Оценка цитотоксичности золотых наночастиц с использованием оптических методов и их использование для фототерапии опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Чумаков Даниил Сергеевич

• Чумаков Даниил Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чумаков Даниил Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Токсичность плазмонно-резонансных золотых наночастиц

1.2 Токсичность ультрамалых золотых наночастиц

1.3 Плазмонно-резонансная фототермическая терапия опухолей

с использованием золотых наночастиц

1.4 Реализация комбинированной терапии злокачественных опухолей

с использованием золотых наночастиц

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Реактивы, использованные для синтеза золотых наночастиц

2.2 Синтез золотых наночастиц путем восстановления

ионов золота хлоридом тетракисгидроксиметилфосфония

2.3 Синтез композитных наночастиц на основе золотых наностержней

2.4 Методы характеристики наночастиц

2.5 Препараты токсикантов

2.6 Культуры микроводорослей

2.7 Культуры животных клеток

2.8 Дизайн токсикологического эксперимента с микроводорослями

2.9 Дизайн токсикологического эксперимента с животными клетками

2.10 Определение активности антиокислительных ферментов

в клеточных культурах

2.11 Определение содержания белка

2.12 Лабораторные животные и трансплантация опухолевых клеток

2.13 Реализация сочетанной фототермической/фотодинамической

терапии привитых опухолей у крыс: дизайн эксперимента in vivo

2.14 Определение содержания золота методом

атомно-абсорбционного анализа

2.15 Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ ЗОЛОТЫХ НАНОЧАСТИЦ ДЛЯ КУЛЬТУР РАСТИТЕЛЬНЫХ И ЖИВОТНЫХ

КЛЕТОК

3.1 Характеристика золотых наночастиц

3.2 Оценка цитотоксичности золотых наночастиц для клеточных культур

3.3 Определение активности антиокислительных ферментов

3.4. Изменение токсических свойств ультрамалых золотых наночастиц

в течение времени

3.5 «Зеленый» синтез золотых наночастиц с использованием

культур клеток D. Salina

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ФОТОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ У КРЫС НА ОСНОВЕ ЗОЛОТЫХ НАНОЧАСТИЦ

4.1 Характеристика золотых наностержней и композитных наночастиц

4.2 Характеристика фототермических эффектов

4.3 Оценка противоопухолевой эффективности комбинированной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка цитотоксичности золотых наночастиц с использованием оптических методов и их использование для фототерапии опухолей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Золотые наночастицы активно используют в биомедицинских исследованиях (Dreaden et al., 2012). Широкий спектр приложений во многом обусловлен их оптическими свойствами, которые связаны с коллективным возбуждением электронов проводимости (плазмонным резонансом). Плазмонно -резонансные наночастицы используют как усилители оптического сигнала при изучении биомакромолекул (Aldewachi et al., 2017), для оптопорации клеток (Pylaev et al., 2018), как фототермосенсибилизаторы при лазерной терапии (Abadeer, Murphy, 2016), для оптической визуализации тканей (Kim et al., 2017).

В последние годы широкое распространение получили ультрамалые золотые наночастицы размером < 3 нм (Jiang et al., 2018), не обладающие плазмонным резонансом. Известны примеры их использования в качестве антибактериальных агентов (Xie et al., 2018), контрастирующих меток для биовизуализации (Yu et al., 2015), модуляторов ферментативной активности (Fisher et al. , 2002), а также носителей противоопухолевых лекарственных препаратов (Zhou et al., 2016).

В отличие от плазмонно-резонансных частиц, токсические свойства которых охарактеризованы весьма подробно (Khlebtsov, Dykman, 2011), биобезопасность ультрамалых золотых наночастиц в отношении животных и растений в должной мере не исследована. Однозначно показано, что цельные препараты ультрамалых частиц обладают низкой биосовместимостью (Schmid et al., 2017), однако не до конца выясненным представляется вопрос о том, какой именно компонент коллоидной системы является токсичным: собственно, наночастицы или их дисперсионная среда. К примеру, фосфониевые ультрамалые наночастицы получают с использованием тетракис(гидроксиметил)фосфоний хлорида (ТГФХ), который представляет собой высокотоксичное соединение, поэтому в дисперсионной среде частиц, получаемых таким способом могут содержаться токсичные интермедиаты синтеза. При синтезе данных частиц, в

частности, могут образовываться метанол и формальдегид (Hueso et al., 2013). Из литературы известно, что дисперсионная среда может быть источником токсичности препаратов плазмонно-резонансных золотых наночастиц (Alkilany et al, 2009). Авторы этой работы показали, что цитотоксичность препарата золотых наностержней для животных клеток линии HT-9 обусловлена полученным после центрифугирования частиц супернатантом, а конкретно, присутствующими в нем молекулами цетилтриметиламмониум бромида (ЦТАБ), а не самими наночастицами.

Не вполне ясным является также вклад размера золотого ядра в совокупный токсический эффект препаратов золотых наночастиц, отмечаемый для их многих типов. Следует принять во внимание, что в процессе синтеза золотых наночастиц используют высокотоксические соединения. Поэтому для корректного ответа на эти вопросы необходимо получить мелкие и крупные наночастицы с использованием одного и того же восстановителя, и стабилизирующих компонентов, чего (насколько нам известно) до начала наших работ по данной теме сделано не было.

Важной областью биомедицинского применения золотых наночастиц является плазмонно-резонансная фототермическая терапия (ПРФТ) злокачественных опухолей. На длине волны, соответствующей плазмонному резонансу, золотые наночастицы интенсивно поглощают лазерное излучение и нагреваются, следствием чего является термолиз целевых тканей, находящихся в непосредственной близости от наночастиц (Huang et al., 2008). Данный метод позволяет существенно повысить селективность нагрева по сравнению с традиционной лазерной термотерапией. Преимуществами использования золотых наночастиц в качестве фототермосенсибилизаторов являются: фотостабильность; возможность настройки плазмонного резонанса на ближнюю спектральную инфракрасную область (800-1350 нм) (Averitt et al., 1999), которая представляет собой, так называемое, «окно прозрачности биотканей» (Weissleder, 2001); отсутствие необходимости межфазового переноса наночастиц, так как их синтез

происходит в водных средах (Hühn et al., 2016). ПРФТ опухолей апробирована in vivo, однако данный метод требует существенной оптимизации, которая включает: подбор оптимальных геометрических параметров наночастиц; доз препарата; способа введения наночастиц в организм. Актуальна также оценка возможности сочетания метода с другими терапевтическими подходами.

Перспективной разновидностью наночастиц, поглощающих в ближнем ИК диапазоне, являются золотые наностержни (Wang et al., 2013). Экспериментально показано, что эффективность фототермического преобразования у них выше, чем у золотых наносфер и нанооболочек (Pattani, Tunnell, 2012). В ряде работ показана возможность применения золотых наностержней in vivo для реализации фототермической терапии (Dickerson et al., 2008; Von-Maltzahn et al., 2009).

С точки зрения повышения эффективности терапии интересным видится сочетание в рамках одной процедуры фототермической и фотодинамической терапии, при которой происходит подавление опухолевых клеток благодаря соответствующим фотохимическим реакциям с участием фотосенсибилизаторов. Для этого есть предпосылки: сопряжённость обоих методов с оптическим излучением, синергическое воздействие на микроциркуляторное русло опухоли, повышение термочувствительности клеток в условиях гипоксии, вызываемой фотохимической реакцией (Bucharskaya et al., 2016). Работ, посвященных апробации такой комбинированной терапии in vivo, немного, и имеются пробелы в понимании оптимальных параметров терапевтического протокола и дизайна наноразмерной конструкции, обеспечивающей реализацию двух видов терапии. В частности, в работе (Zhang et al, 2013) для флуоресцентной диагностики опухолей in vivo применяли наночастицы, покрытые оболочкой из диоксида кремния, функционализированной протопорфирином. Это позволило увеличить степень связывания фотосенсибилизатора частицей в 3 раза по сравнению с конструкциями, в которых поверхность золотых наночастиц непосредственно модифицировали молекулами фотосенсибилизаторов (Jang et al, 2011).

Также следует отметить, что в большинстве исследований, посвященных реализации ПРФТ in vivo, использовали привитые опухоли малого размера: 0.1-1 см3 (Chen et al., 2010; Lin et al., 2013; Sun et al., 2014), которые довольно легко подвернуть деструкции. Представляет интерес оценка эффективности фототермотерапии в отношении более крупных опухолевых моделей. Это особенно актуально для случаев использования плазмонно -резонансного фототермолиза не как монотерапии, а в комбинации с другими терапевтическими подходами.

Целью настоящего исследования было выяснение токсических свойств ультрамалых золотых наночастиц и оценка противоопухолевой эффективности разных режимов фототерапевтических воздействий, реализуемых на основе золотых наностержней.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

1. Получить с помощью одних и тех же химических агентов плазмонно -резонансные (средний размер 15-50 нм) и ультрамалые золотые наночастицы (средний размер 1-3 нм) и сравнить их влияние на жизнеспособность различных клеточных культур.

2. Идентифицировать токсический компонент препарата ультрамалых золотых наночастиц.

3. Получить нанокомпозиты на основе золотых наностержней и гематопорфирина и охарактеризовать фототермические эффекты, возникающие при их интратуморальном введении при различных режимах фототерапевтических воздействий.

4. Оценить противоопухолевую эффективность комбинированной фототермической/фотодинамической терапии крупных привитых опухолей у крыс при интратуморальном введении нанокомпозитов на основе золотых наностержней и гематопорфирина.

Научная новизна

Впервые получены плазмонно-резонансные золотые наночастицы с использованием фосфониевого метода и проведена сравнительная оценка их цитотоксичности с ультрамалыми золотыми наночастицами, полученными в эквивалентных условиях. Впервые установлено, какой из компонентов препарата ультрамалых наночастиц золота обуславливает его цитотоксичность.

Впервые продемонстрирована возможность использования препарата золотых наностержней с оболочками из диоксида кремния, функционализированных гематопорфирином, для реализации комбинированной фототермической/фотодинамической терапии опухолей in vivo. Впервые проведена оценка противоопухолевой эффективности, комбинированной фототермической/фотодинамической терапии на основе золотых наночастиц крупных привитых опухолей у лабораторных животных.

Теоретическая значимость работы.

Расширены представления о взаимодействии плазмонно -резонансных и ультрамалых золотых наночастиц с биологическими системами разного уровня организации, выяснены особенности их влияния на жизнеспособность ряда культур животных и растительных клеток. Установлен характер морфологических изменений и динамики роста опухолевых тканей у животных c введенными золотыми наночастицами и облученных лазерным светом, охарактеризованы термические эффекты, сопровождающие эти изменения.

Практическая значимость работы

Практическая ценность полученных результатов определяется возможностью их приложения для планирования доклинических оценок потенциала фототерапевтических методов, связанных с применением золотых наночастиц в качестве термосенсибилизаторов и их дальнейшей оптимизации. Плазмонно-резонансная фототермическая терапия в перспективе может быть использована как метод адъювантной терапии поверхностных новообразований. Результаты, полученные в ходе токсикологических экспериментов, могут быть

использованы для оценки биологических рисков, связанных с применением коллоидного золота в различных областях человеческой деятельности и их поступлением в окружающую среду. По результатам работы издано учебно -методическое пособие «Использование солоноводной микроводоросли Dunaliella salina как тест-объекта в токсикологических исследованиях». Получен патент на изобретение «Недеструктивный способ оценки цитотоксичности наночастиц с использованием микроводоросли Dunaliella salina». Достоверность представленных в диссертации данных и сделанных выводов обусловлена объемом экспериментального материала, а также использованием адекватных статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Фосфониевые плазмонно-резонансные золотые наночастицы, согласно спектрофотометрической и спектрофлуориметрической оценке, не проявляют цитотоксических эффектов для культур микроводорослей Dunaliella salina и животных клеток HeLa и Vero, тогда как полученные в эквивалентных условиях ультрамалые золотые наночастицы высокотоксичны по отношению к данным клеточным культурам.

