Папилломовирусная инфекция при склеротическом лишае и раке вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Степанова, Елена Валерьевна

• Степанова, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Степанова, Елена Валерьевна

Введение.

Глава I

Обзор литературы.

Современное состояние проблемы рака вульвы и причастность вируса папилломы человека к развитию доброкачественных заболеваний и рака вульвы. Методы диагностики папилломовирусной инфекции.

Глава II

Материалы и методы

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Основные методы обследования

2.3. Другие методы исследования

2.4. Статистическая обработка данных

Глава III

Результаты собственных исследований

Оценка ситуации.

3.1. Характер микрофлоры вульвы и влагалища у женщин в постменопаузе (контрольная группа) и у пациенток со склеротическим лишаем вульвы.

3.2. Частота папилломовирусной инфекции у больных раком вульвы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Папилломовирусная инфекция при склеротическом лишае и раке вульвы»

Проблема дистрофических заболеваний (склеротический лишай) и рака вульвы до настоящего времени остается нерешенной. Большинство исследователей к основным этиологическим причинам этих заболеваний относят нарушения в системе нейроэндокринного гомеостаза, возникающие в постменопаузе (82, 32, 56, 67, 58,15 ). Наряду с этим, определенное значение имеет и снижение уровня эстроген-рецепторов в тканях вульвы, формирующегося на фоне постменопаузы (8. 38,10, 98, 90, 107, 110). Однако вся совокупность гормональных и рецепторных нарушений, характерных для постменопаузы не в состоянии объяснить причину развития склеротического лишая и рака вульвы. По сути дела, все эти нарушения являются обязательными, неминуемыми факторами, сопровождающими постменопаузу. Вместе с тем, только у небольшого числа женщин (0,6% от общего числа гинекологических заболеваний) в постменопаузе развивается склеротический лишай и лишь у единиц рак вульвы.

Разрешение этих вопросов, в первую очередь, должно лежать в русле изучения роли инфекционного начала, о чем в последние годы свидетельствуют данные ряда исследователей (23,54,66,77,114,99). Действительно, одним из основных признаков начального этапа формирования склеротического лишая является отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация субэпидермальных отделов, что свидетельствует о первоначальном воспалительном (инфекционном) их генезе. И в этом аспекте, вероятно, особое место следует отвести роли папилломовирусной инфекции, имеющей четко обозначенную тропность к плоскому эпителию. Во всем мире наблюдается рост больных, страдающих папилломавирусной инфекцией (ВПЧ) гениталий. Опасность этого заболевания заключается в высокой онкогенности вируса паппилломы человека, в особености 16 и 18 серотипов. Общеизвестна связь между инфицированием ВПЧ и возникновением плоскоклеточного рака шейки матки. По данным информационного бюллетеня ВОЗ (WHO, 1996), а также, учитывая рекомендации Международного агентства по исследованию рака (IARC,1997), принято считать вирусы группы папиллом этиологическими агентами рака шейки матки. В настоящее время нет прямых и достоверных доказательств связи ВПЧ и развития склеротического лишая и рака вульвы. Имеются лишь единичные исследования, указывающие на возможную её вероятность. Исходя из вышесказанного, мы посчитали необходимым и целесообразным исследовать инфекционный спектр вульвы при склеротическом лишае и раке вульвы, особо выделяя при этом значимость ВПЧ. Немаловажно и то, что в литературе отсутствуют целенаправленные исследования, касающиеся изучения микробиологического фона вульвы (ПЦР-диагностика) у пациенток постменопаузального периода, в том числе при склеротическом лишае и раке вульвы.С учетом этого и была сформулирована основная цель исследования - изучение «спектра инфекции» и частоты сочетания с вирусом папилломы человека при склеротическом лишае и раке вульвы.

Задачи исследования.

1. Изучить микрофлору вульвы в популяции женщин постменопаузального периода и у пациенток со склеротическим лишаем и раком вульвы.

2. Изучить частоту сочетания ВПЧ при склеротическом лишае вульвы.

3. Изучить частоту сочетания ВПЧ при раке вульвы.

4. Обосновать возможную модель канцерогенеза рака вульвы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие склеротического лишая и рака вульвы происходит на фоне глубоких нарушений в системе микробиоценоза вульвы, о чем свидетельствует разнообразный спектр инфекционных агентов (в том числе и вирусов), сопутствующих этим заболеваниям.

2. ВПЧ является вероятным фактором развития рака вульвы (серотипы 6/11, 16, 18, 55, 59 и 83).

