Пептидергические механизмы возникновения и ликвидации экспериментальных нейропатологических синдромов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор биологических наук Карганов, Михаил Юрьевич

• Карганов, Михаил Юрьевич
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Карганов, Михаил Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные положения теории генераторных, детерминантных и системных механизмов нейропатологических синдромов.

1.2. Структурно-функциональная организация саногенетичеких систем ЦНС.

1.2.1. Структурная и нейрохимическая организация антиэпилептической системы.

1.2.2. Структурная и нейрохимическая организация аншноцицептивной системы.

1.2.3. Функциональные и нейрохимические механизмы лосттравматической патологии нервной системы.

1.3. Факторы пептидной природы в механизмах функционирования патологических систем и антисистем.

1.3.1. Факторы пептидно-белковой природы в механизмах возникновения иподавления ЭпА.

1.3.2.Факторы пептидной природы в механизмах возникновения патологической боли и активации аншноцицептивной системы.

1.3.3.Факторы пептидно-белковой природы в коррекции посттравматических повреждений мозга.

1.4. Лазерная корреляционная спектроскопия биологических жидкостей — новый метод изучения основных параметров гомеостаза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная эпилепсия.

2.1.1. Отведение биопотенциалов и регистрация судорожной активности.

2.1.2. Модели эпилептической активности.

2.1.3. Некоторые особенности ЭС, разрушение структур мозга ивнутримозговое введение препаратов.

2.1.4. Методические особенности исследования коркового электросгимуляционного киндпинга.

2.1.5. Изучение белкового состава коры головного мозга киндлинговых животных с помощью электрофореза в полиакриламидномгеле (ПААГ).

2.2. Методические особенности исследования поведенческих реакций крыс после фронтальной лобэктомии.

2.3. Методические особенности исследования болевого синдрома.

2.4. Лазерная корреляционная спектроскопия биологических жидкостей.

2.4.1. Физические основы метода JIKC.

2.4.2. Статистический анализ данных ИКС.

ГЛАВА 3. УЧАСТИЕ ВЕЩЕСТВ ПЕПТИДНО-БЕЛКОВОЙ ПРИРОДЫ В ФОРМИРОВАНИИ И ПОДАВЛЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИИ.

3.1. Влияние ЦСЖ животных разных видов подвергнутых ЭС мозжечка, а также животных,перенесших генерализованные судороги, на ЭпА крыс реципиентов.

3.2. Влияние экстрактов мозга животных, подвергнутых фармакологическому киндлингу, на ЭпА у животных-реципиентов.

3.2.1. Эффекты экстрактов на генерализованную ЭпА, провоцируемую у интактныхкрыс-реципиентов введениемкоразола.

3.2.2. Эффекты внутрижелудочково вводимых экстрактов мозга крыс с пикротоксин-индуцироваяньмкиндлингомна генерализованную ЭпА у крыс.

3.2.3. Эффекты внутрижелудочково вводимых экстрактов мозга кошек, подвергнутых киндлингу с помощью ЭС миндалины, на генерализованнуюЭпАукрыс.

3.2.4. Влияние экстрактов различных отделов мозга киндлинговыхкрысна ЭпА у животных-реципиентов.

3.3. Влияние экстрактов мозга животных, подвергнутых электрическому киндлингу, на ЭпА у животных-реципиентов

3.3.1. Влияние экстрактов коры из зоны электрической стимуляции и зоны синаптической стимуляции на динамику развития судорожного разряда (CP) у животных-реципиентов.

3.2.2. Изменения в содержании опиоидных пептидов и соматостатина при электрическом корковом киндлинге.

3.3.3. Изменения в белковом составе коры головного мозга и стриатума при электрическом корковом киндлинге.

ГЛАВА 4. УЧАСТИЕ ПЕПТИДОВ В ФОРМИРОВАНИИ И ЛИКВИДАЦИИ СПИНАЛЬНОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА.

4.1. Эффекты экстрактов поясничного отдела спинного мозга крыс с болевым синдромом при введении их здоровым животным.

4.2. Эффекты экстрактов поясничного отдела спинного мозга крыс с болевым синдромом при введении их животным с БС.

4.3. Изменения в содержании опиоидных пептидов при формировании экспериментального болевого синдрома спинального происхождения.

ГЛАВА 5. УЧАСТИЕ ПЕПТИДОВ В ВОССТАНОВЛЕНИИ НАРУШЕННЫХ ФУНКЦИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ ЕЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ.

ГЛАВА 6. ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА ЛАЗЕРНОЙ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ СПЕКТРОСКОПИИ ДЛЯ

МАССОВЫХ ОБСЛЕДОВАНИЙ.

6.1. ЛКС в определении физиологических колебаний гомеостаза клинически здорового контингента.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидергические механизмы возникновения и ликвидации экспериментальных нейропатологических синдромов»

Актуальность темы. Проблема регуляции функций является одной из важнейших для медико-биологических дисциплин, в частности, для патофизиологии. Выяснение и понимание причин нарушений, возникающих в процессе функционирования систем организма, позволяет оказать эффективное нормализующее воздействие на деятельность измененной физиологической системы. Нарушения регуляторного компонента в той или иной степени имеют место при всех патологических процессах, причем при многих из них регуляторные нарушения являются первичными, т.е. служат причиной развития последующих патологических реакций.

Принцип антагонистического взаимодействия систем играет существенную роль в регуляции функций в условиях нормы и патологии в поддержании гомеос-татических отношений, в механизмах защиты организма, его адаптации, в реализации процессов выздоровления. В норме антагонистические физиологические системы представляют собой функционально взаимосвязанные подсистемы, осуществляющие реализацию заданных функций. Изучение особенностей развития и подавления патологических синдромов в нервной системе позволило Г.Н.Крыжа-новскому (1980,1997) ввести понятие «антисистемы» как одного из универсальных механизмов предотвращения и ликвидации патологических состояний.

Возникновение той или иной формы патологии может быть связано не только с непосредственным повреждением физиологической системы, но и генетической или приобретенной недостаточностью функций антисистемы. Этот принципиально новый подход к пониманию патогенеза и механизмов ликвидации многих патологических состояний и заболеваний имеет не только важное теоретическое значение, но и обеспечивает базу для разработки патогенетической терапии. Одной из задач теоретической и практической медицины является определение механизмов взаимодействия антагонистических систем, выяснение условий возникновения патологических систем и особенностей эндогенной и экзогенной активации антисистем.

Исследование механизмов ограничения и подавления активности патологических систем представляет собой саногенетический базис для новых подходов к разработке методов лечения важнейших нейропатологических синдромов, таких как эпилепсия, болевой синдром и различные повреждения мозга.

Несмотря на высокую эффективность фармакотерапии эпилепсии, совершенствование хирургического лечения и мер профилактики, это заболевание остается весьма распространенным — частота встречаемости колеблется от 1,5 (Япония) до 15-30 (Африка и Южная Америка) на 1000 населения (Porter, 1985; Shoenenberg, 1987; Sidenvall, 1990). Кроме того, существует категория больных эпилепсией, резистентных к воздействию лекарственных препаратов и не имеющих показаний к хирургическому лечению и, следовательно, обреченных на неизбежную потерю трудоспособности и инвалидизацию. В то же время даже при эффективной фармакотерапии длительное применение препаратов сопряжено с развитием побочных эффектов (А.И.Болдырев, 1984; В.А.Карлов, 1990). Поэтому существующие методы лечения эпилепсии не могут быть признаны удовлетворительными.

Проблема патологической боли, имеющей дизадаптивное и патогенное значение для организма, продолжает оставаться одной из центральных проблем современной нейрофизиологии и клиники. Патологическая боль может возникать при различных формах соматической патологии и патологии самой нервной системы, она вызывает психические и эмоциональные расстройства и дезинтеграцию деятельности ЦНС, в ряде случаев приводит к суицидальным попыткам.

В рассмотрении механизмов возникновения и купирования исследуемых экспериментальных синдромов мы исходили из общей теории генераторных, детер-минантных и системных механизмов нейропатологических синдромов (Г.Н.Крыжановский, 1980-1997). Согласно данной теории, в основе развития нейропатологических синдромов лежит образование патодинамической организации из поврежденных и неповрежденных элементов ЦНС, которая является патологической системой (ПС), возникающей под влиянием гиперактивного образования

ЦНС (патологической детерминанты) и имеющей биологически отрицательное значение для организма.

Формированию представлений о системной организации генеза нейропатоло-гических синдромов предшествовал анализ клеточных и тканевых закономерностей локальных процессов в зоне детерминантной структуры. Это привело к разработке метода комплексной патогенетической терапии нейропагологических синдромов, использующего в качестве основного подхода к подавлению, в частности, эпилептической активности (ЭпА), применение веществ эндогенного происхождения, включаемых в комплекс в зависимости от нейрохимического полиморфизма в зоне детерминанты соответствующего синдрома. Новым этапом в понимании механизмов купирования нейропатологических синдромов явилось установление значения дистантных структур в подавлении патологической детерминанты и обоснование основных положений концепции антиэпилептической и антиноцицептивной систем. В принципиальном плане было показано, что подавление эпилептической ПС под влиянием фармакологических препаратов может осуществляться не только за счет прямого угнетения ими детерминантной структуры, патологических связей и синаптических механизмов, но и путем, опосредованным активацией соответствующих антисистем.

К началу проведения настоящих исследований оставался малоисследованным гуморальный механизм влияния антисистем на структуры-мишени, реализующийся с участием ликворной системы.

Одним из подходов к поиску веществ-посредников действия антисистем является изучение изменений в содержании этих веществ в ЦНС при формировании ПС и влиянии на сформировавшуюся ПС соединений, оказывающих модулирующее влияние на функциональное состояние нервной системы. К веществам данной группы относятся нейропептиды, для многих из которых установлена способность модулировать ЭпА (Mathern et al., 1996; Mazarati et al., 1999), изменять пороги ноцицепции (Broqua et al., 1996; Boom et al., 1999; Wu et al., 1999) и оказывать терапевтические эффекты при повреждении мозга (Тапака е1 а1., 1997; Бко^а & а1., 1999). Восстановление баланса пептидных нейромодуляторов может оказаться перспективным способом ликвидации нейропатологических синдромов. Кроме того, сдвиги в содержании определенных нейропептидов и белков в СМЖ являются характерными для многих заболеваний ЦНС. Анализы такого рода сопряжены с рядом технических трудностей даже в условиях стационара и совершенно неприменимы для раннего выявления доклинических стадий отклонений в деятельности ЦНС. Исходя из известной взаимосвязи белков СМЖ и сывороточных белков (Э.Эйнштейн, 1988), нам представлялось перспективным адаптировать для условий массовых обследований метод лазерной корреляционной спектроскопии, позволяющий оценивать соотношения между биомолекулами — периферическими маркерами активности нервной системы.

Целью настоящего исследования было определение нейрохимической организации систем и антисистем, в частности, пептидергических механизмов их взаимодействия при ряде нейропатологических синдромов. Основными объектами исследований были наиболее распространенные нейропатологические синдромы — эпилепсия, патологическая боль и повреждение мозга.

Задачи исследования:

1. Изучение изменений в содержании нейропептидов в ткани головного и спинного мозга и ликвора животных с указанными экспериментальными нейро-патологическими синдромами.

2. Выявление в ткани мозга и ликворе пептидов, способствующих и препятствующих развитию экспериментальных нейропатологических синдромов.

3. Изучение возможных механизмов наработки выявленных пептидов и реализации их эффектов.

4. Изучение возможности воздействия на скорость развития и тяжесть экспериментальных синдромов путем восстановления баланса в содержании нейропептидов.

5. Адаптация метода оценки метаболических сдвигов при помощи лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека для массовых обследований.

Научная новизна. На различных экспериментальных моделях эпилептической активности (электрическая стимуляция коры, фармакологический кинд-линг) показано, что в ткани мозга животных обнаруживаются вещества пептидной природы, которые при введении животным-реципиентам повышают их чувствительность к эпилептогенам и могут индуцировать электрографические и поведенческие судорожные реакции. Напротив, в ликворе животных, подвергшихся электростимуляции антиэпилептических структур, выявлены пептиды, вызывающие у животных-реципиентов антиэпилептические эффекты — повышение порога чувствительности к эпилептогенам и ослабление интенсивности судорожных реакций. Обнаружение в ликворе веществ, оказывающих антиэпилептическое действие после стимуляции антиэпилептических структур без предшествующего судорожного приступа — результат, имеющий приоритетный характер. Полученные данные легли в основу создания новых моделей эпилепсии и активации антиэпилептической системы (авторское свидетельство № 1444872 от 15.08.1988).

Выявлены изменения в содержании ряда пептидов (энкефалины, соматоста-тин) в ткани головного мозга животных с экспериментальной эпилепсией. Установлена связь этих изменений со сдвигами в составе потенциальных белков-предшественников и интенсивности белкового синтеза в различных структурах мозга (лобная и затылочная кора, гиппокамп, стриатум, таламус).

При болевых синдромах, вызванных созданием патологической системы в ноцицептивной системе, в спинном мозге обнаружены вещества пептидной природы, обладающие анальгетическими свойствами. Выраженность их анальгетичес-кого действия находилась в прямой зависимости от интенсивности и продолжительности болевого синдрома у крыс-доноров. Наибольшими анальгетическими свойствами обладали экстракты, полученные из области создания генератора патологически усиленного возбуждения.

Выявлены достоверные сдвиги в содержании энкефалинов в спинном мозге крыс с болевым синдромом на стороне создания генератора и на противоположной стороне. С учетом этих изменений осуществлена успешная попытка воздействия на скорость развития и тяжесть болевого синдрома путем избирательного изменения содержания отдельных пептидов в ткани спинного мозга экспериментальных животных.

Установлено достоверное ускорение восстановления условных рефлексов двустороннего избегания (УРДИ), нарушенных унилатеральной экстирпацией лобной коры, под действием веществ пептидной природы из мозга. Радиоиммунологическим методом показаны изменения в содержании вазоактивного интестинального пептида (ВИП) после фронтальной лобэктомии в различных структурах мозга. Хроническое внутрижелудочковое введение ВИП оказывало нормализующее действие на восстановление рефлексов и поведения, вызванные операцией. Кроме того, введение ВИП приводило к восстановлению баланса нейромедиаторов, нарушенному лобэктомией.

Таким образом, в экспериментальных условиях на моделях эпилепсии, патологической боли и повреждения мозга обоснована роль пептидных факторов в качестве гуморальных эффекторов патологических систем и антисистем. Показан универсальный характер реализации указанных эффектов нейропептидов у животных разных видов, свидетельствующий об общебиологаческом характере установленных нейрохимических механизмов.

С помощью лазерной корреляционной спектроскопии (Л КС) показана возможность доклинического выявления патологических изменений в нервной системе.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данные, полученные в диссертационном исследовании, вносят существенный вклад в понимание нейрохимических механизмов системно-антисистемного взаимодействия при патологии нервной системы. Впервые показано, что активация патологических (эпилептической, ноцицептивной) систем и активация антисистемы сопровождается выделением эндогенных биологически активных веществ пептидной природы, индуцирующих соответствующие состояния. Использование подобных веществ (продуктов активации антисистем) может стать новым направлением в разработке специфической патогенетической терапии различных повреждений нервной системы.