2. Цитотоксичность ультрамалых наночастиц золота, стабилизированных фосфониевыми лигандами, ассоциирована с их первичной дисперсионной средой и определяется наличием в ней комплексных соединений золота.

3. При интратуморальном введении наночастиц на основе золотых наностержней и гематопорфирина крысам с опухолями и чрескожным облучении лазером ближнего ИК-диапазона фототермическая терапия характеризуется реализацией режима термоабляции.

4. Противоопухолевая эффективность комбинированной фотодинамической/фототермической терапии крупных привитых опухолей у крыс с использованием нанокомпозитов на основе золотых наностержней и гематопорфирина, а также лазеров с длинами волн 808 нм и 633 нм

эквивалентна таковой при монофототермотерапии и существенно выше, чем при монофотодинамической терапии

Личный вклад автора

Экспериментальные результаты получены лично автором в сотрудничестве с д.б.н. Терентюком Г.С., к.б.н. Бучарской А.Б., к.б.н. Пылаевым Т.Е., д.ф.-м.н. Хлебцовым Б.Н., к.ф.-м.н. Ханадеевым В.А., м.н.с. Авдеевой Е.С. Общее планирование экспериментов, их обсуждение и подготовка результатов к публикации проводились совместно с д.б.н. В.А. Богатыревым, д.б.н. Л.А. Дыкманом и д.ф.-м.н. Н.Г. Хлебцовым. На защиту вынесены те положения и результаты, в получении которых роль автора была определяющей.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на международных и российских конференциях: 1) IV, V Региональные научные конференции «Исследования молодых ученых в биологии и экологии», Саратов, Россия, 2012, 2013; 2) Белорусско-Российская научно-практическая конференция с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Минск, Белоруссия, 2013; 3) Saratov Fall Meeting - International School for Young Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Саратов, Россия, 2013, 2017, 2018; 4) VIII Всероссийская конференция молодых ученых «Стратегия взаимодействия микроорганизмов и растений с окружающей средой», Саратов, Россия, 2016; 5) Международная научно-практическая конференция «Растения и микрорганизмы: биотехнология будущего» PLAMIC, Уфа, Россия, 2018.

Место выполнения работы

Работа выполнена в лаборатории нанобиотехнологии Института биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН по планам НИР в рамках госбюджетной темы: «Многофункциональные наноматериалы на основе

металлических и композитных наночастиц: синтез, характеристика и биомедицинские применения», № гос. регистрации 01201359050.

Диссертационные исследования были частично поддержаны грантом РНФ 14-13-01167 «Золотые и композитные наночастицы и ассемблированные наноструктуры для аналитических и биомедицинских применений» (рук. д.ф. -м.н. профессор Хлебцов Н.Г.), грантами РФФИ: 16-04-00520 «Солоноводные водоросли рода ОипаИвИа как модельный объект изучения механизмов цитотоксичности наноматериалов» (рук. д.б.н. Богатырев В.А.), 18-04-00469 «Взаимодействие растений с наночастицами золота: физиологические, биохимические и фитотоксические аспекты» (рук. д.б.н. Дыкман Л.А.), а также грантом Фонда содействия инновациям УМНИК -17 по договору № 12749ГУ/2017 от 25.04.2018 «Разработка диагностической экспресс-тест системы для оценки токсичности наноматериалов» (рук. Чумаков Д.С.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 статей в рекомендованных ВАК РФ рецензируемых научных журналах, входящих в российские и международные базы данных.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов, двух глав, содержащих результаты и обсуждение, заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст работы занимает 129 страниц. Работа содержит 27 рисунков. Список литературы состоит из 232 наименований.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Токсичность плазмонно-резонансных золотых наночастиц

Явление локализованного поверхностного плазмонного резонанса (ЛППР) представляет собой резонансное возбуждение коллективных колебаний электронов проводимости в металлических наночастицах при облучении светом определенных длин волн. Когда длина волны облучающего света удовлетворяет условию ЛППР, сечение поглощения и рассеяния частицы может в несколько раз превышать площадь ее геометрического сечения. В случае золотых наночастиц сферической и стержнеобразной формы плазмонные полосы экстинкции находятся в видимой и ближней ИК спектральных областях (Дыкман с соавт., 2008). Данные оптические свойства лежат в основе широкого приложения золотых наночастиц (ЗНЧ) в биомедицине в качестве меток для биовизуализации, фототермосенсибилизаторов в лазерной терапии опухолей, усилителей оптического сигнала в химическом анализе. Это делает необходимым исследование их токсичности и механизмов, ее определяющих (Дыкман, Хлебцов, 2011). Золото считается биоинертным материалом, однако история исследования токсичности ЗНЧ показывает, что им свойственны специфические токсические эффекты и некоторые их препараты однозначно не являются биоинертными (Brown et al., 2008). В настоящем разделе речь пойдет о токсических свойствах плазмонно-резонансных ЗНЧ, под которыми понимают золотые наноматериалы, имеющие размер от пяти до сотен нанометров (рисунок 1).

1 2 3 4 5

Рисунок 1 - Электронно-микроскопические изображения некоторых плазмонно-резонансных наночастиц благородных металлов: золотые наносферы (1), золотые наностержни (2), золотые нанооболочки (3), золотые нанозвезды (4), серебряные нанокубики (5), золотые наноклетки (6), золотые нанокубоиды (7), анизотропные золотые наноклетки (8), золотые наностержни (9) и нанозвезды (10), покрытые оболочкой из диоксида кремния (Дыкман, Хлебцов, 2019).

Говоря о токсичности плазмонно-резонансных ЗНЧ необходимо отметить два важных обстоятельства. Во-первых, история ее изучения характеризуется отсутствием скоординированной программы исследований, следствием чего является большой разброс в дизайне эксперимента в отношении размера, формы, способа поверхностной функционализации, тестовой дозы наночастиц, а также используемой биологической модели и метода оценки токсичности (Alkilany, Murphy, 2010; Khlebtsov, Dykman, 2011; Tao, 2018). Это обстоятельство привело к тому, что выводы одних групп исследователей иногда противоречат выводам других.

Во-вторых, плазмонно-резонансные ЗНЧ способны искажать проведение традиционных колориметрических и флуориметрических токсикологических тестов (Fratoddi et al., 2015). К примеру, было показано, что ЗНЧ могут вносить

хроматические изменения в системы тестов для определения жизнеспособности клеток - МТТ-теста (Oostingh et al., 2011), лактатдегидрогеназного (ЛДГ) теста (Huang et al, 2005), количественного определения тиолового статуса методом Эллмана (Tournebize et al., 2012). На примере 1-нафтола было показано, что ЗНЧ, связывая на своей поверхности флуоресцентные красители, могут способствовать тушению их флуоресценции (Alkilany et al., 2008). Это обстоятельство требует оптимизации токсикологических методов и их адаптации к тестированию плазмонно-резонансных ЗНЧ. В частности, исследователи, работающие в данной области, рекомендуют тщательно отмывать клетки от наночастиц посредством центрифугирования перед анализом, а также выбирать методы, использующие области в спектральном диапазоне 700-800 нм для детекции сигнала (Tournebize et al., 2013).

Довольно большая доля работ, посвященная оценке токсичности плазмонно-резонансных ЗНЧ, выполнена в условиях in vitro. Часть из них свидетельствует о высокой биосовместимости данных наноматериалов. Так, в одной из первых работ Shukla и соавторы изучали вопросы связанные, c цитотоксическим и иммунотоксическим воздействием 4-нм золотых наносфер, функционализированных полилизином, на макрофаги линии RAW 264.7 (Shukla et al., 2005). Было показано, что ЗНЧ не обладали токсичностью, снижали продукцию активных форм кислорода и азота и не индуцировали секрецию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р) (Shukla et al., 2005).

В работе Khan и соавторов, было показано, что 18-нм, золотые наносферы (наночастицы, полученные восстановлением солей золота цитратом натрия, далее для простоты будем называть их «цитратными золотыми наносферами»), по данным МТТ-теста, не проявляли цитотоксичность по отношению к животным клеткам линии HeLa при тестовых дозах 0.2-2 нМ (Khan et al., 2007). Также не было обнаружено признаков генотоксичности. Высокая биосовместимость цитратных золотых наносфер также была продемонстрирована в работе (Villiers et al., 2010). Авторы использовали 10-нм цитратные золотые наносферы и

дендритные клетки в качестве тест-культуры. Жизнеспособность и фенотип дендритных клеток оценивались при помощи проточной цитофлуориметрии. Было показано, что 48 часовая экспозиция клеток с ЗНЧ не приводила к изменению жизнеспособности дендритных клеток, а также не изменяла их функциональную активность.

В работе Gu и соавторов было показано, что 4-нм наносферы, функционализированные полиэтилегликолем (ПЭГ), по данным ТЭМ проникали в ядра клеток линии HeLa, однако при этом не проявляли признаков цитотоксичности. При самой высокой тестовой концентрации ЗНЧ, которая составила 100 мкМ, в тестовой культуре жизнеспособность клеток, по данным МТТ-теста, составила 85% от контроля ^и et а1., 2009).

Большой пласт работ на клеточных культурах свидетельствует о том, что плазмонно-резонансные ЗНЧ не являются биоинертными. В частности, показано, что одним из важнейших факторов, определяющий токсические свойства, является тип их поверхностной функционализации и состав дисперсионной среды. Это особенно актуально для случая несферических частиц, при химическом синтезе которых используются поверхностно-активные вещества. Например, известно, что препараты золотых наностержней характеризуются острой токсичностью (Chuang et а1., 2013). В работе Alkilany и соавторов на культуре клеток линии HT-29 было показано, что цитотоксичность 65*11-нм золотых наностержней полностью связана с молекулами цетилтриметиламмониум бромида (ЦТАБ), используемого для синтеза данных наноматериалов (А1к ^пу et а1., 2009). Препарат наностержней отмывали от дисперсионной среды центрифугированием. Затем сравнивали токсичность супернатанта, который не содержал наностержней, и токсичность исходного препарата наночастиц. Уровень токсичности этих препаратов был примерно одинаков. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в супернатанте содержалось порядка 0.2-0.3 мкМ ЦТАБ. При покрытии наностержней полиакриловой кислотой их цитотоксичность снижалась в 5 раз по сравнению с

ЦТАБ-покрытыми наностержнями. Аналогичный результат был получен для 4, 8 и 12-нм ЦТАБ-покрытых золотых наносфер (Connor et al., 2005). В работе Hauck и соавторов 40*11-нм золотые наностержни были функционализированы полимерной системой, состоящей из полидиаллилдиметиламмоний хлорида и полистирол-сульфоновой кислоты. Авторы показали, что при максимальной тестируемой концентрации 150 мкМ жизнеспособность клеток линии HeLa составляла 90% от контроля по данным МТТ-теста, а уровень генной экспрессии изменялся лишь в 0.35% генов от исследованного количества. При этом уровень экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, не изменялся (Hauck et al., 2008). В качестве стабилизирующих агентов, снижающих токсичность золотых наностержней в условиях in vitro, применяли полиэтиленамин (Chen et al., 2010), ПЭГ (Rayavarapu et al., 2010; DeBrosse et al., 2013), фосфатидилхолин (Takahashi et al., 2006), а также наращиваемую методом Штебера оболочку из диоксида кремния (Huang et al., 2011).