Научная новизна

В работе впервые на основе современных методов диагностики проведен анализ спектра основных гинекологических инфекций (вульва и влагалище) в популяции пациенток постменопаузального периода (контрольная группа), при склеротическом лишае и раке вульвы. Установлена частота ВПЧ и спектр серотипов ВПЧ при склеротическом лишае и раке вульвы. Доказано доминирующее значение серотипов т.н. "низкого онкологического риска" при раке вульвы. Показана взаимосвязь серотипов ВПЧ и клинического течения рака вульвы.

Практическая значимость

Основная практическая значимость работы состоит в том, что на большом конкретном материале показаны существенные качественные сдвиги в микробиоценозе вульвы у пациенток постменопаузального периода от простой инволюции до рака вульвы. Это, в свою очередь, формирует четко обозначенные принципы первичной профилактики рака вульвы, выражающиеся в необходимости коррекции и контроля микробиоценоза вульвы на протяжении всей постменопаузы.

Четкое дифференцирование серотипов при раке вульвы формирует более объективные критерии прогноза, что немаловажно при выборе объема лечебных воздействий.

Объект исследования.

Объектом исследования стали 214 женщин постменопаузального периода, из которых у 80 пациенток диагностирован рак вульвы; 58 пациенток -склеротический лишай вульвы и у 76 пациенток не было признаков патологии вульвы (контрольная группа).

Область применения

Женские консультации, гинекологические и онкогинекологические стационары, кабинеты геронтологии и дермато-венерологии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы», Москва, 18-20 апреля 2001 года, на Всероссийском форуме «Мать и дитя», Москва, май, 2003 года, на научно-практической конференции Российского научного Центра Рентгенорадиологии МЗ РФ, 5 ноября, 2003 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 85 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Степанова, Елена Валерьевна

ВЫВОДЫ.

1. Широкий спектр и ассоциация инфекционных агентов, диагностируемый в зоне вульвы у пациенток контрольной группы (40,7%), а также у больных со склеротическим лишаем (74,8%) и раком вульвы (82,5%), свидетельствует о глубоких нарушениях в системе микробиоценоза вульвы на фоне постменопаузы.

2.Склеротический лишай в постменопаузе чаще всего (63,7% при р<0,01) формируется на фоне ассоциации ВПЧ и гарднереллеза, при этом наибольшую значимость имеют 58 (60,3%) и 83 (44,8%) серотипы ВПЧ (при р<0,05).

3.Плоскоклеточный рак вульвы в 76,2% наблюдений сочетается с вирусом папилломы человека. При этом с наибольшей частотой отмечено присутствие 6 (30,0), 11 (30,0%), 16 (26,3%) и 18 (17,5%) серотипов и реже 55, 59 и 83 серотипов.

4. При плоскоклеточном раке вульвы отмечается абсолютная дупликация 6 и 11 серотипов и полная изолированность 16 серотипа.

5.При гистологическом исследовании плоскоклеточного рака вульвы только в 34,4% наблюдении диагностируется койлоцитоз.

6. При клинически благоприятных вариантах рака вульвы характерно присутствие 6/11 серотипов (в 58,5% при I стадии и в 42,9% при ороговевающем раке), а также частое сочетание серотипов.

7. При клинически неблагоприятных вариантах рака вульвы (III и IV стадии) доминируют 16 и 18 серотипы ВПЧ - 52,3%, резко возрастает число наблюдений, где ВПЧ не диагностируется (38,6% против 5,6% для I-II стадий), а также абсолютно четко прослеживается феномен отсутствия сочетаний серотипов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принципы первичной профилактики рака вульвы для пациенток постменопаузального периода должны включать динамический контроль и коррекцию микробиоценоза вульвы.

2.У всех пациенток со склеротическим лишаем вульвы наряду с цитологическим мониторингом необходима ПЦР-диагностика. При обнаружении 6/11, 16, 18, 55, 59 и 83 серотипов требуется активное противовирусное лечение с комплексом мероприятий по нормализации микробиоценоза вульвы.

3.При не эффективной консервативной терапии предопухолевых заболеваний вульвы целесообразны различные варианты физического (лазервапоризация, криодеструкция) или хирургического (гемивульвэктомия, простая вульвэктомия) лечения.

