Взаимодействие наночастиц золота и палладия с эукариотическими клетками in vitro и in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Разум, Кристина Владимировна

• Разум, Кристина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Разум, Кристина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Визуализация и характеризация наночастиц в суспензии

1.2. Визуализация взаимодействия наночастиц с клетками

1.3. Проникновение наночастиц в клетки посредством прямого пересечения мембран

1.4. Пути поглощения веществ клетками

1.5. Проникновение наночастиц в клетки посредством эндоцитоза

1.5.1. Контакт наночастиц с плазматической мембраной клеток

1.5.2. Клатрин-зависимый эндоцитоз наночастиц

1.5.3. Кавеолин-зависимый эндоцитоз наночастиц

1.5.4. Клатрин-кавеолин-независимый эндоцитоз наночастиц

1.5.5. Фагоцитоз наночастиц

1.5.6. Макропиноцитоз наночастиц

1.5.7. «Судьба» наночастиц в клетках

1.6. Токсические эффекты наночастиц

1.7. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Приборы

2.3. Синтез наночастиц

2.4. Модификация наночастиц

2.5. Методы характеризации наночастиц

2.6. Изучение поведения наночастиц в культуральных средах

2.7. Работа с животными

2.8. Культуры клеток

2.9. Обработка наночастиц для исследований на культурах клеток

2.10. Исследование токсичности наночастиц in vitro

2.11. Изучение взаимодействия наночастиц с клетками методом световой микроскопии

2.12. Изучение взаимодействия наночастиц с клетками методом просвечивающей электронной микроскопии

2.12.1. Культивирование клеток

2.12.2. Приготовление препаратов для ультраструктурного исследования

2.13. Изучение способности наностержней золота вызывать фототермолиз в клетках ВНК-21 и В16 при облучении лазером in vitro

2.14. Исследование способности наностержней золота вызывать фототермолиз меланомы мыши В16 при облучении лазером in vivo

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Физико-химические характеристики препаратов наночастиц

3.2. Поведение наночастиц палладия в культуральных средах

3.3. Поведение наносфер и наностержней золота в культуральных средах

3.4. Изучение ультраструктурных характеристик суспензий наносфер и наностержней золота в культуральных средах

3.5. Морфология культур клеток, использованных в работе

3.6. Взаимодействие наносфер золота с перитонеальными макрофагами и клетками культуры MDCK

3.7. Взаимодействие наночастиц палладия с клетками культуры MDCK и с перитонеальными макрофагами

3.8. Взаимодействие наносфер и наностержней золота с клетками культур ВНК-21 и В16

3.9. Исследование способности наностержней золота вызывать фототермолиз в клетках ВНК-21 и В16 при облучении лазером in vitro

3.10. Исследование способности наностержней золота вызывать фототермолиз меланомы мышей В16 при облучении лазером in

vivo

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) - культуральная среда Игла в

модификации Дульбекко IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) - культуральная среда

Дульбекко в модификации Исковым БСА - бычий сывороточный альбумин

БСА-НСЗ - наностержни золота, покрытые бычьим сывороточным альбумином

БСА-НЧЗ - наночастицы золота, покрытые бычьим сывороточным

альбумином ДСР - динамическое светорассеяние НСЗ - наностержни золота

НС37бо - наностержни золота с поверхностным плазмонным резонансом на

длине волны 760 нм НС384о ~ наностержни золота с поверхностным плазмонным резонансом на

длине волны 840 нм НЧ - наночастицы

НЧЗ - сферические наночастицы золота (наносферы)

НЧП - наночастицы палладия

ПВП-поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПЭИ - полиэтиленимин

ПЭИ-НСЗ - наностержни золота, покрытые полиэтиленимином ПЭИ-НЧЗ - наночастицы золота, покрытые полиэтиленимином ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия ЦТАБ - цетилтриметиламмоний бромид ЦТАБ-НСЗ - наночастицы золота, стабилизированные цетилтриметиламмонием бромидом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие наночастиц золота и палладия с эукариотическими клетками in vitro и in vivo»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время нанобиомедицина и нанотехнологии активно развиваются, интерес к этим областям обусловлен возможностью разработки систем направленного действия на основе наночастиц, что открывает новые перспективы в обнаружении и лечении заболеваний, в том числе - злокачественных (Menon et al. 2013; Schröfel et al. 2014; Shah et al. 2014). Значимой проблемой является выяснение механизмов взаимодействия наночастиц с клетками, понимание которых необходимо для разработки лечебных препаратов с адресной доставкой на уровне клетки, а также для оценки возможных негативных эффектов наночастиц, с которыми сталкиваются живые организмы. Однако, механизмы проникновения наноматериалов в клетки, их распределение в клеточных структурах, динамика и объемы накопления и, в целом, «судьба» наночастиц после попадания в клетки, остаются непонятыми (Teske, Detweiler et al. 2015), что определяет актуальность данной работы.