Применение метода лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека в условиях массовых обследований открывает новые перспективы для доклинического выявления групп риска по заболеваниям нервной системы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активация патологической эпилептической системы и патологической ноцицептивной системы и активация антисистемы сопровождается выделением эндогенных биологически активных веществ пептидной природы, индуцирующих либо подавляющих соответствующие патологические состояния.

2. Отсутствие видовой специфичности при реализации пептидергических эффектов антиэпилептической системы свидетельствует об общебиологическом характере установленного механизма подавления эпилептиформной активности.

3. Метод лазерной корреляционной спектроскопии, примененный для массовых обследований, позволяет выделять группы риска при функциональных и органических нарушениях нервной системы.

Внедрение результатов работы. Метод лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека для выявления групп риска при массовых обследованиях в зонах экологических аномалий и техногенных катастроф внедрен в практику Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ.

12

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 1-й Всесоюзной конференции по нейропептидам (Томск, 1985, Россия), на 4-й Всесоюзной конференции, посвященной Х.С.Коштоянцу (Москва, 1985 г., Россия), на 10-й Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы (Горький, июль 1987 г., Россия), на 1-й школе-семинаре "Регуляция тканевого гомеостаза. Нетоксическая профилактика и терапия хронических патологий" (Кобулети, декабрь 1987 г., Грузия), на 2-й Всесоюзной конференции по нейронаукам (Киев, 1988 г., Украина), на 4-м Всесоюзном съезде патофизиологов (Москва, 1989 г., Россия), на Всесоюзном симпозиуме "Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов" (Горький, ноябрь 1990 г., Россия), на учредительном Конгрессе международного общества по патофизиологии (Москва, июнь 1991 г., Россия), на 5-й международной встрече Европейской нейроэндокринологической ассоциации (5th ENEA Meet., Будапешт, август 1991 г., Венгрия), на 24-м Европейском пептидном симпозиуме (24th European Peptide Symp., Эдинбург, сентябрь 1996 г., Великобритания), на 1-м Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, октябрь 1996 г., Россия), на 3-м международном симпозиуме по ВИП и родственным пептидам (3rd Int. Symp. on VIP, PACAPand Related Peptides, Фрайбург, сентябрь 1997 г, Германия), на 2-м Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, октябрь 2000 г., Россия), на научно-практической конференции «Медико-биологическая и экстремальная педиатрия» (Москва, октябрь 2000 г., Россия), на 10-м Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, январь 2001 г).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Карганов, Михаил Юрьевич

выводы

1. При фармакологическом и электростимуляционном киндлинге в ткани мозга животных выявляются видонеспецифические пептидные факторы, обеспечивающие повышение судорожной готовности мозга к действию конвульсантов — коразолаи пик-ротоксина, а также влияющие на латентный период появления и длительность судорожных разрядов. Местом накопления этих соединений являются вентральные отделы среднего мозга, в реализации их действия принимают участие опиоидные рецепторы.

2. Формирование эпилептической системы в условиях электростимуляци-онного коркового киндлинга приводит к снижению содержания лей-энкефалина и соматостатина в области синаптической стимуляции.

3. Электростимуляционный корковый киндлинг вызывает количественные и качественные изменения в интенсивности синтеза и наборе потенциальных белков-предшественников в коре и стриатуме экспериментальных животных.

4. Антиэпилептическая система реализует свои эффекты благодаря высвобождению в ликвор видонеспецифических гуморальных соединений пептидной природы. Внутрижелудочковое введение этих пептидов животным-реципиентам приводит к подавлению генерализованных острых и хронических судорожных реакций, предотвращает развитие клонико-тонических судорог и подавляет разряды эпилептических очагов в коре головного мозга.

5. При болевых синдромах, вызванных созданием патологической системы в системе болевой чувствительности, в спинном мозге обнаружены вещества пептидной природы, обладающие анальгетическими свойствами, что свидетельствует об активации антиноцицептивной системы. Выраженность их действия находится в прямой зависимости от интенсивности и продолжительности болевого синдрома у крыс-доноров.

6. В условиях болевого синдрома спинального происхождения выявлены сдвиги в содержании лей- и мет-энкефалинов на стороне создания генератора патологичес

192 ки усиленного возбуждения и на противоположной стороне. Избирательное изменение содержания этих пептидов в ткани спинного мозга экспериментальных животных снижает скорость развития и тяжесть болевого синдрома.

7. Хроническое внутрижелудочковое введение вазоактивного интестиналь-ного пептида (ВИП) оказывает нормализующее действие на восстановление рефлексов и поведения, вызванные фронтальной лобэктомией, и приводит к восстановлению баланса нейромедиаторов, нарушенному операцией.

8. Метод лазерной корреляционной спектроскопии, используемый для массовых обследований, позволяет выделять группы риска при нарушениях деятельности нервной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования показывают, что в осуществлении эффектов образований антиэпилептической системы, реализующихся в различных условиях их активации, существенное значение имеет высвобождение в ЦСЖ факторов пептидной природы. На животных разных видов показано, что ЦСЖ после ЭШР, а также после ЭС мозжечка, хвостатого ядра, ВБЧ вызывает подавление судорожной активности у животных-реципиентов. Эффект угнетения генерализованной ЭпА отмечали в условиях провокации судорожной активности системным введением различных конвуль-сантов (коразол, пикротоксин, бикукуллин) после внутрижелудочковош применения ЦСЖ крысам. Однако, ЭпА, провоцируемая у животных системным введением стрихнина, не подавлялась ЦСЖ кошек после ЭШР и ЭС мозжечка (Л.С.Годлевский, 1991). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что противоэпилептичес-кое действие ЦСЖ проявляется в условиях моделирования ЭпА, механизмы развития которой связаны с нарушением ГАМК-ергического торможения — воздействие кора-зола, пикротоксина, бикукуллина, и не влияет на ЭпА, возникающую нарушения гли-цин-обусловленных тормозных механизмов (стрихнин).

Пептидная природа факторов ЦСЖ, обеспечивающих ее противосудорожное действие в различных условиях активации антиэпилептической системы, подтверждается устранением эффектов угнетения ЭпА после инкубации ЦСЖ с проназой. Хроматографическое разделение на фракции, содержащие, с одной стороны, пептиды, а с другой — соли и нейромедиаторы, показало, что противоэпилептическое действие ЦСЖ кошек с ЭС мозжечка обусловлено пептид-содержащей фракцией. Эти результаты показывают участие пептидных соединений в осуществлении функций антиэпилептической системы и, в частности, мозжечка как существенно важной ее составной части. Следует отметить, что противосудорожные эффекты ЭС мозжечка связывают в основном с увеличением уровня ГАМК и норадреналина в ЦСЖ (Wood et al., 1977).

Сходная противоэпилептическая роль пептидных факторов ЦСЖ отмечена в работах Tortella (1988), Tortella, Long (1988), которые установили, что в условиях максимальных электрошоковых судорог в ЦСЖ накапливаются пептидные соединения, вызывающие при внутрижелудочковом введении эффект угнетения генерализованных судорог, индуцируемых у интактных крыс-реципиентов флуротилом. Дальнейшая идентификация активных факторов ЦСЖ показала, что эти вещества разрушаются проназой, взаимодействуют с дельта-опиоидными рецепторами, имеют молекулярную массу от 5 до 10 кДа и не являются динорфином А, лей- и мет-энкефалинами. По мнению авторов, речь идет о высокомолекулярном агонисте опиоидных рецепторов.

Противосудорожные эффекты ЦСЖ как после ЭШР, так и после ЭС мозжечка блокировались под влиянием системного введения налоксона, применяемого в относительно большой (10 мг/кг) дозе, в то время как меньшая доза препарата (1,0 мг/кг) не оказывала влияния на выраженность прогивоэпилеп-тического действия ЦСЖ. Эти данные свидетельствуют о том, что реализация подавляющего ЭпА влияния ЦСЖ опосредована опиоидными рецепторами кили 5-типа, блокирование которых может осуществлено введением налоксона только в большой дозе.

В условиях хронической ЭпА, формируемой у крыс с помощью фармакологического киндлинга, гуморальный механизм реализации эффектов АЭС обеспечивается другими, возможно, р,-опиоидными рецепторами, так как противоэпилептическое действие ЦСЖ киндлинговых животных на генерализованную ЭпА, индуцированную у интактных крыс введением пикротоксина, устранялось введением небольшой (1,0 мг/кг) дозы налоксона.

Таким образом, проведенные исследования позволяют полагать, что активация структур антиэпилептической системы, сопровождающаяся высвобождением в ЦСЖ противоэпилептических факторов пептидной природы, является важным механизмом снижения судорожной готовности структур мозга, так как накопление данных веществ в ЦСЖ сопровождается прямым угнетением данными соединениями активности очагов ЭпА в коре головного мозга.

Полученные данные позволяют рассматривать функциональные взаимоотношения между структурами антиэпилептической системы, реализующиеся в процессе осуществления подавления ЭШР-индуцированной ЭпА с участием гуморальных факторов ЦСЖ. В проведенных Л.С.Годлевским исследованиях показано, что ЦСЖ кошек, подвергнутых электрошоку в условиях предварительной механической билатеральной деструкции ВБЧ, не оказывала противоэпилептичес-кого эффекта на генерализованную ЭпА, вызванную пикротоксином у крыс, в то время как ЦСЖ этих же животных после ЭС коры червя мозжечка оказывала про-тивоэпилептическое действие. Вместе с тем, ЦСЖ, полученная в условиях ЭС ВБЧ у интактных кошек, снижала тяжесть судорог, вызванных пикротоксином у крыс. Этот эффект устранялся обработкой ЦСЖ проназой.

Поскольку ЭШР в этих условиях осуществлялось раздражением лобных отделов коры головного мозга, приведенные результаты позволяют заключить, что в условиях возникновения эпилептогенных изменений в структурах коры и лимби-ческих образований возбуждение передается по определенным нейрональным путям с участием образований ВБЧ к стволовым структурам, где в результате активации ретикулярных ядер происходит вовлечение образований мозжечка в развитие компенсаторного противоэпилептического ответа.

Приведенный вывод подтверждается результатами изучения ЭЭГ-изменений в структурах мозга при осуществлении ЭШР до и после деструкции ВБЧ (Л.С.Годлевский, 1991). Эти исследования показали, что эффект блокирования выделения противоэпилептических соединений пептидной природы в ЦСЖ после ЭШР обусловлен отсутствием гиперактивации структур мозжечка, т.е. депривацией генераторного механизма возбуждения образований АЭС. Следует отметить, что в исследованиях Browning (1985) показано, что под влиянием сходных по своему характеру повреждений среднего мозга, моста, сопровождающихся перерывом волокон верхних ножек мозжечка, не происходит вовлечения образований мозжечка в механизмы развития двигательных тонических судорожных приступов, индуцируемых электрошоком. Также отмечали уменьшение тяжести судорожных реакций при аудиогенных судорогах в условиях разрушения верхних ножек мозжечка и ретикулярного орального ядра моста (Browning, 1981). Таким образом, для вовлечения структур мозжечка в процесс развития эписиндрома характерным является наиболее интенсивное возбуждение, имеющее место на высоте развития судорожного синдрома. Рассматривая функцию выделения противоэпилептических веществ пептидной природы как результат максимального возбуждения мозжечка при мощном эпилептогенном раздражении, можно полагать, что выделение этих соединений в ЦСЖ является одним из резервных механизмов осуществления эффектов антиэпилептической системы.

Ряд исследований, в которых проводилось изучение импульсной активности нейрональных структур мозжечка в условиях развития ЭпА в образованиях те-лэнцефалона, показывают, что для возникновения изменений функциональной активности отдельных мозжечковых нейронов требуется достаточно высокая интенсивность ЭпА. Обнаружено, что одновременно с развитием генерализованной ЭпА, индуцируемой раздражением коры головного мозга, происходит усиление импульсной активности клеток Пуркинье, а в период клонических судорог их активность снижается. При развитии иктального разряда, индуцируемого пенициллином в коре головного мозга кошки, отмечается повышение импульсной активности клеток Пуркинье, которая возвращается к норме одновременно с прекращением ЭпА (Mitra, Snider, 1975). Показано наличие взаимосвязи изменений импульсной активности клеток Пуркинье и эпилептических потенциалов в коре головного мозга, индуцированных применением пенициллина (Hablitz, Wray, 1977). По достижении достаточно высокой мощности интериктальных пеницил-лин-индуцированных разрядов в сенсомоторных отделах коры головного мозга кошек наблюдается развитие высокочастотных залпов клеток Пуркинье, сопутствующих появлению каждого потенциала и регистрирующихся в контралате-ральных отделах червя и паравермальной области (Julien, Laxer, 1974). Разряды в коре мозжечка, возникающие в течение интериктальных потенциалов и отмечаются после каждого эпилептического разряда. При возникновении в коре головного мозга иктальных потенциалов синхронность их появления с разрядами в коре мозжечка нарушается, что может быть связано с наличием предела частоты пропускания импульсов лазающими волокнами. Изменение активности клеток Пуркинье во время развития иктальных разрядов происходит, по-видимому, под влиянием импульсации, проводимой мшистыми волокнами, обладающими более высокой пропускной способностью. В период иктальных разрядов частота импульсации клеток Пуркинье всегда ниже таковой в эпилептическом очаге. Вместе с тем, изменения активности клеток Пуркинье, характерные для их активации посредством лазающих волокон при генерализованных судорожных приступах, вызванных пенициллином, не обнаружены (Hablitz, Wray, 1977). По мнению этих авторов, во время судорожных разрядов в неокортексе происходят изменения активности клеток коры мозжечка посредством входов через ядра моста, мшистые и параллельные волокна. Указанные изменения активности нейронов мозжечка происходят в тех случаях, когда под влиянием ЭпА и индуктивного активирования хвостатого ядра этой активации оказывается недостаточно для угнетения эпилептогенеза.

Таким образом, приведенные данные позволяют полагать, что эффект высвобождения пептидных маркеров влияний антиэпилептической системы в ЦСЖ является результатом достаточно интенсивного возбуждения структурных элементов мозжечка. Данный вывод подтверждается результатами Л.С.Годлевского, показывающими, что как ЭС хвостатых ядер, так и ЭС ВБЧ не приводит к накоплению в ЦСЖ факторов пептидной природы, оказывающих эффект подавления ЭпА у животных-реципиентов в том случае, когда ЭС указанных структур осуществлялась в условиях нембуталового наркоза. Можно полагать, что отсутствие противоэпилептического действия ЦСЖ в данных условиях связано с «фармакологической декортикацией» мозжечка (Gordon et al., 1973). По-видимому, деятельность мозжечковой коры имеет существенное значение для высвобождения в ЦСЖ пептидных противоэпилептических соединений.

Таким образом, индукция повышенной активности и последовательное вовлечение в формирование противоэпилептической защиты мозга структурных элементов антиэпилептической системы в случае развития генерализованной ЭпА при электрошоковом раздражении, осуществлявшегося в наших исследованиях через электроды в лобных отделах коры головного мозга, может быть представлена в виде схемы: детерминанта ЭпА (кора, лимбические структуры) — хвостатое ядро — РЧС — ВБЧ — структуры ствола мозга — мозжечок. Активация последнего приводит к высвобождению пептидных противоэпилептических факторов в ЦСЖ, что вызывает прекращение ЭпА за счет прямого угнетения активности де-терминантной структуры.

