Экспериментальное исследование золотых наносфер, нанозвезд и композитов на основе нанозвезд в качестве оптических зондов и носителей проспидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Бибикова, Ольга Александровна

• Бибикова, Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бибикова, Ольга Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1.1. Использование золотых частиц в диагностике и терапии опухолевых заболеваний

1.2. Определение локализации золотых наночастиц в живой клетке и организме, токсичность золотых наночастиц

1.3. Постановка задач исследования

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Реактивы и материалы

2.2. Оборудование

2.3 Система дополнительного бокового освещения

2.4. Клеточные культуры, использованные в работе

2.5. Получение золотых наночастиц

2.6. Культивирование животных клеток

2.7. Исследование взаимодействия акридинового оранжевого со сферическими наночастицами диаметрами 15 и 50 нм

2.8. Комбинированное использование золотых наносфер и флуоресцентных красителей

2.9. Определение жизнеспособности клеток методом МТТ-теста

2.10. Определение жизнеспособности клеток с помощью флуоресцентного красителя йодистого пропидия

2.11. Культивирование животных клеток с комплексом, состоящим из проспидина и золотых наносфер диаметром 50 нм

2.12. Получение сухого препарата, состоящего из проспидина и золотых наносфер

2.13. Визуализация нанозвезд методом оптической когерентной томографии

3.1. Взаимодействие золотых наночастиц с флуоресцентными красителями

3.2. Определение локализации наночастиц в животных клетках методами темного поля и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии

3.3. Жизнеспособность клеток, инкубированных с золотыми наночастицами

Глава 4. Воздействие комплекса, состоящего из золотых наночастиц и противоопухолевого препарата проспидина, на животные клетки

4.1. Определение оптимального состава лекарственного комплекса

4.2. Исследование возможности высушивания и стерилизации коллоидного раствора комплекса золотых наночастиц с проспидином

Глава 5. Синтез и применение композитных наночастиц, состоящих из золотых нанозвезд, покрытых оболочкой из двуокиси кремния

5.1 Синтез и характеристика композитных наночастиц, состоящих из золотых нанозвезд, покрытых оболочкой из двуокиси кремния

5.2. Оценка токсичности композитных наночастиц

5.3. Применение золотых нанозвезд в оптической когерентной томографии

Заключение и выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список использованных источников

л- !

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование золотых наносфер, нанозвезд и композитов на основе нанозвезд в качестве оптических зондов и носителей проспидина»

Введение

Золотые наночастицы (ЗНЧ) - обширный класс современных наноматериалов, охватывающий область размеров от единиц до сотен нанометров и форм от сферической до сложной многоразмерной. Состав наночастиц также может изменяться, как по композиции металлов, так и комбинации ядро -оболочка. Характерным оптическим свойством ЗНЧ, как и других драгоценных и монетных металлов, является плазмонный резонанс (ПР), в связи с чем наночастицы этого типа носят название плазмонно-резонансных частиц (ПРЧ). Химическая инертность золота, сочетающаяся с высоким сродством к некоторым нуклеофилам (тиолам и аминам), делает ЗНЧ практически нетоксичными, и в то же время позволяет функционализировать поверхность различными физиологически активными соединениями или гетеробифункциональными реагентами.

Благодаря свойству ПР, химической стабильности и биосовместимости ЗНЧ находят все большее применение в различных отраслях медико-биологических исследований: геномике, биосенсорике, иммунологическом анализе, оптической когерентной томографии, мультифотонной люминесцентной и фотоакустической спектроскопии, методах световой микроскопии в качестве оптических зондов (маркеров). Одним из наиболее перспективных направлений в использовании золотых наночастиц является диагностика и терапия онкологических заболеваний, включающая в себя фотодинамическую и фототермическую терапию, а также адресную (направленную) доставку лекарственных веществ непосредственно в опухолевую ткань или перерожденную клетку. При адресной доставке терапевтическое действие противоопухолевых препаратов усиливается благодаря непосредственному проникновению лекарственного средства в опухоль за счет транспортной функции наночастиц, а также вследствие повышения локальной концентрации активного вещества в области мишени. Несмотря на большое количество опубликованных экспериментальных работ и обзоров, некоторые аспекты направленной доставки продолжают оставаться актуальными.

В частности, недостаточно исследованы вопросы взаимодействия лекарственного вещества с поверхностью наночастиц и собственной токсичности носителей.

Зачастую используемые комплексы, включающие в себя наночастицы и лекарственные препараты, имеют сложный состав, и их синтез трудновоспроизводим. В качестве лекарственной составляющей используются дорогостоящие противоопухолевые препараты. В данной работе мы исследовали возможность создания лекарственного комплекса, состоящего из доступного отечественного противоопухолевого препарата проспидина и золотых сферических наночастиц, синтезируемых по классическому широко известному методу с доказанным отсутствием токсичности.

Для успешной диагностики и терапии опухолей необходимо точное определение локализации золотых наночастиц и опухолевых клеток. Не менее важно изучение жизнеспособности клеток как для фундаментальных исследований цитотоксичности ПРЧ, так и для определения эффективности противоопухолевой терапии.

Локализацию золотых наночастиц определяют методами световой микроскопии темного поля, двухфотонной люминесцентной или электронной микроскопии. Применение конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (КЛСМ) требует использования флуоресцентных меток, в то время как ЗНЧ обладают люминисценцией с очень низким квантовым выходом. Большинство стандартных методов флюоромикроскопических и цитофлуориметрических исследований не предполагают использования ПРЧ в силу принципиальных особенностей системы освещения и регистрации сигнала. В данной диссертационной работе проведено исследование возможности использования смешанных меток, состоящих из ЗНЧ и одного или нескольких флуоресцентных красителей, для определения колокализации ЗНЧ с клеточными органеллами и жизнеспособности клеток. Для визуализации клеток и ЗНЧ нам пришлось модифицировать системы освещения микроскопов и использовать комбинирование нескольких микроскопических режимов физического

контрастирования. В результате был разработан оригинальный метод использования смешанных меток в режимах темнопольной световой и КЛСМ, основаный на усилении светимости ЗНЧ и их агрегатов вследствие их взаимодействия с катионными флуоресцентными красителями.

Проведение исследований в области одновременной диагностики и терапии (тераностики) онкозаболеваний подразумевает постоянное совершенствование применяемых ПРЧ в плане увеличения емкости их полезной нагрузки (сорбционной емкости) и повышения энергии взаимодействия с индуцирующим возбуждение электромагнитным полем. Наиболее перспективным в этом плане является создание композитных наночастиц (кНЧ), состоящих из материалов с различными физическими и химическими свойствами, как правило, — структуры типа ядро/оболочка, например Аи/БЮг. Оболочки из двуокиси кремния (кремнезема), позволяют увеличить полезную поверхность по отношению к объему наночастиц, улучшить коллоидную стабильность и предотвратить агрегацию при смене растворителя.

Многолучевые золотые наночастицы (нанозвезды) являются одними из наиболее перспективных контрастирующих агентов и носителей лекарственных веществ благодаря высокой поляризуемости (чрезвычайной яркости в режиме светорассеяния), и сильно развитой поверхности. Они могут использоваться непосредственно как носители и оптические зонды или входить в качестве ядра в состав композитных нанозвезд (кНЗв).

Первые работы по синтезу и применению наночастиц такого рода появились сравнительно недавно, период практически совпадает со временем подготовки диссертации - 3-5 лет. Основной областью применения частиц указанного типа является рамановская спектроскопия (спектроскопия комбинационного рассеяния), где они выступают в качестве усилителей гигантского комбинационного рассеяния (ГКР). В нашей работе мы исследовали различные варианты синтеза частиц кНЗв структуры Аи/8Ю2 и их использования в оптической когерентной томографии (ОКТ).

Таким образом, к моменту начала исследований, описанных в данной диссертации, имелся ряд нерешенных вопросов, связанных с проблемой получения эффективно воздействующего на опухолевые клетки комплекса, состоящего из противоопухолевого препарата и золотых наночастиц; визуализации золотых наночастиц методами световой микроскопии, в том числе, КЛСМ, в культурах живых клеток; получением стабильных нанокомпозитных частиц, состоящих из золотых нанозвезд, покрытых кремнеземной оболочкой, используемых в качестве контрастирующих агентов для оптической когерентной томографии, а в перспективе и как носителей лекарственных веществ. Этим определяется актуальность и научная значимость темы диссертации.

Исходя из вышесказанного, целью диссертационной работы было сравнительное экспериментальное исследование золотых наносфер, нанонанозвезд и композитов (нанозвезды с оболочкой из двуокиси кремния) в качестве оптических зондов для цитологических исследований и носителей протвопухолевого препарата проспидина при взаимодействии с нормальными и опухолевыми клетками.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи исследования:

1. Синтезировать золотые наносферы и нанозвезды с повышенной эффективностью светорассеяния. Разработать микроскопические методики одновременной регистрации рассеянного и флуоресцентного излучения для исследования проникновения полученных частиц в живые клетки в присутствии различных красителей и для оценки цитотоксичности исследованных наносистем.

2. Получить конъюгаты золотых наночастиц с противоопухолевым препаратом проспидином и изучить влияние конъюгатов на клетки нормальных и опухолевых линий.

,1г» I

3. Получить и охарактеризовать эффективности поглощения и рассеяния нанокомпозитных частиц, состоящих из золотых нанозвезд, покрытых оболочкой из двуокиси кремния.

4. Экспериментально оценить варианты использования композитных нанозвезд в цитологических исследованиях и в оптической когерентной томографии на модельной жидкости фантомов тканей.

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем:

1. Обнаружено усиление светимости золотых наночастиц и их агрегатов в результате взаимодействия с катионным флуоресцентным красителем акридиновым оранжевым. На этой основе предложен оригинальный метод использования смешанных меток (наночастицы+флуорсцентные красители) в режимах темнопольной и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

2. С использованием комбинирования дифференциально-интерференционного контраста и темного поля впервые показана внутренняя или наружная локализация ЗНЧ в клетках, подтвержденная конфокальной лазерной сканирующей микроскопией в режиме регистрации светорассеяния.

3. Впервые показано синергетическое действие противоракового препарата проспидина в комплексе с ЗНЧ на опухолевые клетки в культуре.

4. Экспериментально получены плазмонные нанопорошки золотых нанозвезд в смеси с проспидином в качестве препарата длительного хранения и использования.

5. Золотые нанозвезды, покрытые оболочкой из двуокиси кремния, впервые использованы в оптической когерентной томографии на моделях фантомов тканей.

Научно-практическая значимость работы. Разработанные методы использования смешанных меток и системы освещения стандартных микроскопов не требуют уникального оборудования и могут использоваться во многих лабораториях для наблюдения проникновения ПРЧ в живые клетки и влияния

I'I

; этого процесса на жизнеспособность клеточных культур. В частности, эти методы

уже нашли применение в таких учреждениях, как ИБФРМ РАН (г. Саратов, Россия), СГУ (г. Саратов, Россия), Университет Оулу и Биоцентр Оулу (г. Оулу, Финляндия). Полученный комплекс проспидин+ЗНЧ является перспективным потенциальным противоопухолевым препаратом. Золотые нанозвезды, покрытые кремнеземной оболочкой, используются в Университете Оулу для контрастирования фантомов тканей и крови в ОКТ.

