавт., 1997). Однако время и способ сенситизации играют ключевую роль. Убедительно показано, что если животное перенесло гипертермические судороги в перинатальный период, то это приводит к уменьшению химически индуцированной спайк-волновой активности в более поздний период онтогенеза. Особенно отчетливо это проявляется у крыс линии WAG/Rij в возрасте 3-х месяцев. Аналогично этому, воздействия пентилентетразолом на развивающийся мозг плода (внутриутробно) оказывали защитный эффект, уменьшая как чувствительность животного к ПТЗ, так и число спонтанных разрядов в ЭЭГ-активности у половозрелых крыс. Основной причиной этих изменений могло бы быть нарушение ГАМК-ергической трансмиссии в результате "массированной атаки" на тормозную систему антагонистом ГАМК А рецепторов в процессе развития мозговых структур и в период максимальной уязвимости ГАМК-ергических нейронов (Seress, Ribak 1988; Rhee et al., 1998).

Были получены новые данные о том, что фармакологический киндлинг приводит к долговременной сенситизации в отношении моторных судорог только, если он вызывается у взрослых, но не у "грудничковых" ("preweaning") крыс. Все это позволяет заключить, что пренатальные и перинатальные воздействия на развивающийся мозг вызывают дисбаланс механизмов, одновременно контролирующих и судорожную, и несудорожную формы эпилептогенеза на ранних стадиях развития. Таким образом, пренатальный киндлинг и постнатальная стимуляция снижают активность ГАМК-ергической системы и, как следствие, уменьшают число спонтанных разрядов и увеличивают порог ПТЗ-судорог.

Выполненные эксперименты позволили дополнительно оценить участие аденозиновых рецепторов в механизмах судорожной чувствительности. Кофеин оказывал мягкий (отставленный) противосудорожный эффект при его применении в ранний постнатальный период, при тестировании крысят в возрасте 1-го месяца. Вместе с тем, кофеин не изменял судорожную готовность мозга у взрослых крыс при терапии в пренатальный или постпубертатный период.

Наблюдавшиеся нами спайк-волновые разряды у взрослых крыс линии крыс WAG/Rij, полностью совпадают с таковыми, описанными авторами модели (van Luijtelaar, Coenen, 1986). Подтверждением адекватности выбранной модели абсансам у человека служит практически полное подавление корковой спайк-волновой активности у этих крыс этосуксимидом (в дозе 50 мг/крыса) - препаратом первого выбора при абсансах у детей. Обращают на себя внимание особенности поведения крыс с врожденными абсансами. По нашим данным крысы линии WAG/Rij характеризуются повышенным уровнем тревожности и сниженной ориентировочной активностью, что совпадает с клиническими данными для больных эпилепсией (Altshuler et al., 1990; Devinsky, 1991).

В нашей работе впервые показана возможность применения для лечения абсансной эпилепсии нового отечественного препарата - «сакрицина». Препарат является производным поликарбоновых кислот и успешно применяется в клинике при терапии судорожных припадков (Саакян с соавт., 1996, 1998; Chepurnov et al., 1998, 1999). Вне зависимости от способа введения (интраперитонеально или интраназально) сакрицин эффективно подавляет абсансы, аудиогенный припадок и судорожные моторные ответы в оптимальной дозе 100 мг/кг (Могими, 1997; Гончаров с соавт., 2000)

Таким образом, генетическая предрасположенность к неконвульсивной эпилепсии типа абсанс у крыс линии WAG/Rij накладывает определенные коррективы на механизмы формирования судорожного порога мозга, с одной стороны, и в свою очередь генетические механизмы эпилептогенеза абсансного типа модифицируются судорожной эпилепсией. Решающую роль в этих взаимодействиях играют онтогенетические периоды развития головного мозга.

147

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Клюева, Юлия Александровна, 2000 год

1. Aicardi J. and Chevrie J.J. Febrile convulsions: neurological sequelae and mental retardation. / In M.A. B. Brazier and F. Coceani (Eds.), Brain Disfunction in Infantile Febrile Convulsions. Raven Press, New York., pp. 247-277, 1976.

2. Altshuler L.L., Devinsky O., Post R.M. and Theodore W.H. Depression, anxiety and temporal lobe epilepsy: Laterality of focus and symptoms. // Arch. Neurol., V.47, pp. 284-288, 1990.

3. Amano S., Ihara N, Uemura S., Yokoyama M., Ikeda M., Serikawa T., Sasahara M., Kataoka H., Hayase Y., Hazama F., Development of a novel rat mutant with spontaneous limbic-like seizures.// Am. J. Pathol., V.49, pp.329-336, 1996.

4. Amano S., Miura J.Y., Kitahara H., Fukuoka J., Ihara J.N. Effects of Antiepileptics on Two Different Types of Seizures in a Novel Epileptic Mutant Rats (Ihara'S Gentically Epileptic Rat: IGER).//Epilepsia, V. 40, S. 2, pp. 132, 1999.

5. Araki, T.; Kato, H.; Fujiwara, T.; Itoyama, Y. Regional age-related alterations in cholinergic and GABA-ergic receptors in the rat brain. // Mech. Ageing Dev. V. 88, pp. 49-60; 1996.

6. Arias C., Valero H., Tapia R. Inhibition of brain glutamate decarboxilase activity is related to febrile seizures in rat pups. // J.Neurochem. V.58, pp. 369-373, 1992.

7. Ates N, Esen N, Ilbay G. Absence epilepsy and regional blood-brain barrier permeability: the effects of pentylenetetrazole-induced convulsions. // Pharmacol. Res., V. 39 (4), pp. 305-310, 1999.