4. Сочетание рака вульвы с 16 или 18 серотипами ВПЧ, или отрицательных данных ПЦР-диагностики является прогностически неблагоприятным фактором и требует максимально радикальных, комплексных вариантов лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Степанова, Елена Валерьевна, 2004 год

1. Абдурасулов Д.М.,Никитин К.Е. Первично-множественные опухоли //Ташкент.Медицина,1969 г.

2. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии // М.Медицина 1973 г.248с.

3. Агеенко А.И., Механизмы вирусного онкогенеза. М.: Медицина. 1978г. -С. 7.

4. Аграмова К.А. Цитологические признаки тяжелой дисплазии внутриэпителиального рака и рака 1 а ст шейки матки по данным многомерного статистического анализа //Вопросы онкологии 1983 г. N 3 с 14-18

5. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А. // Вопросы онкологии 2000 г. - Т. 46. -С. 175-179.

6. Алейникова Т.П. Рак наружных половых органов // Учебное пособие.М. Медицина 1972 г.

7. Аполихина И.А. -Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий // Автореферат дисс. К.м.н. -М.,1999г. с 22

8. Ашрафян JI.A., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина С.В. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе. // Климактерий. 2001 № 3. С 7.

9. Ашрафян J1.A., Харченко Н.В. Рак вульвы и его возможные предшественники. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс, 1999г. с 340-360.

10. Ю.Бабаева Н.А. Рентгеновская денситометрия и уровень стероидныхрецепторов в ткани вульвы при склеротическом лешае. // Дисс. К.м.н. 2003 год.

11. П.Балан В.Е., Муравьева В.К., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии // Проблемы репродукции. 1996 № З.С. 50-54.

12. Башмакова М.А. Савичева А.М.Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей // РАМН НИИ Акушерства и Гинекологии им.Д.О.Отта М.Н-Новгород .Мед.кн.издат.НГМА 1999г. с 15

13. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. // С. Петербург 2000. С 131-135

14. Богатырева И.Н. Клиника,диагностика и комбинированный метод лечения проявлений папилломовирусной инфекции человека на слизистых оболочках урогенитального тракта // Вестник дерматологии и венерологии 1997 r.N3 с70-72

15. Бохман Я.В. Клиника и лечение рака шейки матки // Кишинев.Штиинца1976 г. с233

16. Бохман Я.В. Лекции по онкологии //Ташкент.Медицина 1981 г.с64-74

17. Бохман Я.В. Койро М.А. Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы // Ташкент.Медицина 1986 г. с 159-160

18. Бохман.Я.В. Арсенова Л.В.Таджибаева Ю.Т. Возможная роль вируса папилломы человека в этиопатогенезе солитарного и первично-множественного рака шейки матки,вагины.вульвы // Первично-множественные злокачественные опухоли.JI. 1987г. с81-99

19. Бохман Я.В.Григорьев Л.Р. Клиника и лечение меланобластомы вульвы // Новые методы диагностики и лечения в онкогинекологии.Вильнюс.Мокслас 1981 с 81-85

20. Васильев Н.МБогатырева И.Н.Ботова Л.К.Белавин А.С. Современные аспекты ВПЧ урогенитального тракта(клиника,диагностика,лечение). ИППП 1999 N5 с 20-26

21. Вольфсон Н.И. Генез рака шейки матки и влагалища // Л.Медицина 1970г.

22. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии. \\ Акушерство и гинекология. 1997г. №5. С.51-56.

23. Вишневская Е.Е. Справочник по онкологии. Минск .,Беларусь 1994г.

24. Ганина К.П. Цитогенетическая диагностика в онкоморфологии // Киев.Наук. Думка 1980г.

25. Гольберт З.В. Лавникова Е.П. Франк Г.А. Морфогенез рака (предрак, преинвазивный и ранний рак) // Ранняя онкологическая патология1. Л.Медицина 1985 г С56-74

26. Грицко Т.М. Вирусные и клеточные гены , вовлеченные в HPV -ассоциированный канцерогенез шейки матки.// НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Автореферат к.м.н. М. 1999г с 21

27. Даянов Ф.В. К вопросу о лечении инволютивно-дистрофических заболеваний вульвы ( крауроз,лейкоплакия) // Тр.Горьковского Мед.Ин-та Горький 1969 г. Вып.28 с 262-265

28. Декстер Л.И.,Нейштатд Э.Л. Крауроз и лейкоплакия вульвы.// Вопросы онкологии 1964 г. N 3 с 986-1043

29. Декстер Л.И.,Нейштатд Э.Л Изменение нервных волокон в тканях вульвы при краурозе и лейкоплакии. // Вопросы онкологии 1965 г. N 9 с 12-19.