Можно полагать, что на каждом из этапов индукции активности структур антиэпилептической системы могут реализовываться собственные обратные отрицательные влияния соответствующих образований на очаги ЭпА, а в случае неэффективности этого механизма, являющегося промежуточным этапом активации антисистемы, происходит дальнейшая индукция активности ее компонентов. Хвостатое ядро, как первое звено приведенной схемы, получает афференты практически от всех участков коры головного мозга, а также от гиппокампа и миндалины (В.А.Отеллин, Э.Б.Арушанян, 1989; Fuller et al., 1987). Подтверждением первичного значения хвостатых ядер в реализации действия структур антиэпилептической системы на ЭпА служат данные исследований Э.Б.Арушаняна, Р.М.Ава-кяна (1980), Г.Н.Крыжановского и др. (1985), показывающие возникновение спайк-волновой активности, прежде всего, в структурах хвостатых ядер в ответ на введение субконвульсивной дозы пикротоксина или коразола. При этом активация стриатума, по-видимому, осуществляется посредством глутаматергических кортико-стриарных входов в виде возбуждения ГАМКергических нейронов хвостатых ядер. Возбуждение данных нейронов приводит к угнетению деятельности холинер-гических нейронов и подавлению ГАМКергических эфферентных влияний стриа-тума (К.С.Раевский, В.П.Георгиев, 1986). В результате возникает растормаживание структур, получающих стриарные эфференты — РЧС, бледного шара, энтопедун-кулярного ядра (Chevalier et al., 1985). В данной ситуации возбуждение указанных образований, имеющих тесные ГАМКергические связи с ядрами таламуса, сопровождается развитием торможения комплекса ядер —VA, VL, VM и других, что, по существу, приводит к инактивации синхронизирующего таламокортикального механизма. Как известно, деятельность последнего имеет важное значение в формировании ЭпА в коре мозга и ее генерализации. Поэтому можно полагать, что описанная последовательность приводит к ограничению и подавлению ЭпА в результате устранения облегчающих ЭпА синхронизирующих механизмов мозга.

Большинство ГАМКергических нейронов РЧС имеет дихотомические аксоны, оканчивающиеся на нейронах таламуса и глубоких слоев ВБЧ (Bentivoglio et al., 1979). Поэтому возбуждение нейронов РЧС, наряду с угнетением таламо-кор-тикальных синхронизирующих влияний, приводит к торможению нейронов глубоких слоев ВБЧ. Таким образом, на начальной стадии развития эпилептического синдрома, по-видимому, не реализуется значительный резерв саногенных влияний АЭС, осуществляемый в связи с возбуждением ВБЧ. Данная особенность деятельности антиэпилептической системы в условиях низкой интенсивности эпилептогенного возбуждения является оправданной, так как обеспечивает экономное расходование противоэпилептического потенциала антиэпилептической системы.

Можно полагать, что в механизмах угнетения синхронизирующих таламо-кортикальных влияний принимают участие также и другие компоненты антиэпилептической системы, в частности, зубчатые ядра, имеющие выраженные связи с нейронами вентро-латерального ядра таламуса, которые также, по-видимому, возбуждаются на раннем этапе развития эпилептического синдрома, так как, подобно хвостатым ядрам, имеют многочисленные входы от различных участков коры головного мозга (Yu Qi-Xiang et al., 1989). Увеличение числа структур антиэпилептической системы, вовлекаемых в компенсацию ЭпА, связано с увеличением выраженности эффектов торможения эпилептогенеза.

В условиях, когда описанные механизмы противоэпилептической деятельности антисистемы оказываются недостаточными для угнетения ЭпА, и при дальнейшем увеличении мощности эпилептогенного раздражителя, возможна деполяризационная инактивация ГАМКергических нейронов стриатума за счет чрезмерно интенсивных и продолжительных возбуждающих влияний кортико-стриарных афферентов. В подобной ситуации механизм формирования защитного ответа мозга на основе влияния со стороны антиэпилептической системы может быть обеспечен изменением знака активности нейронов РЧС и, в результате этого, — возбуждением нейронов ВБЧ по механизму растормаживания.

Таким образом, в период формирования относительно высокой интенсивности возбуждающих влияний эпилептической системы, угнетение ГАМКергических нейронов РЧС обеспечивает противоэпилептический эффект. Данное угнетение и противоэпилептическое действие, по-видимому, достигается введением в РЧС фармакологических препаратов (Bonhaus et al., 1987; Garant, Gale, 1986, 1987; King et al., 1987; Meldrum, Patel, 1989), в том числе и пептидной природы — пептида, вызывающего дельта-сон, динорфина АЬ13 (3-эндорфина.

С точки зрения концепции о вовлечении хвостатых ядер и последующего растормаживания других структур антиэпилептической системы как механизма формирования ее ответа на ранней стадии развития ЭпА, становятся понятными некоторые противоречивые данные о влиянии разрушения хвостатых ядер на ЭпА, вызываемую электростимуляцией коры головного мозга. Так, в работах Ono et al. (1986, 1987) разрушение хвостатых ядер вызывало достоверное увеличение порога возникновения генерализованной судорожной активности, вызванной низкочастотной электростимуляцией коры мозга крысы. При этом также уменьшалась утилизация дезоксиглюкозы в таламусе и черной субстанции. Проведенные этими исследователями эксперименты по изучению влияния хвостатых ядер на развитие киндлинга, индуцированного низкочастотной стимуляцией премоторной коры, показали, что деструкция стриатума блокирует формирование киндлинга, в то время как внутристриарное введение карбахола способствовало его облегчению. Авторы считают, что при снижении тормозных эфферентных влияний стриатума на эндопедункулярное ядро и черную субстанцию вызывается тоническая активность ГАМКергических эфферентов данных структур и подавление развития судорог в результате торможения таламических ядер. Данный механизм представляется весьма вероятным, поскольку ранние стадии киндлинга представляют собой модель абсансной формы эпилепсии, в реализации механизмов которой значительную рольмогут играть таламо-кортикальные синхронизирующие влияния (Г.Н.Крыжа-новский и др., 1985, 1988).

Выявленное нами увеличение включения меченых аминокислот в состав белков в стриатуме при электрическом корковом киндлинге согласуется с данными СИаф1ег ег а1. (1999) о кортико-стриальной долговременной потенциации в результате низкочастотной стимуляции коры. Механизм этих пластических перестроек может быть обусловлен глутаматергическими кортикостриальными синапсами (Са1аЬгез1 й а1., 1996; СЬагр1ег, Эешаи 1.М., 1997; С11агр1ег ег а1., 1997).

Постнигральный этап активации образований антиэпилептической системы, реализующийся посредством возбуждения глубоких слоев ВБЧ (Окаёа е! а1., 1989), в последующем может, по-видимому, приводить к возбуждению каудального ретикулярного ядра моста, нижних олив и других структур ствола, что также сопровождается возбуждением структур мозжечка. Подобная дивергенция следования сигналов и множественность вовлеченных противоэпилептических образований лежит в основе надежности данной системы. На данном этапе возбуждения антиэпилептической системы возникают тормозные противоэпилептические влияния, реализующиеся в образованиях переднего и спинного мозга и обеспечивающие максимум активности образований антиэпилептической системы.

Описанная последовательность функциональных изменений, возникающая в результате активирования стриатума, подтверждается данными Мапейо, Ыскку (1988), Регс1ауа11е е1 а1. (1985, 1987), которые также показали, что электростимуляция хвостатого ядра вызывает изменения активности клеток Пуркинье коры червя мозжечка. При этом авторы отмечают, что возможным направлением следования афферентного сигнала, возникающего в результате электростимуляции стриатума, является вовлечение стриарно-нигрально-парабрахиальных и энтопе-дункулярных синаптических переключений, что затем приводит к возбуждению ретикулярной формации продолговатого мозга, имеющей тесные связи с церебел-лярной паравермальной зоной.

Изучение эффектов экстрактов мозга животных с различными видами кинд-линга — фармакологического, вызываемого с помощью введения различных кон-вульсантов (пикротоксин, коразол) у крыс, а также электростимуляционного, приводит к накоплению в структурах мозга веществ, оказывающих эпилептоген-ное действие при их введении животным-реципиентам. Данный противоэпилеп-тический эффект экстрактов блокировался применением налоксона в небольшой дозе и обработкой проназой, что свидетельствует о возможной пептидной природе эпилептогенных факторов, действие которых опосредовано ц.-опиатными рецепторами.

Проэпилептический эффект эндогенных эпилептогенных соединений характеризовался видонеспецифичностью, а также универсальностью в отношении нейрохимических механизмов эпилептогенеза у животных-реципиентов и проявлялся как в условиях создания стрихнином очагов возбуждения в коре головного мозга, так и провокации генерализованной ЭпА у крыс и кошек введением коразола и пикротоксина. Эффекты пептидных экстрактов наблюдали при их внутримозговом и внутрибрюшинном введении. Это вполне согласуется с многочисленными данными об изменении нейропептидами электрической активности мозга человека и крысы при системном введении (Begley, Zlokovic, 1986; Miller et al., 1981; Banks, Kastin, 1987; Banks et al., 1986). За один пассаж крови мозг поглощает от долей процента до 2,5% введенных нейропептидов (А.Т.Марьянович, Е.Л.Поляков, 1991). При этом внутрижелудочковая инъекция относительно высокой дозы экстракта крысам самостоятельно вызывала судорожный синдром.

Изучение эффектов внутрижелудочкового применения экстрактов мозга кин-длинговых крыс показало, что ЭпА вначале возникала в образованиях гиппокам-па, где локализуется детерминантная структура эпилептической системы при киндлинге, вызываемом коразолом, а затем происходило распространение ЭпА на другие отделы мозга и возникала генерализация судорожной активности.

Нами было изучено влияние экстрактов гиппокампа — зоны формирования гиперактивной детерминантной структуры при фармакологическом киндлинге и вентральных отделов мезэнцефалона (ВОМ), имеющих важное значение в развитии двигательных судорожных расстройств при киндлинге, на генерализованную судорожную активность, провоцируемую коразолом у интактных крыс-реципиентов. Экстракты гиппокампа крыс, подвергнутых киндлингу, при внутрижелудочко-вом и внутримозговом (в гиппокамп и амигдалу) введении не оказывали влияния на выраженность генерализованных судорог, вызванных введением коразола, тогда как экстракты "остального мозга" вызывали достоверное увеличение тяжести судорожных проявлений. Введение коразола после внутрижелудочковой инъекции экстракта ВОМ (20 мкг) животных, подвергнутых киндлингу, сопровождалось развитием судорог, латентный период которых был достоверно меньшим, а средняя тяжесть — большей по сравнению с таковыми у животных-реципиентов, которым вводили экстракт ВОМ контрольной группы. Экстракты "остального мозга" в этих условиях не оказывали влияния на тяжесть судорог. В то же время введение экстракта ВОМ в дозе 0,2 мкг сопровождалось достоверным снижением тяжести судо-рогпо сравнению с таковой у животных контрольной группы, которым вводили экстракт BOM из мозга крыс контрольной группы. Эти данные позволяют предположить, что на начальных стациях формирования эпилептической активности активация пептидергических систем мозга может быть защитно-компенсаторным механизмом, препятствующим формированию патологической системы и развитию эпилептического синдрома. Однако на более поздних стадиях формирования эпилептической активности активация пептидергических систем мозга может защитно-компенсаторным механизмом, препятствующим формированию эпилептической системы и развитию эпилептического синдрома. Однако на более поздних стадиях продолжительная деятельность патологической детерминанты, вызывающая нарушение механизмов тормозного контроля и формирующая многочисленные порочные круги, обеспечивает усиленную продукцию эндогенных факторов, накопление их в больших количествах, что обеспечивает развитие патологической системы. Подобные доза-зависимые фармакологические эффекты характерны для веществ пептидной природы.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о накоплении в В ОМ мозга животных, подвергнутых коразоловому киндлингу, веществ, являющихся индукторами и активаторами деятельности эпилептической системы, лежащей в основе хронического эпилептического синдрома при киндлинге (Крыжановский Г.Н., 1997). Было показано, что патологическая детерминанта эпилептического синдрома при киндлинге формируется в структурах гиппокаммпа (Крыжановский Т.Н. и др., 1985). Поскольку накопление проэпилептических факторов происходит не в зоне детерминантной структуры, можно полагать, что развитие эпилептической системы при коразоловом киндлинге осуществляется путем вовлечения структур ствола мозга, в частности, по-видимому, черной субстанции, играющей важную роль в распространении эпилептической активности.

В условиях формирования устойчивых метаболических и функциональных нарушений при хронической ЭпА, в том числе и при киндлинге, одним из факторов развития эпилептогенеза может являться активное подавление структур антиэпилептической системы (Г.Н.Крыжановский 1980, 1986, 1990, 1997; Г.Н.Крыжа-иовский и др., 1992). Однако активация с помощью электростимуляции компонентов антиэпилептической системы в условиях формирования мощной ЭпА нередко способствует облегчению эпилептогенеза в зоне первичной детерминанты (Г.Н.Крыжановский, 1980, 1986, 1997; А.А.Шандра, Л.С.Годлевский, 1989,1990). В особенности этот эффект характерен для очагов — детерминантных структур с глубокими нарушениями тормозных механизмов.

Определение содержания опиоидных пептидов (лей- и мет-энкефалинов) в коре головного мозга крыс, подвергнутых электрическому киндлингу показало, что концентрация мет-энкефалина не меняется, а лей-энкефалина — снижается. Такой характер изменений обусловлен рядом обстоятельств: указанные пептиды локализованы в разных клетках, синтезируются из различных предшественников, их активность связана с различными фазами развития эпилептогенеза. Разнонаправленные сдвиги в содержании динорфина и мет-энкефалина, и, соответственно, мРНК продинорфина и препроэнкефалина были обнаружены на различных моделях экспериментальной эпилепсии (Harrison et al., 1995). Снижение уровня лей-энкефалина в наших опытах было вызвано, по-видимому, его высвобождением из клеток. В пользу этого предположения говорят данные о влиянии экзогенного лей-энкефалина на формирование судорожных разрядов в сенсомоторной коре крыс. Было показано подавление нарастания амплитуды и длительности CP, снижение порогов под действием нанесенного на кору лей-энкефалина (Г.Н.Крыжановский и др., 1992), что свидетельствует об антиэпилептических свойствах лей-энкефалина для данной модели. В связи с тем, что в опытах не было выявлено снижения пороговой интенсивности стимула для прямого и трансколлазального ответов, можно предположить, что лей-энкефалин предотвращает потенциацию возбуждающих синаптических связей. Поскольку генератор патологически усиленного возбуждения не возникает без усиления возбуждающих межнейрональных взаимодействий, то не происходит и вовлечения новых элементов популяции в эпилептиформную активность, а также синхронизации пароксизмальных разрядов. Последнее приводит к тому, что амплитуда судорожных разрядов в ходе стимуляции не нарастает под действием аппликации лей-энкефалина, подтверждая его противосудорожный эффект в этих условиях.