8. Avoli M., Gloor P., Kostopoulos G., Gotman J. An analysis of penicillin-induced generalized spike-and-wave discharges using simultaneous recording of cortical and thalamic single units. // J. Neurophysiol., V. 50, pp.819-837, 1983.

9. Backstrom T. Epileptic seizures in woman related to plasma estrogen and progesterone during the menstrual cycle. //Acta Neurol. Scand. V. 54, pp.321-347, 1976.

10. Baraban S.C., Hollopeter G., Erickson J.C., Schwartzkroin P.A., Palmiter R.D. Knock-out mice reveal a critical antiepileptic role for neuropeptide Y. // J. Neurosci. V. 17, pp. 8927-8936, 1997.

11. Bashkatova V., Vanin A., Micoyan V., Raevsky K. Nitric oxide level dramatically increased in the. rat brain during epileptiform activity. // J. Neurochem., V.66, pp.32, 1996.

12. Becker A., Krug M., and Schreoder H. Strain differences in pentylenetetrazol-kindling development and subsequent potentiation effects. // Brain Res., V. 763, pp. 87-92, 1997.

13. Becker A., Letzel K., Letzel U., Grecksch G. Kindling of the dorsal and the ventral hippocampus: effects on learning performance in rats. //Physiol. Behavior, V.62, pp. 1265-1271, 1997a.

14. Ben-Ari Y., Khazipov R., Leinekugel X., Caillard O., Giairsa J. GABA A, NMDA and AMPA receptors: a developmentally regulated 'menage a trois'. // Trends Neuroscience V.20, pp. 523-529, 1997.

15. Bierman C.W. and Williams P.V. Therapeutic monitoring of theophylline. Rationale and current status.//Clin. Pharmacokin. V.17, pp. 377, 1989.

16. Brailowsky S., Montiel T., Boehrer A., Marescaux C., Vergnes M. Susceptibility to focal and generalized seizures in Wistar rats with genetic absence-like epilepsy. // Neuroscience, V. 93, pp. 11731177, 1999.

17. Binnie C.D., Stefan H, Modern electroencephalography: its role in epilepsy management. // Clin. Neurophysiol, V. 110, pp. 1671-1697, 1999.

18. Browning R.A. Neuroanatomical localisation of structurs responsible for seizures in the GEPR: lesion studies. // Life Sci., V.39, pp.857-867, 1986.

19. Browning R.A. Role of the brain-stem reticular formation in tonic-clonic seizures: lesions and pharmacological studies. // Fed. Proc., V.44, pp. 2425-2431, 1985.

20. Budziszewska B., Van Luijtelaar G., Coenen A., Leskiewicz M., Lason W. Effects of neurosteroids on spike-wave discharges in the genetic epileptic WAG/Rij rat. // Epilepsy Res., V. 33, pp. 23-29, 1999.

21. Butcher R.L., Collins W.E., Fugo N.W. Plasma concentrations ofLH, FSH, prolactin, progesterone and estradiol-17(3 through out the 4-day estrous cycle of the rat. // Endocrinol. V.94, pp. 1704-1708, 1975.

22. Cabrera-Vera T.M., Garsia F., Pinto W., Battaglia G. Effect of prenatal flioxetine (Prozac) exposure on brain serotonin neurons in prepubescent and adult male rat offspring. // J. Pharmacol. Exper. Ther., V. 280, pp. 138-145, 1997.

23. Cain D.P., Corcoran M.E. Intracerebral beta-endorphin, met-enkephalin and morphine: Kindling of seizures and handling-induced potentiation of epileptiform effects. // Life Sci., V.34, pp. 2535-2542, 1984.

24. Caspary D.M.; Holder T.M.; Hughes L.F.; Milbrandt J.C.; McKerman R.M.; Naritoku D.K. Age-related changes in GABA-A receptor subunit composition and function in rat auditory system. // Neurosci. V. 93, pp. 307-312, 1999.

25. Chafetz R.S., Nahm W.K., Noebels J.J. Aberrant expression of neuropeptide Y in hippocampal mossy fibers in the absence of local cell injury following the onset of spike-wave synchronization. // Mol. Brain Res., V.31, pp. 111-121, 1995.

26. Chepurnova, N.E.; Klioueva, J.A.; Abbasova, K.R.; Kotlikova, O.N.; Chepurnov, S.A. Long-term effects of febrile convulsions on learning and memory in adult rats. // J. High Nerv. Activ. V. 47, pp. 601-604; 1996.

27. Chepurnov S.A., Saakjan S.A., Chepurnova, N.E.; Kritckaja I.I. Sacricin- New Antiepileptic Drug. / Abstracts of III- European Congress on Epileptology. Warsaw, 1998.

28. Chevassus-au-Louis N.; Ben-Ari Y.; Vergnes M. Decreased seizure threshold and more rapid rate of kindling in rats with cortical malformation induced by prenatal treatment with methylazoxymethanol. //BrainRes., V.812, pp.252-255, 1998.

29. Coenen A.M.L., Stephens D.N., Van Luijtelaar E.L.J.M. Effects of the fi-carboline abecarnil on epileptic activity, EEG, sleep and behavior of rats // Pharmacol. Biochem. and Behav., V. 42, pp. 401405, 1992 .

30. Coenen A.M.L. and van Luijtelaar E.L.J.M. The WAG/Rij model for generalized absence epilepsy, age and sex factors. // Epilepsy Res. V. 1, pp. 297-301, 1987.

31. Coenen A.M.L., Blezer E.M.H. and van Luijtelaar E.L.J.M. Effects of the GABA-reuptake inhibitor tiagabine on electroencephalogram, spike-wave discharges and behaviour, in WAG/Rij of rats. // Epilepsy Res. V.21, pp.89-94, 1995.