В работе Choi и соавторов показано, что 17-нм золотые наносферы, функционализированные человеческими сывороточными белками, проявляли значительную токсичность по отношению к клеткам по данным МТТ-теста и ЛДГ-теста. IC5024 золотых наночастицы составила 49 мкг Au/мл. (Choi et al., 2012). В работе Jithin и соавторов было показано, что функционализация 5 нм наносфер полиэтиленамином вызывала полное исчезновение их цитотоксичности, тогда как цитратные ЗНЧ того же размера и формы индуцировали в клетках апоптозные изменения (Jithin et al., 2013).

Влияние тестовой дозы плазмонно-резонансных ЗНЧ на проявляемую ими цитотоксичность in vitro было исследовано в работе Soenen и соавторов. Было показано, что выживаемость клеток при финальной концентрации 4-нм наносфер более 50 нМ снижалась за счет повышения уровня содержания АФК в клетках. При концентрациях 200 нМ деформировались актиновые и тубулиновые компоненты цитоскелета. Это снижало темпы клеточной пролиферации и дифференцировки. Наночастицы при концентрации 20 нМ тормозили рост клеток

линии PC12. При концентрации частиц 10 нМ и ниже токсические эффекты не были обнаружены ни одним из использовавшихся методов (Soenen et al., 2012). В работе Pernodet и соавторов показано цитотоксическое действие 14-нм цитратных золотых наносфер на фибробласты. Экспозиция клеток с наносферами вызывала формирование аномальных актиновых филаментов и конструкций внеклеточного матрикса. Снижалась скорость пролиферации, степень адгезии и подвижность фибробластов (Pernodet et al., 2006). При этом максимальная тестовая доза составляла 4 мМ, что в миллион раз больше, чем в работе (Khan et al., 2007), где использовались аналогичные наночастицы.

Размерная зависимость цитотоксичности плазмонно -резонансных ЗНЧ в условиях in vitro является предметом обсуждения. С одной стороны, однозначно показано, что размер ЗНЧ является важнейшим параметром, обуславливающим их поступление в клетку. Наиболее эффективным проникновением в клетку посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза отличаются золотые наноматериалы, имеющие диаметр порядка 30-50 нм (Dykman, Khlebtsov, 2014). При этом не всегда цитотоксичность наночастиц коррелирует со степенью их проникновения внутрь клетки (Gu et al., 2009; Vetten et al., 2013). Важность размера как фактора цитотоксичности ЗНЧ постулируется в работе (Vijayakumar, Ganesan, 2013). Авторы оценивали цитотоксичность цитратных золотых наносфер, имеющих средние размеры 5, 6, 8, 10, 17, 25 и 30 нм. Показано, что для клеток линии MCF-7 наиболее токсичными оказались 5 - нм и 30 - нм ЗНЧ. Так, IC5024 для 5-нм ЗНЧ составила примерно 78 мкг Au/мл. Для 30-нм ЗНЧ IC5024 составила 57 мкг Au/мл. Наночастицы другого размера не проявляли цитотоксические свойства даже при тестовых концентрациях, превышающих указанные в 4-5 раз. На важность размера наночастиц для оценки токсических эффектов ЗНЧ указывают Bajak и соавторы. Они показали, что 5-нм ЗНЧ изменяли экспрессию генов, кодирующих некоторые селенопротеины: увеличивали экспрессию гена GPX 2, снижали уровень экспрессии генов SELT и SELK (Bajak et al., 2015). С другой стороны, в работе Tatini и соавторов не было

обнаружено существенного размерного цитоксического эффекта для ПЭГ -покрытых золотых наностержней со средними эффективными радиусами от 5 до 20 нм (Tatini et al., 2014).

Форма ЗНЧ также рассматривается некоторыми исследователями как фактор, определяющий их цитотоксичность. В одной из работ авторы исследовали токсические свойства 43-нм ЦТАБ-покрытых наносфер и 38*17-нм ЦТАБ-покрытых наностержней методом импедансной спектроскопии. IC5024 наносфер составила 0.2 мкг Au/мл по данным измерения импеданса, а для наностержней значение IC5024 составило 16.3 мкг Au/мл (Tarantola et al., 2011). Wozniak и соавторы сравнивали цитотоксичность пяти типов золотых наночастиц различной формы: 10-нм наносфер, 390-нм «наноцветов», 41-нм наностержней, 160-нм нанопризм и 240-нм нанозвезд. Наиболее токсичными разновидностями оказались наносферы и наностержни, но, на наш взгляд, говорить о форме как факторе цитотоксичности в данном случае не приходится, поскольку для синтеза и стабилизации наночастиц использовались различные химические вещества и наночастицы были различного размера (Wozniak et al., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чумаков Даниил Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бучарская А.Б., Дихт Н.И., Афанасьева Г.А., Терентюк Г.С., Захарова Н.Б., Маслякова Г.Н., Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г. Оценка молекулярных маркеров межклеточного взаимодействия и перекисного окисления липидов у крыс c аллоксановым диабетом и перевитым раком печени при внутривенном введении золотых наностержней // Саратовский научно-медицинский журнал. 2015. Т. 11. № 2. C. 107-112.

2. Бучарская А.Б., Терентюк Г.С., Маслякова Г.Н., Матвеева О.В., Наволокин Н.А., Дихт Н.И., Хлебцов Н.Г., Хлебцов Б.Н. Морфофункциональные изменения во внутренних органах и перевитой опухоли печени при внутривенном введении золотых наностержней у крыс с сахарным диабетом и перевитой опухолью // Известия Саратовского университета. 2012. Т. 12. № 2. С. 31-37.

3. Великородная Ю.И., Почепцов А.Я., Соколов О.И., Богатырев В.А., Дыкман Л.А. Влияние золотых наночастиц на процессы пролиферации и апоптоза при сперматогенезе у крыс // Российские нанотехнологии. 2015. Т. 10, № 9-10. С. 116119.

4. Дементьева О.В., Карцева М.Е., Сухов В.М., Рудой В.М. Температурно-временная эволюция ультрамалых затравочных золотых наночастиц и синтез плазмонных нанооболочек // Коллоидный журнал. 2017. Т. 79. C. 562-568.

5. Дыкман Л.А., Богатырев В.А., Щеголев С.Ю., Хлебцов Н.Г. Золотые наночастицы: синтез, свойства, биомедицинское применение. Москва: Наука, 2008. 319 с.

6. Дыкман Л.А., Хлебцов Н.Г. Золотые наночастицы в биологии и медицине: достижения последних лет и перспективы // Acta Naturae. 2011. Т. 3. №2. С. 36-58.

7. Захидов С.Т., Муджири Н.М., Рудой В.М., Дементьева О.В., Макаров А.А., Зеленина И.А., Маршак Т.Л. Золотые наночастицы: мутаген, антимутаген, комутаген? // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2017. № 3. С. 213-217.

8. Захидов С.Т., Павлюченкова С.М., Самойлов А.В., Муджири Н.М., Маршак Т.Л., Рудой В.М., Дементьева О.В., Зеленина И.А., Скуридин С.Г., Евдокимов Ю.М. Хроматин сперматозоидов быков не защищен от действия ультрамалых золотых наночастиц // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2013. № 6. C. 645-652.

9. Захидов С.Т., Рудой В.М., Дементьева О.В., Муджири Н.М., Макарова И.В., Зеленина И.А., Андреева Л.Е., Маршак Т.Л. Влияние ультрамалых золотых наночастиц на хроматин нативных спермиев мышей // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2015. № 6. C. 565-572.

10. Миронов А.Ф., Нокель А.Ю. Пат. 2128993 Российская федерация, A 61 K 31/40, 9/19. Фармакологическое средство фотогем для фотодинамической терапии рака. Заявитель и патентообладатель Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Заявка № 96106002/14, заявл. 27.03.1996, опубл. 20.04.1999. Бюл. № 12. 4 c.

11. Муджири Н.М., Захидов С.Т., Рудой В.М., Дементьева О.В., Макаров А.А., Макарова И.В., Зеленина И.А., Андреева Л.Е., Маршак Т.Л. Цитогенетическая активность золотых наночастиц в половых и соматических клетках мышей линии 129 с нонсенс-мутацией в гене ДНК-полимеразы йота // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2018. Т. 2. C. 137-143.

12. Цыганова Н.А., Хайруллин Р.М., Терентюк Г.С., Хлебцов Б.Н., Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Ерыков С.Н., Хлебцов Н.Г. Проницаемость пегилированных золотых наночастиц через гематоплацентарный барьер крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157, № 3. С. 366-370.

13. Abadeer N.S., Murphy C.J. Recent progress in cancer thermal therapy using gold nanoparticles // The Journal of physical chemistry C. 2016. V. 120. P. 4691-4716.

14. Afifi M.M., El Sheikh S.M., Abdelsalam M.M., Ramadan H., Omar T.A., El Tantawi M., Abdel-Razek K.M., Mohamed M. Therapeutic efficacy of plasmonic photothermal nanoparticles in hamster buccal pouch carcinoma // Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology. 2013. V. 115. P. 743-751.

15. Afifi M,. Saddick S., Abu Zinada O.A. Toxicity of silver nanoparticles on the brain of Oreochromis niloticus and Tilapia zillii // Saudi J. Biol. Sci. 2016. V. 23. P. 754-760.

16. Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J. Photodynamic therapy of cancer: an update // CA: a cancer journal for clinicans. 2011. V. 61. P. 250-281.

17. Akiyama Y., Mori T., Katayama Y., Niidome T. The effects of PEG grafting level and injection dose on gold nanorod biodistribution in the tumor-bearing mice // Journal of controlled release. V. 139. P. 81-84.

18. Aldewachi H., Chalati T., Woodroofe M.N., Bricklebank N., Sharrack B., Gardiner P. Gold nanoparticle-based colorimetric biosensors // Nanoscale. 2017. V. 10. P. 18-33.

19. Ali M.R., Panikkanvalappil S.R., El-Sayed M.A. Enhancing the efficiency of gold nanoparticles treatment of cancer by increasing their rate of endocytosis and cell accumulation using rifampicin // Journal of the American chemical society. 2014. V. 136. P. 4464-4467.

20. Alkilany A.M., Frey R.L., Ferry J.L., Murphy C.J. Gold nanorods as nanoadmicelles: 1-naphthol partitioning into a nanorod-bound surfactant bilayer // Langmuir. 2008. V. 24. P. 10235-10239.

21. Alkilany A.M., Murphy C.J. Toxicity and cellular uptake of gold nanoparticles: what we have learned so far? // J. Nanopart. Res. 2010. V. 12. P. 2313-2333.

22. Alkilany A.M., Nagaria P.K., Hexel C.R., Shaw T.J., Murphy C.J., Wyatt M.D. Cellular uptake and cytotoxicity of gold nanorods: molecular origin of cytotoxicity and surface effects // Small. 2009. V. 5. P. 701-708.