В то время как опиоидные пептиды оказывают преимущественно тормозное воздействие на эпилептогенез, известно, что соматостатин играет противоположную роль. В гиппокампе в течение и после завершения фармакологического и электрического киндлинга были обнаружены существенные изменения в содержании и экспрессии соответствующих мРНК соматостатина и нейропептида У (Веп<1оШе1а1., 1993; 8Ыпос1а & а1., 1991; \Уап8с11егега1., 1990; БтопаЮ ег а1., 1998). Высвобождение нейропептида У и соматостатина из срезов гиппокампа также усиливалось во время и после киндлинга е1 а1., 1993; Уеггаш ег а1., 1992). В наших опытах выявлено достоверное уменьшение содержания соматостатина в зоне синаптической стимуляции на модели коркового электрического киндлинга. Следует отметить, что эти изменения были выражены сильнее у животных с длительными судорожными разрядами, чем с короткими. Исходя из предположения о снижении содержания соматостатина из-за усиленного выброса, было предпринято исследование развития судорожных разрядов в условиях блокады высвобождающегося соматостатина с помощью антисыворотки к нему. Показано, что инактивация высвобождающегося в межклеточное пространство соматостатина угнетает способность электростимуляции вызывать судорожные разряды и укорачивает длительность послеразрядов в тех немногих случаях, когда они возникают. Усиленный выброс соматостатина из синаптосом коры обоих полушарий был показан и на модели амигдалярного киндлинга (81шопа1о е1 а1., 1998). Указанный эффект наблюдали через 30 дней после окончания судорог.

Данные об участии синтеза белка в развитии следового разряда при корковом электрическом киндлинге, полученные в наших экспериментах, согласуются с многочисленными сведениями о появлении и усиленной наработке белков при эпилептогенезе. На модели фокального коркового эпилептогенеза было показано, что блокатор белкового синтеза циклогексимид предотвращает появление длительных следовых разрядов в коре головного мозга (Г.Н.Крыжановский и др., 1995). При исследовании синтеза белка у мышей, предрасположенных к развитию судорожных припадков при подбрасывании, было обнаружено его возрастание в пред-и послесудорожный период, в фазе тонических судорог наблюдалось уменьшение синтеза (РигШшка е! а1., 1989). Падало содержание белков с молекулярной массой 67 и 120 кДа. В наших опытах обнаружено резкое падение включения меченых аминокислот в состав белков коры головного мозга на стороне синаптической стимуляции. Белок р20 реже обнаруживали в коре и стриатуме слева и справа, белки р4 и р21 реже выявляли в зоне электрической стимуляции, р41 — в стриатуме с той и другой стороны, белки рЗ и р21 в стриатуме на стороне синаптической стимуляции, а белки р15, р39, р40, р44 — в стриатуме на стороне электрической стимуляции. В то же время ряд белков чаще выявляли в коре, особенно в зоне электрической стимуляции — р36, в левом стриатуме — р44, белок р5 — в коре левого полушария и в стриатуме правого. Особенно показательны белки р40, р44, р43, р15, рЗ, р4. В ряде работ указывается на увеличение концентрации некоторых белков во время ЬТР. В перфузате гиппокампа выявлено увеличение концентрации белков с молекулярными массами 64, 54, 48 и 16 кДа, а также появление нового белка с молекулярной массой 19 кДа после тетанической потенциации (Ашк8йе.щ е! а1., 1988). На модели кобальтовой эпилепсии было показано появление специфического белка с молекулярной массой 70-71 КДа в коре головного мозга (Опогика ег а1., 1990). Введение его в двигательную кору вызывало характерные электрографические изменения и судороги, предупреждаемые антиконвульсантами. Авторы связывают эффект этого белка с его действием на калиевую проводимость.

В наших опытах нанесение фракции белков, соответствующих выходу маркера с молекулярной массой 60 кДа, не оказало существенного влияния на развитие следового разряда. Это не означает, что содержащиеся в экстракте другие белки не обладают про- или антиэпилептическим действием. Кроме того, к моменту забора материала синтез белков мог быть недостаточно изменен для того, чтобы можно было выявить биологическую активность. Сама процедура тестирования позволяет определять активность медиаторов и модуляторов. В случае, если исследуемый белок представляет собой рецептор либо фермент, таким способом выявить биологическую активность невозможно.

Кроме упомянутых классов белков, в процесс эпилептогенеза вовлечены ней-ротрофины. Так, концентрация мозгового нейротрофического фактора (BDNF) при киндлинге возрастает в стриатуме и пириформной коре (Elmer et al., 1998). Введение этого вещества, в свою очередь, вызывает повышение содержания ней-ропептида Y, мет-энкефалина, соматостатина и холецистокинина в коре и гиппо-кампе крыс и снижение уровня динорфина в гиппокампе (Croll, 1994). Выше обсуждались наши данные по изменению содержания некоторых из этих пептидов в коре головного мозга крыс при электрическом киндлинге и их роль в эпилепто-генезе. Таким образом, можно предположить, что изменения концентрации мозгового нейротрофического фактора и родственных ему белков регулируют уровень нейропептидов в условиях нормальной работы мозга и при судорожных состояниях (Vezzanietal., 1999).

В спинном мозге крыс с болевым синдромом спинального происхождения выявлены факторы пептидной природы, способные в отсутствии первичного патогена (столбнячный токсин, пенициллин) вызывать весьма длительные изменения поведения у здоровых животных, сходные с симптомами доноров. Несмотря на то, что в большинстве опытов активные факторы экстрактов не вызывали гипе-ралгезию у реципиентов, их поведение напоминало реакции крыс, перенесших сильнейшую боль (резкое усиление отрицательных аффективных реакций, гиперрефлексия). Устранение действия пептидных факторов из мозга крыс с болевым синдромом налоксоном, и, следовательно, вероятная их принадлежность к семейству опиоидных пептидов побудила нас исследовать изменения содержания известных опиоидов — лей- и мет-энкефалинов — в ткани спинного мозга крыс при возникновении патологической ал-гической системы. Кроме того, наблюдавшиеся при введении симптомы (каталепсия и аналгезия) характерны для опиатов. Измерение содержания этих пептидов методом радиоиммунологического связывания показало, что содержание мет-энкефа-лина в люмбальных отделах спинного мозга крыс с болевым синдромом возрастало. Особенно резкое увеличение концентрации мет-энкефалина отмечали на стороне локализации генератора патологически усиленного возбуждения. Напротив, содержание лей-энкефалина падало в обеих половинах спинного мозга, однако достоверные изменения были выявлены лишь на стороне генератора.

В следующей серии экспериментов была предпринята попытка выяснить, насколько существенны выявленные сдвиги для механизмов возникновения, развития и ликвидации болевого синдрома. Для этого наблюдали за развитием болевого синдрома в условиях искусственного изменения концентраций лей- и мет-энкефалинов в спинном мозге. Связывание высвобождаемых пептидов специфическими антисыворотками приводило к противоположным результатам. Применение антисыворотки к мет-энкефалину удлиняло время существования болевого синдрома на высоте его развития, тогда как связывание лей-энкефалина приводило к сокращению этого периода почти вдвое. Известно, что свойством устранять антиноци-цептивное действие Р-эндорфина обладает антисыворотка к Мет-энкефалину (Suh, Tseng, 1990; Tseng, Suh, 1989). Восстановление баланса между пептидами путем одновременного применения экзогенного лей-энкефалина и связывания мет-энкефалина с помощью антисыворотки привело к резкому сокращению времени существования болевого синдрома.

При введении этих факторов животным с болевым синдромом спинального происхождения и адъювантным артритом наблюдали выраженное анальгетическое действие. Экстракты спинного мозга крыс с болевым синдромом при введении в желудочки мозга крысам-реципиентам с БС спинального происхождения вызывали анальгетический эффект: урежались приступы боли, значительно уменьшалась их интенсивность, животные становились спокойными. Анальгетическая активность экстрактов люмбального отдела обеих половин спинного мозга была тем более выраженной, чем сильнее и продолжительнее был БС у животных-доноров. Экстракты грудного отдела спинного мозга (области, удаленной от генератора в люмбальных сегментах) оказывали более слабое анальгетическое действие, однако и в этом случае по мере увеличения продолжительности БС животных-доноров анальгетическая активность экстрактов грудного отдела спинного мозга увеличивалась. Экстракты ткани спинного мозга на стороне аппликации конвульсанта (образования генератора) и противоположной стороны люмбальных сегментов спинного мозга крыс с БС продолжительностью 5-6 ч имели приблизительно одинаковую анальгетическую активность. С увеличением продолжительности БС у крыс-доноров анальгетическая активность экстрактов спинного мозга на стороне генератора не изменялась, в то время как анальгетическая активность контралате-ральный половины значительно уменьшалась вплоть до полного исчезновения.

В опытах с использованием спинного мозга животных с адъювантным артритом экстракт люмбального отдела спинного мозга со стороны инъекции адъюванта оказывал анальгетическое действие при его введении животным с БС спинально-го происхождения, значительно урежались самопроизвольные приступы, при провокации зоны проекции боли приступ был коротким (2-3 с), сопровождался единичным вскриком и короткой перебежкой. Экстракт контралатеральном стороны не обладал анальгетической активностью.

Таким образом, в области генератора и результате гиперактивации нейронов в ноцицептивной системе спинного мозга накапливаются вещества, которые реализуют функциональные эффекты этой системы. Введение их животным-реципиентам вызывало анальгетическое действие. О пептидной природе этих веществ свидетельствовали опыты с использованием проназы. В первые часы развития БС происходит накопление активных факторов прежде всего в области генератора, о чем свидетельствует отсутствие анальгетической активности экстрактов контралатеральной стороны спинного мозга и слабая активность экстрактов удаленных от генератора областей спинного мозга. Однако говорить о полном отсутствии активности экстрактов контралатеральной стороны нельзя, т.к. анальгетическое действие экстрактов целого спинного мозга выше, нежели «генераторной» его половины, что свидетельствует о суммарном эффекте биологически активных веществ обеих половин спинного мозга. Тот же эффект мы наблюдали и на поздних стадиях развития БС. По мере усиления и удлинения БС (через 5 ч) можно наблюдать выраженную анальгетическую активность не только при аппликации экстрактов «генераторной» половины спинного мозга, но и экстрактов контралатеральной половины и грудных (удаленных от генератора) сегментов спинного мозга. Создание генератора в ноцицептивной системе люмбальных сегментов спинного мозга приводит к тому, что данный отдел становится гиперактивным и приобретает значение патологической детерминанты (Г.Н.Крыжановский, 1997). Те отделы центральной нервной системы, которые достаточно долго испытывают влияние детерминанты, могут сами становиться детерминантами. Это мы наблюдали на поздних стадиях БС, когда экстракты грудных отделов спинного мозга оказывали выраженное анальгетическое воздействие на животных-реципиентов, незначительно уступая действию экстрактов люмбального отдела спинного мозга. Если сравнить рассмотренные БС, то можно высказать предположение, что на эффекты и характер действия веществ, выделенных из ЦНС животных с БС, оказывает существенное влияние процесс формирования генератора: быстро нарастающий, взрывной характер развития генератора при БС спинального происхождения, сопровождающийся тяжелым стрессовым состоянием, или длительный, постепенный, не достигающий значительной степени при БС, вызванном адъювантным артритом. В последнем случае, вероятно, имеет значение ослабление адаптационных механизмов защиты живого организма от вредного воздействия боли.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при БС в спинном мозге вырабатываются и накапливаются вещества пептидной природы, обладающие анальгетическими свойствами при введении их животным с болевым синдромом и вызывают отдельные проявления симптомов болевого синдрома у здоровых животных. Возможно, при развитии синдрома нарабатываются эффекторы как патологической алгической системы, так и антиноцицептивной системы. Недавно был выделен эндогенный лиганд опиоидных рецепторов ORL, — ноцицептин, известный также как орфанин FQ (Menler et al., 1995; Reinscheid et al., 1995). Этот 17-членный пептид, в отличии от опиоидов, при внутрижелудочковом введении вызывает гипералгезию, тогда как введение на уровне спинного мозга приводит к аналгезии (Tian et al., 1997; Xu et al., 1996). Было высказано предположение, что гипералгезия, вызываемая внутрижелудочковым введением ноцицептина, обусловлена блокадой опиоидного механизма стрессорной аналгезии. Таким образом, ноцицептин выступает в качестве функционального антагониста опиатов (Mogil et al., 1996; Zhu et al., 1997). Такие свойства ноцицептин проявляет на супраспинальном, но не на спинальном уровне (Grisel et al., 1996). Пептид экспрессируется в дорсальных рогах спинного мозга при периферическом воспалении, становясь причиной повышенной ноцицептивной реактивности, влияет на двигательную активность животных и отрицательно влияет на обучение. Механизм действия ноцицептина связывают с подавлением высвобождения дофамина и потенциал-зависимой Са2+-проводимости, что приводит к снижению нейрональной проводимости (Darland et al., 1998; Henderson, McKnight, 1997).

Из того же предшественника — препроноцицептина — образуется нейропеп-тид ноцистатин с противоположными ноцицептину свойствами (Okuda-Ashitaka et al., 1998). Высокие уровни этого предшественника и соответствующей мРНК были обнаружены в структурах мозга, осуществляющих нисходящие антиноцицептив-ные влияния — гигантоклеточном ядре, перакведуктальном сером веществе и др. (Boometal., 1999).

Кроме того, различия в действии активных факторов при введении их здоровым животным и крысам с болевым синдромом могут быть объяснены следующим образом: при формировании патологической системы (в данном случае алгической) биохимические механизмы изменяются настолько сильно, что происходит обращение эффекта вводимых веществ по сравнению с физиологической системой.

В опытах с фронтальной лобэкгомией было установлено, что изменения поведения и содержания нейромедиаторов, вызываемые операцией, могут быть скор-ригированы введением ВИП. Сама операция достоверно снижала содержание этого пептида в коре. Ежедневная внутрижелодочковая инъекция ВИП в дозе 80 пкг/животное в течение 9 дней оказывала нормализующее влияние на исследовательское поведение крыс в условиях «открытого поля», нарушенное частичным удалением фронтальной коры. Введение антисыворотки к ВИП приводило к нормализации лишь локомоторной активности у лобэктомированных животных. Полученные нами результаты согласуются с данными о влиянии ВИП на поведение и обучение животных. Было показано, что у трансгенных мышей с дефицитом ВИП в мозге обнаруживаются сниженные способности к обучению (Gozes, 1993). Введение ВИП корригирует вызываемую скополамином амнезию (Yamaguchi, Kobayashi, 1994), а внутрижелудочковое введение антисыворотки к ВИП и его антагониста приводит к изменениям в сексуальном поведении (Askew, 1997).

Изменения поведения животных в условиях "открытого поля" сопоставляли с исследованием уровня нейромедиаторов: серотонина, норадреналина и дофамина в структурах мозга тех же крыс на 9-й день после лобэкгомии. Достоверные отличия были выявлены в гипоталамусе, где уровень серотонина снижался при лобэктомии, тогда как содержание норадреналина и дофамина, наоборот, достоверно возрастало. Введение ВИП, мало изменяя содержание серотонина и норадреналина, способствовало еще большему подъему содержания дофамина. Положительный нормализующий эффект, особенно выраженный для серотонина и дофамина, оказало введение антисыворотки к ВИП, на фоне действия которой уровень указанных нейромедиаторов в гипоталамусе приблизился к ложноопери-рованному контролю. В мезэнцефалоне фронтальная лобэктомия привела к снижению содержания серотонина и повышению уровня норадреналина и дофамина. Введение ВИП существенно не изменило этот эффект для серотонина и норадреналина, но достоверно снизило содержание дофамина. Введение антисыворотки к ВИП нормализовало уровень норадреналина и дофамина в этой структуре, не изменив содержания серотонина. В литературе приведены данные о действии ВИП на ферментативную активность. Показано, что ВИП регулирует активность тиро-зингидроксилазы, фермента, катализирующего первую стадию биосинтеза катехо-ламинов в адренергических нейронах (Ip et al., 1984; Zigmond, 1985). Этот пептид в концентрации 10"7М увеличивал активность холинацетилтрансферазы, не оказывая влияния на аденилатциклазную систему гипоталамуса (Luine, Rostene, 1984).