32. Coenen A.M.L., Drinkenburg W.H.I.M., Inoue M., van Luijtelaar E.L.J.M., Genetic models of absence epilepsy, with emphasis on the WAG/Rij strain of rats.//Epilepsy Res., V.12, pp.75-86, 1992.

33. Coenen A.M.L, Drinkenburg W.H.I.M., Peeters B.W.M.M, Vossen J.M.H. and van Luijtelaar E.L.J.M. Absence epilepsy and level of vigilance in rats of the WAG/Rij strain. Neurosci. Behavior. Rev, V.15, pp. 259-263, 1991.

34. Coenen A.M.L, Van Luijtelaar E.L.J.M. The WAG/Rij rat model for absence epilepsy: age and sex factors. //Epilepsy res. VT, pp. 297-301, 1987.

35. Coenen A.M.L, Van Luijtelaar E.L.J.M, Effects of dizepam and two |3-carbolins on epileptic activity and on EEG and behavior in rats with absence seizures./ZPharmac. Biochem. Behav, V.32, pp.27-35,1989.

36. Coenen, A.M.L. and van Luijtelaar, E.L.J.M. The WAG/Rij model for generalized absence epilepsy, age and sex factors. Epilepsy Research: 1: 297-301, 1987.

37. Corda M.G., Orlandi M., Lecca D., Carboni G., Frau V., Giorgi O. Pentylenetetrazol-induced kindling in rats: effect of GABA function inhibitors.// Pharmacol. Biochem. Behav; V. 40, pp. 329-333, 1991.

38. Coulter D.A., Hueguenard J.R., Prince D.A. Cellular action of Petite mal anticonvulsants. / In Generalized Epilepsy, Neurobiological approaches. (Eds. Avoli M., Gloore P., Kostopoulos G., Naquet R.), Boston-Basel-Berlin, pp. 290-323, 1990.

39. Curtufo C., Bortot L., Giachetti A., Manzini S. Differencial effects of various xanthines on pentylenetetrazole-induced seizures in rats: an EEG and behavioral study. // Eur. J. of Pharmacol. V. 222, pp. 1-6, 1992.

40. De Rui P.L., Mameli A.B., Simula M.E., Mameli O. Effect of fetal hypoxia on seizure susceptibility in Rats.//Physiol. Behav. 57(2), pp. 315-8, 1995.

41. De Sarro A., Grasso S., Zappala M., Nava F., De Sarro G. Convulsant effects of some xanthine derivatives in genetically epilepsy-prone rats.// Naunyn-Schmieder. Arch Pharmacol., V. 356, pp. 4855, 1997.

42. Depaulis A, Snead O.C., Marescaux C, Vergnes M. Suppressive effects of intranigral injection of muscimol in three models of generalised non-convulsive epilepsy induced by chemical agents. // Brain Res., V. 25, pp. 64-72, 1989.

43. Devinsky O. Interictal behavioral changes in Epilepsy. / In Epilepsy and Behavior (Eds. Devinsky O. And Theodore W.H.), Wiley-Liss, New York., pp. 1-21, 1991.

44. Dragunow M., Goddard G.V., Laverty R. Is adenosine an endogenous anticonvulsant?// Epilepsia, V.26. pp.480, 1985.

45. Dragunow M., Yamada N., Bilkey D.K., Lawlor P. Induction of immediate-early gene proteins in dentate granule cells and somatostatin interneurones after hippocampal seizures. // Mol. Brain Res., V.13, pp. 119-126, 1992.

46. Drinkenburg W.H.I.M. Information processing in an animal model of absence epilepsy: characteristics of spike-wave discharges in WAG/Rij rats. / In: The WAG/Rij Rat Model of Absence Epilepsy: Ten Years of Research. Nijmegen Univ. Press, pp.193, 1995.

47. Drinkenburg W.H.I.M., Coenen A.M.L., Vossen J.M.H., van Luijtelaar E.L.J.M. Sleep deprivation and spike-wave discharges in epileptic rats. // Sleep, V.18, pp. 252-256, 1995.

48. Engel J. Jr. Critical evaluation of animal models for localization-related epilepsies // Ital. J. Neurol. Sci., V. 16. pp. 9-16, 1995.

49. Fisher W., Bodewei R., VonVoigtlander P.F., Muller M. Anticonvulsant and related effects of U-54494A in various seizure tests.// J. Pharmacol. Exp. Ther., V.267, pp. 163-170, 1993.

50. Fleckenstein A.E. Effect of methamphetamine on tryptophan hydroxylase activity: role of hyperthermia. //Eur. J. Pharmacol., V. 332, pp. 263-265, 1997.

51. Frey H.H., Loescher W., Reiche R., Schultz D., Anticonvulsant potency of common antiepileptic drugs in the gerbil.//Pharmacology, V. 27, pp.330-335, 1983.

52. Gavish M., Avnimelech-Gigus N., Feldon J., Myslobodsky M. Prenatal clordiazepoxide effects on metrazol seizures and benzodiazepine receptors density in adult albino rats. // Life Sci. V. 36, pp. 16931698, 1985.

53. Germano I.M., Sperber E.F., Ahuja S, Moshe SL. Evidence of enhanced kindling and hippocampal neuronal injury in immature rats with neuronal migration disorders. // Epilepsia, V. 39, pp. 1253-1260, 1998.

54. Germano I.M., Zhang Y.F.; Sperber E.F.; Moshre SL. Neuronal migration disorders increase susceptibility to hyperthermia-induced seizures in developing rats.//Epilepsia, V. 37, pp. 902-10, 1996.