Другим важным аспектом, определяющим актуальность данного исследования, является потенциальная опасность вредного воздействия наночастиц на окружающую среду и здоровье человека. Бурное развитие нанотехнологий и внедрение наноматериалов во все области жизнедеятельности человека приводит к увеличению контактов людей и животных с наноразмерными объектами, которые могут обладать мутагенными, канцерогенными и другими негативными свойствами (Супотницкий 2013; Khlebtsov, Dykman 2011; Maurer-Jones et al. 2013). Наночастицы используются в лекарственных препаратах, косметике и продуктах повседневного использования (Schröfel et al. 2014). Хорошо известно, что вдыхание загрязненного воздуха, содержащего микро- и наноформы металлов, оказывает вредное воздействие на здоровье людей, приводящее к сердечно-сосудистым и респираторным заболеваниям (Kampa, Castañas 2008). Ряд исследований показывает нарастание в окружающей

среде количества наночастиц металлов, являющихся результатом деятельности человека или следствием экологических и природных катастроф (Whiteley, Murray 2003; Buzea et al. 2007; Leopold et al. 2008; Roy et al. 2014), большой «вклад» в этот процесс вносят наночастицы, попадающие в воздух при работе автомобильных двигателей. Механизмы воздействия таких наночастиц на клетки не исследованы, что является еще одним фактором, определяющим актуальность данного исследования.

Цели и задачи исследования. Целью данной работы явилось исследование взаимодействия наночастиц золота и палладия с макрофагальными, эпителиальными, фибробластоидными и опухолевыми клетками. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить структурные и физико-химические параметры препаратов наносфер, наностержней золота и наночастиц палладия в различных жидкостях, включая культуральные среды;

2. Исследовать взаимодействие наносфер золота и наночастиц палладия с перитонеальными макрофагами первичной культуры и в условиях организма;

3. Исследовать взаимодействие наносфер золота и наночастиц палладия с клетками эпителиальной культуры MDCK;

4. Изучить взаимодействие наностержней золота с клетками культуры ВНК-21 и клетками меланомы В16;

5. Исследовать способность наностержней золота вызывать фототермолиз клеток меланомы В16 в культуре и на животных при облучении лазером.

Научная новизна. В настоящей работе впервые описаны механизмы проникновения наносфер, наностержней золота и наночастиц палладия в эукариотические клетки. Впервые выявлены прямое пересечение мембран клеток МОСК наночастицами палладия и эндоцитоз наностержней золота посредством циркулярных дорзальных складок. Впервые показано, что модификация наностержней золота различными веществами не влияет на механизм их эндоцитоза. Установлена «судьба» наносфер и наностержней золота в клетках, которые накапливаются в фагосомах и лизосомах, и не выходят за их пределы. Выявлено накопление наночастиц палладия в ядре и, в меньшей степени, в цитоплазматических органеллах. Впервые показана определяющая роль природы клеток в реализации механизмов взаимодействия наночастиц палладия с клетками. Установлена связь между пересечением клеточных мембран наночастицами палладия и их повреждающим действием на модели эпителиальных клеток. Впервые показан фототермический эффект наностержней золота, модифицированных линейным полиэтиленимином, на меланоме мышей, открывающий новые перспективы использования наностержней золота в ветеринарной и медицинской практике.

Научно-практическая значимость исследования. В данной работе получены новые фундаментальные знания о «поведении» в разных жидкостях и механизмах проникновения наносфер и наностержней золота, а также наночастиц палладия в эукариотические клетки и о «судьбе» этих наночастиц в клетках. Результаты исследования могут быть использованы (1) при разработке систем адресной доставки медицинских препаратов на основе наночастиц золота и (2) в разработке методов лечения поверхностных опухолевых образований с помощью направленного фототермолиза клеток с применением наностержней золота и лазерного облучения. Данные о свойствах наностержней золота, модифицированных новым методом, позволят расширить область применения этих уникальных наночастиц в

области нанобиомедицины. Результаты исследования взаимодействия наночастиц палладия с макрофагами и эпителиальными клетками раскрывают механизмы потенциального вреда наночастиц, образуемых в результате антропогенного воздействия, и позволяют прогнозировать «судьбу» наночастиц в условиях организма. Разработанные экспериментальные модели изучения взаимодействия наночастиц с клетками могут быть использованы для изучения «биологических» свойств наночастиц других металлов.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов, обсуждения и заключения, а также выводов и списка цитируемой литературы, в котором содержится 190 ссылок. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 2 таблицы и 32 рисунка.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах и 6 тезисов конференций.