30. Декстер Л.И., Предраковые заболевания // Методическое пособие . Л. 1969г.

31. Дильман В.М. Старение , климакс, рак // Л. Медицина 1968 г.

32. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // Л. Медицина 1983 г.

33. Дистрофические заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. МЕДпресс. 1999г.

34. Дмитриев Г.А. Смешанные бактериальные и вирусные инфекции урогенитального тракта.// Вестник дерматологии 1990г. N 6 с 29-31

35. Ермоленко J1.M. Митотический режим в некоторых опухолях кожи. // Арх. патологии 1980 N 6 с 656-663

36. Исакова Л.М., Коханевич Е.В., Шукминов В.А. Морфометрическое изучение дифференцировки эпителия слизистой оболочки шейки матки на ранних этапах канцерогенеза \\ Экспериментальная онкология 1983 № 2 C41-44

37. Исакова JI.M. // Архив патологии. 1991. - Т.53.- вып.1. - С 75 - 79.

38. Калантаевская К.А., Турина И.Г. Некоторые морфологические и функциональные особенности кожи в старческом возрасте. // Вестник дерматологии и венерологии 1961 № 12 с 8-13

39. Костава М.Н. Дистрофические заболевания вульвы. // заболевания шейки матки, влагалища и вульвы./ под редакцией В.Н. Прилепской, М.: МЕД пресс,1999. С. 326-336.

40. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта. // ИППП 2000г. №6 .С.20 22.

41. Киселев Ф.Л. Вирус ассоциированные опухоли человека : Рак шейки матки и вирус папилломы \\ Биохимия 2000г №1 с 79-91

42. Киселев Ф.Л Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения.// Вопросы вирусологии 1997. №6 С. 248 251.

43. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. // Томск 2002г. С 12 - 15.

44. Койро М.А.Рак женских наружных половых органов \\ Злокачественные опухоли . М.Медицина 1962 с 491-512

45. Койро М.А.Рекомендации по лечению рака наружных половых органов .Л.Медицина 1966

46. Краевский Н.А. К учению о предопухолевом ( предраковом) периоде \\ Архив патологии 1974г№9 сЗ-8

47. Кривец Н.А. Предрак и рак вульвы \\ Алма-Ата Казахстан 1983г

48. Кривец Н. А., Каримова Т.А. К диагностике рака вульвы \\ Методические рекомендации. Алма-Ата 1975 г

49. Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П., Киселев Ф.Л. // Вопр. Вирусологии. -1998. №6. - С. 261 -266.бЗ.Луновенко Н.П., Киселева А.Ф., Миляновский А.И. Диагностическое значение крауроза вульвы // Дерматология и венерология .Киев 1991 № 26 с 71-74

50. Лухтан Б.И. Прохвотилова С.М. Рак вульвы . //Ак. и Гин. 1965 №6 с82-85

51. Макаров Р. Р, Фигурнов К.М. Опухоли вульвы. \\ Клинические лекции по избранным главам гинекологии JI.Медицина 1969г с 310-318

52. Малышев Л.И. Устранение зуда при краурозе вульвы. \\ Казанский мед. журнал 1969г№6 с 57-59

53. Малышев Л.Н. Нейроэндокринные аспекты крауроза вульвы . \\ Казань 1981г. Тезисы докладов республиканской научно практической конференции. С 69 - 70.

54. Малышев Л.Н. Диагностика и лечение крауроза вульвы . \\ Л. 1989 г. С.5 -16.

55. Малышев А.К. Методика выявления рака вульвы на фоне крауроза . \\ Научные труды КГМИ. Казанский медицинский институт. 1978 г. С. 102.

56. Мандельштам А.Э. Злокачественные опухоли наружных половых органов у женщин \\ Клиника злокачественных опухолей. Харьков1930 т2 с 165177

57. Мандельштам А.Э. Семиотика и диагностика женских болезней \\ Л.Медицина 1976

58. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. Москва. « МИА». 2002г.

59. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Минкина Г.Н., Захарова Т.П. Лазерная терапия хронических дистрофических заболеваний вульвы. // Лазерная медицина. 1998. №2 .С . 24-27.