Достоверность научных результатов подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных и их соответствием теоретическим расчетам, а также качественным и количественным согласием с результатами независимых исследований других авторов. Статистическую обработку данных проводили в программе Microsoft Excel. Все эксперименты проводили в 3-5 повторностях. На защиту выносятся следующие основные положения и результаты:

1. Катионные флуоресцентные красители, сорбируясь на частицах золота, и/или вызывая их агрегацию, увеличивают светимость золотых частиц (агрегатов), позволяя исследовать локализацию золота и жизнеспособность клеток методами KJICM и световой микроскопии в режиме темного поля и в комбинированных режима.

2. Комплекс золотых наночастиц с проспидином при малых концентрациях проспидина (8 мМ) эффективно подавляет жизнеспособность опухолевых клеток в сравнении с чистым проспидином и не оказывает токсического действия на нормальные животные клетки.

3. Усиление сигнала флуоресценции от препарата клеток, инкубированных с золотыми наночастицами, зависит от поверхностных свойств наночастиц. В отличие от ЦТАБ-покрытых золотых нанозвезд, золотые нанозвезды покрытые ХЕПЕС не увеличивают интенсивность регистрируемого сигнала релеевского светорассеяния от клеточных структур и флуоресценции красителей. Механизм увеличения сигнала флуоресценции можно объяснить изменением проницаемости цитоплазматических мембран.

4. Золотые нанозвезды, покрытые оболочкой из диоксида кремния, обладают настраиваемым плазмонным резонансом в диапазоне длин волн 750-900 нм. Подобные нанокомпозиты нетоксичны в концентрациях золота до 28 мкг/мл и являются перспективными контрастирующими агентами для оптической когерентной томографии.

Личный вклад диссертанта и результаты, полученные совместно с другими исследователями, и результаты, полученные совместно с другими исследователями. Экспериментальные результаты получены лично автором в сотрудничестве с д.б.н. В.А. Богатыревым, д.б.н. Л.А. Дыкманом, д.б.н. С.А. Староверовым, д.б.н. О.И. Соколовым, к.б.н. М.К. Соколовой, к.б.н. Т.Е. Пылаевым, аспирантом АЛО. Прилепским. Общее планирование экспериментов, их обсуждение и подготовка результатов к публикации проводились совместно с д.ф.-м.н. проф. Н.Г, Хлебцовым и д.б.н. В.А. Богатыревым. Эксперименты по синтезу нанокомпозитов и исследование их токсичности и оптических свойств выполнены совместно с к.ф.-м.н. А.П. Поповым, к.ф.-м.н. A.B. Быковым, к.б.н. И.Н. Сковородкиным, д.техн.н. М. Киннюнен, проф. С. Вайнио и проф. К. Кордаш в университете Оулу (Финляндия) и на базе Биоцентра Оулу (Финляндия). Работа выполнена на базовой кафедре биофизики факультета нелинейных процессов Саратовского госуниверситета и в лаборатории нанобиотехнологии ИБФРМ РАН по планам НИР в рамках госбюджетных тем: «Нанобиотехнология частиц с настраиваемым плазмонным резонансом: синтез, функционализация, оптические свойства, применения в биологии и медицине», № гос. регистрации 01200904392 и «Многофункциональные наноматериалы на основе металлических и композитных наночастиц: синтез, характеристика и биомедицинские применения», № гос. регистрации 01201359050 (рук. д.ф.-м.н. профессор Хлебцов Н.Г). На защиту вынесены только те положения и результаты, в получении которых роль автора была определяющей.

Государственные контракты и гранты. Работа поддержана программой УМНИК, проект № 16910 «Разработка метода использования золотых наночастиц

в качестве носителей противоопухолевых препаратов и средств диагностики» государственный контракт № 10497р/16910 от 08.06.2012 г. (рук. асп. Бибикова O.A.). Стипендией CIMO Fellowships (Финляндия) «Nanocomposites containing drug-loaded hollow mesoporous silica and gold nanoparticles: multifunctional capability of fluorescence diagnostic, photothermolysis and drug delivery» проект № 24301281, TM-12-8278 от 23.04.2012 (рук. асп. Бибикова O.A.).

Диссертационные исследования были также частично поддержаны грантами РФФИ (08-02-0399а, 09-02-00496а, 11-02-00128а); программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки -медицине»; Правительства Российской Федерации для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего профессионального образования (научн. рук. член.-корр. РАН Никитов С.А., научн. рук. направления от ИБФРМ РАН д.ф.-м.н. профессор Хлебцов Н.Г.); госконтрактом № 02.513.11.3043 'в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (рук. д.х.н. Горин Д.А.); контрактом № 24.439.11.0/ИБФРМ в рамках ФЦП «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009-2013 гг.)» (рук. д.б.н. Дыкман J1.A.). Апробация результатов

1. Основные результаты диссертации представлялись автором на следующих научных конференциях:

2. Saratov Fall Meeting - International School for Young Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics, Saratov, Russia, 2009, 2010, 2012 (два стендовых доклада и один устный доклад).

3. Открытый урок по нанотехнологиям в биологии в гимназии № 87, Саратов, Россия, 2010 (устный доклад).

4. Всероссийский Форум «Селигер 2010», Тверская область, Россия, 2010 (заочное участие).

\

5. Конкурс молодежных инновационных проектов на получение национальной премии в области инноваций - Зворыкинская премия, Саратов, Россия, 2010 (устный доклад).

6. Вторая и третья Международная конференции «Наноонкология», Тюмень, Саратов, Россия, 2010, 2011 (заочное участие).

7. Вторая и третья Всероссийские конференции для молодых ученых «Проблемы медицины третьего тысячелетия», Санкт-Петербург, Россия,

2010, 2012 (заочное участие).

8. Workshop of Local Cluster Saratov (Рабочее совещание в рамках Европейского проекта Photonics4Life FP-7, Саратов, Россия, 2011 (стендовый доклад).

9. Четвертый Всероссийский конгресс «Симбиоз-Россия», Воронеж, Россия,

2011, (устный доклад).

10.11 Международная конференция «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологий», Казань, Россия, 2011 (устный доклад).

11 .XXV зимняя школа для молодых ученых «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии», Москва, Россия, 2012 (стендовый доклад).

12.Международная летняя школа «NANOTECHNOLOGY: from fundamental research to innovations», при поддержке «FP7 Nanotwinning Project of European Commission», Буковель, Украина, 2012 (устный доклад).

13.Международная конференция «Development, Regeneration and Aging», Оулу, Финляндия, 2012 (стендовый доклад).

14.0ulu Biolmaging (OBI) Network Workshop, Оулу, Финляндия, 2013 (стендовый доклад).

15. Между народная конференция Optics Days, Хельсинки, Финляндия, 2013 (стендовый доклад).

16.Международная конференция European Conference on Biomedical Optics, Мюнхен, Германия, 2013 (устный доклад).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 4 статьи в журналах из списка ВАК.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, основной части, содержащей 5 глав, заключения и списка использованных литературных источников (214 наименований). Работа изложена на 174 страницах, иллюстрирована 42 рисунками и 4 таблицами.

Глава 1. Обзор литературы и постановка задач исследования

1.1. Использование золотых частиц в диагностике и терапии опухолевых

заболеваний

Характеристики золотых наночастиц

В настоящее время плазмонно-резонансные частицы, ПРЧ (преимущественно золотые наночастицы, ЗНЧ), активно используются в биологии, химии и медицине, кроме того, они находят все более широкое применение в методах световой микроскопии в качестве оптических зондов (маркеров), что обусловлено их малой цитотоксичностью, а также явлением плазмонного резонанса, проявляющегося при регистрации как поглощения, так и рассеяния.

Плазмонный резонанс (ПР) — появление резких максимумов в узких областях спектров поглощения и рассеяния металлических наночастиц в связи с коллективным поведением электронов проводимости в поле световой волны [1]. В электронном газе металлов могут возникать коллективные плазменные колебания с определенной частотой в оптическом диапазоне. Квазичастица, отвечающая квантованию плазменных колебаний, которые представляют собой коллективные колебания свободного электронного газа, называется плазмоном. В связи с тем, что плазмонные волны на высоких частотах локализованы вблизи поверхности металлов, плазмонный резонанс наночастиц носит название локализованного поверхностного резонанса.

С физической точки зрения это явление можно обосновать следующим образом. Прохождение света через вещество ведет к возникновению колебаний электронов среды под действием электромагнитного поля волны и сопровождается потерей энергии, затрачиваемой на возбуждение колебаний электронов. Частично эта энергия вновь возвращается излучению в виде вторичных волн, посылаемых электронами, частично может переходить в другие формы энергии. Движение электронов носит коллективных характер и согласовано по фазе [2]. При совпадении собственной частоты колебаний

электронов и частоты внешнего поля наблюдается резонансный эффект.

Малый размер наночастнц позволяет ограничиться комбинацией дипольного (рэлеевского) приближения и теории Друде [3]. При увеличении размера наночастиц (Я>Х/20 дипольное приближение становится неверным и требуется расчет по теории Ми [4] для сферических частиц и Ганса [5] для стержней [6].

Спектральное положение плазмонного резонанса зависит от состава, размера, формы наночастиц и от параметров ближайшего диэлектрического окружения. В случае сферических наночастиц на резонансной кривой присутствует один пик, в случае наностержней возникают два пика, соответствующих продольной и поперечной поляризации частиц; в этом случае оптические свойства зависят от положения частицы относительно направления распространения света и угла приема рассеянного излучения.

Современные технологии позволяют получать наночастицы различных размеров и форм. Первым и наиболее простым типом синтезируемых частиц являются сферические золотые наночастицы. Наиболее известна методика синтеза золотых наночастиц Туркевича [7], основанная на восстановлении золотохлористоводородной кислоты НАиСЦ (ЗХВК) раствором цитрата натрия. Френс усовершенствовал метод, обеспечив возможность контролирования размера частиц за счет изменения концентрации цитрата [8]. К основным регистрируемым оптическим характеристикам золотых сферических наночастиц относятся экстинкция (оптическая плотность) и интенсивность рассеяния под углом 90° при постоянной весовой концентрации /90(Я).

^=0.651^%-, (1.1)

Шп{ка,е = 9&)\

3(ка)2 < 1 ;

где Я - длина волны, с — концентрация частиц, / - толщина поглощающего слоя, а - радиус частицы, с1 = 2а - диаметр (размер) частицы, р - плотность металла;

£)ех1 = 2 ~ фактор эффективности экстинкции, 8и(ка,в) - нормированная

О /

интенсивность рассеяния под углом 9СГ; к= тЛ - волновое число в воде,

пт(Л) - показатель преломления воды. Выражение в квадратных скобках нормировано таким образом, что для релеевских частиц оно равно нормированному сечению рассеяния £?ех1.

Золотые наносферы диаметром 30-120 нм эффективно рассеивают свет в видимой области спектра, при этом интенсивность рассеяния от одной частицы возрастает пропорционально примерно шестой степени ее линейного размера. Положение длин волн в области максимума плазмонного резонанса при регистрации рассеяния и поглощения света, как правило, значительно перекрываются. Известно, что малые частицы в основном поглощают свет, а более крупные - рассеивают, причем равенство поглощения и рассеяния (для сечений) достигается при диаметре частиц 80 нм [6].