Полученные данные позволяют заключить, что в условиях патологии ЦНС регуляторное действие ВИП более выражено, чем в норме. Нормализующие эффекты этого пептида на баланс медиаторов проявляются в основном в подкорковых структурах. Однонаправленное действие ВИП и антисыворотки к нему на содержание некоторых нейромедиаторов и локомоторную активность может быть связано с отсутствием строгой дозовой зависимости для эффектов ряда пептидов. Поскольку любое повреждение мозга индуцирует пластические перестройки и реорганизацию соответствующих отделов нервной системы, особая роль в восстановлении функций после травмы принадлежит эндогенным нейротрофическим факторам (Г.Н.Крыжановский, В.КЛуценко, 1995; Г.Н.Крыжановский, 1997). Они поддерживают жизнеспособность нейронов, вызывают разрастание нейритов, облегчают прорастание отростков к их мишеням. Сходным с нейротрофинами образом действуют некоторые нейромедиаторы и нейропептиды (Longo, 1993; Marty et al., 1996; Pincus etal., 1990; Schwartz, 1992). В частности, ВИП оказывает разнообразные эффекты на культуру фибробластов, стимулируя митоз, выживание и аксо-нальный рост (Pincus et al., 1990). Было показано, что ВИП препятствует клеточной смерти, вызванной тетродотоксином (Kaiser, Lipton, 1990). Действие ВИП опосредовано высвобождением факторов пептидно-белковой природы из глиальных клеток. Было показано, что под действием 0,1 нМ ВИП из астроцитов коры головного мозга высвобождаются значительные количества интерлейкина-1а, ингибитора протеаз с^-антихимотрипсина и нейротрофического фактора ADNF с молекулярной массой 14 кДа. Анализ аминокислотной последовательности этого белка выявил гомологию с участком белка теплового шока с молекулярной массой 60 кДа (Вгеппетап е1 а1., 1997). Очищенный ADNF способствует выживанию корковых нейронов в культуре при действии тетродотоксина (Вгеппетап, Оогев, 1996). Следует отметить, что хотя все три упомянутых вещества играют важную роль в процессе выживания нервных клеток, наиболее существенным представляется вклад ADNF, поскольку это фактор проявляет активность в субфемтомолярном диапазоне концентраций. Подобная высокая активность может послужить основой для создания высокоэффективных фармакологических препаратов.

Из изложенного видно, что в регуляторном влиянии нейропептидов на нервную систему важную роль играет нейромодуляция, т.е. такой способ регуляции, когда вещество не запускает какую-либо функцию нейрона, а изменяет его функциональную активность. Модулирующие эффекты нейропептидов на нейромеди-аторные процессы могут быть опосредованы за счет их действия на внутрисинаптическом, дистантном и внесинаптическом уровнях, что обусловливает тесную взаимосвязь между нейромедиаторными системами. Описано несколько механизмов нейромодуляции. К ним относятся регуляция нейропептидами ферментов синаптической передачи путем прямого взаимодействия пептида с молекулой фермента, изменение аффинитета рецепторов посредством взаимодействия пептидов с их активными центрами, что приводит к изменению активности систем вторичных посредников. Кроме того, пептиды могут взаимодействовать непосредственно с ионными каналами, влиять на вязкость мембран и образовывать нековалентные комплексы с классическими нейромедиаторами, что ведет к изменению реакции постсинаптической клетки (С.АМураневич, 1993). Особенно ярко регуляторные свойства пептидов проявляются в условиях патологии. Однако нейропептиды могут служить не только эффекторами патологических систем и антисистем, но и маркерами их активности. Последнее обстоятельство может служить основанием для разработки методов выявления патологических сдвигов в деятельности нервной системы на ранних стадиях.

Поиск способа детекции пептидно-белковых периферических маркеров активности нервной системы в биологических жидкостях связан с рядом трудностей. Это обусловлено высокой протеолитической активностью ферментов крови и небольшими сроками полураспада большинства нейропептидов — от минут до часов. Однако в так называемых «открытых» синапсах происходит высвобождение из тер-минали в кровь, СМЖ и другие жидкости организма ряда пептидов — окситоци-на, вазопрессина, АКТГ, эндорфинов, меланоцит-стимулирующего гормона и некоторых других. Либерины и статины гипоталамуса также переносятся кровью к гипофизу и там реализуют свои функции. Описаны белки, нековалентно связывающие нейропептиды и стабилизирующие их в процессе транспорта кровью. Это нейрофизины, переносящие вазопрессин и окситоцин, альбумины и глобулины, стабилизирующие холецистокинин и гастрин (П.К.Климов, 1986; М.В.Полосатов, 1977). Кроме того, продуктом протеолитического расщепления нейропептида часто является новое биоактивное соединение (И.П.Ашмарин, М.А.Каменская, 1988). Выход пептидно-белковых соединений из нервных клеток в кровь в ряде случаев сопровождается образованием специфических антител. В опытах на крысах с кобальтовой эпилепсией удалось выявить в сыворотке аутоантитела к субъединице глутаматного рецептора, причем уровень антител коррелировал с высотой развития экспериментального синдрома (Dambinova et al., 1998). Аутоантитела к пептиду рецептора серотонина были обнаружены в сыворотке детей с дефектами развития (Verdot et al., 1998). Содержание специфических белков (DARP) в ЦСЖ и крови неврологических больных коррелировало с характером и тяжестью заболевания (Verdugo-Diaz et al., 1997). Таким образом, определение соотношения между компонентами, в частности, пептидно-белковыми, биологических жидкостей, может оказаться полезным для раннего выявления групп риска по заболеваниям нервной системы. Использованный нами метод лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС), позволяющий определять размеры субклеточных частиц и соотношения между ними, оказался весьма эффективным для достижения этой цели.

У детей с астено-невротическим синдромом выявляются умеренные сдвиги, проявляющиеся в возрастании доли низкомолекулярных компонентов за счет резкого снижения количества ингредиентов с молекулярными размерами от 50 до 400 нм (с 71,79% до 49,71%). У школьников с органическими поражениями ЦНС эта закономерность выражена еще ярче: частицы с размерами 50-400 нм вносят лишь 39,46% в светорассеяние, и существенно возрастает вклад сверхнизкомолекуляр-ных компонентов (до 18,14%). Кроме того, резко увеличивалась доля сверхвысокомолекулярных компонетов (в районе 10000 нм) — до 17,65 % по сравнению 4,75% у здоровых детей. Можно предположить, что эти сдвиги связаны с усиленной наработкой низкомолекулярных пептидов и высокомолекулярных антител и иммунных комплексов.

Предварительные исследования выявили ряд закономерностей, которые имеют значение для формирования групп обследуемых контингентов и оценки полученных результатов. Так, половая принадлежность и группа крови не оказывала существенного влияния на характер распределения частиц. В то же время была обнаружена возрастная динамика в составе субклеточных компонентов. Выявленные различия субфракционного состава сыворотки доноров из разных географических регионов, отличающихся климатическими и экологическими условиями, имели выраженный характер. Данное обстоятельство необходимо учитывать при формировании информационных групп. Кроме того, полученный результат может свидетельствовать о невозможности использования унифицированного банка данных по информационной группе. В референтных группах эти особенности предстоит еще выяснить, поскольку грубые сдвиги гомеостаза, обусловленные патологическим процессом, могут нивелировать незначительные популяционные отклонения, связанные с климатическими и экологическими факторами.

Сегодня в клинической практике используются многочисленные методы изучения системы гомеостаза: биохимические, иммуноферментные, электрофорети-ческие, гистохимические и др. Главный недостаток подобных комплексных исследований в том, что они трудоемки, длительны и зачастую не унифицированы. Степень информативности многих из них напрямую зависит от числа измеряемых параметров, способных охарактеризовать скоррелированность сдвигов в изучаемой интегральной системе. К подобным системам в первую очередь относится гуморальный гомеостаз, включающий в себя многочисленные ингредиенты, обеспечивающие метаболизм, систему гемостаза, неспецифическую резистентность и иммунный статус.

Многие диагностические подходы формируют соответствующие группы риска на основе идентификации конкретного этиологического фактора. Вместе с тем, только на основе идентификации возможной причины заболевания достаточно редко можно предсказать форму и характер патологического процесса, степень его выраженности и прогноз исхода. Вот почему кажется совершенно очевидным, что особой перспективностью для медико-биологических обследований обладают те симптомокомплексные исследования, которые нивелируют перечисленные недостатки. Поэтому на сегодняшний день стоит задача разработки и внедрения в клиническую практику новых методов исследования, с помощью которых можно получить интегральный показатель, одновременно характеризующий работу нескольких систем организма на определенный момент времени. В этом плане метод лазерной корреляционной спектроскопии полностью удовлетворяет потребности исследователя, так как он обеспечивает одномоментную многопараметровую детекцию системы гомеостаза в автоматическом режиме, соответствующем требованиям экспресс-диагностики.

Отличительной особенностью метода ЛКС является полная автоматизация процедур измерения и обработки результатов, простота получения биологическо

190 го материала и высокая пропускная способность установки (до 10-12 определений в час). Сам прибор малогабаритный, может эксплуатироваться в любом помещении, а результаты исследований получаются в виде, удобном для архивирования и накопления в информационных сетях. Успешное применение метода Л КС в сочетании с традиционными методами медицинского обследования на различных кон-тингентах позволяет нам считать его весьма перспективным для выявления групп риска при массовых обследованиях.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Карганов, Михаил Юрьевич, 2001 год

1. Акцепция холестерина липопротеидами высокой плотности у лиц с дис-липопротеинемией и возможная роль в этом процессе аполипопротеина Е / Кожевникова К.А., Петрова-Маслакова J1.Г., Парфенова Н.С. и др. // Вопр. мед. химии. — 1989. — № 4. — С. 43-49.

2. Арефьев И.М., Еськов А.П., Юдин И.К. Лазерный корреляционный спектроскоп для иммунологических и вирусологических анализов // Мед. техника. 1979. - № 2. - С. 30-34.

3. Арушанян Э.Б. О двойственной роли хвостатого ядра в регуляции судорог//Журн. невропатол. и психиатрии. — 1975. — Т. 35. — Вып.З. — С.444-450.

4. Арушанян Э.Б., Авакян P.M. Участие моноаминергических механизмов и стриатума в развитии «малого эпилептического припадка», вызываемого коразо-лом // Журн. невропатол. и психиатрии. — 1978. — Т. 78. — Вып.8. — С.1175-1181.

5. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Физиология человека и животных. — М.: ВИНИТИ, 1988.— Т.34. — 184 С.

6. Балабонов С.М., Иванова М.А., Клейнин С.И. / Изучение динамики линейных макромолекул методом квазиупругого светорассеяния // Биофизика. — 1987. Т. 32. - №6. - С. 933-948.

7. Балабонов С.М., Иванова М.А., Клейнин С.И. / Изучение динамики линейных макромолекул методом квазиупругого светорассеяния // Биофизика. — 1987. Т. 32, №6. - С. 933-948.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — М.: Медицина, 1963. — С. 81 — 106.

9. Бендат Дж., Пирсол А. Применение корреляционного спектрального анализа / Пер. с англ. — М.: Мир, 1983. — 312 с.

10. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической и экспериментальной медицине. — М.: Медицина, 1967. — 303 с.

11. Бехтерева Н. П. Здоровый и больной мозг человека. — Л.: Наука, 1980. — 208с.

12. Бехтерева Н.П., Дамбинова С.А. Корольков А.В. и др. Эндогенные пептиды при лечебной электрической стимуляции мозга // Системы мозговых и вне-мозговых пептидов. — Л., Наука, 1984. — С. 13-14.

13. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивые патологические состояния при болезнях мозга. — Л.: Медицина, 1978. — 239с.

14. Биленко A.A. Диагностические возможности лазерной корреляционной спектроскопии в клинической медицине (обзор литературы) // Вестник проблем биол. и мед. — 1997. — № 30. — С. 20-32.

15. Биленко A.A. Исследование плазмы крови больных раком прямой кишки методом лазерной корреляционной спектроскопии // Вопр. онкологии. — 1998. Т. 44, № 3. - С. 290-292.

16. Биленко A.A. Применение лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови для диагностики рака прямой кишки // Вестник проблем биол. и мед. 1997. - № 31. - С. 18-25.

17. Биленко A.A. Применение лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови для отбора больных раком прямой кишки с колостомой для выполнения восстановительной операции // Клин, хирургия. — 1998. — № 11. — С. 19-21.

18. Биомедицинские аспекты применения лазерной корреляционной спектроскопии / Клопов Н.В., Носкин В.А., Носкин JI.A. и др. //ЛИЯФ XXV. Основные направления научной деятельности. / Сб. науч. трудов. — Л., 1996. — С. 47- 58.

19. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. (Bures J., Buresova 0., Huston J.) Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. — М.: Высшая школа, 1991. — 400 с.

20. Грехова Т.В., Романова Г.А., Советов А.Н. Роль серотонина в развитии компенсаторно-восстановительных процессов после повреждения передних отделов коры головного мозга // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 1985. — №4. — С.57-61.

21. Григорян В.З., Никогосян Л .А., Татевосян З.Т. Течение судорожных припадков на фоне раздражения червя и полушария мозжечка у собак // Журн. эксперим. и клин. мед. — 1980. — Т.20, N1. С.20-25.

22. Гублер Е. В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. — Л.: Медицина, — 1973. — 141с.

23. Джанашиа Т.К., Щелка Л.И. Блокирующее действие фастигеального ядра мозжечка на зпилептиформную активность нео- и палеокортекса кошки // Изв. АН ГССР. / Сер. биол. 1988. - Т. 14, N3. - С.149-153.

24. Изучение биологических и физико-химических свойств липопротеидов низкой плотности по данным лазерной корреляционной спектроскопии / Кузнецова A.C., Парфенова Н.С., Денисенко А.Д. и др. // Украин. биохимич. журн. — 1989. Т. 61, №3.-С. 47-52.

25. Климов П.К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы. — Л.: Наука. — 1986.

26. Конформационные изменения липопротеинов высокой плотности в процессе насыщения холестерином / Носкин В.А., Шмелев Т.Е., Ломакин А.В. и др. // Биополимеры и клетка. — 1987. — Т. 2, № 6. — С. 293-301.

27. Крыжановский Т.Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы // Журн. невропатол. и психиатрии. 1990. - Т.90, Вып. 10. - С.3-10.

28. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. — М.: Медицина, 1980. — 360с.

29. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 1991, N2, — С.49-57.

30. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. / Руководство. — М.: Медицина., 1997. — 352 с.

31. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., Хлебникова Н.Н. Влияние лейцин-энкефалина на развитие судорожного следового разряда в сенсомоторной коре крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1992. — Т.114, № 10. — С.343-345.

32. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К., Хлебникова Н.Н. Влияние циклогек-семида на возникновение и сохранение состояния повышенной судорожной готовности в сенсомоторной коре крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1995. — Т.119, № 6. — С.610-615.