23. Almeida J.P., Figueroa E.R., Drezek R.A. Gold nanoparticle mediated cancer immunotherapy // Nanomedicine. 2014. V. 10. P. 503-514.

24. Arosio D., Manzoni L., Araldi E.M., Scolastico C. Cyclic RGD functionalized gold nanoparticles for tumor targeting // Bioconjugate chemistry. 2011. V. 22. P. 664-672.

25. Averitt R.D., Westcott S.L., Halas N.J. Linear optical properties of gold nanoshells // Journal of the optical society of America B. 1999. V. 16. P. 1824-1832.

26. Ayala-Orozco C., Urban C., Bishnoi S., Urban A., Charron H., Mitchell T., Shea M., Nanda S., Schiff R., Halas N., Joshi A. Sub-100nm gold nanomatryoshkas improve photo-thermal therapy efficacy in large and highly aggressive triple negative breast tumors // Journal of controlled release. 2014. V. 191. P. 90-97.

27. Ayala-Orozco C., Urban C., Knight M.W., Urban A.S., Neumann O., Bishnoi S.W., Mukherjee S., Goodman A.M., Charron H., Mitchell T., Shea M., Roy R., Nanda S., Schiff R., Halas N.J., Joshi A. Au nanomatryoshkas as efficient near-infrared photothermal transducers for cancer treatment: benchmarking against nanoshells // ACS Nano. 2014. V. 8. P. 6372-6381.

28. Bagley A.F., Hill S., Rogers G.S., Bhatia S.N. Plasmonic photothermal heating of intraperitoneal tumors through the use of an implanted near-infrared source // ACS Nano. 2013. V. 7. P. 8089-8097.

29. Bajak E., Fabbri M., Ponti J., Gioria S., Ojea-Jiménez I., Collotta A., Mariani V., Gilliland D., Rossi F., Gribaldo L. Changes in Caco-2 cells transcriptome profiles upon exposure to gold nanoparticles // Toxicology letters. 2015. V. 233. P. 187-199.

30. Balasubramanian S.K., Jittiwat J., Manikandan J., Ong C.N., Yu L.E., Ong W.Y. Biodistribution of gold nanoparticles and gene expression changes in the liver and spleen after intravenous administration in rats // Biomaterials. 2010. V. 31. P. 20342042.

31. Bayat Mokhtari R., Homayouni T.S., Baluch N., Morgatskaya E., Kumar S., Das B., Yeger H. Combination therapy in combating cancer // Oncotarget. 2017. V. 8. P. 3802238043.

32. Bear A.S., Kennedy L.C., Young J.K., Perna S.K., Mattos Almeida J.P., Lin A.Y., Eckels P.C., Drezek R.A., Foster A.E. Elimination of metastatic melanoma using gold nanoshell-enabled photothermal therapy and adoptive T cell transfer // PLOS one. 2013. V. 8. P. e69073.

33. Behra R., Wagner B., Sgie L., Kistler D. Colloidal stability and toxicity of gold nanoparticles and gold chloride on Chlamydomonas reinhardtii // Aquatic geochemistry. 2015. V.21. P. 331-342.

34. Bindoli A., Rigobello M., Scutari G., Gabbiani C., Casini A., Messori L. Thioredoxin reductase: A target for gold compounds acting as potential anticancer drugs // Coord. Chem. Rev. 2009. V. 253. P. 1692-1707.

35. Boda S.K., Broda J., Schiefer F., Weber-Heynemann J., Hoss M., Simon U., Basu B., Jahnen-Dechent W. Cytotoxicity of ultrasmall gold nanoparticles on planktonic and biofilm encapsulated gram-positive Staphylococci // Small. 2015. V. 11. P. 3183-3193.

36. Bogatyrev V.A., Golubev A.A., Selivanov N.Y., Prilepskii A.Y., Bukina O.G., Pylaev T.E., Bibikova O.A., Dykman L.A., Khlebtsov N.G. Laboratory test system for the evaluation of nanomaterial toxicity on Dunaliella salina microalgae // Nanotechnol. Russia. 2015. V. 10. P. 109-119.

37. Brann T., Patel D., Chauhan R., James K.T., Bates P.J., Malik M.T., Keynton R.S., O'Toole M.G. Gold nanoplates as cancer-targeted photothermal actuators for drug delivery and triggered release // Journal of nanomaterials. 2016. V. 2016. P. 1-11.

38. Braun G.B., Pallaoro A., Wu G., Missirlis D., Zasadzinski J.A., Tirrell M., Reich N.O. Laser-activated gene silencing via gold nanoshell-siRNA conjugates // ACS Nano. 2009. V. 3. P. 2007-2015.

39. Broda J., Küster A., Westhues S., Fahrenkamp D., Vogg A.T., Steitz J., Mottaghy F.M., Müller-Newen G., Simon U. Assessing the intracellular integrity of phosphine-stabilized ultrasmall cytotoxic gold nanoparticles enabled by fluorescence labeling // Advanved healthcare materials. 2016. V.5. P. 3118-3128.

40. Brown C.L., Whitehouse M.W., Tiekink E.R., Bushell G.R. Colloidal metallic gold is not bio-inert // Inflammopharmacology. 2008. V. 16. P. 133-137.

41. Brunt E.M., Gouw A.S., Hubscher S.G., Tiniakos D.G., Bedossa P., Burt A.D., Callea F., Clouston A.D., Dienes H.P., Goodman Z.D., Roberts E.A., Roskams T., Terracciano L., Torbenson M.S., Wanless I.R. Pathology of the liver sinusoids // Histopathology. 2014. V. 64. P. 907-920.

42. Brust M., Walker M., Bethell D., Schiffrin D.J., Whyman R. Synthesis of thiol-derivatised gold nanoparticles in a two-phase liquid-liquid system // Journal of the chemical society, chemical communications. 1994. V. 7. P. 801-802.

43. Bucharskaya A., Maslyakova G., Terentyuk G., Yakunin A., Avetisyan Y., Bibikova O., Tuchina E., Khlebtsov B., Khlebtsov N., Tuchin V. Towards effective photothermal/photodynamic treatment using plasmonic gold nanoparticles // International journal of molecular sciences. 2016. V. 17. P. E1259.

44. Cabeza V.S., Kuhn S., Kulkarni A.A., Jensen K.F. Size-controlled flow synthesis of gold nanoparticles using a segmented flow microfluidic platform // Langmuir. 2012. V. 28. P. 7007-7013.

45. Caldwell C., Kannan R., Katti K.V. Laminin receptor specific therapeutic gold nanoparticles (198AuNP-EGCg) show efficacy in treating prostate cancer // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 2012. V. 109. P. 12426-12431.

46. Cao F., Yan M., Liu Y., Liu L., Ma G. Photothermally controlled MHC class I restricted CD8+ T-Cell responses elicited by hyaluronic acid decorated gold nanoparticles as a vaccine for cancer immunotherapy // Advanced healthcare materials. 2018. V. 7. P. e1701439.

47. Cassano D., Pocovi-Martinez S., Violani V. Ultrasmall-in-nano approach: enabling the translation of metal nanomaterials to clinics // Bioconjugate chemistry. 2018. V. 29. P. 4-16.

48. Cataldi M., Vigliotti C., Mosca T., Cammarota M., Capone D. Emerging role of the spleen in the pharmacokinetics of monoclonal antibodies, nanoparticles and exosomes // International journal of molecular sciences. 2017. V. 18. P. E1249.

49. Chakraborty S., Babanova S., Rocha R.C., Desireddy A., Artyushkova K., Boncella A.E., Atanassov P., Martinez J.S. A hybrid DNA-templated gold nanocluster for enhanced enzymatic reduction of oxygen // Journal of the American Chemical Society. 2015. V. 137. P. 11678-11687.

50. Chanda N., Kattumuri V., Shukla R., Zambre A., Katti K., Upendran A., Kulkarni R.R., Kan P., Fent G.M., Casteel S.W., Smith C.J., Boote E., Robertson J.D., Cutler C., Lever J.R., Katti K.V., Kannan R. Bombesin functionalized gold nanoparticles show in vitro and in vivo cancer receptor specificity // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 2010. V. 107. P. 8760-8765.

51. Chen W.R., Adams R.L., Carubelli R., Nordquist R.E. Laser-photosensitizer assisted immunotherapy: a novel modality for cancer treatment // Cancer letters. 1997. V. 115. P. 25-30.

52. Chen Y.S., Frey W., Kim S., Kruizinga P., Homan K., Emelianov S. Silica-coated gold nanorods as photoacoustic signal nanoamplifiers // Nano Letters. 2011. V. 11. P. 348-354.

53. Chen J., Glaus C., Laforest R., Zhang Q., Yang M., Gidding M., Welch M.J., Xia Y. Gold nanocages as photothermal transducers for cancer treatment // Small. 2010. V. 6. P. 811-817.

54. Chen Y.S., Hung Y.C., Liau I., Huang G.S. Assessment of the In Vivo toxicity of gold nanoparticles // Nanoscale research letters. 2009. V. 4. P. 858-864.

55. Chen S., Ji Y., Lian Q., Wen Y., Shen H., Jia N. Gold nanorods coated with multilayer polyelectrolyte as intracellular delivery vector of antisense oligonucleotides // Nano biomedicine and engineering. 2010. V. 2. P. 19-31.

56. Chen C.L., Kuo L.R., Chang C.L., Hwu Y.K., Huang C.K., Lee S.Y., Chen K., Lin S.J., Huang J.D., Chen Y.Y. In situ real-time investigation of cancer cell photothermolysis mediated by excited gold nanorod surface plasmons // Biomaterials. 2010. V. 31. P. 4104-412.

57. Chen S., Murray R.W. Arenethiolate monolayer-protected gold clusters // Langmuir. 1999. V. 15. P. 682-689.

58. Choi C.H., Alabi C.A., Webster P., Davis M.E. Mechanism of active targeting in solid tumors with transferrin-containing gold nanoparticles // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 2010. V. 107. P. 12351240.

59. Cho W.S., Cho M., Jeong J., Choi M., Cho H.Y., Han B.S., Kim S.H., Kim H.O., Lim Y.T., Chung B.H., Jeong J. Acute toxicity and pharmacokinetics of 13 nm-sized PEG-coated gold nanoparticles // Toxicology and applied pharmacology. 2009. V. 236. P. 16-24.

60. Choi S.Y., Jeong S., Jang S.H., Park J., Park J.H., Ock K.S., Lee S.Y., Joo S.W. In vitro toxicity of serum protein-adsorbed citrate-reduced gold nanoparticles in human lung adenocarcinoma cells // Toxicol. in Vitro. 2012. V. 26. P. 229-237.

61. Chuang S.M., Lee Y.H., Liang R.Y., Roam G.D., Zeng Z.M., Tu H.F., Wang S.K., Chueh P.J. Extensive evaluations of the cytotoxic effects of gold nanoparticles // Biochimica et biophysica acta. 2013. V. 1830. P. 4960-4973.

62. Connor E.E., Mwamuka J., Gole A., Murphy C.J., Wyatt M.D. Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity // Small. 2005. V. 1. P. 325-327

63. Corbo C., Molinaro R., Parodi A., Toledano Furman N.E., Salvatore F., Tasciotti E. The impact of nanoparticle protein corona on cytotoxicity, immunotoxicity and target drug delivery // Nanomedicine. 2016. V. 11. P. 81-100.