55. Gillberg C. 'Floppy infant syndrom' and maternal diazepam. // Lancet, i: 244, 1977.

56. Gloor P., Toward a unitying concept of epileptogenesis. // Advances in epileptology: Xlll-th epilepsy international simposium. New York, pp. 83-85, 1982.

57. Golaria G., Cavazos J.E,. Sutula T.P. Activation of the dentate girus by pentylenetetrazol evoked seizures induces mossy fiber synaptic reorganization. //Brain Res., V. 593, pp. 257-264, 1992.

58. Grecksch G., Becker A., Rauca C. Effect of age on pentylentetrazol-kindling-induced imparements of learning performance. //Pharmacol. Biochem. Behav. V. 294, pp. 595-601, 1997.

59. Gribkoff V.K., Bauman L.A., VanderMaelen C. The adenosine antagonist 8-cyclopentyltheophylline reduces the depression of hippocampal neuronal responses during hypoxia. // Brain Res., V.512, pp.353, 1990.

60. Guillet R., Dunham L. Neonatal caffeine exposure and seizure susceptibility in adult rats.// Epilepsia V. 36, pp.743-749, 1995.

61. Guillet R., Neonatal caffeine exposure alters seizure susceptibility in rats in an age-related manner. // Dev. Brain Res. V. 89, pp. 124-128, 1995.

62. Heifer V., Deransart C., Marescaux C., Depaulis A. Amigdala kindling in the rat: anxiogenic-like consequences. //Neuroscience, V.73, pp.971-978, 1996.

63. Holmes G.L., Weber D. A. // Effect of pregnancy on development of seizures. // Epilepsia, V. 26, pp. 299-302, 1985.

64. Holms, G.L.; Weber, D.A. Increased susceptibility to pentylentetrazol-induced seizures in adult rats following electrical kindling during brain development. // Develop. Brain Res. V. 11, pp. 312-314; 1983.

65. Hosford D.A. Models of primary generalized epilepsy.// Curr. Opin. Neurol., V. 2, pp. 121-125, 1995.

66. Hosford D.A., Clark S., Cao Z., Wilson W.A. Jr., Lin F.H., Morrisett R.A., Huin A. The role of GABAB receptor activation in absence seizures of lethargic (lh/lh) mice. // Science V. 257 pp. 398401, 1992.

67. Johansson B., Georgiev V., Fredholm B.B. Distribution and postnatal ontogeny of adenosine A2a receptors in rat brain: comparison with dopamine receptors. // Neurosci., V.80 (4), pp. 1187-1207, 1997.

68. Jolicoeur F.B., Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S. Mapping of hypothalamic sites involved in the effects of NPY on body temperature and food intake.// Brain. Res. Bull. V.36, pp. 125-129, 1995.

69. Kellog C. Tervo D., Ison J., Parisi T., Miller R.K. Prenatal exposure to diazepam alters behavioral development in rats. // Science, V.207, pp. 205-207, 1980.

70. Klioueva I.A., van Luijtelaar E.L. J.M., Chepurnov S.A., ChepurnovaN.E. PTZ-induced seizures in rats: effects of age and strain. // Physiol. Behav., (accepted).

71. Klioueva I.A., van Luijtelaar E.L.J.M., Chepurnov S.A., Coenen A.M.L. Prenatal PTZ exposure alters the susceptibility to convulsive and nonconvulsive epilepsy in WAG/Rij offspring. // Epilepsy Res., (submitted).

72. Kostopoulos G., Veronikis D.K., Efthimiou I. Caffeine blocks absence seizures in the tottering mutant mouse. //Epilepsia, V. 28, pp. 415-420, 1987.

73. Krug M., Becker A., Grecksch G., Pfeiffer A., Matties R., Wagner M. Effects of anticonulsive drugs on pentylentetrazol kindling and long-term potentiation in freely moving rats. // Eu. J. Pharmacol., V.356, pp. 179-187, 1998.

74. Kubova H., Haugvicova R:, Mares P. Moderate anticonvulsant action of baclofen does not change during development.// Biol. Neonate V.69, pp.405-412, 1996.

75. MajkowskiJ. Interaction between new and old generartion of antiepileptic drugs//Epileptologia (Warszawa), V. 2, pp. 33-42, 1994.

76. Marangoz C., Ayildiz M:, Agar E., Evidence that sodium nitroprusside possesses anticonvulsant effects mediated through nitric oxide.// Neuroreport V. 5, pp.2454-2456, 1994,

77. Mares P. and Seidl J. Anti-metrazol effects of nitrazepam during ontogenesis in the rat. // Acta Biol. Med. Germ., V. 41, pp. 251-253, 1992.

78. Mares P. Ontogeny of ethosuximide action against two seizure models in rats is different. // Life Sci., V.63, pp.51-57, 1998.

79. Marescaux C., Micheletti G., Vergnes M., Depaulis A. Rumbach L., Waiter J.M. A model of chronic spontaneous petit mal-like seizures in the rat: comparison with pentylenetetrazol-induced seizures. // Epilepsia, V.25, pp. 326-331, 1984.

80. Massotti M., Alleva F.R., Balazs T., Guidotti A. GABA and benzodiazepine receptors in the offspring of dams receiving diazepam: Ontogenetic studies. Neuropharmacology, V.19, pp. 951-956, 1980.

81. Maxon S.C., Fine M.D., Ginsburg B E., Koniecki D.L., A mutant for spontaneous seizures in C57B1 10 Bg mice.// Epilepsia, V.24, pp. 15-24, 1983.

82. McCarthy J.B., Walker M., Pierce J., Camp P., White J.D. Biosynthesis and metabolism of native and oxidized neuropeptide Y in the hippocampal mossy fiber system. // J. Neurochem. V. 70 (5), pp. 1950-1963, 1998.