33. Крыжановский Г.Н., Макулькин Р.Ф., Шандра А.А., Годлевский Л.С. Влияние электрической стимуляции зубчатого ядра мозжечка на эпилептические очаги в коре головного мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1983. -Т.95. — N3. — С.26-29.

34. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С. Влияние структур мозжечка на эпилептическую активность в головном мозге // Успехи физиологических наук. — 1990. Т.21, N3. — С.38-58.

35. Крыжановский Г.Н., Шандра АА., Годлевский Л.С. и др. Влияние разрушения гиппокампа и хвостатого ядра на развитие эпилептической активности при кора-золовом киндлинге // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1985. — Т.100, N10. — С.407-409.

36. Лазерная корреляционная спектроскопия в биологии / А.Д. Лебедев, Ю.Н. Левчук, А.В. Ломакин, В.А. Носкин. — Клев: Наукова думка, 1987. — 266 с.

37. Лазерная корреляционная спектроскопия в исследовании изменений го-меостаза, возникающих у экспериментальных животных после введения лекарственных средств / Чекман И.О., Мельник И.Ю., Терновой К.С. и др. // Врач, дело. 1992. - № 1. - С. 60-63.

38. Лазерная корреляционная спектроскопия сыворотки крови в оценке эффективности гемосорбции у больных миастенией/Лобзин B.C., Нисевич И.И., Омельчен-ко B.C. и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1991. — Т 111, № 3. — С. 259-262.

39. Лазерная корреляционная спектроскопия — новый метод мониторинга в токсикологии / Бажора Ю.И., Кресюн В.И., Носкин Л.А., и др. // Современные проблемы токсикологии. — 1998. — № 2. — С. 7-11.

40. Лакин Г.Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.

41. Макинодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение: Пер. с англ. — М.: Мир, 1988. 397 с.

42. Марьянович А.Т., ПоляковЕ.Л. Нейропептиды и гематоэнцефалический барьер //Усп. физиол. наук— 1991. — Т.22, № 2. — С.33-51.

43. Молекулярно-генетические и биофизические методы исследования в медицине / Под ред. Ю.И. Бажора, В.И. Кресюн, В.Н. Запорожан. — Киев: Здоров'я, 1996. 207 с.

44. Нарушение холестерин-акцепторной функции липопротеидов высокой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца / Парфенова Н.С., Петрова-Маслакова Л. Г., Кузнецова А.С. и др. // Вопр. мед. химии. — 1988. — № 12. — С. 42-46.

45. Новицкий С.А., Макулькин Р.Ф. Влияние электрической стимуляции хвостатого ядра на комплексы очагов эпилептической активности в коре головного мозга// Физиол. журн. СССР. — 1989. — Т.35, N6. — С.25-33.

46. Оптический спектрометр высокого разрешения с отдельным гетеродином / Дьяконов А.М., Капшин Ю.С., Клюбин В.В. и др. // Журн. эксперим. и теор. физики 1977. - Т. 3, №. 19. - С. 103- 106.

47. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигрострионигральнаясистема. — М.: Медицина, 1989. — 272с.

48. Полосатов М.В. Антитела к полной молекуле синтетического гастрина в крови у здоровых людей // Физиол. журн. СССР. 1977. - Т.63, № 5. - С.750-752.

49. Попова Н.С., Качалова Л.М., Устиновская О.В. Пептидная коррекция нарушенных межцентральных отношений. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1998. Т. 125, № 5. - С.499-502.

50. Приезжев A.B., Тучин В.В., Шубочкин Л.П. Лазерная диагностика в биологии и медицине. — М.: Наука, 1989. — 126 с.

51. Применение допплеровского электрофоретического светорассеяния в биологии и медицине / Ломакин A.B., Лебедев А.Д., Носкин В.А. и др. // Труды всесоюз. конф. «Электрофорез-90». — Рига, 1990. — С. 16-17.

52. Применение лазерной корреляционной спектроскопии для изучения ЭФ биологических объектов в растворах / Лебедев А.Д., Ломакин A.B., Носкин В.А. и др. // Инструментальные методы в физиологии и биофизике. — Л., Наука, 1987. — С. 90-95.

53. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. — М.: Медицина, 1986. — 240с.

54. Размеры липопротеидов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормолипидемией / Ваврин Р.З., Кузнецова A.C., Парфенова Н.С. и др. // Высокомолекулярные соединения. — М., 1991. — С. 68-72.

55. Размеры плазменных липопротеидов по данным трех независимых методов / Лозовский В.Г., Шмелев Г.Е., Носкин В.А. и др. // Биофизика. — 1987. — Т. 32, №2.-С. 285-291.

56. Романова Г.А., Векшина Н.Л., Советов А.Н. Участие моноаминов в восстановительных реакциях ЦНС при экспериментальном повреждении передних отделов коры головного мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1980. — № 11. — С.536-538.

57. Соколовский B.C., Носкин Л.А., Бажора Ю.И. Экспресс-оценка системы гомеостаза в динамике физической нагрузки спортсменов // Теория и практика физической культуры. — 1991. — № 11. — С. 2-5.

58. Спектроскопия оптического смещения и корреляция фотонов. / Под ред. Г.Камминса, Э.Пайка. М.: Мир, 1978. — 583 с.

59. Субфракционный состав плазмы крови при доброкачественных опухолях и раке молочной железы по данным лазерной корреляционной спектроскопии / Мерлич К.И., Гешелин С.А., Варбанец В.Ф. и др. //Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1993. Т. 116, № 8. - С. 193-195.

60. Терновой Н.К., Носков Ф.С. Использование ЛКС для диагностики биологических объектов в растворе. — Л.: Наука, 1987. — 221 с.

61. Хананашвили М.М. Нейронально-изолированная кора. — Л.: Медицина, 1971. 120 с.

62. Ханбабян М.В. Норадренергические механизмы мозга. — JL: Наука, 1981.- 123 с.

63. Шандра А.А. Принципы и методы патогенетической терапии эпилепсии. — Автореф. дис. д-ра мед. наук. —М.: НИИ общей патологии и патофизиологии АМН СССР, 1985. 45 с.

64. Шандра А.А., Годлевский JI.C. Влияние низкочастотной электрической стимуляции зубчатого ядра на очаги эпилептической активности // Патол. физи-ол. и эксперим. терапия. — 1989. — N3. — С.24-28.

65. Шандра А.А., Годлевский JI.C. Влияние церебеллэктомии на стрихнин-ный очаг в коре головного мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. —1981. — Т.92, N7.-С. 14-16.

66. Шандра А.А., Годлевский JI.C. Влияние электрической стимуляции фас-тигеального ядра мозжечка на эпилептическую активность в коре головного мозга // Пат. физиол. и эксперим. терапия. —1983. — N6. — С.29-34.

67. Anderson М.С., Chung Е., Van Woert М.Н. Effect of inferior olivas lesion on seizure threshold in the rat // Life Sci. — 1987. — V.49, N24. — P.2367-2375.

68. Aniksztejn L., Charriant-Marlague C., Roisin M.P. Release of proteins during long-term potentiation in the hippocampus of anaesthetized rat // J. Physiol. — 1988. — V.406. P. 20.

69. Araki H., Aihara H., Watanabe S. et al. Effects of reserpine, alpha-methyl-p-tyrosine, p-chlorphenilalanine and 5,7-dihydroxytryptamine on the hippocampal kindling effect in rats // Japan J. Pharmacol. -1983. V.33, N6. - P. 1177-1182.

70. Asai M. Maiamoros-Trejo G., Talavera E., Cano-Martinez A. and Avila M. E. Opioid peptides content in the rat brain during the ictal phase and after pentylenetetrazol -kindled rats // Сотр. Biochem. Physiol. —1995. — 112, 241-245.

71. Banks W.A., Kastin A. J. Saturable transport of peptides across of blood-brain barrier // Life Sci. 1987. - V.41, N 11. - P.1319-1338.

72. Banks W.A., Kastin A.J., Fischman A.J. Carrier-mediated transport of enkephalins andN-Tyr-MIF-1 across blood-brain barrier //Amer. J. Physiol. — 1986. — V.251, N4. P.E477-E482.

73. Bausch S. B., Chavkin C. Changes in hippocampal circuitry after pilocarpine-induced seizures as revealed by opioid receptor distribution and activation // J. Neurosci. -1997. -V17, N4. P.477-492.

74. Begley D.J., Zlokovic B.V. Neuropeptides and blood-brain barrier // The blood-brain barrier in health and disease / Eds. A.J.Suckling et al. Chichester: Horwood, 1986. — P.98-108.

75. Bendotti. C., Vezzani. A., Tarizzo. G., Samanin. R., Increased expression of GAP-43. somatostatin and neuropeptide Y mRNA in the hippocampus during development of hippocampal kindling in rats// Eur. J. Neurosci., — 1993. — Y.5, N6. — P.1312-1320.

76. Bentivoglio M., van der Kooy D., Kuypers H.G.J.M. The organization of the efferent properties of the substantia nigra in the rat. A retrograde fluorescent double labeling study // Brain Res. —1979. — V.174, N1. — P.l-17.

77. Bonhaus D.W., McNamara J.O. Activity of locus coeruleus neurons in amygdala kindled rats: role in the suppression of afterdischarges // Brain Res. —1987. — V.407, N1. — P. 102-109.

78. Bonhaus D.W., Rigsbee L.C., McNamara J.O. Intranigral dynorphin 1-13 suppresses kindled seizures by a naloxone-insensitive mechanism // Brain Res. —1987. — V.405, N2. P.358-363.

79. Brenneman D.E., Gozes I. A femtomolar-acting neuroprotective peptide // J.Clin.Invest. 1996. - V.97, N 4. - P.2299-2307.

80. Brenneman D.E., Phillips T.M., Festoff B.W., Gozes I. Identity of neurotrophic molecules released from astroglia by vasoactive intestinal peptide // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1997. - V.814- P.167-173.

81. Brown M. R. Thyrotropin releasing factor: a putative CNS regulator of the autonomic nervous system // Life Sci. 1981. — V.28. — P. 1789-1795.

82. Browning R.A. Role of the brain-stem reticular formation in tonic-clonic seizures: lesion and pharmacological studies// Fed. Proc. -1985. — V.44, N8. — P.2425-2431.

83. Browning R.A., Turner F.J., Simonton R.L. Bandman M.C. Effect of midbrain and pontine tegmental lesions on the maximal electroshock seizure pattern in rats // Epilepsia. 1981. - V.22, N5. - P.583-594.

84. Burcherd W., Schmidt M., Stockmeger W.H. Information on polydispersity and branching from combined quasi-elastic and integrated scattering // Macromolecules. — 1980. V. 13, N 15. - P. 1265-1272.

85. Calabresi P., Pisani A., Mercuri N.B., Bernardi G. The corticostrial projection: from synaptic plasticity to basal ganglia disorders // Trends Neurosci. — 1996. — V. 19, N1.- P. 19-24.

86. Camacho Ochoa M. JacksonT. A., Aaron C. S., Lahti R. A., Strain G. M. and Von Voigtlander P. E Antagonism of kainic acid lesions in the mouse hippocampus by U-54494A and U-50488H// Life Sci. 1992. -V.51. - P.1135-1143.

87. Canonico P. L., Bruno V., Flore L., Nicoletti F. and Scapagnini U. Thyrotropin-releasing hormone (TRH): a positive modulation of excitatory amino acid transmission in neuronal cultures // Pharmac. Res. Commun. — 1988. — V.66. — P.2011.

88. Castillo J., Davalos A., Noya M. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids // Lancet. — 1997. — V.349, N 1. — P.79-83.

89. Cavalheiro E.A., Bortolotto Z.A., Turski L. Microinjections of the gamma aminobutyrate antagonist bicuculline mehtyodide into the caudate-putamen prevent amygdala -kindled seizures in rats // Brain Res. —1987. — V.411, N2. — P.370-372.

90. Cavalheiro E.A., Turski L. Intrastriatal N-methyl-D-aspartate prevents amygdala kindled seizures in rats // Brain Res. — 1986. — V.377, N1. — P.173-176.

91. Charpier S., Bourgeois J.P., Deniau J.-M. Evidence for physiological long-term potentiation at corticostriatal connections in vivo// Soc. Neurosci. Abstr. — 1997. — V.23, N3.-P. 1963.

92. Charpier S., Deniau J.-M. In vivo activity-dependent plasticity at corticostriatal connections: evidence for physiological long-term potentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V.94, N5. - P.7036-7040.

93. Charpier S., Mahon S., Deniau J.-M. In vivo induction of striatal long-term potentiation by low-frequency stimulation of cerebral cortex // Neuroscience. — 1999. — V.91, N 4. P. 1209-1222.

94. Cheng J. G., Xie X. K. A study on opioid peptides in CSF of patients with epilepsy // Epilepsy Res. 1990. — V.6, N1. — P.141-145.

95. Chepournova N. E., Kossova G. V., Abbasova K., Prahlad Chandra Kumar C.,

96. Chepournov S. A. and Ashmarin I. P. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) in ultra low doses decreases severity of seizures in rats //Neuropeptides. — 1994. — V.52, N2 — P.261.

97. Chevalier Y., Vacher S., Denian J.M., Desbau M. Disinhibition as a basic process in the expression of striatal functions. The striato-nigral influence on tecto-spinal/ tecto-diencephalic neurons // Brain Res. 1985. — Y.334, N1. — P.215-226.

98. Colmers. W.F., Klapstein. G.J., Fournier, A., St-Pierre, S. and Treherne. K.A., Presynaptic inhibition by neuropeptide Y in rat hippocampal slice in vitro is mediated by a Y2 receptor // Br. J. Pharmacol. 1991. - V.102, N1. - P.41-44.

99. Correlative laser spectroscopy for the determination of hepatitis B virus structures / Lipin A.I., Tytovsky V.I., Yeligulashvili R.K. et al. // Hepatol, lett. — 1988. — N 6. P. XXI-XXIII.

100. Croll S.D. Regulation of neuropeptides in adult rat forebrain by the neurotrophins BDNF and NGF // Eur. J. Neurosci. — 1994. V.6, N3. — P.1343-1353.

101. Darland T., Heinricher M. M., Grandy D. K. Orphanin FQ/nociceptin: a role in pain and analgesia, but so mud more // Trends Neurosci. — 1998. — V.21, N4. — P.215-221.

102. Dean P. Gale K. Anticonvulsant action of GABA receptor blockade in the nigrotectal target region // Brain Res. — 1989. — V.477, N2. — P.391-395.

103. DeLanerolle. N.C., Kirn. J.H., Rabbins. R.J., Spencer, D.D., Hippocampal interneuron loss and plasticity in human temporal lobe epilepsy. // Brain Res., — 1989. — V.495, N2. P. 387-395.

104. Denisenko A.D., Kuznetsov A.S. Low-density lipoproteins of patients with ischemic heart disease: Certain physicochemical and biological properties // Phys. Chem. Biol. Med. 1993. - N 1. - P. 37-44.

105. Dixon C. E., Flinn P., Bao J., Yenya R., Hayes R. L. Nerve growth factor attenuates cholinergic deficits following traumatic brain injury in rats // Expl. Neurol. — 1997. V.146, N6 - P.479-490.