64. Dam D.H., Culver K.S., Kandela I., Lee R.C., Chandra K., Lee H., Mantis C., Ugolkov A., Mazar A.P., Odom T.W. Biodistribution and in vivo toxicity of aptamer-loaded gold nanostars // Nanomedicine. 2015. V. 11. P. 671-679.

65. Day E.S., Zhang L., Thompson P.A., Zawaski J.A., Kaffes C.C., Gaber M.W., Blaney S.M., West J.L. Vascular-targeted photothermal therapy of an orthotopic murine glioma model // Nanomedicine. 2012. V. 7. P. 1133-1148.

66. DeBrosse M.C., Comfort K.K., Untener E.A., Comfort D.A., Hussain S.M. High aspect ratio gold nanorods displayed augmented cellular internalization and surface chemistry mediated cytotoxicity // Materials science and engineering C. 2013. V. 33. P. 4094-4100.

67. De Jong W.H., Hagens W.I., Krystek P., Burger M.C., Sips A.J., Geertsma R.E. Particle size-dependent organ distribution of gold nanoparticles after intravenous administration // Biomaterials. 2008. V. 29. P. 1912-1929.

68. Ding F., Li Y., Liu J., Liu L., Yu W., Wang Z., Ni H., Liu B., Chen P. Overendocytosis of gold nanoparticles increases autophagy and apoptosis in hypoxic human renal proximal tubular cells // International journal of nanomedicine. 2014. V. 9. P. 4317-4330.

69. Dickerson E.B., Dreaden E.C., Huang X., El-Sayed I.H., Chu H., Pushpanketh S., McDonald J.F., El-Sayed M.A. Gold nanorod assisted near-infrared plasmonic photothermal therapy (PPTT) of squamous cell carcinoma in mice // Cancer letters. 2008. V. 269. P. 57-66.

70. Dreaden E.C., Alkilany A.M., Huang X., Murphy C.J., El-Sayed M.A. The golden age: gold nanoparticles for biomedicine // Chemical society reviews. 2012. V. 41. P. 2740-2749.

71. Duff D.G., Baiker A., Edwards P.P. A new hydrosol of gold clusters. 1. Formation and particle size variation // Langmuir. 1993. V. 9. P. 2301-2309.

72. Dykman L.A., Khlebtsov N.G. Uptake of engineered gold nanoparticles into mammalian cells // Chemical reviews. 2014. V. 114. P. 1258-1288.

73. Elbialy N., Abdelhamid M., Youssef T. Low power argon laser-induced thermal therapy for subcutaneous Ehrlich carcinoma in mice using spherical gold nanoparticles // Journal of biomedical nanotechnology. 2010. V. 6. P. 687-693.

74. El-Sayed I.H., Huang X., El-Sayed M.A. Selective laser photo-thermal therapy of epithelial carcinoma using anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles // Cancer letters. 2006. V. 239. P. 129-135.

75. Fan C., Zheng W., Fu X., Li X., Wong Y.S., Chen T. Enhancement of auranofin-induced lung cancer cell apoptosis by selenocystine, a natural inhibitor of TrxR1 in vitro and in vivo // Cell death & disease. 2014. V. 5. P. e1191.

76. Feichtmeier N.S., Walther P., Leopold K. Uptake, effects, and regeneration of barley plants exposed to gold nanoparticles // Environmental science and pollution research international. 2015. V. 22. P. 8549-8558.

77. Ferry J.L., Craig P., Hexel C., Sisco P., Frey R., Pennington P.L., Fulton M.H., Scott I.G., Decho A.W., Kashiwada S., Murphy C.J., Shaw T.J. Transfer of gold nanoparticles from the water column to the estuarine food web // Nature nanotechnology. 2009. V. 4. P. 441-444.

78. Field S.B., Bleehen N.M. Hyperthermia in the treatment of cancer // Cancer treatment reviews. 1979. V. 6. P. 63-94.

79. Fischer N.O., McIntosh C.M., Simard J.M., Rotello V.M. Inhibition of chymotrypsin through surface binding using nanoparticle-based receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002. V. 99. P. 5018-5022.

80. Fratoddi I., Venditti I., Cametti C., Russo M.V. How toxic are gold nanoparticles? The state-of-the-art // Nano Research. 2015. V. 8. P. 1771-1799.

81. Freund Y.R., Riccio E.S., Phillips S.J., Dousman .L, MacGregor J.T. Pyrimethamine impairs host resistance to infection with Listeria monocytogenes in BALB/c mice // Toxicological science. 1998. V. 42. P. 91-98.

82. Gad S.C., Sharp K.L., Montgomery C., Payne J.D., Goodrich G.P. Evaluation of the toxicity of intravenous delivery of auroshell particles (gold-silica nanoshells) // International journal of toxicology. 2012. V. 31. P. 584-594.

83. Gao L., Fei J., Zhao J., Li H., Cui Y., Li J. Hypocrellin-loaded gold nanocages with high two-photon efficiency for photothermal/photodynamic cancer therapy in vitro // ACS Nano. 2012. V. 6. P. 8030-8040.

84. Gao X.Y., Li K., Jiang L.L., He M.F., Pu C.H., Kang D., Xie J. Developmental toxicity of auranofin in zebrafish embryos // Journal of applied toxicology. 2017. V. 37. P. 602-610.

85. Gao Y., Li Y., Wang Y., Chen Y., Gu J., Zhao W., Ding J., Shi J. Controlled synthesis of multilayered gold nanoshells for enhanced photothermal therapy and SERS detection // Small. 2015. V. 11. P. 77-83.

86. Garcia Calavia P., Chambrier I., Cook M.J., Haines A.H., Field R.A., Russell D.A. Targeted photodynamic therapy of breast cancer cells using lactose-phthalocyanine functionalized gold nanoparticles // Journal of colloid and interface science. 2018. V. 512. P. 249-259.

87. Goldberg S.N., Gazelle G.S., Mueller P.R. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance // AJR. American journal of roentgenology. 2000. V. 174. P. 323331.

88. Goodman C.M., McCusker C.D., Yilmaz T., Rotello V.M. Toxicity of gold nanoparticles functionalized with cationic and anionic side chains // Bioconjugate chemistry. 2004. V. 15. P. 897-900.

89. Gorelikov I., Matsuura N. Single-step coating of mesoporous silica on cetyltrimethyl ammonium bromide-capped nanoparticles // Nano letters. 2008. V. 8. P. 369-373.

90. Greish K. Enhanced permeability and retention (EPR) effect for anticancer nanomedicine drug targeting // Methods in molecular biology. 2010. V. 624. P. 25-37.

91. Gu Y.J., Cheng J., Lin C.C., Lam Y.W., Cheng S.H., Wong W.T. Nuclear penetration of surface functionalized gold nanoparticles // Toxicology and applied pharmacology. 2009. V. 237. P. 196-204.

92. Habash R.W., Bansal R., Krewski D., Alhafid H.T. Thermal therapy, Part III: ablation techniques // Critical reviews in biomedical engineering. 2007. V. 35. P. 37121.

93. Hahn G.M., Braun J., Har-Kedar I. Thermochemotherapy: synergism between hyperthermia (42-43 degrees) and adriamycin (of bleomycin) in mammalian cell inactivation // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 1975. V. 72. P. 937-940.

94. Hainfeld J.F., Slatkin D.N., Focella T.M, Smilowitz H.M. Gold nanoparticles: A new X-ray contrast agent // The British journal of radiology. 2006. V. 79. P. 248-253.

95. Heller W., Pugh T.L. "Steric" stabilization of colloidal solutions by adsorption of flexible macromolecules // Journal of polymer science. 1960. V. 47. P. 203-217.

96. Hauck T.S., Ghazani A.A., Chan W.C. Assessing the effect of surface chemistry on gold nanorod uptake, toxicity, and gene expression in mammalian cells // Small. 2008. V.4. P. 153-159.

97. Hauck T.S., Jennings T.L., Yatsenko T., Kumaradas J.C., Chan W.C.W. Enhancing the toxicity of cancer chemotherapeutics with gold nanorod hyperthermia // Advanced materials. 2008. V. 20. P. 3832-3838.

98. Herbst R.S. Review of epidermal growth factor receptor biology // International journal of radiation oncology, biology, physics. 2004. V. 59. P. 21-26.

99. Hillyer J.F., Albrecht R.M. Gastrointestinal persorption and tissue distribution of differently sized colloidal gold nanoparticles // Journal of pharmaceutical sciences. 2001. V. 90. P. 1927-1936.

100. Hirsch L.R., Stafford R.J., Bankson J.A., Sershen S.R., Rivera B., Price R.E., Hazle J.D., Halas N.J., West J.L. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 2003. V. 100. P. 13549-13554.

101. Huang P., Bao L., Zhang C., Lin J., Luo T., Yang D., He M., Li Z., Gao G., Gao B., Fu S., Cui D. Folic acid-conjugated silica-modified gold nanorods for X-ray/CT imaging-guided dual-mode radiation and photo-thermal therapy // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 9796-9809.

102. Huang X., El-Sayed I.H., Yi X., El-Sayed M. Gold nanoparticles: catalyst for the oxidation of NADH to NAD+ // Journal of photochemistry and photobiology B: biology. 2005. V. 81. P. 76-83.

103. Huang X., Jain P.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanoparticles // Lasers in medical science. 2008. V. 23. P. 217-228.

104. Huang X., El-Sayed I.H., Qian W., El-Sayed M.A. Cancer cell imaging and photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods // Journal of the American chemical society. 2006. V. 128. P. 2115-2120.

105. Huang X., Kang B., Qian W., Mackey M.A, Chen P.C., Oyelere A.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Comparative study of photothermolysis of cancer cells with nuclear-targeted or cytoplasm-targeted gold nanospheres: continuous wave or pulsed lasers // Journal of biomedical optics. 2010. V. 15. P. 0580021-0580027.

106. Huang X., Peng X., Wang Y., Wang Y., Shin D.M., El-Sayed M.A., Nie S. A reexamination of active and passive tumor targeting by using rod-shaped gold nanocrystals and covalently conjugated peptide ligands // ACS Nano. 2010 V. 4. P. 5887-5896.

107. Hueso J.L., Sebastian V., Mayoral A., Uson L., Arruebo M., Santamaria J. Beyond gold: rediscovering tetrakis-(hydroxymethyl)-phosphonium chloride (THPC) as an effective agent for the synthesis of ultra-small noble metal nanoparticles and Pt-containing nanoalloys // RSC Advances. 2013. V.3. P. 10427-10433.

108. Huschka R., Barhoumi A., Liu Q., Roth J.A., Ji L., Halas N.J. Gene silencing by gold nanoshell-mediated delivery and laser-triggered release of antisense oligonucleotide and siRNA // ACS Nano. 2012. V. 6. P. 7681-7691.

109. Huschka R., Zuloaga J., Knight M.W., Brown L.V., Nordlander P., Halas N.J. Light-induced release of DNA from gold nanoparticles: nanoshells and nanorods // Journal of the American chemical society. 2011. V. 133. P. 12247-12255.

110. Huhn J., Carrillo-Carrion C., Soliman N.G., Pfeiffer C., Valdeperez D.,Masood A., Chakraborty I., Zhu L., Gallego M., Yue Z., Carill M., Feilu N., Escudero A., Alkilany A.A., Pelaz B., del Pino P. Parak W.J. Selected standard protocols for the synthesis, phase transfer, and characterization of inorganic colloidal nanoparticles // Chemistry of materials. 2017. V. 29. P. 399-461.