Для большинства биомедицинских приложений длина волны плазмонного резонанса частиц должна лежать в области от 700 до 1300 нм, что соответствует «окну прозрачности биотканей» - биофизическому феномену, согласно которому излучение этого диапазона в наименьшей степени экранируется наружными покровами человеческого тела. Одним из способов контроля расположения плазмонно-резонансного пика является изменение геометрической формы наночастиц. Развитие технологий синтеза предоставило исследователям широкий арсенал возможностей, начиная от хорошо известных теперь золотых наностержней, и кончая более сложными структурами типа нанозвезд или наноклеток. Золотые наностержни имеют два резонансных пика: поперечный и

/90(Я) = 0.651

с/2

рй

продольный. Первый пик расположен в видимой части электромагнитного спектра в области 520 нм. Положение второго пика варьируется в диапазоне от видимой до инфракрасной области электромагнитного спектра (650 до 1200 нм) и настраивается в зависимости от осевого отношения частиц [9]. Наиболее интенсивное рассеяниенаблюдается в области продольного резонанса, соответствующего продольной поляризации частицы. Наиболее распространенным является метод синтеза зародышевым методом в присутствии поверхностно-активных веществ, чаще всего цетилтриметиламмоний бромида (ЦТАБ) [10, 11].

Интересными свойствами обладают золотые нанозвезды - сравнительно новый класс плазмонно-резонансных частиц, также иногда называемых золотыми наноморскими ежами или наноцветами. Их особенностями являются сильное рассеяние в ближней инфракрасной области спектра и чрезвычайно высокая интенсивность электрического поля, сконцентрированного на лучах частиц [12]. Нанозвезды представляют собой частицы сложной формы, состоящие из ядра с развитой поверхностью в виде шипов и выростов, при этом ПР частиц складывается из ПР ядра, суммы всех ПР лучей и ПР, обусловленным взаимодействием ядра и выростов[13].

Локально усиленное электрическое поле на концах лучей обуславливает усиление рамановского сигнала в поверхностно-усиленной рамановской спектроскопии, позволяя детектировать молекулы на зептомолярном уровне [14] и даже детектировать рамановский сигнал от единичных золотых нанозвезд [15]. Кроме того, благодаря большей светимости и площади полезной поверхности по сравнению с другими наночастицами сопоставимого объема, нанозвезды применяются и в других биомедицинских приложениях, таких как направленная доставка веществ и диагностическая визуализация [16, 17]. Родригес-Оливерос провел теоретическое исследование оптических свойств золотых нанозвезд в зависимости от их геометрии и показал большую перспективность использования их в качестве агентов для фототермолиза [18]. Показано, что относительный

фактор нагрева, отвечающий за степень нагревания частиц при их облучении лазером, для двух частиц с равными характерными размерами, и вычисляющийся по формуле:

еК ' } т а

где со,ш - различные частоты падающего излучения, Т', Т -установившиеся значения температуры, сг^Дят), ^^(Р) ~ поперечные

сечения поглощения частиц, зависят от количества лучей нанозвезды. Так, температура нанозвезды с четырьмя лучами, облучаемой лазером, выше температуры облучаемой наносферы эквивалентного объема до семи раз.

Исследователями предложено достаточное количество стратегий синтеза многолучевых наночастиц, значительная часть работ посвящена методам выращивания частиц с использованием зародышей. В работе Ксиа предложен метод получения золотых нанозвезд, обладающих одним-восемью лучами, основанный на восстановлении ЗХВК буферным раствором ХЕПЕС без использования зародышей. Реакция синтеза не требует ни нагревания, ни перемешивания, используемый в качестве реагента буферный раствор обуславливает отсутствие цитотоксичности частиц. Недостатком данного метода является малый размер нанозвезд (15-20 нм) [19]. В работе группы Татцумы исследовались свойства нанозвезд («наноморских ежей»), полученных зародышевым методом со стабилизацией ЦТАБ [20]. В работах группы Во-Динха [21] предложен зародышевый метод синтеза нанозвезд с большим количеством тонких лучей без использования поверхностно-активных веществ, занимающий около одной минуты. Частицы имеют размер около 60 нм и нетоксичны для модельных клеточных культур.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бибикова, Ольга Александровна, 2013 год

Список использованных источников

1. Дыкман, JI.A. Золотые наночастицы: Синтез, свойства, биомедицинское применение [Текст]/ Л. А. Дыкман, В. А. Богатырев, С.Ю. Щегол ев, Н.Г. Хлебцов; [отв. ред. В. В. Игнатов]; Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН. - М.: Наука, 2008. - 319 е.; ил. - Библиогр.: с. 259-318. -ISBN 978-5-02-035892-8.

2. Ландсберг, Г.С. Оптика. [Текст]: учеб. пособие для вузов/ Г.С. Ландсберг: изд. 6-е, стереот. - М. ФИЗМАЛИТ, 2003. - 928 е.; ил. - ISBN 5-9221-0314-8.

3.Bohren, C.F. Absorption and Scattering of Light by Small Particles [Text] / C.F.Bohren, D.R. Huffman; - New York: Wiley, 1983. - 530 p.; il.- Refer.: p. 499 -519. - ISBN: 0-4712-9340-7.

4. Mie, G. Beitrage zur Optik trüber Medien, speziell kolloidaler Metallösungen [Text] / G Mie // Ann. Phys. - 1908. - V. 25, - №. 3. _ p. 377-445.

5. Gans, R. Über die Form ultramikroskopischer Goldteilchen [Text] / R. Gans // Ann. Phys. - 1912. - V. 342, №. 3. - P. 881-900.

6. Хлебцов, H. Г. Оптика и биофотоника частиц с плазмонным резонансом [Текст] / Н. Г. Хлебцов // Квантовая электроника. - 2008. - Т. 38, № 6. - С. 504-529.

7. Turkevich, J. A stude of the nucleation and growth processes in the synthesis of colloidal gold [Text] / J. Turkevich, P.C. Stevenson, J. Hillier // Discuss.Faradae Soc. -1951.-V. 11.-P. 55-75.

8. Frens, G. Controlled nucleation for the particle size in monodisperse gold suspensions [Text] / G. Frens // Nature Phys. Sei. - 1973. - V. 241. - P. 20-22.

9. Kumar, S. Plasmonic nanoparticles with affinity and delivery functionalities for imaging intracellular biomarkers in live cells: actin in cultured fibroblasts [Text] / S. Kumar, N. Harrison, R. Richards-Kortum, K. Sokolov // Nano Lett. - 2007. - V. 7,' № 5.-P. 1338-1343.

10. Jana, N. R. Seed-mediated growth approach for shape-controlled synthesis of spheroidal and rod-like gold nanoparticles using a surfactant template [Text] / N. R. Jana, L. Gearheart and C. J. Murphy // Adv. Mater. - 2001. - V. 13, № 18. - P.„1389-1393.

11. Nikoobakht, B. Preparation and Growth Mechanism of Gold Nanorods (NRs) Using Seed-Mediated Growth Method [Text] / B. Nikoobakht, M. A. El-Sayed // Chem. Mater. - 2003. - V. 15, № 10. - P. 1957-1962.

12. Nehl, C. L. Biomedical applications of plasmon resonant metal nanoparticles [Text] / C. L. Nehl, H. W. Liao, J. H. Hafner // Nano Lett. - 2006. - V. 6, № 4. - P. 683-688.

13. Li, S. Y. Branched metal nanoparticles: a review on wet-chemical synthesis and biomedical applications [Text] / S. Y. Li, M. Wang // Nano Life. - 2012. - V. 2, № 1. -Article ID 123000, 22 p.

14. Rodrrguez-Lorenzo, L. A. Zeptomol detection through controlled ultrasensitive surface-enhanced raman scattering [Text] / L.A Rodn'guez-Lorenzo, R. A. lvarez-Puebla, I. Pastoriza-Santos; S. Mazzucco; S. Odile; M. Kociak; L. M. Liz-Marzan; F. J. Garci'aDe Abajo// J. Am. Chem. Soc.-2009. - V. 131,№ 13.-P. 4616-4618.

15. Hrelescu, C. Single Gold Nanostars Enhance Raman Scattering [Text] / C.; Hrelescu, T. K.Sau; A. L. Rogach, F. Jackel, J. Feldmann // Appl.Phys. Lett. . - 2009. -V. 94,№ 15. -P. 153113-153116.

16. Hutter, E. Microglial response to gold nanoparticles [Text] / E. Hutter, S. Boridy, S. Labrecque, M. Lalancette-Hebert, J. Kriz, F. M. Winnik, D. Maysinger // ACS Nano. -2010. -V. 4, № 5. - P. 2595-2606.

17. Dam, D. H. M. Direct Observation of Nanoparticle Cancer Cell Nucleus Interactions [Text] / D. H. M. Dam, J. H. Lee, ,P. N. Sisco, D. T. Co, M. Zhang, M. R. Wasielewski, and T. W. Odom // ACS Nano. - 2012. - V. 6, № 5. - P. 3318-3316.

18. Rodríguez-Oliveros, R. Gold nanostars as thermoplasmonic nanoparticles for optical -heating [Text] / R. Rodríguez-Oliveros, J. A. Sanchez-Gil // Optics Express. - 2012. -V. 20, № l.-P. 621-626.

19. Xie, J. Seedless, surfactantless, high-yield synthesis of branched gold nanocrystals in hepes buffer solution [Text] / J. Xie, J. Y. Lee, D. I. C. Wang // Chem. Mater. - 2007. -V. 19,№ 11.-P. 2823-2830.

20. K. F., Yu. Morphologies and surface plasmon resonance properties of monodisperse bumpy gold nanoparticles [Text] / Yu K. F.; Kelly K. L., Sakai N., Tatsuma T. // Langmuir. - 2008. - V. 24, № 11. - P. 5849-5854.

21. Yuan, H. Gold nanostars: surfactant-free synthesis, 3D modelling, and two-photon photoluminescence imaging [Text] / H. Yuan, C. G. Khoury, H. Hwang, Ch. M. Wilson, G. A. Grant, T. Vo-Dinh // Nanotechnology. - 2012. - V. 23, № 7. - doi:10.1088/0957-4484/23/7/075102.

22. Хлебцов, Б. H. Синтез, стабилизация и оптические свойства золотых наностержней с серебряной оболочкой [Текст] / Б". Н. Хлебцов, В. А. Ханадеев, В. А. Богатырев, JI. А. Дыкман, Н. Г. Хлебцов // Российские нанотехнологии. - 2009. -Т. 4,№7-8.-С. 93-103.

23. Bielinska, A. Imaging /АиО-РАМАМ/ gold-dendrimer nanocomposites in cells [Text] /А. Bielinska, J. D. Eichman, I. Lee, J. R. Baker, Jr. L. Balogh // Journal of Nanoparticle Research. - 2002. - V. 4, № 5. - P. 395-403.

24. Xiong, Z. Photocatalytic degradation of dyes over graphene-gold nanocomposites under visible light irradiation [Text] /Z. Xiong, L. L. Zhang, J. Ma, X. S. Zhao //Chem. Commun. - 2010. -V. 46, № 33. - P. 6099-6101.