60. Меламед Е.Л. Нейро дисгормональная инволюция вульвы. Крауроз и лейкоплакия.\\ Омск;Зап.-Сиб.кн.изд.Омское отделение. 1966г

61. Меламед Е.Л. Предраковые заболевания вульвы и методы их лечения. \\ Вопросы онкологии 1965г№2 с 85-89

62. Меламед Е.Л.О классификации и лечении некоторых предраковых заболеваний вульвы. \\ Ак.и Гин. 1966г №4 с 73-75

63. Мительман Ф., Леван Г. Роль хромосомных перестроек в возникновении злокачественных опухолей. \\ 14-й Международный генетический конгресс ,тез. доклад. М.Наука 1978г с 456

64. Паллади Г.А., Штемберг М.И., Яковлева И.А. Крауроз и лейкоплакия вульвы // Акушерство и гинекология 1977. №2. С.61 64.

65. Петрова А.С., Исакова Л.М., Исаков В.А.Дифференциальная диагностика предраковых и раковых состояний шейки матки на основаниимногопараметрического анализа результатов цитологических исследований. \\Арх.патологии 1985г с 13-17

66. Петрова А.С.Корякина Р.Ф.Лукина Т.А.Соколова В.К.Цитологическая диагностика дисплазий эпителия.\\ Арх.патологии 1985г№11 сЗ-6

67. Петрова А.С., Агамова К.А.Ермолаева А.Г.Роль и место цитологической диагностики в клинической практике. \\Клин.лабораторная диагностика. 1996г №4 с4-7

68. Петерсон Б.Е. Чиссов В.И.Кузьмин И.В.Группы повышенного онкологического риска. \\ Ранняя онкологическая патология. М.Медицина 1985г с 5-26

69. Погосянц Е.Е. Генетика злокачественных новообразований. \\ Проблемы мед. генетики. М.Медицина 1970г с 267-282

70. Прилепская В.Н.Генитальный кандидоз .Современные подходы к лечению. \\ Ак.и Гин.1996г №6 с 28-29

71. Прилепская В.Н. Влагалище и шейка матки в постменопаузе. Возможности заместительной гормонотерапии. \\ « Гормонозаместительная терапия: за и против» Тезисы 2-го съезда Всероссийской ассоциации акушеров гинекологов. М.15 октября 1997г. С.11.

72. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные ПВИ.\\ Русский мед.журнал 1998г №5 с 309311

73. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костаева М.Н. Папилломовирусная инфекция гениталий у женщин. \\ Вестник дерматологии и венерологии 1998г №6 с48-51

74. Таджибаева Ю., Нейштадт Э.Л . Койлоцитоз при краурозе и раке вульвы. \\ Арх. Патологии 1990г т52 в11с17-20

75. Таджибаева Ю., Нейштадт Э.Л. Морфологические критерии риска рака вульвы. \\Вопросы онкологии 1990г№8 с 1007-1008

76. Херрингтон К.С. Вирус папилломы человека и неоплазии шейки матки. \\ЗППП 1995г№5 сЗ-10

77. Шендерева Т.С. Гистологическая диагностика опухолей вульвы и влагалища. \\Кишенев:Штиинца 1983г.

78. Шлянкевич М.А. // Вестник академии медицинских наук СССР . 1973г. -№4-С. 82-89.

79. Штемберг М.И. Крауроз и лейкоплакия вульвы. \\ Кишинев : Штиинца , 1980 г.

80. Яковлева И.А., Штемберг М.И. Лейкоплакия и рак вульвы. \\ Арх.патологии 1974г №2 с59-63

81. Abramov Y, Elchalal U. at all. Surgital treatment of vulvar lichen sclerosus: a review // // Obstet and Gynecol Survey 1996, Vol 51, No3 ; 193-99

82. Adams M., Borysiewiez L.,Fiander A. et al. Clinical studies of human papilloma vaccines in pre-invasive and invasive cancer // Vaccine . 2001. Vol. 19.P 2549-2556.

83. Alani R.M., Munger K. Human papillomaviruses and associated malignances // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 330-337

84. Anthoney D.A., Mcllwrath A.J., Gallagher W.M. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56-P. 1374-1381.

85. Ballon S.C.,Lamb EJ. Sepsrete inquinal incision in treatment of carcinoma of the vulva. // Surg. Gynec. Obstet, 1975, vol 140, p.81-84.

86. Barnes A.E., Crissman J.D., Schellhas H.F., Azoury R.S. Microunvasive Carcinoma of the vulva: A clinicopathologic evaluation. // Obstet Gynecol., 1980, vol. 56,p.234-239.

87. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N.et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective , Internationale biological study on cervical cancer (IBSCC) Study G-roup.// J.Nat. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87. -P. 796-802.

88. Danos O., Katinka M., Yaniv M. Human papillomavirus la complete PNA sequtnce: a noval type of genome organization among papavaviride // EMBO J. 1982. - Vol. 1 -P. 231-236.

89. De Villiers E. M. Human pathogenic papillomavirus types : an update / Ed. H. zur Hausen // Human pathogenic papillomaviruses, Topics in Microbiology and Immunology, Berlin , 1994. - vol. 186. - p. 1-13

90. Di Salva P.J., Creasmann W.T., Rich W.M. An alternative approach to early cancer of the vulva//Am.J. Obstet. Gynecol., 1979, No. 133, 825-30

91. Chen E.Y, Howley P.M, Levinson A.D endSeeburg P.H. The primary structuraandgenetic organization of the bovine papillomavirus type genome. // Nature. -1982. Vol.299. - P. 529 - 534.

92. Fernandes C.T., Morita M.M. Approach to urinary tract disorders in postmenopausal women // Rev. Med. 1990; No. 108(5), 230-235

93. Forcucci Zulli M., Gaglione R. et al. Sex steroid receptors in normal and malignant human vulvar tissue // Gynecol Obstet Investv 1985; Vol 19,No 2; 103-6

94. Garau JM, Paola GR, Charreau EN. Estrogen and progesterone receptors assays on the vulvar epitelium // J Repord Med 1986 Oct, 31 (10); 987 991

95. Gross G., Barrasso R. Human papilloma Virus Infection. // A Clinical Atlas -Berlin; Wisbaden: Uelstein Mosby , 1997 P.277-287.

96. Hart W.R., Norris H.F. Relation of lihen sclerosus et atrophicus of the vulva to development of carcinoma. Obstet Gynecol. 1975; 45:369

97. Heimer G.M., Englund D.E. Effects vaginaly administrated estriol on postmenopausal urogenital disorders: A cytrohormonal syudy // Maturitas, 1992, 3, 171 - 179.

98. Hendriks J., Wilkinson E.J. Vulvar lichen sclerosus: immunohistologic//J. Reprod. Med., 1994, Vol. 38, 37-40

99. Hodgins M.B., Spike R.C., et al. Immunohistochemical investigation of androgen, estrogen and progesterone receptors in vulva and vagina. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998 Feb; Vol 105, No 2: 216-22

100. Holland J.F., Frei E. Cancer Medicine. Philadelphia: Lea and Febiger. 1973.

101. MacLean AB, Nicol LA, Hodgins MB Immunohistochemical localization of estrogen receptors in the vulva and vagina // J Reprod Med 1990 Nov; 35(ll):1015-6

102. Micheletti L., Borgno G. at all. Cellular atypia in vulvar dystrophies // J of Reproduct Med, June 1988, Vol 33, No 6; 539

103. Pinzger G., Heim K. et al. Diagnosis and therapy of vulvar dystrophy // Gynacol. Rundsch. 1991; 31 Suppl 2:225-9

104. Pirisi L., Yasumoto S., Felary M. // J. Virol. 1987. Vol. 61 - P. 1061 -1066.

105. Pisani L., Parkin D. Ferlay J. Estimates of the word-wide mortality from 18 major cancer in 1985. Impliation for prevention projections of future burden // Int. J. Cancer.-1991. Vol. 55. №6 - P.891 - 903.

106. Prasad C.J., Patobiology of human papillomavirus//Clin. Lab.Med.-1995. Vol. 15, № 3.-P.685-704, Ref.: 81.

107. Robert S.,Planner, M.B.B.S., M.RC.O.G., et al.Intraepithelial and Invasive Neoplasia of the Vulva in Association with Human Papillomavirus Infection.// J. of Reproductive Medicine 1988 Vol. 33 № 6 P.503 - 508.

108. Sotlar K., Selinka H.C; Menton M; Kantolf R: Bultmann B.Detection ofhuman papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RT-PCR // Gynecol.Oncol. 1998. - Vol. 69.-No 2. P. 114-21.5)

109. Shafeek M.S., Osman M.I., Hussein M.A. Carcinoma of the vulva arising in condylomata acuminate.// Obstet Gynecol. 1979 № 54 P. 120.

110. Zur Hausen H., De Villers E.M. Human papillomavirus // Annu. Rev. Microbiol. Vol. 48. - P. 427 - 447.