111. Jang B., Park J.Y., Tung C.H., Kim I.H., Choi Y. Gold nanorod-photosensitizer complex for near-infrared fluorescence imaging and photodynamic/photothermal therapy in vivo // ACS Nano. 2011. V. 5. P. 1086-1094.

112. Jiang X., Du B., Huang Y., Zheng J. Ultrasmall noble metal nanoparticles: Breakthroughs and biomedical implications // Nano today. 2018. V. 21. P. 106-125.

113. Jin H., Yang P., Cai J., Wang J., Liu M. Photothermal effects of folate-conjugated Au nanorods on HepG2 cells // Applied microbiology and biotechnology. 2012. V. 94. P. 1199-1208.

114. Kattumuri V., Katti K., Bhaskaran S., Boote E.J., Casteel S.W., Fent G.M., Robertson D.J., Chandrasekhar M., Kannan R., Katti K.V. Gum arabic as a phytochemical construct for the stabilization of gold nanoparticles: in vivo pharmacokinetics and X-ray-contrast-imaging studies // Small. 2007. V. 3. P. 333-341.

115. Ke H., Yue X., Wang J., Xing S., Zhang Q., Dai Z., Tian J., Wang S., Jin Y. Gold nanoshelled liquid perfluorocarbon nanocapsules for combined dual modal ultrasound/CT imaging and photothermal therapy of cancer // Small. 2014. V. 10. P. 1220-1227.

116. Ke H., Wang J., Dai Z., Jin Y., Qu E., Xing Z., Guo C., Yue X., Liu J. Gold-nanoshelled microcapsules: a theranostic agent for ultrasound contrast imaging and photothermal therapy // Angewandte Chemie. 2011. V. 50. P. 3017-3021.

117. Kessel D. Hematoporphyrin and HPD: photophysics, photochemistry and phototherapy // Photochemistry and photobiology. 1984. V. 39. P. 851-859.

118. Kim J., Chhour P., Hsu J., Litt H.I., Ferrari V.A., Popovtzer R., Cormode D.P. Use of nanoparticle contrast agents for cell tracking with computed tomography // Bioconjugate chemistry. 2017. V. 28. P. 1581-1597.

119. Khan S.A., Kanchanapally R., Fan Z., Beqa L., Singh A.K., Senapati D., Ray P.C. A gold nanocage-CNT hybrid for targeted imaging and photothermal destruction of cancer cells // Chemical communications. 2012. V. 48. P. 6711-6713.

120. Khan J.A., Pillai B., Das T.K., Singh Y., Maiti S. Molecular effects of uptake of gold nanoparticles in HeLa cells // Chembiochem: a European journal of chemical biology. 2007. V. 8. P. 1237-1240.

121. Khlebtsov N., Dykman L. Biodistribution and toxicity of engineered gold nanoparticles: a review of in vitro and in vivo studies // Chemical society reviews. 2011. V. 40. P. 1647-1671.

122. Khlebtsov B., Panfilova E., Khanadeev V., Bibikova O., Terentyuk G., Ivanov A., Rumyantseva V., Shilov I., Ryabova A., Loshchenov V., Khlebtsov N.G. Nanocomposites containing silica-coated gold-silver nanocages and Yb-2,4-dimethoxyhematoporphyrin: multifunctional capability of IR-luminescence detection, photosensitization, and photothermolysis // ACS Nano. 2011. V. 5. P. 7077-7089.

123. Kuo W.S., Chang C.N., Chang Y.T., Yang M.H., Chien Y.H., Chen S.J., Yeh C.S. Gold nanorods in photodynamic therapy, as hyperthermia agents, and in near-infrared optical imaging // Angewandte Chemie. 2010. V. 49. P. 2711-2715.

124. Kuo W.S., Chang Y.T., Cho K.C., Chiu K.C., Lien C.H., Yeh C.S., Chen S.J. Gold nanomaterials conjugated with indocyanine green for dual-modality photodynamic and photothermal therapy // Biomaterials. 2012. V. 33. P. 3270-3278.

125. Larguinho M., Correia D., Diniz M.S., Baptista P.V. Evidence of one-way flow bioaccumulation of gold nanoparticles across two trophic levels // J. Nanopart. Res. 2014. V. 16. P. e2549.

126. Lopez-Chaves C., Soto-Alvaredo J., Montes-Bayon M., Bettmer J., Llopis J., Sanchez-Gonzalez C. Gold nanoparticles: distribution, bioaccumulation and toxicity. In vitro and in vivo studies // Nanomedicine. 2018. V. 14. P. 1-12.

127. Lasagna-Reeves C., Gonzalez-Romero D., Barria M.A., Olmedo I., Clos A., Sadagopa Ramanujam V.M., Urayama A., Vergara L., Kogan M.J., Soto C. Bioaccumulation and toxicity of gold nanoparticles after repeated administration in mice // Biochemical and biophysical research communications. 2010. V. 393. P. 649655.

128. Lee E., Jeon H., Lee M., Ryu J., Kang C., Kim S., Jung J., Kwon Y. Molecular origin of AuNPs-induced cytotoxicity and mechanistic study // Scientific reports. 2019. V. 9. P. 2494-2507.

129. Li Y., Gobin A.M., Dryden G.W., Kang X., Xiao D., Li S.P., Zhang G., Martin R.C. Infrared light-absorbing gold/gold sulfide nanoparticles induce cell death in esophageal adenocarcinoma // International journal of nanomedicine. 2013. V. 8. P. 2153-2161.

130. Li J.L., Gu M. Surface plasmonic gold nanorods for enhanced two-photon microscopic imaging and apoptosis induction of cancer cells // Biomaterials. 2010. V. 31. P. 9492-9498.

131. Lin A.Y., Young J.K., Nixon A.V., Drezek R.A. Encapsulated Fe3O4 /Ag complexed cores in hollow gold nanoshells for enhanced theranostic magnetic resonance imaging and photothermal therapy // Small. 2014. V. 10. P. 3246-3251.

132. Lin J., Wang S., Huang P., Wang Z., Chen S., Niu G., Li W., He J., Cui D., Lu G., Chen X., Nie Z. Photosensitizer-loaded gold vesicles with strong plasmonic coupling effect for imaging-guided photothermal/photodynamic therapy // ACS Nano. 2013. V. 7. P. 5320-5329.

133. Liu K., He Z., Byrne H.J., Curtin J.F., Tian F. Investigating the role of gold nanoparticle shape and size in their toxicities to fungi // International journal of environmental research and public health. 2018. V. 15. P. E998.

134. Liu H., Liu T., Wu X., Li L., Tan L., Chen D., Tang F. Targeting gold nanoshells on silica nanorattles: a drug cocktail to fight breast tumors via a single irradiation with near-infrared laser light // Advanced materials. 2012. V. 24. P. 755-761.

135. Liu J., Liang H., Li M., Luo Z., Zhang J., Guo X., Cai K. Tumor acidity activating multifunctional nanoplatform for NIR-mediated multiple enhanced photodynamic and photothermal tumor therapy // Biomaterials. 2018. V. 157. P. 107-124.

136. Loo C., Lin A., Hirsch L., Lee M.H., Barton J., Halas N., West J., Drezek R. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer // Technol. Cancer Res. Treat. 2004. V. 3. P. 33-40.

137. von Maltzahn G., Park J.H., Agrawal A., Bandaru N.K., Das S.K., Sailor M.J., Bhatia S.N. Computationally guided photothermal tumor therapy using long-circulating gold nanorod antennas // Cancer research. 2009. V. 69. P. 3892-3900.

138. Manthe R.L., Foy S.P., Krishnamurthy N., Sharma B., Labhasetwar V. Tumor ablation and nanotechnology // Molecular pharmaceutics. 2010. V. 7. P. 1880-1898.

139. McDonald D.M., Baluk P. Significance of blood vessel leakiness in cancer // Cancer research. 2002. V. 62. P. 5381-5385.

140. Melamed J.R., Edelstein R.S., Day E.S. Elucidating the fundamental mechanisms of cell death triggered by photothermal therapy // ACS Nano. 2015. V. 9. P. 6-11.

141. Mendes R., Fernandes A.R., Baptista P.V. Gold nanoparticle approach to the selective delivery of gene silencing in cancer-the case for combined delivery? // Genes. 2017. V. 8. P. e94.

142. Mohan J.C., Praveen G., Chennazhi K.P., Jayakumar R., Nair S.V. Functionalised gold nanoparticles for selective induction of in vitro apoptosis among human cancer cell lines // Journal of experimental nanoscience. 2013. V. 8. P. 32-45.

143. Moore J.V., West C.M., Haylett A.K. Vascular function and tissue injury in murine skin following hyperthermia and photodynamic therapy, alone and in combination // British journal of cancer. 1992. V. 66. P. 1037-1043.

144. Moravcik R., Okuliarova M., Kovacova E., Zeman M. Diquat-induced cytotoxicity on Vero and HeLa cell lines: effect of melatonin and dihydromelatonin // Interdiscip. Toxicol. 2015. V. 7. P. 184-188.

145. Morimoto Y., Hirohashi M., Ogami A., Oyabu T., Myojo T., Todoroki M., Yamamoto M., Hashiba M., Mizuguchi Y., Lee B.W., Kuroda E., Shimada M., Wang W.N., Yamamoto K., Fujita K., Endoh S., Uchida K., Kobayashi N., Mizuno K., Inada M., Tao H., Nakazato T., Nakanishi J., Tanaka I. Pulmonary toxicity of well-dispersed multi-wall carbon nanotubes following inhalation and intratracheal instillation // Nanotoxicology. 2012. V. 6. P. 587-599.

146. Nam J., La W.G., Hwang S., Ha Y.S., Park N., Won N., Jung S., Bhang S.H., Ma Y.J., Cho Y.M., Jin M., Han J., Shin J.Y., Wang E.K., Kim S.G., Cho S.H., Yoo J., Kim B.S., Kim S. pH-responsive assembly of gold nanoparticles and "spatiotemporally concerted" drug release for synergistic cancer therapy // ACS Nano. 2013. V. 7. P. 3388-3402.

147. Nam J., Son S., Ochyl L.J., Kuai R., Schwendeman A., Moon J.J. Chemo-photothermal therapy combination elicits anti-tumor immunity against advanced metastatic cancer // Nature communications. 2018. V. 9. P. E1074.

148. Niska K., Pyszka K., Tukaj C., Wozniak M., Radomski M.W., Inkielewicz-Stepniak I. Titanium dioxide nanoparticles enhance production of superoxide anion and alter the antioxidant system in human osteoblast cells // Int. J. Nanomedicine. 2015. V. 10. P. 1095-1107.

149. Ng C.T., Li J.J., Gurung R.L., Hande M.P., Ong C.N., Bay B.H., Yung L.Y. Toxicological profile of small airway epithelial cells exposed to gold nanoparticles // Experimental biology and medicine. 2013. V. 238. P. 1355-1361.

150. Niidome T., Yamagata M., Okamoto Y., Akiyama Y., Takahashi H., Kawano T., Katayama Y., Niidome Y. PEG-modified gold nanorods with a stealth character for in vivo applications // J. Control Release. 2006. V. 114. P. 343-347.