25. Melancon, M. P. Targeted multifunctional gold-based nanoshells for magnetic resonance-guided laser ablation of head and neck cancer [Text] / M. P Melancon, W. Lu, M. Zhong, M. Zhou, G .Liang, A.M. Elliott, J.D. Hazle, J.N. Myers, C. Li, R. J. Stafford // Biomaterials. - 2011. - V. 32, № 30. - P. 7600-7608.

» r < * »

26. Wang, C. Gold nanorod probes for the detection of multiple pathogens [Text] / C. Wang, J. Irudayaraj // Small. - 2008. - V. 4, № 12. - P. 2204-2208.

27. Wang, H. Nanorice: a hybrid plasmonic nanostructure [Text] / H. Wang, D.W. Brandl, F. Le, P. Nordlander, N.J. Halas // Nano Let. - 2006. - V. 6, № 4. - P. 827-832.

28. Huang, P. Folic acid-conjugated silica-modified gold nanorods for X-ray/CT imaging-guided dual-mode radiation and photo-thermal therapy [Text] / P. Huang, L. Bao, C. Zhang, J. Lin, T. Luo, D. Yang, M. He, Z. Li, G. Gao, B. Gao, S. Fu, D. Cui // Biomaterials - 2011. - V. 32, № 36. - P. 9796-9809.

29. Zhao, T. Nanocomposites containing gold nanorods and porphyring-doped mesoporoous silica with dual capability of two-photon imaging and photosensitization [Text] / T. Zhao, H. Wu, S. Q. Yao, Xu Q. H., G.Q. Xu // Langmuir. - 2010. - V. 26, № 18.-P. 14937-14942.

30. Khlebtsov, B. Nanocomposites containing silica-coated gold-silver nanocages and Yb-2,4-Dimethoxyhematoporphyrin: Multifunctional capability of IR-luminescence detection, photosensitization, and photothermolysis [Text] / B. Khlebtsov, E. Panfilova, V. Khanadeev, O. Bibikova, G. Terentyuk, A. Ivanov, V. Rumyantseva, I. Shilov, A. Ryabova, V. Loshchenov, N. G. .Khlebtsov // ACS Nano. - 2011. - V. 5, № 9. - P. 7077-7089.

31. Fales, A. M. Silica-coated gold nanostars for combined surface-enhanced Raman scattering (SERS) detection and singlet-oxygen generation: a potential nanoplatform for theranostics [Text] / A. M. Fales, H. Yuan, T. Vo-Dinh // Langmuir. - 2011. - V. 27, №19.-P. 12186-12190.

32. Dreaden, E. C. The golden age: gold nanoparticles for biomedicine [Text] / E. C. Dreaden, A. M. Alkilany, X. Huang, C. J. Murphy, M. A. El-Sayed // Chemical Society Reviews. - 2011. - V. 41, № 7. - P. 2740-2749.

33. Dreaden, E. С. Beating cancer in multiple ways .using nanogold [Text] / E. C.

r 1 i i

Dreaden, M. A. Mackey, X. Huang, B. Kang, M. A. El-Sayed // Chem. Soc. Rev. -

2011. -V. 40, № 7. - P. 3391-3404.

34. Loo, C. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer [Text] /, C. Loo, A. Lin, L. Hirsch, M. H. Lee, J. Barton, N. Halas, J. West, R. Drezek // Technol. Cancer Res. - 2004. - V. 3, № 1. - P. 33-40.

35. Koo, H. In Vivo Targeted Delivery of Nanoparticles for Theranosis [Text] / H. Koo, M. S. Huh, I. C. Sun, S. H. Yuk, K. Choi, K. Kim, I. C. Kwon // Chem. Res. - 2011. -V. 44, № 10.-P. 1018-1028.

36. Shi, M. Organic nanoscale drug carriers coupled with ligands for targeted drug delivery in cancer [Text] / M. Shi, J. Lu and M. S. Shoichet // J. Mater. Chem. - 2009. -V. 19,№31.-P. 5485-5498.

37. Yan, Y. Engineering particles for therapeutic delivery: prospects and challenges [Text] / Y. Yan, G. K. Such, A. P. R. Johnston, J. P. Best, F. Caruso // ACS Nano. -

2012. - V. 6, № 5. - P. 3663-3669.

38. Hayat, M. A. Colloidal Gold: Principles, Methods, and Applications [Text] Vol. 2 / M. A. Hayat; -San Diego: AcademicPress, 1989. - 484 p.; il. ISBN 0-1233-3930-8.

39. Faulk, W. An Immunocolloid Method for the Electron Microscope [Text] / W. Faulk, G. Taylor//Immunochemistry. - 1971. -V. 8, № 11. - P. 1081-1083.

40. Hultborn, K. A., The lymph drainage from the breast to the axillary and parasternal lymph nodes, studied with the aid of colloidal Aul98 [Text] / K. A. Hultborn, L. G. Larsson, I. Ragnhult // Acta Radiol. - 1955. - V. 43, № 1. - P. 52-64.

41. Фрайфелдер, Д. Физическая биохимия. Применение физико-химических методов в биохимии и молекулярной биологии [Текст] / Д. Фрайфелдер; перевод с англ. Е. С. Громовой и С. В. Яроцкого; под редакцией 3. А. Шабаровой. - М.: Мир, 1980.-582с.; ил.-ISBN: 5-8249-0073-6. •

42. Zsigmondy, R. A. Colloids and the ultramicroscope-A manual of colloid chemistry and ultramicroscopy [Text] / R. A. Zsigmondy; -N. Y.: John Wiley and Sons, Inc, 1914. - 290 p.; il. ISBN: 1-1457-6045-7.

43. El-Sayed, I. H. Surface plasmon resonance scatteringand absorption of anti-egfr antibody conjugated gold nanoparticles in cancer diagnostics: applications in oral cancer [Text] / El-Sayed, I. H.; Huang X.; El-Sayed M. A. // Nano Lett. - 2005. - V. 5, №5. -P. 829-834.

44. Huang, X. Cancer Cell Imaging and Photothermal Therapy in the Near-Infrared Region by Using Gold Nanorods [Text] / X. Huang, I. H. El-Sayed, W. Qian, M. A. El-Sayed // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V. 128, № 6. - P. 2115-2120.

45. Khanadeev, V. A. Quantitative cell bioimaging using gold-nanoshell conjugates and phage antibodies [Text] / V. A. Khanadeev, B. N. Khlebtsov, S. A. Staroverov, I. V. Vidyasheva, A. A. Skaptsov, E. S. Ileneva, V. A. Bogatyrev, L.A. Dykman, N. G. Khlebtsov // J. Biophotonics. - 2011. - V. 4, № 1-2. - P. 74-83.

46. Gobin, A. M. Near-infrared resonant nanoshells for combined optical imaging and photothermal cancer therapy [Text] / A. M. Gobin, M. H. Lee, N. J. Halas, W. D. James, R. A. Drezek, J. L. West // Nano Lett. - 2007. - V. 7, № 7. - P. 1929-1934.

47. Chen, J. Gold nanocages: bioconjugation and their potential use as optical imaging contrast agents [Text] / J. Chen, F. Saeki, B. J. Wiley, H. Cang, M. J. Cobb, Z. Y. Li, L. Au, H. Zhang, M. B. Kimmey, X. Li and Y. Xia // Nano Lett. - 2005. - V. 5, № 3. - P. 473—477.

48. Oldenburg, A. L. Imaging gold nanorods in excised human breast carcinoma by spectroscopic optical coherence tomography [Text] / A. L. Oldenburg, M. N. Hansen, T. S. Ralston, A. Wei, S. A. Boppart // J. Mater. Chem. - 2009. - V. 19, № 35. - P. 64076411.' ■' ; ■ -

49. Kin, C. S. Enhanced detection of early-stage oral cancer in vivo by optical coherence tomography using multimodal delivery of gold nanoparticles [Text] / C. S.

Kin, P. Willder-Smith, Y. C. Ahn, L. H. Liaw, Z. Che and Y. J. Kkwon//J. Biomed; Opt. - 2009. - V. 14, № 3. - 034008.

50. Zagäynova, E. V.Contrasting properties of gold rianoparticles for optical coherence tomography: phantom, in vivo studies and Monte Carlo simulation [Text] / E. V. Zagaynova, M. V Shirmanova, M. Yu. Kirillin, B. N. Khlebtsov, A. G. Orlova, I. V. Balalaeva, M. A. Sirotkina, M. L. Bugrova, P. D. Agrba, V. A. Kamensky // Physics in Medicine and Biology - 2008. - V. 53, № 18. - P. 4995-5009.

51. Ponce de Le'on, Y. Contrast enhancement of optical coherence tomography images using branched gold nanoparticles [Text] /Y.Ponce de Le'on, J. L. Pichardo-Molina, N. Alcal'aOchoa, D. Luna-Moreno // Journal of Nanomaterials - 2008. - V. 2012, ID 571015, 9 pages-doi:10.1155/2012/571015.

52. Denk, W. Two-photon laser scanning fluorescence microscopy [Text] / W. Denk, J.H. Strickler, W.W. Webb // Science. - 1990. -V. 248, № 4951. - P. 73-76.

53. Park, J. Two-photon-induced photoluminescence imaging of tumors using near-infrared excited gold nanoshells [Text] / J. Park, A. Estrada, K. Sharp, K. Sang, J. A. Schwartz, D. K. Smith, C. Coleman, J. D. Payne, B. A. Korgel, A. K. Dunn, J. W. Tunnell // Optics Express. - 2008. - V. 16, №. 3. - P. 1590-1599.

54. Durr, N. J. Two-photon luminescence imaging of cancer cells using molecularly targeted gold nanorods [Text] / N. J. Durr, T. Larson, D. K. Smith, B. A. Korgel, K. Sokolov, A. Ben-Yakar // Nano Lett. - 2007. - V. 7, №. 4. - P. 941 -945.

55. Loo, C. Gold nanoshell bioconjugates for molecular imaging in living cells [Text] / C. Loo, L. Hirsch, M. Lee, E. Chang, J. West, N. Halas, R. Drezek //Optics Letters. -2005. - V. 30, №. 9. - P. 1012-1014.

56. Boyer, D. Photothermal Imaging of Nanometer-Sized Metal Particles Among Scatterers [Text] / D. Boyer, P. Tamarat, A.Maali, B. Lounis and M. Orrit // Science-2002. - V. 297, №. 5584. - P. 1160-1163.

' 1

57. Zharov, V. P. Photothermal imaging of nanoparticles and cells [Text] / V. P. Zharov, D. O. Lapotko // IEEE J. Sel. Top. Quantum Electron. - 2005. - V. 11, №. 4. -P. 733-751.

58. Zharov, V. P. Photothermal flow cytometry in vitro for detection and imaging of individual moving cells [Text] / V. P. Zharov, E. I. Galanzha, V. V. Tuchin // Cytometry A. - 2007. - V. 71 A, №. 4. - P. 191-206..

59. Lu, W. Photoacoustic imaging of living mouse brain vasculature using hollow gold nanospheres [Text] / W. Lu, Q. Huang, К. B. Geng, X. X. Wen, M. Zhou, D. Guzatov, P. Brecht, R. Su, A. Oraevsky, L. V. Wang, C. Li // Biomaterials. - 2010. - V. 31, №. 9. -P. 2617-2626.