Статьи:

1. Razum K.V., Troitski S.Y., Pyshnaya I.A., Bukhtiyarov V.I., Ryabchikova E.I. Macrophages and epithelial cells differently respond to palladium nanoparticles // Micro and Nanosystems. - 2014. - Vol. 6. -N 2. - P. 133-141.

2. Pyshnaya I.A., Razum K.V., Poletaeva J.E., Pyshnyi D.V., Zenkova M.A., Ryabchikova E.I. Comparison of behaviour in different liquids and in cells of gold nanorods and spherical nanoparticles modified by linear polyethyleneimine and bovine serum albumin // BioMed Res Int. -2014.-Vol. 2014.-P. 1-13.

3. Разум К.В., Троицкий С.Ю., Пышная И.А., Бухтияров В.И., Рябчикова Е.И. Взаимодействие наночастиц палладия с эпителиальными клетками MDCK и перитонеальными макрофагами in vitro // Ж. Российские нанотехнологии. - 2014. - Т. 9.-№ 11-12.-С. 83-88.

4. Полетаева Ю.Е., Разум К.В., Пышная И. А., Марченко А. К., Пышный Д. В., Зенкова М. А., Рябчикова Е. И. Взаимодействие наночастиц золота с эукариотическими клетками в культуре и в условиях организма // Ж. Нанотехнологии и охрана здоровья. -2014. - Т. 6. -№ 1. - С. 36-46.

Тезисы конференций:

1. Spitsyna Y.E., Pyshnaya I.A., Marchenko А.К., Razum K.V., Pyshnyi D.V., Ryabchikova E.I. Pathways of gold nanoparticles internalization by different types of eucaryotic cells // The Eighth International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology, June 25-29, 2012, Novosibirsk, Russia, 2012, P. 165.

2. Razum K, Pyshnyi D, Pyshnaya I, Goncharova E, Ryabchikova E. Polyethylenimine-coated gold nanorods: biocompatibility and photothermal effect // Second International School-Conference "Applied Nanotechnology and Nanotoxicology", August 15-19, 2013, Listvyanka, Baikal Lake, Irkutsk Region, Russia: Book of Abstracts, ed.: Dr. Aleksey Vedyagin, Boreskov Institute of Catalysis SB RAS, Novosibirsk, Russia, 2013, 192 p. ISBN 978-5-9902557-8-5 P. 56-57.

3. Razum К, Trouzhkyi S, Bukhtiyarov V, Ryabchikova E. Palladium nanoparticles: effects on macrophages and epithelial cells // Second International School-Conference "Applied Nanotechnology and Nanotoxicology", August 15-19, 2013, Listvyanka, Baikal Lake, Irkutsk Region, Russia: Book of Abstracts, ed.: Dr. Aleksey Vedyagin, Boreskov Institute of Catalysis SB RAS, Novosibirsk, Russia, 2013, 192 p. ISBN 978-5-9902557-8-5 P. 93-94.

4. Пышная И.А., Разум K.B., Ломзов A.A., Пышный Д.В., Рябчикова Е.И. Фототермические эффекты наностержней золота в системах in silico, in vitro и in vivo // Физика и радиоэлектронника в медицине и экологии: Доклады 11-й международной научной конференции. Книга 1. Владимир, 1-3 июля, 2014 г. ISBN 978-5905527-08-1. С. 204-209.

5. Ryabchikova Е., Razum К., Pyshnaya I. Nature of nanoparticles calls for studies with cells at nanolevel //21th Annual CSCM - WORLD CONGRESS ON CBRNe SCIENCE & CONSEQUENCE MANAGEMENT. Tbilisi, Georgia, 1-5 June 2014.

6. Разум K.B., Пышная И.А., Троицкий С.Ю., Рябчикова Е.И. Закономерности взаимодействия наночастиц золота и наночастиц палладия с эукариотическими клетками на ультраструктурном уровне // I Международная конференция молодых ученых: биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов, 7-8 октября, 2014, Наукоград Кольцово: Сб. тез. / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск: РИЦ НГУ, 2014. 155 с. ISBN 978-5-4437-0297-1 С. 35-39.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на 8-й международной конференции по биоинформатике, регуляции генома и структурно-системной биологии (Новосибирск, 2012), на 2-й международной школе-конференции «Прикладная нанотехнология и нанотоксикология» (Иркутск, 2013), на 11-й международной научной конференции (Владимир, 2014), на 21-м ежегодном всемирном конгрессе по науке и ликвидации последствий (Тбилиси, Грузия, 2014) и на 1-й международной конференции молодых ученых: биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов «OpenBio» (Новосибирск, 2014).