151. Okuno T., Kato S., Hatakeyama Y., Okajima J., Maruyama S., Sakamoto M., Mori S., Kodama T. Photothermal therapy of tumors in lymph nodes using gold nanorods and near-infrared laser light // Journal of controlled release. 2013. V. 172. P. 879-884.

152. O'Neal D.P., Hirsch L.R., Halas N.J., Payne J.D., West J.L. Photo-thermal tumor ablation in mice using near infrared-absorbing nanoparticles // Cancer letters. 2004. V. 209. P. 171-176.

153. Oostingh G.J., Casals E., Italiani P., Colognato R., Stritzinger R., Ponti J., Pfaller T., Kohl Y., Ooms D., Favilli F., Leppens H., Lucchesi D., Rossi F., Nelissen I., Thielecke H., Puntes V.F., Duschl A., Boraschi D. Problems and challenges in the development and validation of human cell-based assays to determine nanoparticle-induced immunomodulatory effects // Particle and fibre toxicology. 2011. V. 8. P. E1-E21.

154. Orenstein A., Kostenich G., Kopolovic Y., Babushkina T., Malik Z. Enhancement of ALA-PDT damage by IR-induced hyperthermia on a colon carcinoma model // Photochemistry and photobiology. 1999. V. 69. P. 703-707.

155. Pan Y., Leifert A., Graf M., Schiefer F., Thoröe-Boveleth S., Broda J., D., sensitivity real-time analysis of nanoparticle toxicity in green fluorescent protein-expressing zebrafish // Small. 2013. V. 9. P. 863-869.

156. Pan Y., Leifert A., Ruau D., Neuss S., Bornemann J., Schmid G., Brandau W., Simon U., Jahnen-Dechent W. Gold nanoparticles of diameter 1.4 nm trigger necrosis by oxidative stress and mitochondrial damage // Small. 2009. V. 5. P. 2067-2076.

157. Pan Y., Neuss S., Leifert A., Fischler M., Wen F., Simon U., Schmid G., Brandau W., Jahnen-Dechent W. Size-dependent cytotoxicity of gold nanoparticles // Small. 2007. V. 3. P. 1941-1949.

158. Park J., Park J., Ju E.J., Park S.S., Choi J., Lee J.H., Lee K.J., Shin S.H., Ko E.J., Park I., Kim C., Hwang J.J., Lee J.S., Song S.Y., Jeong S.Y., Choi E.K. Multifunctional hollow gold nanoparticles designed for triple combination therapy and CT imaging // Journal of controlled release. 2015. V. 207. P. 77-85.

159. Pattani V.P., Tunnel J.W. Nanoparticle-mediated photothermal therapy: a comparative study of heating for different particle types // Lasers in surgery and medicine. 2012. V. 44. P. 675-684.

160. Pernodet N., Fang X., Sun Y., Bakhtina A., Ramakrishnan A., Sokolov J., Ulman A., Rafailovich M. Adverse effects of citrate/gold nanoparticles on human dermal fibroblasts // Small. 2006. V. 2. P. 766-773.

161. Pérez-Hernández M., Del Pino P., Mitchell S.G., Moros M., Stepien G., Pelaz B., Parak W.J., Gálvez E.M., Pardo J., de la Fuente J.M. Dissecting the molecular mechanism of apoptosis during photothermal therapy using gold nanoprisms // ACS Nano. 2015. V. 9. P. 52-61.

162. Peskin A.V., Winterbourn C.C. A microtiter plate assay for superoxide dismutase using a water-soluble tetrazolium salt (WST-1) // Clinica Chimica Acta. V. 293. P. 157166.

163. Perreault F., Bogdan N., Morin M., Claverie J., Popovic R. Interaction of gold nanoglycodendrimers with algal cells (Chlamydomonas reinhardtii) and their effect on physiological processes // Nanotoxicology. 2012. V.6. P. 109-120.

164. Pietroiusti A., Massimiani M., Fenoglio I., Colonna M., Valentini F., Palleschi G., Camaioni A., Magrini A., Siracusa G., Bergamaschi A., Sgambato A., Campagnolo L. Low doses of pristine and oxidized single-wall carbon nanotubes affect mammalian embryonic development // ACS Nano. 2011. V. 5. P. 4624-4633.

165. Piccinno F., Gottschalk F., Seeger S., Nowack B. Industrial production quantities and uses of ten engineered nanomaterials in Europe and the world // J. Nanopart. Res. 2012. V. 14. P. 1109-1120.

166. Puvanakrishnan P., Park J., Chatterjee D., Krishnan S., Tunnell J.W. In vivo tumor targeting of gold nanoparticles: effect of particle type and dosing strategy // International journal of nanomedicine. 2012. V.7. P. 1251-1258.

167. Pylaev T., Vanzha E., Avdeeva E., Khlebtsov B., Khlebtsov N. A novel cell transfection platform based on laser optoporation mediated by Au nanostar layers // Journal of biophotonics. 2019. V. 1. P. e201800166.

168. Qian L.P., Zhou L.H., Too H.P., Chow G.M. Gold decorated NaYF4:Yb,Er/NaYF4/silica (core/shell/shell) upconversion nanoparticles for photothermal destruction of Be (2)-C neuroblastoma cells // Journal of nanoparticle research. 2011. V. 13. P. 499-510.

169. Ratto F., Matteini P., Rossi F., Pini R. Size and shape control in the overgrowth of the gold nanorods // Journal of nanoparticle research. 2010. Vol. 12. P. 2029-2036.

170. Rayavarapu R.G., Petersen W., Hartsuiker L., Chin P., Janssen H., van Leeuwen F.W., Otto C., Manohar S., van Leeuwen T.G. In vitro toxicity studies of polymer-coated gold nanorods // Nanotechnology. 2010. V. 21. P. 145101-145111.

171. Reddy T.S., Priver S.H., Rao V.V., Mirzadeh N., Bhargava S.K. Gold(I) and gold(III) phosphine complexes: synthesis, anticancer activities towards 2D and 3D cancer models, and apoptosis inducing properties // Dalton Trans. 2018. V. 47. P. 15312-15323.

172. Riley R.S., Day E.S. Gold nanoparticle-mediated photothermal therapy: applications and opportunities for multimodal cancer treatment // Wiley interdisciplinary reviews. Nanomedicine and nanobiotechnology. 2017. V. 9. e 1449.

173. Rizzo L.Y., Golombek S.K., Mertens M.E., Pan Y., Laaf D., Broda J., Jayapaul J., Möckel D., Subr V., Hennink W.E., Storm G., Simon U., Jahnen-Dechent W., Kiessling F., Lammers T. In vivo nanotoxicity testing using the zebrafish embryo assay // Journal of materials chemistry B. 2013. V. 1. P. 1-13.

174. Roder C., Thomson M.J. Auranofin: repurposing an old drug for a golden new age // Drugs in R&D. 2015. V. 15. P. 13-20.

175. Schena E., Saccomandi P., Fong Y. Laser ablation for cancer: past, present and future // Journal of functional biomaterials. 2017. V. 8. P. E19.

176. Schmid G., Kreyling W.G., Simon U. Toxic effects and biodistribution of ultrasmall gold nanoparticles // Archives of toxicology. 2017. V. 91. P. 3011-3037.

177. Schmid G., Pfeil R., Boese R., Bandermann F., Meyer S., Calis Gijs H.M., van der Velden J.W.A. Au55[P(C6H5)3]12Cl6 -ein Goldcluster ungewöhnliche Größe // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1981. V. 114. P. 3634-3642.

178. Schwartz J.A., Shetty A.M., Price R.E., Stafford R.J., Wang J.C., Uthamanthil R.K., Pham K., McNichols R.J., Coleman C.L., Payne J.D. Feasibility study of particle-assisted laser ablation of brain tumors in orthotopic canine model // Cancer research. 2009. V. 69. P. 1659-1667.

179. Simpson C.A., Huffman B.J., Gerdon A.E., Cliffel D.E. Unexpected toxicity of monolayer protected gold clusters eliminated by PEG-thiol place exchange reactions // Chemical research in toxicology. 2010. V. 23. P. 1608-1616.

180. Shaish A., Mavron A., Ben-Amotz A. Effect of inhibitors on the formation of stereoisomers in the biosynthesis of ß- carotene in Dunaliella bardawil // Plant cell physiology. 1990. V. 31. P. 689-696.

181. Shao J., Griffin R.J., Galanzha E.I., Kim J.W., Koonce N., Webber J., Mustafa T., Biris A.S., Nedosekin D.A., Zharov V.P. Photothermal nanodrugs: potential of TNF-gold nanospheres for cancer theranostics // Scientific reports. 2013. V. 3. P. 1-9.

182. Sharlow E.R., Leimgruber S., Murray S., Lira A., Sciotti R. J., Hickman M., Hudson T., Leed S., Caridha D., Barrios A.M., Close D., Grögl M., Lazo J.S. Auranofin is an apoptosis-simulating agent with in vitro and in vivo anti-leishmanial activity // ACS chemical biology. 2014. V. 9. P. 663-672.

183. Shi P., Qu K., Wang J., Li M., Ren J., Qu X. pH-responsive NIR enhanced drug release from gold nanocages possesses high potency against cancer cells // Chemical communications. 2012. V. 48. P. 7640-7642.

184. Shukla R., Bansal V., Chaudhary M., Basu A., Bhonde R.R., Sastry M. Biocompatibility of gold nanoparticles and their endocytotic fate inside the cellular compartment: a microscopic overview // Langmuir. 2005. V. 21. P. 10644-10654.

185. Shukla R., Chanda N., Zambre A., Upendran A., Katti K., Kulkarni R.R., Nune S.K., Casteel S.W., Smith C.J., Vimal J., Boote E., Robertson J.D., Kan P., Engelbrecht H., Watkinson L.D., Carmack T.L., Lever J.R., Cutler C.S., Caldwell C, Kannan R, Katti KV. Laminin receptor specific therapeutic gold nanoparticles (198AuNP-EGCg) show efficacy in treating prostate cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012. V. 109. P. 12426-12431.

186. Smith P.K., Krohn R.I., Hermanson G.T., Mallia A.K., Gartner F.H., Provenzano M.D., Fujimoto E.K., Goeke N.M., Olson B.J., Klenk D.C. Measurement of protein using bicinchoninic acid // Analytical biochemistry. 1985. V. 150. P. 76-85.

187. Smith I.K., Vierheller T.L., Thorne C.A. Assay of glutathione reductase in crude tissue homogenates using 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) // Analytical biochemistry. 1988. V. 175. P. 408-413.

188. Soenen S.J., Manshian B., Montenegro J.M., Amin F., Meermann B., Thiron T., Cornelissen M., Vanhaecke F., Doak S., Parak W.J., De Smedt S., Braeckmans K. Cytotoxic effects of gold nanoparticles: a multiparametric study // ACS Nano. 2012. V.6. P 5767-5783.

189. Song C.W., Kang M.S., Rhee J.G., Levitt S.H. Vascular damage and delayed cell death in tumours after hyperthermia // British journal of cancer. 1980. V. 41. P. 309312.

190. Strong L.E., West J.L. Hydrogel-coated near infrared absorbing nanoshells as light-responsive drug delivery vehicles // ACS biomaterial science and engineering. 2015. V. 1. P. 685-692.