83. McCaughran J.A. and Schechter N., Experimental febrile convulsions: longterm effects of hyperthermia-induced convulsions in the developing rat.// Epilepsia, V.23, pp.173-183, 1982.

84. McCaughran J.A. Jr., Edwards E., Schechter N. Experimental febrile convulsions in the developing rat: effects on the cholinergic system.//Epilepsia, V.25, pp. 250-258, 1984.

85. McCaughran J. A., Manetto C. and Schechter N. Longterm deficit in passive avoidance responding following experimental febrile convulsions during infancy.// Behav.Brain Res. V.5, pp. 73-79, 1982.

86. McCaughran, J.J., Manetto, C., 1983. Potentiation of hyperthermia-induced convulsions in the developing rat by previous treatment with pentylenetetrazol. Exper. Neurology. 79, 287-292.

87. Miller J.W., Ferrendelli J.A. The central medial nucleus: talamic site of seizure regulation. // Brain Res., V.508, pp. 297-300, 1990.

88. Miller J.W., Hall C.M., Holland K.D., Ferrendelli J.A. Identification of a® median thalamicsystem regulating seizures and arousal. //Epilepsia, V.30, pp.493-500, 1989.

89. Millichap J.G. Studies of febrile seizures. I. Height of body temperature as a measure of the febrile-seizures threshold.// J. Pediatr. V.23, pp. 76-85, 1959.

90. Millichap J.G., Butter M., Hernandes P. Development of susceptibility to seizures in young animals. III. Brain, water, electrolite and acid-base metabolism.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med., V. 99, pp. 6-11, 1958.

91. Modrow H.E. and Holloway F.A. Drug discrimination and cross generalisation between two methylxanthines.//Pharmacol. Biochem. Behav. V. 23, pp. 425, 1985.

92. Moshe S. L. The effects of age on the kindling phenomenon. // Develop. Psychobiol., V.14, pp.7581, 1981

93. Moshe, SL. Seizures in the developing brain. //Neurology V. 43, S3-S7, S5; 1993.

94. Muneoka K., Mikuni M., Ogawa T., Kitera K., Kamei K., Takigawa M., Takagashi K. Prenatal dexametasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring.// Amer. Jour. Physiol., V. 273 pp.1669-1675, 1997.

95. Myslobodsky M. Petit Mai epilepsy. / Academic Press, New York, 1976.

96. Nadler J.V., Martin D., Bowe M.A., Morrisett R.A., McNamara J O. Kindling, prenatal exposure to ethanol and postnatal development selectively alter responses of hippocampal pyramidal cells to NMD A. // Adv. Exp. Med. Biol., V. 268, pp. 407-417, 1990.

97. Nagaki S., Nagaki S., Minatogawa Y., Sadamatsu M., Kato N, Osawa M., Fukuyama Y. The role of vazopressin, somatostatin and GABA in febrile convulsion in rat pups. // Life sci„ V.58, pp. 22332242, 1996.

98. Nehlig, A., Pereira de Vasconcelos, A.P. The model of pentylenetetrazol-induced status epilepticus in the immature rat: short- and long-term effects. // Epilepsy Res. V. 26, pp. 93-103; 1996.

99. Nickell P.V. and Uhde T.W. Anxiety desorders and epilepsy. / In Epilepsy and Behavior (Eds. Devinsky O. And Theodore W.H.), Wiley-Liss, New York., pp. 67-84, 1991.

100. Noebels J.L., A single gene error of noradrenergic axon growth synchronizes central neurones.// Nature V.310, pp. 409-411, 1984.

101. Noebels J.L., Qiao X., Branson R.T., Spencer C., Davison M.T. Stargazer: a new neurological mutant on chromosome 15 in the mouse with prolonged cortical seizures. // Epilepsy Res., V. 7, pp. 129-135, 1990.

102. Ongini E, Fredholm B.B. Pharmacology of adenosine A2a receptors.// Trends Pharmacol Sci, VI7, pp. 364-372, 1996.

103. Peeters B.W.M.M, Kerbusch J.M.L, Van Luijtelaar E.L.J.M, Vossen J.H.M, Coenen A.M.L, Genetics of absence epilepsy in rats.// Behav. Genet, V.20, pp. 453-460, 1990.

104. Peeters B.W.M.M, Spooren W.P.J.M, van Luijtelaar E.L.J.M, Coenen A.M.L., The WAG/Rij model for absence epilepsy: anticonvulsant drug evaluation.// Neuroscience Res, V.2 (2), pp. 93-97, 1988.

105. Peeters B.W.M.M, van Rijn C.M, Van Luijtelaar E.L.J.M, Coenen A.M.L, Antiepileptic and behavior action of MK-801 in an animal model of spontaneous absence epilepsy.//Epilepsy Res, V.3, pp. 178-181, 1989.

106. Peeters B.W.M.M, van Rijn C.M, Vossen J.M.H, Coenen A.M.L. Effects of GABA-ergic agents on spontaneous non-convulsive epilepsy, EEG and behavior in the WAG/Rij inbred strain of rats. // Life Sci. V. 45, pp. 1171-1176, 1989.

107. Pellow S, Chopin P, File S.E, Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a mesure of anxiety in the rat // J. Neurosc. Methods. 1985. V. 14. P. 149-167.

108. Pereira de Vasconcelos A, Marescaux C, Nehlig A. Age-dependent regu;ation of seizure activity by nitric oxide in the developing rat. // Dev. Brain Res, V.107, pp. 315-319, 1998.