106. Drobchenko S.N., Isaeva-Ivanova L.S. An investigation of the structure of periodate-oxidizeddextran Carbohydrate// Research. 1993. — V. 241, N1. - P. 189-199.

107. Feldberg W., Smyth D. G. The C fragment of lipotropin — an endogenous potent analgesic peptide // Br. J. Pharmac. — 1977. — V.60, N8. — P.445-453.

108. Finkelstein S. Changes in cortical and subcortical levels of monoamines and their metabolites following unilateral ventrolateral cortical lesions in the rat // Brain Res. 1983. - V.271, N 2. - P.279-288.

109. Fucudo S., Abe K., Itoyama Y., Mochizuki S., Sawai T., Hongo M. Psychophysiological stress induces heat shock cognate protein 70 messenger RNA in the hippocampus of rats// Neuroscience. — 1999. — V.91, N 4. — P.1205-1208.

110. Fuller T.A., Russcen F.T., Price J.L. Source of presumptive glutamatergic/ aspartatergic afFerents to the rat ventral striatopallidal region // J. Compar. Neurol. — 1987. V.258, N3. - P. 317-338.

111. Furutsuka D., Yamagami A., Kawakita Y. Effect of convulsive seizures on synaptosomal protein synthesis from El mouse: relationship between protein components and seizure susceptibility// Neurosci. Res. — 1989. — V.9. — Suppl. — C63.

112. Galard R., Poca M., Catalan R., Tintore M., Castellanos J., Sahuquillo J. Decreased cholecystokinin levels in cerebrospinal fluid of patients with adult chronic hydrocephalus syndrome // Biol. Psychiatry. — 1997. — Y.41, N 7. — P.804-809.

113. Gall, C., Lauterborn, J., Isackson. P. and White. S., Seizures, neuropeptide regulation, and mRNA expression in the hippocampus // Prog. Brain Res., — 1990. — V.83, N5. P.371-390.

114. Garant D.S., Gale K. Substantia nigra mediated anticonvulsant action: role of nigral output pathways // Exp. Neurol. — 1987. — V.97, N1. — P.143-160.

115. Gartside I.B. The effects of cerebellectomy on apenicilline epileptogenic focus in the cerebral cortex of the rat // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. — 1978. — V.44, N3. P.373-379.

116. Gordon M., Rubia F.J., Strata P. The effect of Penthotal on the activity evoked in the cerebellar cortex // Exp. Brain Res. 1973. — Y.17, N1. — P.50-62.

117. Gozes I. Learning and sexual differences in transgenic mice carrying a chimeric vasoactive intestinal peptide gene. // J. Mol. Neurosci. — 1993. — V.4, N 3. — P. 185-193.

118. Greber, S., Schwarzer, C. and Sperk. G., Neuropeptide Y inhibits potassium-stimulated glutamate release through Y2 receptors in rat hippocampal slices in vitro // Br. J. Pharmacol., 1994. - V.113, N9. - P.737-740.

119. Grisel J. E., Mogil J. S., Belknap J. K. and Grandy D. K. (1996) Orphanin FQ acts as a supraspinal but not a spinal, anti-opioid peptide // NeuroReport. — 1996. — V.7, N4. — P.2125-2129.

120. Gruber, B. Greber. S. and Sperk. G., Kainic acid seizures cause enhanced expression of cholecystokinin-octapeptide in the cortex and hippocampus of the rat // Synapse. 1993. - V.15, N2. - P.221-228.

121. Gruber. B., Greber, S., Rupp, E. and Sperk. G., Differential NPY mRNA expression in granule cells and interneurons of the rat dentate gyrus after kainic acid // Hippocampus. — 1994. — V.4, N1. P. 1-9.

122. Gulari E., Tsunashima Y., Chu B. Photon correlation spectroscopy of particle distributions// J. Chem. Phys. 1979. - V. 70, N 8. - P. 3965-3972.

123. Hablitz J.J., Wray D.V. Cerebellar unit activity during generalized penicillin epilepsy in the awake cat // Exp. Neurol. — 1977. — V.56, N2. — P. 189-199.

124. Harrison M., B. Shumate M. D., Lothman E. W. Opioid peptide expression in models of chronic temporal lobe epilepsy // Newoscience. — 1995. — V.65, N8. — P.785-795.

125. Harrison M.B., ShumateM.D., Lothman E.W. Opioid peptide expression in models of chronic temporal lobe epilepsy // Neuroscience. — 1995. — V.65, N 3. — P. 785-795.

126. Harrison, M.B., Shumate, M.D., Lothman. H.W., Opioid peptide expression in models of chronic temporal lobe epilepsy // Neuroscience. — 1995. — V.65, N5. — P.785-795.

127. Hashimoto, T. and Obata, K., Induction of somatostatin by kainic acid in pyramidal and granule cells of the rat hippocampus // Neurosci. Lett. — 1991. — V. 12, N7. P.514-527.

128. Heath R.G. Brain function in epilepsy: forebrain, medullary and cerebellar interaction with the rostral forebrain // J. Neurol. Neurosurg. and Psychiatry. —1976. — V.39, N12. — P.1037-1051.

129. Henderson G. and McKnight A. T (1997) The orphan opioid receptor and its endogenous ligand—nociceptin/orphanin FQ // Trends Pharmac. Sci. —1997. — V.18, N4. P.293-300.

130. Herzberg U., Brown D., Mullett M., Beitz A. Increased delayed type hypersensitivity in rats subjected to unilateral mononeuropathy is mediated by neurokinin 1 receptors // J.Neuroimmunology. — 1996. — V.65, N 2. — P. 119-124.

131. Heterodyne quasi-elastic light scattering instrument for biomedical diagnostics / Lebedev A.D., Ivanova M.A., Lomakin A.V., Noskin V.A. // Applied Optics. — 1997. — V. 36, N 30. P. 7518 - 7522.

132. Hong J. S., Grimes L., Kanamatsu T., McGinty J, F. Kainic acid as a tool to study the regulation and function of opioid peptides in the hippocampus // Toxicology — 1987. V.46, N1. - P.141-157.

133. Hong, J.S., McGinty, J.F., Lee. P.H.K. Xie, C.W., Mitchell, C.L., Relationship between hippocampai opioid peptides and seizures // Prog. Neurobiol. —1993. — V.40, N5. — P.507-528.

134. Horn D.S., Dalgleish D.G. A photon correlation spectroscopy study of size distributions of casein micelle suspensions // Eur. Biophys. — 1985. — V. 11, N 4. — P 249-258.

135. Ingvar D. Extraneuronal cortical influences of brain stem stimulation // Acta Physiol. Scand. 1955. - V.33, N2. - P. 169.

136. Jackson H. C., Nutt D.J. Differential effects of selective mu-. kappa- and delta-opioid antagonists on electroshock seizure threshold in mice // Psychopharmacology. Berlin. 1991. - V.103, N5. - P.380-383.

137. Jimenez-Rivera C., Voltura A., Weiss I.K. Effect of locus ceruleus stimulation on the development of kindled seizures// Exp. Neurol. — 1987. — V.95, N1. — P.13-21.

138. Johnston A.N.B., Clements M.P., Rose S.P.R. Role of brain-derived neurotrophic factor and presynaptic proteins in passive avoidance learning in day-old domestic chicks. // Neuroscience. — 1999. — V.88, N4. — P. 1033-1042.

139. Julien R.M. Experimental epilepsy: Cerebro-cerebellar interactions and antiepileptic drugs // The Cerebellum, Epilepsy and behaviour (Ed.: Cooper I.S., Ricklan M., Snider R. S.). — New York: Plenum Press, 1974. — P.97-117.

140. Julien R.M., Laxer K.D. Cerebellar responses to penicillin-induced cerebral cortical epileptiform discharges // Electroenceph. Clin. Neurophisiol. — 1974. — V.37, N1. P. 123-132.

141. Kaiser P. K., Lipton S. A. VIP-mediated increase in cAMP prevents tetrodotoxin-induced retinal ganglion cell death in vitro // Neuron. — 1990. — V.5, N4. P.373-381.

142. Kanamatsu T., Obie J., Grimes L., McGinty J. F., Yoshikawa K., Sabol S., Hong J.S. Kainic acid alters the metabolism of Met5-enkephalin and the level of dynorphin A in the rat hippocampus // J. Neurosci. — 1986. — V.6, N 11. P.3094— 3102.

143. Katsuura G., Itoh S.H. Behavioral effects of cholecystokinin and Vasoactive Intestinal Peptide in neofrontal-decorticated rats // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1985. — V.446, N8. - P.616-620.

144. King P.H., Shin Ch., Mansbach H.H., Chen L.S., McNamara J.O. Microinjection of substantia nigra elevates kindled seizure threshold // Brain Res. — 1987. V.423, N1. - P.262-268.

145. Knoblach S. M., Kubek M. J. Thyrotropin-releasing hormone release is enhanced in hippocampal slices after electroconvulsive shock // J. Neurochem. — 1994. — V.62, N1. — P.119-125.

146. Kovacs D.A., Zoll J.G. Seizures inhibition by median raphe nucleus stimulation in rat // Brain Res. 1974. - V.70, N1. - P. 165-169.

147. Kryzhanovsky G.N. (KptixaHOBCKHft T.H.) Central Nervous System Pathology: A New Approach. — Consultant Bureau. New York: Raven Press Publishing Company, 1986. — 421 p.

148. La Grutta V., Sabatino M. Substantia nigra-mediated anticonvulsant action: A possible role of dopaminergic component // Brain Res. — 1990. — V.515, N1. — P.87-93.

149. La Grutta V., Sabatino M., Ferraro G; et al. Hippocampal seizures and striatal regulation: a possible functional pathway // Neurosci. Lett. — 1986. — V.72, N1. — P.277-282.

150. La Grutta V., Sabatino M., Gravante G. et al. A study of caudate inhibition on an epileptic forms in the cat hippocampus //Arch. Intern de Physiol., et de Biochemie. — 1988. — V.56, N1. — P.113-120.

151. Lason. W., Przewlocka, B., Przewlocki, R., The prodynorphin system in the rat hippocampus is differentially influenced by kainic acid and pentetrazole // Neuroscience. 1992. - V.51, N3. - P.357-362.

152. Lindholm D., Castren E., Berzaghi M., Blocnl A., Thoenen H. Activity-dependent and hormonal regulation of neurotrophin mRNA levels in the brain — implications for neuronal plasticity // J. Neurobiol. — 1994. — 25, 1362-1372.

153. Lindsay R. M. Neurotrophic growth factors and neurodegenerative diseases: therapeutic potential of the neurotrophins and ciliary neurotrophic factor // Neurobiol. Lett. -1994. V.15, N3. - P.249-251.

154. Lindvall 0., Kokaia Z., Bengzon J., Elmer E., Kokaia M. Neurotrophins and brain insults // Trends Neurosci. — 1994. — V.17, N9. — P.490-496.

155. Lockard J.S., Ojemann G.A., Congdon W.C., Ducharme L.L. Cerebellar stimulation in alumina-gel monkey model: inverse relationship between clinical seizures and EEG interictal bursts // Epilepsia. — 1979. — V. 20, N2. P.223-234.

156. Lockard J.S., Ojemann G.A., Dakley J.C., Salonen L.D. Cerebellar stimulation in aluminia-gel monkey model: differential effects on clinical seizures and EEG-electrical bursts

157. Advances in Epileptology. The 10-th Epilepsy International Symposium (Ed. by Wada J.A., Penry J.K). — New York: Raven Press, 1980. — P.243-250.

158. Longo F. M. (1993) Neurotransmitters as neurotrophic factors. In Neurotrophic Factors (Ed. by Loughlin S. E. and Fallon J. H.). — London: Academic, 1993. — P.565-598.

159. Ioseliani Т.К., Mgaloblishvili N.R. (Иоселиани Т.К., Мгалоблишвили H.P.) Noradrenergic system and seizure activity // 18-th International Epilepsy Congress Abstracts. — New Delhi: 1989. — P.24.

160. Lothman. E.W., Bertram. E.H., Stringer. J.L., Functional anatomy, of hippocampalseizures//Prog. Neurobiol. — 1991. — V.37, N1. — P.81.

161. Luer M.S., Rhoney D.H., Hughes M., Hatton J. New pharmacologic strategies for acute neuronal injury // Pharmacotherapy. — 1996. — V.16, N 5. — P.830-848.

162. Lyeth B.G., Jiang J.Y., Gong Q.Z., Hamm R.J., Young H.F. Effects of mu-opioid agonist and antagonist on neurological outcome following traumatic brain injury in the rat // Neuropeptides. — 1995. — V.29, N 1. — P.ll-19.

163. Majkowski J. Cerebellum and epileptic activity of cerebral hemisphere // Нейрофизиологические механизмы эпилепсии. — Тбилиси: Мецниереба, 1980. — С.156-165.

164. Majkowski J. Kindling: a model for epilepsy and memory // Acta Neurol. Scand. -1986. Y.74, Suppl. 109. - P.97-108.

165. Malcangio M., Bowery N. Calcitonin gene related peptide content, basal outflow and electrically evoked release from monoarthritic rat spinal cord in vitro // Pain. 1996. - Y.66, N 2-3. - P.351-358.

166. Manetto C., Lidsky T.I. Striatal influences on paravermal Cerebellar activity// Exp. Brain Res. -1988. V.73, N1. - P.53-60.

167. Marty S., Berninger В., Carroll P., Thoenen H. GABAergic stimulation regulates the phenotype of hippocampal interneurons through the regulation of brain-derived neurotrophic factor // Neuron — 1996. — V. 16, N5. — P.565-570.

168. Masco D., Sahibzada N., Switzer R., Gale K. Electroshock seizures protect against apoptotic hippocampal cell death induced by adrenalectomy // Neuroscience. — 1999. V.91, N4. - P.1315-1319.

169. Mcintosh T.K., Smith D.H., Garde E. Therapeutic approaches for the prevention of secondary brain injury // Eur. J. Anaesthtsiol. — 1996. — V.13, N 3. — P.291-309.

170. Meldrum B.S., Patel S. Control by basal ganglia outputs of limbic seizure threshold // Neurosci. Lett. — 1989. — Suppl. 36. — P. 14.

171. Meyerhoif J. L., Bates V. E., Kubek M. J. Elevated TRH levels in piriform cortex after partial and fully-generalized kindled seizures // Brain Res. — 1990.—V.525, N1. — P. 144148.

172. Mikkelsen. J.D., Woldbye. D., Kragh. J., Larsen. P.J., Bolwig. T.O. Electroconvulsive shocks increase the expression of neuropeptide Y (NPY) mRNA in the piriform cortex and the dentate gyrus // Mol. Brain Res. — 1994. — Y.23, N4. — P.317-322.

173. Miller L.H., Kastin A.J., Hayes M. Inverse relationship between onset and duration of EEG effects of six peripherally administrated peptides// Pharmacol. Biochem. Behav. 1981. - V. 15, N 6. - P.845-848.

174. Mitchell. J., Gatherer. M., Sundstrom. L.E., Loss of hilar somatostatin neurons following tetanus toxin-induced seizures //Acta Neuropathol. — 1995. — V.89, N7. — P.425-430.

175. Mitra J., Snider R. Purkinje cell activity modified by neocortical afterdischarges // Exp. Neurol. 1975. - V.48, N3. - P.427-439.

176. Mogil J.S. Grisel J. E. Reinscheid R. K. Civelli 0., Belknap J. K., Grandy D. K. Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide // Neuroscience. — 1996. — V.75, N2. — P.333-337.