191. Sun X., Huang X., Yan X., Wang Y., Guo J., Jacobson O., Liu D., Szajek L.P., Zhu W., Niu G., Kiesewetter D.O., Sun S., Chen X. Chelator-free (64)Cu-integrated gold nanomaterials for positron emission tomography imaging guided photothermal cancer therapy // ACS Nano. 2014. V. 8. P. 8438-8446.

192. Takahashi H., Niidome Y., Niidome T., Kaneko K., Kawasaki H., Yamada S. Modification of gold nanorods using phosphatidylcholine to reduce cytotoxicity // Langmuir. 2006. V. 22. P. 2-5.

193. Takahashi H., Niidome T., Nariai A., Niidome Y., Yamada S. Gold nanorod-sensitized cell death: microscopic observation of single living cells irradiated by pulsed near-infrared laser light in the presence of gold nanorods // Chemical letters. 2006. V. 35. P. 500-501.

194. Tao C. Antimicrobial activity and toxicity of gold nanoparticles: research progress, challenges and prospects // Letters in applied microbiology. 2018. V. 67. P. 537-543.

195. Tarantola M., Pietuch A., Schneider D., Rother J., Sunnick E., Rosman C., Pierrat S., Sonnichsen C., Wegener J., Janshoff A. Toxicity of gold-nanoparticles: synergistic effects of shape and surface functionalization on micromotility of epithelial cells // Nanotoxicology. 2011. V. 5. P. 254-268.

196. Tatini F., Landini I., Scaletti F., Massai L., Centi S., Ratto F., Nobili S., Romano G., Fusi F., Messori L., Mini E., Pini R. Size dependent biological profles of PEGylated gold nanorods // Journal of Material Chemistry B. 2014. V. 2. P. 6072-6080.

197. Taylor A.F., Rylott E.L., Anderson C.W., Bruce N.C. Investigating the toxicity, uptake, nanoparticle formation and genetic response of plants to gold // PLOS One. 2014. V. 9. P. e93973.

198. Terentyuk G.S., Maslyakova G.N., Suleymanova L.V., Khlebtsov B.N., Kogan B.Y., Akchurin G.G., Shantrocha A.V., Maksimova I.L., Khlebtsov N.G., Tuchin V.V. Circulation and distribution of gold nanoparticles and induced alterations of tissue morphology at intravenous particle delivery // Journal of biophotonics. 2009. V.2. P. 292-302.

199. Tong L., Zhao Y., Huff T.B., Hansen M.N., Wei A., Cheng J.X. Gold nanorods mediate tumor cell death by compromising membrane integrity // Advanced materials. 2007. V. 19. P. 3136-3141.

200. Tournebize J., Boudier A., Joubert O., Eidi H., Bartosz G., Maincent P., Leroy P., Sapin-Minet A. Impact of gold nanoparticle coating on redox homeostasis // International journal of pharmaceutics. 2012. V. 438. P. 107-116.

201. Tournebize J., Sapin-Minet A., Bartosz G., Leroy P., Boudier A. Pitfalls of assays devoted to evaluation of oxidative stress induced by inorganic nanoparticles // Talanta. 2013. V. 116. P. 753-763.

202. Tsoli M., Kuhn H., Brandau W., Esche H., Schmid G. Cellular uptake and toxicity of Au55 clusters // Small. 2005. V. 1. P. 841-844.

203. Tugba Artun F., Karagoz A., Ozcan G., Melikoglu G., Anil S., Kultur S., Sutlupinar S. In vitro anticancer and cytotoxic activities of some plant extracts on HeLa and Vero cell lines // B.U.O.N.: official journal of the Balkan Union of Oncology. 2016. V. 21. P. 720-725.

204. Turner M., Golovko V.B., Vaughan O.P., Abdulkin P., Berenguer-Murcia A., Tikhov M.S., Johnson B.F., Lambert R.M. Selective oxidation with dioxygen by gold nanoparticle catalysts derived from 55-atom clusters // Nature. 2008. V. 454. P. 981983.

205. Van de Broek B., Devoogdt N., D'Hollander A., Gijs H.L., Jans K., Lagae L., Muyldermans S., Maes G., Borghs G. Specific cell targeting with nanobody conjugated branched gold nanoparticles for photothermal therapy // ACS Nano. 2011. V. 5. P. 4319-4328.

206. Van Hoecke K., De Schamphelaere K.A., Ali Z., Zhang F., Elsaesser A., RiveraGil P., Parak W.J., Smagghe G., Howard C.V., Janssen C.R. Ecotoxicity and uptake of polymer coated gold nanoparticles // Nanotoxicology. 2013. V. 7. P. 37-47.

207. Vetten M.A., Tlotleng N., Tanner Rascher D., Skepu A., Keter F.K., Boodhia K., Koekemoer L.A., Andraos C., Tshikhudo R., Gulumian M. Label-free in vitro toxicity and uptake assessment of citrate stabilised gold nanoparticles in three cell lines // Particle and fibre toxicology. 2013. V. 10. P. 10-25.

208. Vijayakumar S., Ganesan S. Size-dependent in vitro cytotoxicity assay of gold nanoparticles // Toxicological and environmental chemistry. 2013. V. 95. P. 277-287.

209. Vijayaraghavan P., Liu C.H., Vankayala R., Chiang C.S., Hwang K.C. Designing multi-branched gold nanoechinus for NIR light activated dual modal photodynamic and photothermal therapy in the second biological window // Advanced materials. 2014. V. 26. P. 6689-6695.

210. Villiers C., Freitas H., Couderc R., Villiers M.B., Marche P. Analysis of the toxicity of gold nanoparticles on the immune system: effect on dendritic cell functions // J Nanopart Res. 2010. V. 12. P. 55-60.

211. Wang Y., Black K.C., Luehmann H., Li W., Zhang Y., Cai X., Wan D., Liu S.Y., Li M., Kim P., Li Z.Y., Wang L.V., Liu Y., Xia Y. Comparison study of gold nanohexapods, nanorods, and nanocages for photothermal cancer treatment // ACS Nano. 2013. V. 26. P. 2068-2077.

212. Wang Z., Chen Z., Liu Z., Shi P., Dong K., Ju E., Ren J., Qu X. A multi-stimuli responsive gold nanocage-hyaluronic platform for targeted photothermal and chemotherapy // Biomaterials. 2014. V. 35. P. 9678-9688.

213. Wang S., Huang P., Nie L., Xing R., Liu D., Wang Z., Lin J., Chen S., Niu G., Lu G., Chen X. Single continuous wave laser induced photodynamic/plasmonic photothermal therapy using photosensitizer-functionalized gold nanostars // Advanced materials. 2013. V. 25. P. 3055-3061.

214. Wang J., Yan Tang W., Li Y., Chen Y. Aluminum phthalocyanine and gold nanorod conjugates: the combination of photodynamic therapy and photothermal therapy to kill cancer cells // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. 2012. V. 16. P. 802-808.

215. Weissleder R. A clearer vision for in vivo imaging // Nature biotechnology. 2001. V. 19. P. 316-317.

216. Witt J.D., Hall-Craggs M.A., Cobb J.P., Bown S.G. Interstitial laser photocoagulation for the treatment of osteoid osteoma // The journal of bone and joint surgery. British volume. 2000. V. 82. P. 1125-1128.

217. Wozniak A., Malankowska A., Nowaczyk G., Grzeskowiak B.F., Tusnio K., Slomski R., Zaleska-Medynska A., Jurga S. Size and shape-dependent cytotoxicity profile of gold nanoparticles for biomedical applications // Journal of material science. Materials in medicine. 2017. V. 28. P .92-103.

218. Wu P., Gao Y., Zhang H., Cai C. Aptamer-guided silver-gold bimetallic nanostructures with highly active surface-enhanced Raman scattering for specific detection and near-infrared photothermal therapy of human breast cancer cells // Analytical chemistry. 2012. V. 84. P. 7692-7699.

219. Xie H., Goins B., Bao A., Wang Z.J., Phillips W.T. Effect of intratumoral administration on biodistribution of 64Cu-labeled nanoshells // International journal of nanomedicine. 2012. V. 7. P. 2227-2238.

220. Xie Y., Liu Y., Yang J., Liu Y., Hu F., Zhu K., Jiang X. Gold nanoclusters for targeting methicillin-resistant Staphylococcus aureus In Vivo // Angewandte chemie. 2018. V. 57. P. 3958-3962.

221. Yuan H., Fales A.M., Vo-Dinh T. TAT peptide-functionalized gold nanostars: enhanced intracellular delivery and efficient NIR photothermal therapy using ultralow irradiance // Journal of the American chemical society. 2012. V. 134. P. 11358-11361.

222. Yuan H., Khoury C.G., Wilson C.M., Grant G.A., Bennett A.J., Vo-Dinh T. In vivo particle tracking and photothermal ablation using plasmon-resonant gold nanostars // Nanomedicine. 2012. V. 8. P. 1355-1363.

223. Yang X., Liu X., Liu Z., Pu F., Ren J., Qu X. Near-infrared light-triggered, targeted drug delivery to cancer cells by aptamer gated nanovehicles // Advanced materials. 2012. V. 24. P. 2890-2895.

224. Yu M., Liu J., Ning X., Zheng J. High-contrast noninvasive imaging of kidney clearance kinetics enabled by renal clearable nanofluorophores //Angewandte chemie. 2015. V. 54. P. 15434-15438.

225. Zhang Y., Qian J., Wang D., Wang Y., He S. Multifunctional gold nanorods with ultrahigh stability and tunability for in vivo fluorescence imaging, SERS detection, and photodynamic therapy // Angewandte Chemie. 2013. V. 52. P. 1148-1151.

226. Zhang J., Xia F., Yang Y., Yue C., Zhang C., Yang Y., Ma L., Alfranca G., Liu Y., Hou Y., Jin W., Ni J., de la Fuente J.M., Cui D. Human CIK cells loaded with gold nanoprisms as theranostic platform for targeted photoacoustic imaging and enhanced immuno-photothermal combined therapy // Nano biomedicine and engineering. 2016. V. 8. P. 109-124.

227. Zhang G., Yang Z., Lu W., Zhang R., Huang Q., Tian M., Li L., Liang D., Li C. Influence of anchoring ligands and particle size on the colloidal stability and in vivo biodistribution of polyethylene glycol-coated gold nanoparticles in tumor-xenografted mice // Biomaterials. 2009. V. 30. P. 1928-1936.

228. Zhou F., Feng B., Yu H., Wang D., Wang T., Liu J., Meng Q., Wang S., Zhang P., Zhang Z., Li Y. Cisplatin prodrug-conjugated gold nanocluster for fluorescence imaging and targeted therapy of the breast cancer // Theranostics. 2016. V. 6. P. 679-687.

229. Zhou F., Wu S., Song S., Chen W.R., Resasco D.E., Xing D. Antitumor immunologically modified carbon nanotubes for photothermal therapy // Biomaterials. 2012. V. 33. P. 3235-3242.

230. Zou T., Lum C.T., Lok C.N., Zhang J.J., Che C.M. Chemical biology of anticancer gold(III) and gold(I) complexes // Chemical society reviews. 2015. V. 44. P. 8787-8801.

231. Efficacy study of AuroLase therapy in subjects with primary and/or metastatic lung tumors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01679470. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01679470 (дата обращения: 28.05.2019).

232. Pilot study of AuroLase(tm) therapy in refractory and/or recurrent tumors of the head and neck. 2017. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00848042. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00848042 (дата обращения: 28.05.2019).