109. Przegalinski E, Baran L, Siwanowicz J. The role of nitric oxide in the kainate induced seizures in mice. //Neurosci.Lett, V.170, pp. 74-76, 1994.

110. Przewlocka B, Lason W, van Luijtelaar G, Conen A.M.L, Przewlocki R. The role of nitric oxide in genetic model of absence epilepsy in rats. Neurosci. Res. Communic, V.18 (2), pp. 125-130.

111. Puigcerver A, van Luijtelaar E.L.J.M, Drinkenburg W.H.I.M, Coenen A.L.M. Effects of the GAB A B Antagonist CGP 35348 on sleep-wake states, behaviour and spike-wave discharges in old WAG/Rij rats. Brain Res. Bull. 40, pp. 157-162, 1996.

112. Qiao X. and Noebels J.L. Elevated BDNF mRNA expression in the hippocampus of an epileptic mutant mouse, stargazer. //Neurosci. Abstr, V. 19, pp. 1030, 1993.

113. Racine R.J, Burnham W.M, Gartner J.G, Levitan D. Rates of motor seizure development in rats subjected to electrical brain stimulation: strain and interstrain interval effects. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. V.35, pp. 553-556, 1973.

114. Ramos A, Berton O, Mormede P, Chaouloff F. A multiple-test study of anxiety-related behaviours in six inbred rat strains. // Behav. Brain Res, V.85, pp. 57-69, 1997.

115. Rhee J.S, Jin Y.H, Akaike N. Developmental changes of GABA(A) receptor-chloride channels in ratMeynert neurons. //BrainRes, V. 779, pp. 9-16, 1998.

116. Ried S, Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the Child. Blackwell Science Berlin p.84, 1996.

117. Robertson M. Depression in epilepsy. / In Women and Epilepsy (Ed. Trimble M.), Wiley & Sons, Chichester, pp. 222-242,1991.

118. Robertson M.M, Trimble M.R, Townsend H.R.A. The phenomenology of depression in epilepsy. //Epilepsia, V. 28, 364-372, 1987.

119. Rozenberg, F.; Robain, O.; Jardin, L.; Ben-Ari, Y. Distribution of GABAergic neurones in late fetal and early postnatal rat hippocampus. // Dev. Brain Res. V. 50, pp. 177-187; 1989.

120. Ryan C.L, Pappas B.A. Intrauterine diazepam exposure: effects on physical and neurobehavioral development in the rat. // Neurobehav. Toxicol. Teratol. V. 8, pp. 279-286,1986.

121. Ryan L.J, Characterization of cortical spindles in DBA/2 and C57B1/6 inbred mice.//Brain Res. Bull, V. 13, pp. 549-558, 1984.

122. Sadamatsu M, Kanai H, Masui A, Serikawa T, Yamada J, Sasa M, Kato N. Altered brain contents of neuropeptides in spontaneously epileptic rats (SER) and tremor rats with absence seizures. //Life Sci. V. 57 (6), pp. 523-531, 1995.

123. Santos M, Ribeiro A, Barbot C. Absence Syndromes in a Paediatric Population. // Epilepsia, V. 40 (2), pp. 160, 1999.

124. SasaM., Ohno Y., Ujihara H., Fujita Y., Yoshimura M., Takaori S., Serikawa T., Yamada J,. Effect of antiepileptic drugs on absence -like seizures in the spontaneously epileptic rat, a double mutant rat.// Epilepsia V.29, pp.505-508, 1988.

125. Schaffner A.E., Behar T., Nadi S., Smallwood V., Barker J.L. Quantitative analysis of transient GAB A expression in embryonic and early postnatal rat spinal cord neurons. // Brain Res. Dev. Brain Res., V. 72, pp.265-276, 1993.

126. Schmidt D. Diagnostic and therapeutic management of intractable epilepsy. / In: Intractable Epilepsy: Experimental and clinical aspects, (Eds. Schmidt D and Morselli P L.), Raven Press, New York, pp.237-258, 1986.

127. Schmidt D., Canger R., Avanzini G., Ratin D., Cusi C., Beck-Mannagetta G., Janz D. Change of seyzure frequency in pregnant epileptic women. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., V.46, pp. 751-755, 1983.

128. Schreoder H., Becker A., Schreoder U., Hoellt V. 3H-L-Glutamate binding and 3H-D-aspartate release from hippocampal tissue during the development of pentyleneterazole kindling in rats. // Pharmac. Biochem. Behav., V.62, pp.349-352, 1999.

129. Semba K., Komisaruk, B.R., Neural substrates of two different rhytmical vibrissal movements in the rat. // Neuroscience, V. 12, pp.761-774, 1984.

130. Seress L., Ribak C.E. The development of GABAergic neurons in the rat hippocampal formation. An immunocytochemical study.// Brain Res Dev Brain Res., V. 44, pp. 197-209, 1988.

131. Serikawa T., Yamada J., Epileptic seizures in rats homozigous for two mutations, zitter and tremor.//J. Hered., V.77, pp.441-444, 1986.

132. Shibata M. Hyperthermia in brain hemorrhage. // Med. Hypotheses, V. 50, pp. 185-190, 1998.

133. Sicar R, Veliskova J., Moshe S.L. Chronic neonatal phencyclidine treatment produces age-related changes in pentylentetrazol-induced seizures. //Develop. Brain Research, V. 81, pp.185-191, 1994.

134. Skinner M.N. Adversive reactions and interactions with theophyline.// Drug Safety, V.5, pp.275, 1990.

135. Snead O.C. Evidence for GAB A B-mediated mechanisms in experimental generalised absence seizures. III. //Europ. Journal of Pharmacol, V.213, pp. 343-349, 1992.