177. Nakata Y., Chang K., J., Mitchell C. L., Hong J. S. Repeated electroconvulsive shock downregulates the opioid receptors in rat brain // Brain Res. — 1985. — Y.346, N1. — P.160-163.

178. Nemeroff C. B. Prange A. J., Bissette G. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) and its beta-alanine analogue: potentiation of the anticonvulsant potency of pentobarbital in mice // Commun. Psychopharmac. — 1975. — V.l, N3. — P.305-317.

179. Nishi H., Watanabe S., Ueki S. Effects of median raphe stimulation on hippocampal seizure discharge induced by carbachol in the rabbit // Jap. J. Pharmacol. — 1980. V.30, N5. - P.759-762.

180. Okada R, Negishi N., Nagaya H. The role of the nigrotegmental GABAergic pathway in the propagation of pentylenetetrazol-induced seizures // Brain Res. — 1989. — V.480, N12. P.383-387.

181. Okuda-Ashitaka E., Minami T., Tachibana S., Yoshihara Y., Nishiuchi Y., Kimura T. and Ito S. Nocistatin. a peptide that blocks nociceptin action in pain transmission // Nature. 1998. - V.392, N3281. - P.286-289.

182. On the nature of chronic active autoimmune (HBs Ag-negative) hepatitis / Titovsky V.I., Silonova G.I., Lipin A.I. et al. // Hepatitis Sci. Memoranda. — 1988. — Memo-H-2.400. P. 139-140.

183. Ono K., Baba H., Mori K., Wada J.A. A facilitatory role of the caudate nucleus in development of focal onset cortical seizures // Epilepsia. — 1986. — Y.27, N5. — P.629.

184. Ono K., Mori K., Baba H., Wada J. A. A role of the striatum in promotor cortical seizure development // Brain Res. — 1987. — V.435, N1-2. — P.84-90.

185. OnozukaM., ImaiS. Induction ofepileptic seizure activity by a specific protein from cobalt-induced epileptogenic cortex of rats // Brain Res. — 1990. — Y.507, N 1. — P. 143-145.

186. Onozuka M., Imai Sh. Induction of epileptic seizure activity by a specific protein from cobalt-induced epileptogenic cortex of rats // Brain Res. — 1990. — V.507, N1.-P. 143-145.

187. Pedgrave P., Dean P., Simkins M. Nigro-tectal output of the basal ganglia: collicular activation has anticonvulsant effects in two models of generalized seizures // Neurosci. Lett. — 1989. — Suppl. N36. — P.M.

188. Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman A. A stereotaxic atlas of rat brain. — 1979. N.-Y.: Plenum Press.

189. Perciavalle V., Beretta S., Li Volsi G., Polizzi M.C. Basal ganglia influences on the cerebellum of the cat //Arch. Ital. de Biol. 1987. — V.125, N1. - P.29-35.

190. Pincus D. W., DiCicco-Bloom E., Black I. B. Vasoactive intestinal peptide regulation of neuroblast mitosis and survival: role of cAMP // Brain Res. — 1990. — V.514, N2. P.355-357.

191. Prognosis of liver coma and control of haemosorption efficiency by correlative laser spectroscopy (CLS) / Lipin A.I., Titovsky V.I., Yeligulashvili R.K. et al. // Hepatitis Sci. Memoranda. — 1988. — Memo-H-2.381. — P. 92-93.

192. Przewlocka B., Labuz D., Mika J., Lipkowski A., van Luijtelaar G., Coenen A., Lason W. Protective effects of TRH and its analogues in chemical and genetic models of seizures // Pol. J. Pharmac. 1997. - V.49, N3. - P.373-378.

193. Psatta D.M. Control of chronic experimental focal epilepsy by feedback caudatum stimulations // Epilepsia. — 1983. — V.2, N4. — P.444-454.

194. Puglisi-Allegra S., Cabib S., Oliverio A. Pharmacological evidence for a protective role of the endogenous opioid system on electroshock- induced seizures in the mouse //Neurosci. Lett. — 1985. — 62, 241-247.

195. PurpuraD.P. Neurohumoral mechanisms of reticulocortical activation //Amer. J. Physiol. -1956. V.186, N1. - P.250-254.

196. Racine R. J. Modification of seizure activity by electrical stimulation // Electroenceph. din. Neurophysiol. — 1972. — V.32, N2. — P.281-294.

197. Reinaso-Suarez F. Topographisher Hisnatlas der Katze. Darmstadt. FRG, 1961.

198. Rizzi. M., Monno. A., Samanin. R., Sperk. G., Yezzani, A., Electrical kindling of the hippocampus is associated with functional activation of neuropeptide Y-containing neurons// Eur. J. Neuroscience. — 1993. — V.5, N12. — P.1534-1538.

199. Robbins R.J., Brines. M.L., Kim. J.H., Adrian. T., deLanerolle. N., Welsh. M.S., Spencer. D.D., A selective loss of somatosiatin in the hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy // Ann. Neurol. — 1991. —V.29, N5. — P.325-332.

200. Rocha L. L., Evans C. J., Maidment N. T. Amygdala kindling modifies extracellular opioid peptide content in rat hippocampus measured by microdialysis // J. Neurochem. 1997. - V.68, N4. - P.616-624.

201. Roder. C., Schwarzer. C., Yezzani. A., Gobbi. M., Mennini, T., Sperk, G., Autoradiographic analysis of neuropeptide Y binding sites in the rat hippocampus after kainic acid-induced limbic seizures // Neuroscience, — 1996. — V.70, N1. — P.47-55.

202. Rosen. J.B., Cain. C.J., Weiss. S.R.B., Post. R.M. Alterations in mRNA of enkephalin, dynorphin and thyrotropin releasing hormone during amygdala kindling: an in situ hybridization study // Mol. Brain Res. — 1992. — V.15, N3. — P.247-255.

203. Sabatino M., Caravaglios G., La Grutta V. Nigral control of hippocampal epilepsy: a dopaminergic hypothesis // Pharm. Res. Comm. — 1988, a, — V.20, N12. — P.l 109-1110.

204. Sabatino M., Gravante G., Ferraro G. et al. Inhibitory control by substantia nigra on generalized epilepsy in the cat // Epilepsy Res. —1988, b. — Y.2, N4. — P.380-386.

205. Sabatino M., Gravante G., Ferraro G. et al. Striatonigral suppression of focal hippocampal epilepsy // Neurosci. Lett. — 1989. V.98, N3. — P.285-290.

206. Schriber R.A. Brain extracts and audiogenic seizures: Enhancement of seizure rate by extracts from DBA/2J mice at peak seizure susceptibility // Soc. Neurosci. Abstr. — 1977.-Y.3, N2.-P. 144.

207. Schriber R.A., Santos N.N. Audiogenic seizures and brain extracts: Enhancement by extracts from C57BL/6 mice subjected to audiogenic priming // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1977. — V.6, N5. — P.603-605.

208. Schwartz J. P. Neurotransmitters as neurotrophic factors—a new set of functions //Int. Rev. Neurobiol. 1992. - Y.34, N1. - P. 1-23.

209. Schwarzer C., Williamson J.M., Lothman E.W., Vezzani A., Sperk G. Somatostatin, neuropeptide Y, neurokinin B and cholecystokinin immunoreactivity in two chronic models of temporal lobe epilepsy //Neuroscience. — 1995. — V.69, N 3. — P.831-845.

210. Schwarzer. C., Williamson. J.M., Lothman. E.W., Vezzani A., Sperk, G., Somatostatin, neuropeptide Y. neurokinin B and cholecysiokimn immunoreactivily in two chronic models of temporal lobe epilepsy //Neuroscience. —1995. — V.69, N4. — P.831-845.

211. Shinoda. H., Nadi. N.S., Schwartz. J.P., Alterations in somatostatin and proenkephalin mRNA in response to a single amygdaloid stimulation versus kindling // Mol. Brain Res. 1991. - V.ll, N2. - P.221-226.

212. Simonato M., Bregola G., Beani L., Vezzani A., Sala R., Raiteri M., Bonanno G. Time- and region-specific variations in somatostatin release following amygdala kindling in the rat // J.Neurochem. — 1998. V.70, N 1. — P.252-259.

213. Sloviter. R.S., The functional organization of (he hippocampal dentale gyrus and its relevance to the pathogenesis of temporal lobe epilepsy //Ann. Neurol. — 1994. — 35, 640-654.

214. Smith D.H., Casey K., Mcintosh T.K. Pharmacological therapy for traumatic brain injury: Experimental approaches // Acute Med. — 1995. — V.3, N 3. — P.562-572.

215. Sperk, G., Marksteiner, J., Gruber. B., Bellmann, R., Mahata, M., Ortler, M., Functional changes in neuropeptide Y and somatostatin containing neurons induced by limbic seizures in the rat // Neuroscience. — 1992. — V.50, N3. — P.831-846.

216. Sugimoto T., Fujiyoshi Y., Xiao C., He Y., Ichikawa H. Central projection of calcitonin gene related peptide and substance P immunoreactive trigeminal primary neurons in the rat // J.Comparat. Neurol. — 1997. — V.378, N 3. — P.425-442.

217. Suh H. H., Tseng L. F. A- but not fi-opioid receptors in the spinal cord are involved in antinociception induced by (3-endorphin given intracerebroventricularly in mice // J. Pharmac. exp. Ther. — 1990. — V.253, N7. — P.981-986.

218. Swinyard E.A. Electrically induced convulsions // Experimental Models of Epilepsy (Ed. by Purpurs D.P., Penry J.K., Tower D.B., Woodbury D.M., Walter R.O.). — New York: Raven Press, 1972. — P.433-458.

219. Tanaka K., OgawaN., Asanuma M., Kondo Y. Thyrotropin-releasinghormone prevents abnormalities of cortical acetylcholine and monoamines in mice following head injury//Regul. Pept. 1997. - V.70, N 2-3. - P.173-178.

220. Tortella F.C. Endogenius opioid peptides and epilepsy: quieting the seizure brain? // Trends. Pharmacol. Sci. 1988. - V.9, N4. - P.366-372.

221. Tortella F.C., Long J.B. Endogenous anticonvulsant substance in rat cerebrospinal fluid after a generalized seizure // Science. — 1985. — V.228, N2. — P. 1106-1108.

222. Tortella F.C., Robles L., Holaday J.W. Seizure-specific dose and time dependent anticonvulsant profile for USO. 488, a novel kappa-opioid agonist in rats// Neurosci. Soc. Abstr. 1984. - V.10, N4. - P.408.

223. Trottier S., Lindvall 0., Chanvel P., Bjorklund A. Facilitation of focal cobalt induced epilepsy after lesions of the noradrenergic locus coeruleus system // Brain Res. — 1988. V.454, N12. - P.308-314.

224. Tseng L. F. (ed.) (1995) Mechanism of (3-endorphin-induced antinociception. In The Pharmacology of Opioid Peptides. Harwood Academic, Switzerland, 1995 — P.249-269.

225. Tseng L. F., Suh H. H. Intrathecal Met5.enkephalin antibody blocks analgesia induced by intracerebroventricular prendorphin but not morphine in mice // Eur. J. Pharmac. 1989. - V.173, N2. - P. 171-176.

226. Tseng L. F., Wei E. T., Loh H. H., Li C. H. ^-Endorphin: central sites of analgesia, catalepsy and body temperature changes in rats // J. Pharmac. exp. Ther. — 1980. V.214, N3. - P.328-332.

227. Turski L., Diedrichs S., Klockgether T. Paradoxical anticonvulsant activity of the gamma-aminobutyrate antagonist bicuculline methiodide in the rat striatum // Synapse. 1991. - Y.7, N1. - P.14- 20.

228. Van Bree L., Zhang F., Schiffmann S., Halleux P., Mailleux P., Vanderhaeghen J.J. Homolateral cerebrocortical changes in neuropeptide and receptor expression after minimal cortical infarction // Neuroscience. — 1995. — V. 69, N 3. — P.847-858.

229. Verdugo-Diaz L., Morgado-Valle C., Solis-Maldonado G., Drucker-Colin R. Determination of dopamine-releasing protein (DARP) in cerebrospinal fluid of patients with neurological disorders //Arch. Med. Res. 1997. - V.28, N 4. — P577-581.

230. Vezzani. A., Civenni. G., Rizzi, M., Monno. A., Messali, S., Samanin, R., Enhanced neuropeptide Y release in the hippocampus is associated with chronic seizure susceptibility in kainic acid treated rats // Brain Res. — 1994. — V.660, N1. — P. 138-143.

231. Vezzani. A., Monno. A., Rizzi, M., Galli, A., Barrios. M., Samanin, R., Somatostatin release is enhanced in the hippocampus of partially and fully kindled rats // Neuroscience. — 1992. —V.51, N1. — P.41-46.

232. Wanscher, B. Kragh, J., Barry, D.I., Bolwig, T., Zimmer, J., Increased somatostatin and enkephalin-like immunoreactivity in the rat hippocampus following hippocampal kindling // Neurosci. Lett. 1990. - V.118, N1. - P.33-36.

233. Wood J.H., Lake C.R., Ziegler M.G. et al. Cerebrospinal fluid norepinephrine alterations during electrical stimulation of cerebellum, cerebral surface in epileptic patients // Neurology. 1977. - V.27, N6. - P.716-724.

234. Xu J. Y., Tseng L. F. Increase of nitric oxide by L-arginine potentiates |3-endorphin- but not ¡1-, 5- or к-opioid agonist-induced antinociception in the mouse // Eur. J. Pharmac. -1993. V.236, N2. - P.137-142.

235. Xu J. Y., Tseng L. F. Role of nitric oxide/cyclic GMP in i.c.v. administered bendorphin- and (+)-c/5-dioxolane-induced antinociception in the mouse // Eur. J. Pharmac. 1994. - V.262, N2. - P.223-231.

236. Xu J. Y., Pieper G. M., Tseng L. F. Activation of an NO-cyclic GMP system by NO donors potentiates P-endorphin-induced antinociception in the mouse // Pain. —1995. V.63, N2. - P.377-383.

237. Yamaguchi Y., Kobayashi H. Effects of YIP on scopolamine-induced amnesia in the rat // Neuropeptides. 1994. — Y26, N 3. - P. 153-158.

238. Yamasaki H., Sugino M., Ohsawa N. Possible regulation of intracranial pressure by human atrial natriuretic peptide in cerebrospinal fluid // Eur. J. Neurol. — 1997. — V.38, N 2. P.88-93.

239. Yatsugi S., Yamamoto M. Anticonvulsive properties ofYM-14673, a new TRH analog, in amygdaloid-kindled rats // Pharmac. Biochem. Behav. — 1991. — V.38, N5. — P.669-672.

240. Yu Qi-Xiang, Gao Ju Fang, Wang J.-J., Chen Jun. Проекции гиппокамп-мозжечок и кора-церебеллярные ядра у крысы: исследование методами электрофизиологии и введения. пероксидазы хрена // Шэнли Сюэбао, Acta Physiol. Sin. — 1989. V.41, N3. - Р.231-240.214

241. Zhu C. B. Cao X. D., Xu S. F., Wu G. C. Orphanin FQ potentiates formalin-induced pain behavior and antagonizes morphine analgesia in rats // Neurosci. Lett. — 1997. V.235, N1. - P.37-40.