60. ICim, C. In vivo photoacoustic mapping of lymphatic systems with plasmon-resonant nanostars [Text] / C. Kim, H. Song, X. Cai, J. Yao, A. Wei, L. V. Wang // J. Mater. Chem. - 2011 - V. 21, №. 9. - P. 2841-2844.

61. Fleishmann, M. Raman spectra of pyridine adsorbed at a silver electrode [Text] / M. Fleishmann, P.J. Hendra, A.J. McQuillan // Chem. Phys. Lett. - 1974. - V. 26, №. 2. -P. 163-166.

62. Nabiev, I. R. Selective analysis of antitumor drug interaction with living cancer cells as probed by surface-enhanced Raman spectroscopy [Text] / I. R. Nabiev, H. Morjani, M. Manfait // Eur Biophys J. - 1991. -V. 19, №. 6. - P. 311-316.

63. Culha, M. Surface-enhanced Raman scattering substrate based on a self-assembled monolayer for use in gene diagnostics [Text] / M. Culha, D. Stokes, L.R. Allain, T. Vo-Dinh // Anal Chem. - 2003. - V. 75, №. 22. - P. 6196-6201.

64. Huang, X. Cancer self assemble and align gold nanorods conjugated to antibodies to produce highly enhanced sharp and polaryised surface raman spectra [Text] / X. Huang, I. H. El-Sayed, W. Qian, M. A. El-Sayed // Nano Lett. - 2007. - V. 7, №. 6. - P. 15911597.

65. Yuan, H. Spectral characterization and intracellular detection of Surface-Enhanced Raman Scattering (SERS)-encoded plasmonic gold nanostars [Text] / H. Yuan, A. M. Fales, Ch. G. KhoUry, J. Liua, T. Vo-Dinh // J. of Ram. Spectr. - 2013. - V. 44, №. 2. -P. 234-239.

66.Nalbant, E. Surface-enhanced Raman scattering. spectroscopy via gold nanostars [Text] / E. Nalbant Esenturk, A. R. HightWalker // J. of Ram. Spectr. - 2009. - V. 40, №. l.-P. 86-91. .

67. Рукавишников, А.И. Азбука рака [Текст] / А.И. Рукавишников; [реценз. А.В. Лепилин, М.П. Водолацкий]; Волгоградский государственный медицинский университет: Волгоград.: изд-во Волг. гос. мед. ун-та, 2007. - 360 е.; ил. — Библиогр.: с. 340-357. - ISBN 978-5-98820-021-5.

68. Nolsoe, С. P. Interstitial hyperthermia of colorectal liver metastases with a US-guided Nd-YAG laser with a diffuser tip: a pilot clinical study [Text] / C. P. Nolsoe, S. Torp-Pedersen, F. Burcharth, T. Horn, S. Pedersen, N. E. Christensen, E. S. Olldag, P. H. Andersen, S. Karstrup, T. Lorentzen // Radiology. - 2009. - V. 187, №. 268. - P. 333-337.

69. Акчурин Г. Г. ИК лазерная инактивация клеток и фотоповреждение биотканей, сенсибилизированных плазмонно-резонансными золотыми наночастицами и красителями: автореферат дис. ... канд. физ.-мат. наук: 29.12.09 /Акчурин Георгий Гарифович. - Саратов. 2009. - 24 с.

70. Khlebtsov, B.N. Absorption and scattering of light by a dimer of metal nanospheres: Comparison of dipole and multipole approaches [Text] / B. Khlebtsov, A. Melnikov, V. Zharov, N. Khlebtsov // Nanotechnology. - 2006. - V. 17, №. 5. - P. 1437-1445.

71. Lapotko, D. Clusterization of nanoparticles during their interaction with living cells [Text] / D. Lapotko, E. Lukianova-Hleb, A. Oraevsky // Nanomedicine. - 2007. - V. 2, №. 2.-P. 241-253.

72. Hirsch, L. R. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance [Text] / L. R. Hirsch, R. J. Stafford, J. A. Bankson, S. R. Sershen, B. Rivera, R. E. Price, J. D. Hazle, N. J. Halas // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2003. -V. 100, №. 23. - P. 13549-13554.

73. Loo, C. H. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer [Text] / C. H. Loo, A. Lin, L. R. Hirsch, M. H. Lee, J. Barton, N. J. Halas, J. West, R. A. Drezek // Tech Cancer Res Treat. - 2004. - V. 3, №. 1. - P. 33-40.

74. O'Neal, D. P. Photothermal tumor ablation in mice using near infrared absorbing nanoshells [Text] / D. P. O'Neal, L. R. Hirsch, N. J. Halas, J. D. Payne, J. L. West // Cancer Lett. - 2004. - V. 209, № 2. - P. 171-176.

75. Loo, C. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy [Text] / C. Loo, A. Lowery, N. J. Halas, J. L.West // Nano Lett. - 2005. - V. 5, № 4. - P. 709-711.

76. Pitsillides, C. M. Selective cell targeting with light-absorbing microparticles and nanoparticles [Text] / C. M. Pitsillides, E. K. Joe, X. Wei, R. R. Anderson, C. P. Lin // Biophys J. - 2003. - V. 84, № 6. - P. 4023-4032.

77. Huang, X. Cancer cell imaging and photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods [Text] / X. Huang, I. H. El-Sayed, W. Qian, M. A. El-Sayed // J. Am. Chem. -2006. - V. 128, № 6. - P. 2115-2120.

78. Chen, J. Gold Nanocages as Photothermal Transducers for Cancer Treatment [Text] / J. Chen, C. Glaus, R. Laforest, Q. Zhang, M. Yang, M. Gidding, M. J. Welch, Y. Xia // Small. - 2010. - V. 6, № 7. - P. 811-817.

79. Chen, J. Immuno Gold Nanocages with Tailored Optical Properties for Targeted Photothermal Destruction of Cancer Cells [Text] / J. Chen, D. Wang, J. Xi, L. Au, A. Siekkinen, A. Warsen, Z.-Y. Li, H. Zhang, Y. Xia and X. Li // Nano Lett. - 2007. - V. 7,№5.-P. 1318-1322.

80. Yuan, H. Tat peptide-functionalized gold nanostars: enhanced intracellular delivery and efficient nir photothermal therapy using ultralow irradiance [Text] // H. Yuan, A. M. Fales, T. Vo-Dinh // J Am Chem Soc. - 2012. - V. 134, № 28. - P. 11358-11361.

81. Raab, O. The effect of fluorescent substances on infusoria [Text] / O. Raab, // Z Biol. - 1900. - V. 39, № 16. - P. 524-526.

82. Jesionek, A. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen [Text] / A. Jesionek, V. H. Tappeiner // Muench Med Wochneshr. - 1903. - V. 47. - P. 20422044.

83. Tsay, J. M. Singlet Oxygen Production by Peptide-Coated Quantum Dot-Photosensitizer Conjugates [Text] / J. M. Tsay, M. Trzoss, L. Shi, X. Kong, M. Selke, M. E. Jung, S.Weiss //J. Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129. - P. 6865-6871.

84. Bakalova, R. Quantum Dots as Photosensitizers [Text] / R. Bakalova, H. Ohba, Z. Zhelev, M. Ishikawa, Y. Baba //Nat. Biotechnol. - 2004. - V. 22, № 16. - P. 13601361.

85. Wieder, M. E. Intracellular photodynamic therapy with hotosensitizer-nanoparticle conjugates: cancer therapy using a 'Trojan horse' [Text] / M. E. Wieder, D. C. Hone, M. J. Cook, M. M. Handsley, J. Gavriovic, D. A. Rassel // Photochem Photobiol Sei. -2006. - V. 5, №8. - P. 727—734.

86. Kuo, W. S. Gold Nanorods in Photodynamic Therapy, as Hyperthermia Agents, and in Near-Infrared Optical Imaging [Text] / W. S. Kuo, Ch. N. Chang, Y. T. Chang, M. H. Yang, Y. H. Chien, Sh. J. Chen, Ch. Sh. Yeh // Angewandte Chemie. - 2010. - V. 49, №15.-P. 2711-2715.

87. Stuchinskaya, T. Targeted photodynamic therapy of breast cancer cells using antibody -phthalocyanine-gold nanoparticle conjugates [Text] / T. Stuchinskaya, M. Moreno, M. J. Cook, D. R. Edwards, D. A. Russell // Photochem Photobiol Sei. - 2011. -V. 10,№5.-P. 822-831.

88. Ghosh, P. Gold nanoparticles in delivery applications [Text] / P. Ghosh, G. Han, M. De, Ch. K. Kim, V. M. Rotello // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - V. 60, №11. _ p. 1307-1315.

89. Skirtach, A.G. Laser-induced release of encapsulated materials inside living cells [Text] / A.G. Skirtach, A.M. Javier, O. Kreft, K. Kohler, A.P. Alberola, H. Mohwald,W.J. Parak, G.B. Sukhorukov II Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - V. 45, №28.-P. 4612-4617.

90. Portney, N. Nano-oncology: Drug Delivery, Imaging, and Sensing / N.G. Portney, M. Ozkan // Anal. Bioanal. Chem. - 2006. - V. 384, №3. - P. 620-630.

91. Paciotti G.F., Myer L., Weinreich D., Goia D., Pavel N.,. McLaughlin R.E, Tamarkin L. Colloidal gold: a novel nanoparticle' vector for tumor directed drug delivery //Drug Deliv. - 2004 - V. 11, №3. - P. 169-183

92. Paciotti, G.F. Colloidal gold nanoparticles: a novel nanoparticle platform for developing multi functional tumor-targeted drug delivery vectors [Text] / G.F. Paciotti, D.G.I. Kingston, L. Tamarkin // Drug Deliv. - 2006. - V. 67, №1. - P. 47-54.

93. Prabaharan, M. Gold nanoparticles with a monolayer of doxorubicin-conjugated amphiphilic block copolymer for tumor-targeted drug delivery [Text] /M. Prabaharan, J. J. Grailer, S. Pilla, D. A. Steeber, Sh. Gong // Biomaterials. - 2009. - V. 30, №30. - P. 6065-6075.

94. Dhar, W. S. Polyvalent Oligonucleotide Gold Nanoparticle Conjugates as Delivery Vehicles for Platinum(IV) [Text] / W. S. Dhar, W. L. Daniel, D. A. Giljohann, C. A. Mirkin// J. Am. Chem. Soc.-2009. - V. 131,№41.-P. 14652-14653.

95. Minati, L. Multifunctional Branched Gold-Carbon Nanotube Hybrid for Cell Imaging and Drug Delivery [Text] / L. Minati, V. Antonini, M. Dalla Serra, G. Speranza //Langmuir. - 2012. - V. 13, № 45. - P. 15900-15906.

t

96. Polizzi, M.A. Water-soluble nitric oxide-releasing gold nanoparticles [Text] / M.A. Polizzi, N.A. Stasko, M.H. Schoenfisch // Langmuir. - 2007. - V. 23, № 9. - P. 49384943.

97. Han, G. Lightregulated release of DNA and its delivery to nuclei by means of photolabile gold nanoparticles / G. Han, C.C. You, B.J. Kim, R.S. Turingan, N.S. Forbes, C.T. Martin, V.M. Rotello // Angew. Chem., Int. Ed. - 2006. - V. 45, № 19. -P. 3165-3169.