136. Snead O.C. The ontogeny of GABAergic enhancement of the -hydroxybutirate model of generalized absence seizures. //Epilepsia, V.31, pp.363, 1990.

137. Sperber E.F., Stanton P.K., Ackermann R.F, Moshe .S.L., Developmental differences in the neurobiology of epileptic brain damage. // Epilepsy Res., V.26, pp. 93-103, 1992.

138. Stringer J.L., Erden F. In the hippocampus in vivo nitric oxide does not appear to function as an endogenous antiepileptic agent. //Exp. Brain Res., V.105, pp. 391-401, 1995.

139. Sutor B.; Luhmann H. J. Development of excitatory and inhibitory postsynaptic potentials in the rat. Neocortex: Perspectives on developmental neurobiology. // Perspec. Dev. Neurobiol. V. 2, pp. 409419; 1995.

140. Tagashira E., Nakao K., Urano T., Hiramori T., Yanaura S. Alteration of convulsive threshold and sensitivity to CNS acting drugs in sedative hypnotic-experienced rat offspring. // JPD J. Pharmacol., V. 32, pp. 263-271, 1982.

141. The WAG/Rij rat model of absence epilepsy: ten years of research. (Eds. E.L.J.M. Van Luijtelaar, A.M.L. Coenen) Nijmegen Univ. Press. 1997. 433p.

142. Toth Z., Yan X.X., Haftoglou S., Ribak C.E., Baram T.Z. Seizure-induced neuronal injury: vulnerability to febrile seizures in an immature rat model. // J. Neurosci., V. 18, pp.4285-4294, 1998.

143. Turgeon S.M., Albin R.L. Postnatal ontogeny of GABAB binding in rat brain. // Neurosci. V. 62, pp. 601-613, 1994.

144. Van Luijtelaar E.J.L.M., Coenen A.M.L. Two types of electrocortical paroxisms in an inbred strain of rats. //Neurosci. Lett., V. 70, pp. 393-397, 1986.

145. Van Luijtelaar E.L.J.M., Van de Werf S.J., Vossen J.H.M., Coenen A.M.L., Arousal, perfomance and absence seizures in rats. //Electroenceph. Clin. Neurophysiol., V.79, pp.430-434, 1991.

146. Van Luijtelaar G., Budziszewska B., Jaworska-Feil L., Ellis J., Coenen A., Lason W. Ovarian hormones and absence epilepsy in rats. 1999, (in press).

147. Yathy I., Veliskova J., Moshe S.L. Prenatal morphine exposure induces age-related changes in seizure susceptibility in malerats. //Pharmacol. Biochem. Behavior. V. 60, pp. 635-638, 1998.

148. Velisek L.; Kubova H.; Pohl M.; Stankova L.; Mares P.; Schikverova R. Pentylentetrazol-induced seizures in rats: an ontogenetic study. //Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. V. 346, pp. 588-591; 1992.

149. Velisek L., Veresova S., Pobisova S., Mares P. Excitatory amino acid antagonists and pentylentetrazol-induced seizures during ontogenesis. // Psychopharmacol. V. 104, pp. 510-514; 1991.

150. Veliskova J., Velisek L., Moshe, SL. Age specific effect of Baclofen on pentylentetrazol-induced seizures in developing rats. // Epilepsia, 37: 718-722; 1996.

151. Verdanakis, A.; Woodbury, D.M. The developing animal as a model. // Epilepsia V.10, pp. 163178; 1969.

152. Vergnes M. and Marescaux C. Cortical and thalamic lesions in rats with genetic absence epilepsy.// J. Neural Transm. (Suppl), V. 35, pp. 71-83, 1992.

153. Vergnes M., Marescaux C., Micheletti G., Ries J., Depaulis A., Rumbach L., Waiter J.M., Spontaneous paroxysmal electroclinical patterns in rat: a model of generalized non-convulsive epilepsy. //Neurosci. Lett., v.33, pp.97-101, 1982.

154. Weller, A.; Mostofsky, D.I. Ontogenetic development and Pentylentetrazol seizure thresholds in rats. // Physiol. Behav. V.57, pp. 629-631; 1995.

155. Woldbye D.P. Antiepileptic effects of NPY on pentylenetetrazole seizures. // Regul. Pept., V.7.5.-76, pp. 279-282, 1998.

156. Yerby M.S. Pregnancy and teratogenesis. / In: Woman and Epilepsy, (Ed. Trimble M.R.), 285, 1991.

157. Zhao D.Y., Wu X.R., Pei Y.Q., Zuo Q.H. Long-term effects of febrile convulsion on seizure susceptibility in P77PMC rat-resistant to acoustic stimuli but susceptible to kainate-induced seizures. // Exp. Neurol. V. 88 (3), pp. 688-695, 1985.

158. Zhou Q.Y., Olah M.E., Johnson R.A., Stiles G.L., Civelli O. Molecular cloning and characterization of an adenosine receptor: the A3 adenosine receptor.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA., V.89, pp.74327436, 1992.

159. Ziylan Y.Z., Lefauconnier J.M., Ates N., Bernard G., Bourre J.M. Age-dependent alteration in regional cerebrovascular permeability during drug-induced epilepsy. // Mech. Ageing Dev. V. 62 (3), pp. 319-327, 1992.

160. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Стукалов П.В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней. / В кн.: Нейрохимия. М., с. 430-435, 1996.

161. Батуев A.C., Виноградова Е.П., Полякова О.Н. Влияние стресса беременных крыс на уровень тревожности потомства. //Журн. высш.нервн.деят., 1996. Т.46, вып. 3. С. 558-563.

162. Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды. Справочное руководство. / М., с. 143, 1995.

163. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. Под редакцией Остина К., Шорта Р., Москва, Мир, 1987.

164. Гусев Е.И., Бурд Г.С. // В кн.: Эпилепсия, ламиктал в лечении больных эпилепсией. -М., С. 37, 1994.

165. Дамбинова С.А., Каменская М. А. Молекулярные механизмы передачи импулься в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы./В кн.: Нейрохимия. М., с. 246-295, 1996.

166. Дамбинова С.А./В кн.: Нейрорецепторы глутамата. -Л. 1989.

167. Демикова Н.С. Эпилепсия и тератогенез. / В кн.: Детская эпилепсия, (ред. Темин П.А., Никанорова М.Ю.), Москва, 1998.

168. Жуков Д. А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. С-Петербург. 176 е., 1998.

169. Карлов В.А. / В кн.: Эпилепсия. М.: Медицина, С. 42-58, 1990.

170. Клюева Ю. А., Чепурнова Н.Е., Бердиев Р.К., Мартьянов A.A., Могими А., Чепурнов С.А. Тревожность и поведение крыс линии WAG/Rij с генетически обусловленными абсантными приступами. // Ж. ВИД, Т.48, С. 305-309, 1999.

171. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М., «Высшая школа», 1969.

172. Крушинский Л.В. Формирование поведении: животных в нормальных и патологических условиях./М., изд-во МГУ, 1960.

173. Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н. Пептиды мозга и эпилептическая активность. // Ж. Невропатологии и психиатрии, 1983, Т.83 (6), С. 918-1025.

174. Кузнецова Г.Д., Спиридонов А.М. Картирование спайк-волновых разрядов у крыс линии WAG/Rij (генетическая линия с эпилепсией типа абсанс). // Журн. Высш. Нерв, деят., Т. 48. С. 664-670, 1998.

175. Маркель А.Л., Галактионов Ю.К., Ефимов В.М. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля. // Журн. Высш. Нерв, деят., Т. 38. Вып. 5. С. 855-863, 1988.

176. Могими А. Влияние алициклических карбоновых кислот и эндотелина на генерализованные припадки и генетически обусловленные абсансы у крыс. Автореф. канд. дис. М., МГУ. 26 с, 1997.

177. Пенфилд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. -М., С. 408, 1958.

178. Розен В.Б. Основы эндокринологии. Изд-во Московского ун-та, С. 383, 1994.

179. Саакян С.А., Крицкая И.И., Клюева Ю.А., Чепурнова Н.Е., Чепурнов С.А. Сакрицин-новое противосудорожное средство. // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 21-25 апреля, С. 612, 1998.

180. Сергиенко Н.Г., Гонзалес-Кеведо А., Гонзалес Н., Симон-и-Канрон Л., Марин Г. Роль ацетилхолин-холинэстеразной системы в развитии эпилепсии. // Ж.Невропатол.Психиатр. Т. 74(4) С.698-704, 1979.

181. Умрюхин П.Е. Поведение в открытом поле и электрическая активность лимбических структур и коры мозга крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу. // Журн. Высш. Нервн. Деят., Т. 46, Вып. 5, С. 953-956, 1996.

182. Уразаев А.Х., Зефиров А.Л.Физиологическая роль оксида азота.//Усп. Физиол.наук, Т.30. №1.1581. С. 54-72, 1999.

183. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е. Миндалевидный комплекс мозга. М.: Изд-во МГУ, С. 253, 1981.

184. Чепурнов С. А., Чепурнова Н.Е. Нейробиологические основы эпилептогенеза развивающегося мозга. // Успехи физиологических наук, Т. 3. С. 3-62, 1997.

185. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е., Шейх М.Б., Мукиби Н.Ф. Миндалина в экспериментальной эпилепсии. / В кн.: Актуальные вопросы стереонейрохирургии эпилепсии., С. 112-122, 1993.

186. Чепурнова Н.Е., Клюева Ю.А., Аббасова K.P., Котликова О.Н., Чепурнов С.А. Долговременное влияние фебрильных судорог в раннем онтогенезе на процессы обучения и памяти у взрослых крыс. // Ж. ВНД, Т. 47, с. 601-604, 1997.

187. Шуваев В.Т. Участие миндалевидного тела в механизмах двигательной патологии. / В кн: Актуальные вопросы стереонейрохирургии эпилепсии. С.-Пб, С. 101-105, 1993.

188. Элементы патологической физиологии и биохимии. Под ред. И.П.Ашмарина, МГУ, С. 238, 1997.

189. Яковлев H.A., Слюсарь Т.А. Фебрильные судороги у детей. / М., С. 84, 1997.1. БЛАГОДАРНОСТИ

190. Выражаю благодарность моим руководителям профессору Сергею Александровичу Чепурнову и доценту Нине Евгеньевне Чепурновой за чуткое руководство и всестороннюю поддержку в проведении экспериментов и подготовке диссертации.

191. Благодарю Саакян Сусанну Асканазовну за любезное предоставление препарата «сакрицин».

192. Также выражаю благодарность моим коллегам: Гончарову Олегу, Пономаренко Алексею, Толмачевой Елене, Артюховой Марии, Мелехову Михаилу, Переверзеву Михаилу за поддержание теплой и рабочей атмосферы в лаборатории.

193. Персонально благодарю Бердиева Рустама за разностороннюю помощь в проведении опытов и компьютерной обработке информации.

194. Искренне благодарна моим родителям Клюеву Александру Николаевичу и Клюевой Таисии Арсеньевне и сестре Тонких Инессе Александровне за проявленную настойчивость, заботу, понимание и готовность помочь.

195. Благодарна Пшенникову Александру Алексеевичу за умение убедить и поддержать в нужный момент.