98. Yavuz, M.S. Gold nanocages covered by smart polymers for controlled release with near-infrared light [Text] / M. S. Yavuz, Y. Cheng, J. Chen, C M. Cobley, Q. Zhang, M. Rycenga, J. Xie, Ch. Kim, K. H. Song, A. G. Schwartz, L. V. Wang, Y. Xia // Nat. Mater. - 2009. - V. 8, № 19. - P. 935-939.

99. Marquis, B. J. Analytical methods to assess nanoparticle toxicity [Text] / B. J. Marquis, S. A. Love, K. L. Braun, C.L. Haynes // Analyst. - 2009. - V. 134, № 3. - P. 425-439.

100. Nativo, P., Prior, I. and Brust, A. M. Uptake and intracellular fate of surface-modified gold nanoparticles [Text] / P. Nativo, I. Prior, A. M. Brust //Acs Nano. - 2008. -V. 2, № 8. - P. 1639-1644.

101. Fuente, J. M. Tat peptide as an efficient molecule to translocate gold nanoparticles into the cell nucleus [Text] / J. M. Fuente, C. C. Berry // Bioconjugate Chem. - 2005. -V. 165, №5.-P. 1176-1180.

102. Wayne, R. O. Light and Video Microscopy, 1st edn. [Text] / R. O. Wayne; England: Academic Press, 2008. - 289 p.; il. - ISBN 978-0-12-374234-6.

103. Wang, G. Optical imaging of non-fluorescent nanoparticle probes in live cells [Text] / G. Wang, A. S. Stender, W. Sun, N. Fang // Analyst. - 2010. - V. 135. - P. 215-221.

104. Sun," W. Wavelength-dependent differential interference contrast microscopy: selectively imaging nanoparticle probes in live cells [Text] / W. Sun, G. Wang, N. Fang, E. S. Yeung. //Anal. Chem. - 2009. - V. 81, № 25. - P. 9203-9208.

105. Huff, T. B. Controlling the cellular uptake of gold nanorods [Text] / T. B. Huff, M. N. Hansen, Y. Zhao, J. Cheng, A. Wei // Langmuir. - 2007. - V. 23, № 4. - P. 15961599.

106. Canton, I. Endocytosis at the nanoscale [Text] / I. Canton, G. Battaglia // Chem Soc Rev. -2012.-V. 41, № 7.-P. 2718-2739.

107. Conner, S. D. Regulated portals of entry into the cell [Text] / S. D. Conner, S. L. Schmid // Nature. - 2003. - V. 422, № 6927. - P. 37-44.

108. Hillaireau, H. Nanocarriers' entry into the cell: relevance to drug delivery [Text] / H. Hillaireau, P. Couvreur // Cell. Mol. Life Sci. - -2009. - V. 66, № 17. - P. 28732896.

109. Unfried, K. Cellular responses to nanoparticles: target structures and mechanisms [Text] / K. Unfried, C. Albrecht, L.O. Klotz, A. von Mikecz, S. Grether-Beck, R. P. F. Schins // Nanotoxicology. - 2007. - V. 1, № 1. - P. 52-71.

110. Mukherjee, S. Endocytosis [Text] / S. Mukherjee, R. N. Ghosh, F. R. Maxfield // Physiol Rev. - 1997. - V. 77, № 3. - P. 759-803.

111. Kirchhausen, T. Three ways to make a vesicle [Text] / T. Kirchhausen // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2000. -V. 151, № 1. - P. 187-198.

112. Lynch, I. Are there generic mechanisms governing interactions between nanoparticles and cells? Epitope mapping the outer layer of the protein-material interface [Text] /1. Lynch // Phys. A. - 2007. - V. 373. - P. 511-520.

113. Chithrani, B. D. Elucidating the mechanism of cellular uptake and removal of protein-coated gold nanoparticles of different sizes and shapes [Text] / B. D. Chithrani, W. C. W. Chan // Nano. Lett. - 2007. - V. 7, № 6. - P. 1542-1550.

t 1 t* ^ * »

114. Chithrani, D. B. Intracellular uptake, transport, 5 and processing * of gold,

i -i *

nanostructures [Text] / D. B. Chithrani // Mol. Membr. Biol. - 2010. - V. 27, № 7. - P. 299-311.

115. Aoyama, Y. Artificial viruses and their application to gene delivery, size-controlled gene coating with glycocluster nanoparticles [Text] / Y. Aoyama, T. Kanamori, T. Nakai, T. Sasaki, S. Horiuchi, S. Sando; T.J Niidome // Am. Chem. Soc. -2003. - V. 125, № 12. - P. 3455-3457.

116. Osaki, F. A quantum dot conjugated sugar ball and its cellular uptake on the size effects of endocytosis in the subviral region [Text] / F. Osaki, T. Kanamori, S. Sando, Y. Aoyama // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V. 126, № 21. - P. 6520-6521.

117. Chithrani, B. D. Determining the size and shape dependence of gold nanoparticle uptake into mammalian cells [Text] / B. D. Chithrani, A. A. Ghazani, W. C. W. Chan // Nano Lett - 2006. - V. 6, № 4. - P. 662-668.

118. Bao, G. Shedding light on the dynamics of endocytosis and viral budding [Text] / G. Bao, X. Bao // R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - V. 102, № 29. - P. 99979998.

119. Zhang, S. Size dependent endocytosis of nanoparticles [Text] / S. Zhang, J. Li, G. Lykotrafitis, G. Bao, S. Suresh // Adv. Mater. - 2009. - V. 21, № 4. - P. 419-424.

120. Liu, H. Size dependent cellular uptake, in vivo fate and light-heat conversion efficiency of gold nanoshells on silica nanorattles [Text] / H. Liu, T. Liu, L. Li, N. Hao, L. Tan, X. Meng, J. Ren, D. Chen, F. Tang // Nanoscale. - 2012. - V. 4, № 11. - P. 3523-3529.

121. Qiu Y., Surface chemistry and aspect ratio mediated cellular uptake of Au nanorods [Text] / Y. Qiu , Y. Liu, L. Wang, L. Xu, R. Bai, Y. Ji, X. Wu, Y. Zhao, Y. Li, C. Chen // Biomaterials. - 2010. - V. 31, № 30. - P. 7606-7619.

122. Verma, A. Effect of surface properties on nanoparticle-cell interactions / A. Verma,F. Stellacci [Text] //Small. -2010. -V. 6, №. 1. -P. 12-21.

- " , ' * * '•»t^ 1 ,

123.' Shi, W. Size and shape effects on diffusion and absorption of colloidal particles

near a partially absorbing sphere: implications for uptake of nanoparticles in animal cells [Text] / W. Shi, J. Wang, X. Fan, H. Gao // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft. Matter. Phys. -2008. -V. 78, № 6. - P. 061914-061925.

124. Chithrani, B. D. Intracellular uptake, transport, and processing of nanostructures in cancer cells [Text] / B. D. Chithrani, J. Stewart, C. Allen, D. A. Jaffray // Nanomedicine. - 2009. - V. 5, № 2. - P. 118-127.

125. Lalancette-Hebert, M. Microglial Response to Gold Nanoparticles [Text] / E. Hutter, S. Boridy, S. Labrecque M. Lalancette-Hebert, J. Kriz, F. M. Winnik, D. Maysinger // ACS Nano. - 2010. - V. 4, № 5. - P. 2595-2606.

126. Verma, A. Surface-structureregulated cell-membrane penetration by monolayer-protected anoparticles [Text] / A. Verma, O. Uzun, Y, H. Hu // Nat. Mater. - 2008. - V. 7.-P. 588-595.

127. Cho, E. C. The effects of size, shape, and surface functional group of gold nanostructures on their adsorption and internalization by cells [Text] / E. C. Cho, J. W. Xie, P. A. Wurm, Y. N. Xia // Nano. Lett. - 2009. - V. 6, № 4. - P. 517-522.

128. Freese, C. Size- and coating-dependent uptake of polymer-coated gold nanoparticles in primary human dermal microvascular endothelial cells [Text] / C. Freese, M. I. Gibson, H.-A. Klok, R. E. Unger, C. J. Kirkpatrick // Biomacromolecules. - 2012. - V. 13, № 5. - P. 1533-1543.

129. Cedervall, T. Detailed identification of plasma proteins adsorbed on copolymer nanoparticles [Text] / T. Cedervall, I. Lynch, M. Foy, T. Berggard, S. C. Donnelly, G. Cagney, S. Linse, K. A. Dawson // Angew Chem Int Ed Engl. - 2007. - V. 46, № 30. -P. 5754-5756.

130. Alkilany, A. M. Gold nanoparticles with a polymerizable surfactant bilayer: synthesis, polymerization, and stability evaluation [Text] / A. M. Alkilany, C. J. Murphy // Langmuir. - 2009. - V. 25, № 24. - P. 13874-13879.

131. Conner, S. D. Regulated portals of entry into the cell [Text] / S. D. Conner, S. L. Schmid // Nature. - 2003. - V. 422, № 6927. - P. 37^44.

132. Geiser, M. The role of macrophages in the clearance of inhaled ultrafine titanium dioxide particles [Text] / M. Geiser, M. Casaulta, B. Kupferschmid, H. Schulz, M. Semmler-Behnke, W. Kreyling // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2008. - V. 38, № 3. -P. 371,376.

133. Lehmann, A. D. Fluorescent-magnetic hybrid nanoparticles induce a dose-dependent increase in proinflammatory response in lung cells in vitro correlated with intracellular localization [Text] / A. D. Lehmann, W. J. Parak, F. Zhang, Z. Ali, C. Röcker, G. U. Nienhaus, P. Gehr, B. Rothen-Rutishauser // Small. - 2010. - V. 6, № 6. -P. 753-762.

134. Verma, A. Surface-structure-regulated cell-membrane penetration by monolayer-protected nanoparticles [Text] / A. Verma, O. Uzun, Y. Hu, H. S. Han, N. Watson, S. Chen, D. J. Irvine, F. Stellacci. Nat. Mater. - 2008. - V. 7. - P. 588 - 595.

135. Rothen-Rutishauser, B. Translocation of particles, and inflammatory responses after exposure to fine particles and nanoparticles in an epithelial airway model [Text] / B. Rothen-Rutishauser, C. Muhlfeld, F. Blank, C. Musso, P. Gehr//Part. Fibre Toxicol - 2007.-V. 4, № 9. - doi: 10.1186/1743-8977-4-9.

136. Zhang, L. Endocytic mechanisms and toxicity of a fiinctionalized fullerene in human cells [Text] / L. W. Zhang, J. Yang, A. R. Barron, N. A. Monteiro-Riviere // Toxicol. Lett.-2008.-V. 191, №2-3.-P. 149-157.

137. Shukla, R. Biocompatibility of gold nanoparticles and their endocytotic fate inside the cellular compartment: a microscopic overview [Text] / R. Shukla, V. Bansal, M. Chaudhary, A. Basu, R. R. Bhonde, M. Sastry // Langmuir. - 2005. - V. 21, № 23. - P. 10644-10654.

138. Wang, L. Selective targeting of gold nanorods at the mitochondria of cancer cells: implications for cancer therapy [Text] // L. Wang, Y. Liu, W. Li, X .Jiang, Y. Ji, X. Wu,

L. Xu, Y. Qiu, K. Zhao, T. Wei, Y. Li, Y. Zhao, C. Chen // Nano Lett. - 2011. - V. 11, №2.-P. 772-780.

139. Tsoli, M. Cellular uptake and toxicity of Au(55) clusters [Text] / M. Tsoli, H. Kuhn, W. Brandau, H. Esche, G.Schmid // Small. - 2005. - V. 1, № 8-9. - P. 841-844.

140. Ryan, J.A. Cellular uptake of gold nanoparticles passivated with BSA-SV40 large T antigen conjugates [Text] / J.A. Ryan, K. W. Overton, M. E. Speight, C. N. Oldenburg, L. Loo, W. Robarge, S. Franzen, D. L. Feldheim // Anal Chem - 2007. - V. 79, №23.-P. 9150-99159.

141. Qiu ,Y. Surface chemistry and aspect ratio mediated cellular uptake of Au nanorods [Text] / Y. Qiu, Y. Liu, L. Wang, L. Xu, R. Bai, Y. Ji, X. Wu, Y. Zhao, Y . Li, C. Chen // Biomaterials. - 2010. - V. 31, № 23. - P. 7606-7619.

142. Vigderman, L. Quantitative replacement of cetyl trimethylammonium bromide by cationic thiol ligands on the surface of gold nanorods and their extremely large uptake by cancer cells [Text] / L. Vigderman, P. Manna, E. R. Zubarev // Biomaterials. 2012. -V. 51,№3.-P. 636-641.

143. Finkelstein, A. E. Auranofin: new oral gold compound for treatment of rheumatoid-arthritis [Text] / A. E. Finkelstein, D. T. Walz, V. Batista, M. Mizraji, F. Roisman, A. Misher // Ann Rheum Dis. 1976- V. 35, № 3. - P. 251-257.

144. Maier, P. Development of in vitro toxicity tests with cultures of freshly isolated rat hepatocytes [Text] / P. Maier // Experientia. - 1988. - V. 44, №.10. - P.807-817.

145. Borenfreund, E. Cytotoxicity of T-2 toxin and its metabolites determined with the neutral red cell viability assay [Text] / E. Borenfreund, J. Puerner // Toxicol. Lett. -1985. - V. 57, №.5. - P. 119-124.

146. Altman, S. Comparison of trypan blue exclusion and fluorimetric assays for mammalian cell viability determination [Text] / S. Altman, L. Randers, G. Rao // Biotechnol. Prog. - 1993. - V. 9, №.6. - P. 671-674.

147. Goodman, C. Toxicity of gold nanoparticles functionalized with cationic and anionic side chains [Text] / C. Goodman, C. McCusker, T. Yilmaz, V. Rotello // Bioconjugate. Chem. - 2004. - V. 15, №.4. - P. 897-900.

148. Lin, A. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer [Text] / C. Loo, A. Lin, L. Hirsch, M. H. Lee, J. Barton, N. Halas, J. West, R. Drezek // Technol. Cancer Res. Treat. - 2004. - V. 3, №.1. - P. 33-40.

149. MacCoubrey, I. Quantitative Fluorescence Measurements of Cell Viability (Cytotoxicity) with a Multi-Well Plate Scanner [Text] // I. MacCoubrey, P. Moore, R. Haugland // J. Cell Biol. - 1191. - V. 11, №.58A. - Abstract 303.

150. Marquis, B. J. Analytical methods to assess nanoparticle toxicity [Text] / B. J. Marquis, S. A. Love, K, L. Braun, C. L. Haynes // Analyst. - 2004. - V. 134, №.3. - P. 425-439.

151. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays [Text] / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. - 1983. -V. 65. № 1-2. - P. 55-63.

152. Fu, W. Biomedical applications of gold nanoparticles functionalized using hetero-bifunctional poly (ethylene glycol) spacer [Text] / W. Fu, D. Shenoy, J. Li, C. Crasto, G. Jones, C. Dimarzio, S. Sridhar, M. Amiji // Agent Mater. Res. Soc. Symp. - 1983. Proc. 2005, P. 845: AA5.4.1-AA5.4.6.

153. O'Brien, I. Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity [Text] / I. O'Brien, T. Wilson, F. Orton, Pognan, Eur. J. Biochem. - 2000. - V. 267, № 17. - P. 5421-5426.

154. Halliwell, B.Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance [Text] / B. Halliwell, S. Chirico // Am. J. Clin. Nutr. - 1993- V. 57, № 5. - P. 715S-725S.

155. King, M. Detection of dead cells and measurment of cell killing by flow cytometry [Text] / M. King // J. Immunol. Methods. - 2000. - V. 243, № 1-2. - P. 155-166.

» <r , - * * t

(•**<- * * ' ' ' '

156. Fairbairn, D.W. The comet assay: a comprehensive review [Text] / D.W. Fairbairn,

P. L. Olive, K. L. O'Neill // Mutat. Res. - 1995. - V. 339, № 1. - P. 37-59.

157. Willets, K. A. Localized surface plasmon resonance spectroscopy and sensing [Text] / K. A. Willets, R. P. Van Duyne // Annu Rev Phys Chem - 2007. - V. 58. - P. 267-297.

158. Хлебцов, Н.Г. Биораспределение и токсичность золотых наночастиц [Текст] / Н.Г. Хлебцов, JI.A. Дыкман // Российские нанотехнологии. - Т. 6, № 1-2. С. 3959.

159. Kerr, J. F. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics [Text] / J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie // Br J Cancer. - 1972. -V. 26, № l.-P. 239-257.

160. Proskuryakov, S. Y. Necrosis: a specific form of programmed cell death [Text] / S. Y. Proskuryakov, A. G. Konoplyannikov, V. L. Gabai // Experimental Cell Research. — 2003.-V. 283,№ l.-P. 1-16.

161. Pacheco, G. Bacillary Dysentery in the City of Bahia [Text] / Pacheco, G. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 1925. - V. 18, № 1. - P. 119.

162. Connor, E. E. Gold nanoparticles are taken up. by human cells but do not cause acute cytotoxicity [Text] / E. E. Connor, J. Mwamuka, A. Gole, C. J. Murphy, M. D. Wyatt // Small. - 2005. - V. 1, № 3. - P. 325-327.

163. Villiers, C. L., Analysis of the toxicity of gold nanoparticles on the immune system: effect on dendritic cell functions / C. L. Villiers, H. Freitas, R. Couderc, M. B. Villiers, P. N. Marche // J. Nanopart. Res. - 2009. - V. 12, № 1. - P. 55-60.

164. Besner, S. Ultrafast laser based "green" synthesis of non-toxic nanoparticles in aqueous solutions [Text] / S. Besner,-A.V. Kabashin, F.M. Winnik, M. Meunier // Applied Physics A. - 2008. - V. 93, № 4. - P. 955-959.

165. Salmaso, S. Cell up-take control of gold nanoparticles functionalized with a thermoresponsive polymer [Text] / S. Salmaso, P. Caliceti, V. Amendola, M.

Meneghetti, J. P. Magnusson, G. Pasparakis, C. Alexander // J. Mater. Chem. - 2009. V. 19, № 11. P. 1608-1615.

166. Pan, Y. Size-dependent cytotoxicity of gold nanoparticles [Text] / Y. Pan, S. Neuss, A. Leifert, M. Fischler, F. Wen, U. Simon, G. Schmid, W. Brandau, W. Jahnen-Dechent//Small.-2007. V. 3,-№ 11.-P. 1941-1949.

167. Schaeublin, L. K. Surface charge of gold nanoparticles mediates mechanism of toxicity [Text] /N. M. Schaeublin, L. K. Braydich-Stolle, A. M. Schrand, J. M. Miller, J. Hutchison, J. J. Schlager, S. M. Hussain // Nanoscale. - 2011. - V. 3, № 2. - P. 410420.

168. Connor, E. E. Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity [Text] / E. E. Connor, J. Mwamuka, A. Gole, C.J. Murphy, M.D. Wyatt // Small - 2005. - V. 1, № 3. - P. 325-327.

169. Soenen, S. J. H. Intracellular nanoparticle coating stability determines nanoparticle diagnostics efficacy and cell functionality [Text] / S. J. H. Soenen , U. Himmelreich , N. Nuytten, T. R. Pisanic II, A. Ferrari, M. De Cuyper // Small. - 2010. - V. 6, № 19. - P. 2136-2145.

170 Alkilany, A. M. Cellular uptake and cytotoxicity of gold nanorods: molecular origin of cytotoxicity and surface effects [Text] / A. M. Alkilany, P. K. Nagaria, C. R. Hexel, T. J. Shaw, C. J. Murphy, M. D. Wyatt // Small - 1983. - V. 5, № 6. - P. 701-708.

171. Hauck, S. Assessing the effect of surface chemistry on gold nanorod uptake, toxicity, and gene expression in mammalian cells [Text] / S. Hauck, A. A. Ghazani, W. C. W. Chan // Small. - 2008. - V. 4, № 1. - P. 153-159.

172. Wang, Sh. Challenge in understanding size and shape dependent toxicity of gold nanomaterials in human skin keratinocytes [Text] / Sh. Wang, W. Lu, O. Tovmachenko, U. Sh. Rai, H. Yu, P. Ch. Ray // Chem Phys Lett. 2008- V. 463, № 1. - P. 145-149.

t'l ^ >. ' * . < . I ' ,

;V< 173. Patra, H.K. Cell selective response to gold nanoparticles [Text] / H. K. Patra, S.

Banerjee, U. Chaudhuri, P. Lahiri, A. K. Dasgupta // Nanomedicine. - 2007. - V. 3, № 2.-P. 111-119.

f

174. Mironava, T. Gold nanoparticles cellular toxicity and recovery: Effect of size, concentration and exposure time [Text] / T. Mironava, M. Hadjiargyrou, M. Simon, V. J Jurukovski, M. H. Rafailovich // Nanotoxicology. - 2010. - V. 4, № 1. - P. 120-137.

175. Modeling the cellular impact of nanoshell-based biosensors using mouse alveolar macrophage culture [Text] / V. P. Swarup, Y. Huang, G. Murillo, D. Saleiro, R. G. Mehtaab, S. W. Bishnoi // Metallomics. - 2011. - V. 3, № 11. - P. 1218-1226.

176. Kah, J. C. Critical parameters in the pegylation of gold nanoshells for biomedical applications: An in vitro macrophage study [Text] / J.C. Kah, K. Y. Wong, K. G. Neoh, J. H. Song, J. W. Fu, S. Mhaisalkar, M. Olivo, C. J. Sheppard // Drug Target. - 2009. -V. 17, №3.-P. 181-193.

177 Thierry, B. A robust procedure for the fimctionalization of gold nanorods and noblemetal nanoparticles [Text] / B. Thierry, J. Ng, T. Krieg, H. J. Griesser // Chem. Commun. -2009. V. 7, № 13.-P. 1724-1726.

178. Thakor, A. S. Gold Nanoparticles: A Revival in Precious Metal Administration to Patients [Text] / A. S. Thakor J. Jokerst, C. Zavaleta, T. F. Massoud, S. S. Gambhir // NanoLett.-2011.-V. 11, № 10.-P. 4029-4036.

179. Khlebtsov, N.G. Spectral extinction of colloidal gold and its biospecific conjugates [Text] / V.A. Bogatyrev, L.A. Dykman, A.G. Melnikov // J. Coll. Interf. Sei. - 1996. -V. 180,№2.-P. 436-445.

. 180. Sau T.K., Seeded high yield synthesis of short Au nanorods in aqueous solution

;, [Text] / T.K. Sau, C.J. Murphy // Langmuir. - 2004. - V. 20, № 15. - P. 6414-6420.

y' , 181. Stöber, W. Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size

i'r range [Text] /W. Stöber, A. Fink / J. of Coll. and Interface Sei. 1968. - V. 26, № 1. - P.

62-69.

182. Khlebtsov, B. N.' Enhanced photoiriactivation of Staphylococcus aureus with nanocomposites containing plasmonic particlesand hematoporphyrin [Text] / B. N. Khlebtsov, E. S. Tuchina, V. A. Khanadeev, E. V. Panfilova, P. O. Petrov, V. V. Tuchin, N. G. Khlebtsov //J. of Biophotonics - 2013. - V. 6, № 4. - P. 338-351.

183. Niks M. Towards an optimized MTT assay [Text] / Niks M., Otto M. // J. Immunol. Meth. 1990.-V. 130, № l.-P. 149-151.

184. Diagaradjane, P. Modulation of in vivo tumor radiation response via gold nanoshell-mediated vascular-focused hyperthermia: characterizing an integrated anti-hypoxic and localized vascular disrupting targeting strategy [Text] / P. Diagaradjane, A. Shetty., J. C. Wang, A. M. Elliott., J. Schwartz, S. Shentu, H. C. Park, A. Deorukhkar, R. J. Stafford, S. H. Cho, J. W. Tunnell, J. D. Hazle, S. Krishnan // Nano Lett. - 2008. -V. 8, № 3. - P. 1492-1500.

185. Seferos, D. S. Nano-Flares: Probes for Transfection and mRNA Detection in Living Cells [Text] / D. S. Seferos, D. A.Giljohann, H. D. Hill, A. E. Prigodich, C. A. Mirkin. // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129, № 50. - P.15477 -15479.

186. Li, H. Label-free colorimetric detection of specific sequences in genomic DNA amplified by polymerase chain reaction [Text] / H. Li, L. Rothberg // JACS. - 2004. -V.126, № 35. - P. 10958-10961.

187. Zhang, Y. N. Two-photon excited surface plasmon encanced energy transfer between DAPI and gold nanoparticles: opportunities in intra-cellular imaging nd sensing [Text] / Y. N. Zhang, D. J. S .Birch and Y. Chen //Applied Physics Lett. - 2011. - V.99, № 10.-P. 103701.

188. Narband, N. The interaction between gold nanoparticles and cationic and anionic dyes: enhanced UV-visible absorption [Text] / N. Narband, M. Uppal, C. W. Dunnill, G. Hyett, M. Wilson, I. P. Parkin // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2009 - V.l 1, № 46. - P. 10513-10518.

189. Сайфитдинова; А.Ф. Двумерная флуоресцентная микроскопия для анализа биологических образцов: уч.мет. пособие [Текст]/ Сайфитдинова А.Ф. - СПб.: СОЛО, 2008. - 72 с. - 100 экз. - ISBN 978-5-933-207-2

190. Biver, Т. Synthesis, characterization, DNA interaction and potential applications of gold nanoparticles functionalized with Acridine Orange fluorophores [Text] / T. Biver, N. Eltugral, A. Pucci, G. Ruggeri, A. Schena, F. Secco, M. Venturini. // Dalton Trans. -2011.- V.40, № 16. P. 4190-4199.

191. Бибикова, О.А. Плазмонно-резонансные золотые частицы как носители лекарственных веществ и оптические метки в цитологических исследованиях [Текст] / О.А. Бибикова, С.А. Староверов, О.И. Соколов, Л.А. Дыкман, В.А. Богатырев // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Физика. -2011 - Т. 11, № 2. - Р. 1-5.

192. Jones, К. Н. An improved method to determine cell viability by simultaneous staining with fluorescein diacetate-propidium iodide [Text] / К. H. Jones, J. A. Senft // J. Histochem. Cytochem. - 1985 - V.33, № 1. - P. 77-79.

193. Богатырев, В. А. Золотые наночастицы как инструмент изучения адаптогенных свойств животных клеток [Текст] / В.А. Богатырев, Л.А. Дыкман, С.А. Староверов, О.А. Бибикова, А.Ю. Прилепский // Тезисы докладов научно-практической конференции «Адаптационые стратегии живых систем». - Киев: Издатель B.C. Мартынюк, 2012. - 530 с.

194. Изучение антиангиогенных свойств проспидина: научно-исследовательский отчет [Текст] / Степанова Е.В. - Москва: РАМН Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина, 2005. - 5 с.

195. Отчет. О доклиническом изучении токсичности модифицированных полисахаридов иих влияние на противоопухолевую активность проспидина [Текст] / - Минск: Государственное учреждение «Республиканский научно-

( ^ I f <<i , >■ t »

it , i

практический центр онкологии и медицинской радиологии им. H.H. Александрова, 2009. - 24 с

196. Манджгаладзе, М. В. Влияние проспидина на ультраструктуру опухолевых клеток в эксперименте [Текст] / М. В. Манджгаладзе, В. JI. Попов, В. А. Чернов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1982. - Т. 93, № 3. - С. 79 -81.

197. Чернов, В.А., О роли плазматической мембраны в механизме противоопухолевого действия проспидина [Текст] / В.А. Чернов, C.B. Геодакян // Химико-фармацевтический журнал. - 1976. Т. 10, №12. - С. 7 - 13.

198. Соколова, И.С. Влияние проспидина на синтез ДНК в клетках меланомы В-16, костного мозга и эпителия тонкого кишечника у мышей [Текст] / И.С. Соколова, H.A. Рябоконь, Л.Б. Горбачева, В.А.- Чернов // Экспериментальная онкология. - 1980. - Т.2, № 1. - С. 60 - 63.

199. Ершова, Ю. А. Цитогенетическое действие проспидина [Текст] / Ю. А. Ершова, В. Б. Макаров, В. А. Чернов, В. В. Сафронов // Химико-фармацевтический журнал. - 1977. - Т. 11, № 12. т С. 14-18.

200. Тареева, А. И. Изучение токсичности, общего действия и фармакологических свойств проспидина [Текст] / А. И. Тареева, П. М. Дозорцева, А. А. Грушина // В кн.: Проспидин — новое противоопухолевое средство (Сборник трудов ВНИХФИ, вып. 3). М. - 1973. с. 31 - 36.

201. Чернов, В. А. Изучение противоопухолевых и токсических свойств проспидина в эксперименте [Текст] / В.А. Чернов, Ю.А. Соркина, С.М. Минакова // В кн.: Проспидин — новое противоопухолевое средство (Сборник трудов ВНИХФИ, вып. 3). М.. 1973. С. 23 - 30

202. Gold Nanorods [Электронный ресурс] // Nanopartz. The gold Nanoparticle for Nanotechnology. - Режим доступа: http://nanopartz.com/Gold Nanorods.htm

203. Honda, К. Redispersion of dried gold nanorods in the presence of 6-amino-l-hexanethiol hydrochloride [Text] / K. Honda, H. Kawazumi, N. Nakashima, Y. Niidome // J. Nanopart. Res. - 2011. - V.13, № 8. - P. 3413- 3421. 204 Хлебцов Б.Н. Новые типы наноматериалов: порошки золотых наносфер, наностержней, нанозвезд и золото-серебряных наноклеток [Текст] / Б.Н. Хлебцов, В.А. Ханадеев, Е.В. Панфилова, Т.Е.'Пылаев, О.А. Бибикова, G.A. Староверов, В.А. Богатырев, JI.A. Дыкман, Н. Г. Хлебцов // Российские нанотехнологии- 2012. - Т. 7, № 11-12.— С. 87-94.

205. Liao H. Gold nanorod bioconjugates [Text] / H. Liao, J.H. Hafner // Chem. Mater. -2005.-V. 17, № 18.-P. 4636-4641.

206. Chen, Y. S. Silica-coated gold nanorods as photoacoustic signal nanoamplifiers [Text] / Y. S. Chen, W. Frey, S. Kim, P. Kruiziga, K. Homan, S. Emelianov // Nano Lett. - 2011. - V. 11, № 2. - P. 348-354.

207. Khlebtsov, B. N. Enhanced photoinactivation of Staphylococcus aureus with nanocomposites containing plasmonic particlesand hematoporphyrin [Text] / B. N. Khlebtsov, E. S. Tuchina, V. A. Khanadeev, E. V. Panfilova, P. O. Petrov, V. V. Tuchin, N. G. Khlebtsov / J. of Biophot. - 2013. - V. 6, № 4. - P. 338-351.

208. Khlebtsov, B. Nanocomposites containing silica-coated gold-silver nanocages and Yb-2,4-Dimethoxyhematoporphyrin: Multifunctional capability of IR-luminescence detection, photosensitization, and photothermolysis [Text] / B. Khlebtsov, E. Panfilova, V. Khanadeev, O. Bibikova, G. Terentyuk, A. Ivanov, V. Rumyantseva, I. Shilov, A. Ryabova, V. Loshchenov, N. G. Khlebtsov // ACS Nano. - 2011. - V. 5, № 9. - P. 7077-7089.

209. Song, Zh. Advanced optical imaging of nanoparticle distribution and transport pathways in human skin [Text] : dissertation ... Ph.D.of Tech. Sci. 2012 / Song Zhen. -Sydney, Australia, 2012. - 150 p. ?

210. Tomlins, P. H. Theory, developments and applications of optical coherence tomography [Text] / P. H. Tomlins, R. K. Wang // J. Phys. D: Appl. Phys. - 2005. - V. 38, № 15 _p. 2519.

211. Troy, T.L. Optical properties of human skin in the near infrared wavelength range of 1000 to 2200 nm [Text] / T.L. Troy, S.N. Thennandil // J. Biomed. Opt. - 2001. - V. 9, №2-P. 167-176.

212. Попов, А.П. Влияние концентрации глюкозы в модельной светорассеивающей суспензии на характер распространения в ней сверхкоротких лазерных импульсов [Текст] / А.П. Попов, A.B. Приезжев, Р. Мюллюля // Квантовая электроника.. - 2005. - Т. 35, № 11. С. 1075 - 1078.

213. Weast, R. Handbook of Chemistry and Physics [Text] / R. Weast; - Cleveland; CRC Press, 1978. -: 2488 p.; il. 59th Edition. - ISBN 0-8493-0549-8.

214. Van Staveren, H.J. Light scattering in Intralipid-10% in the wavelength range of 400-1000 nm [Text] / H. J. van Staveren, C. J. M. Moes, J. van Marie, S. A. Prahl, and M. J. C. van Gemert // Appl. Opt.. - 1991. - V. 30, № 31 - P. 4507-4514.

215. Tuchin, V. V. Handbook of Coherent-Domain Optical Methods Biomedical Diagnostics, Environmental Monitoring, and Materials Science [Text] / Editors: V. V. Tuchin // - New York: Springer, 2013. - 1332 p.; il. ISBN: 978-1-4614-5175-4.