Вклад автора. Эксперименты по светооптическому и электронно-микроскопическому изучению взаимодействия наночастиц с клетками были выполнены автором самостоятельно. Синтез и модификация наносфер и наностержней золота были осуществлены к.х.н. И.А. Пышной (лаб. бионанотехнологии, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН), синтез наночастиц палладия проведен к.х.н. С.Ю. Троицким (лаб. гетерогенного катализа, Институт катализа СО РАН). Характеризация наночастиц методом динамического светорассеяния проведена к.х.н. И.А. Пышной. Работа с культурами клеток проводилась под руководством вед. инженера A.B. Владимировой (лаб. биохимии нуклеиновых кислот, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН). Облучение лазером культур клеток проведено под руководством д.х.н. Д.В. Пышного (зав. лаб. бионанотехнологии, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН), облучение лазером меланомы мышей выполнено к.ф.-м.н A.A. Ломзовым (лаб. бионанотехнологии, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН) совместно с д.х.н. Д.В. Пышным. Меланома В16 мышам была привита к.б.н. Е.П. Гончаровой (лаб. биохимии нуклеиновых кислот, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН).

Благодарность. Автор глубоко признателен всем сотрудникам группы микроскопических исследований под руководством проф. Е.И. Рябчиковой и лаборатории биохимии нуклеиновых кислот под руководством проф. М.А. Зенковой за помощь в выполнении настоящей работы. Особую благодарность автор выражает своему научному руководителю проф. Е.И. Рябчиковой за постановку задачи, научное руководство, помощь в подготовке диссертации и всестороннюю поддержку. Автор выражает огромную благодарность д.х.н. Д.В. Пышному и к.х.н. И.А. Пышной (лаб. бионанотехнологии) за участие в планировании, проведении и реализации экспериментов с наночастицами. Автор благодарен вед. инженеру A.B. Владимировой (лаб. биохимии нуклеиновых кислот) за обучение и помощь в работе с культурами клеток, а также зав. виварием ИХБФМ СО РАН А.Г. Можной за руководство в работе с животными. Автор признателен проф. М.А. Зенковой и к.б.н. Е.П. Гончаровой за участие в планировании и осуществлении эксперимента по изучению фототермолиза наностержней золота при облучении лазером.

Данная работа поддержана междисциплинарным интеграционным проектом СО РАН № 57 «Нанобиобезопасность: эффекты наночастиц на разных уровнях биологической организации - от молекул до организма», 2012-2014 гг. и государственным заданием Минобрнауки (НИР 4.3924.2011) «Исследование тонких механизмов взаимодействия наночастиц металлов с эукариотическими клетками in vitro и in vivo».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Открытие новых свойств у привычных материалов при их переходе к нанометровым размерам привело к бурному развитию нанотехнологий, в том числе к внедрению нанотехнологических подходов в промышленности и биомедицинских исследованиях. Применение в лечении заболеваний крошечных частиц, способных взаимодействовать с отдельными клетками, из области фантастики переходит в научные исследования, направленные, в первую очередь, на разработку систем доставки эффекторных молекул к пораженным болезнью клеткам и органам. Новая область науки, называемая «нанобиотехнология», бурно развивается, предлагая все новые наночастицы (НЧ) с уникальными свойствами. В настоящее время термин «наночастица» подразумевает отдельный твердофазный объект, имеющий отчетливо выраженную границу с окружающей средой, размеры которого в двух или трех измерениях находятся в диапазоне от 1 до 100 нм и который харакетризуется появлением новых свойств, отличных от свойств объемной фазы того же материала (Фатхутдинова и др. 2009). Наночастицы применяют при создании и производстве медицинского инструментария и оборудования, новых перевязочных материалов (Allaker 2010; Liao et al. 2010), важное место занимают разработки лекарственных препаратов и средств диагностики с использованием НЧ (Jain et al. 2008; Ткачук 2009; Schrofel et al. 2014). Обширную нишу занимают НЧ золота, возможность применения которых исследуется в таких областях, как клеточная визуализация и диагностика (Imura et al. 2004; El-Sayed et al. 2005; Jain et al. 2008; Pissuwan et al. 2008), направленная доставка лекарственных препаратов (Paciotti et al. 2004; El-Sayed et al. 2005; Bergen et al. 2006; Jelveh, Chithrani 2011), а также фототермическая терапия раковых заболеваний (Huang et al. 2006; Huff et al. 2007; Huang et al. 2008;Alkilany et al. 2011; Menon et al. 2013). Малый размер НЧ позволяет сочетать в одной единице вещества различные полезные свойства и, соответственно, предполагает создание эффективных

комбинированных препаратов. В настоящее время наночастицы находят успешное применение в технике, при производстве косметики и в качестве наполнителей в пищевой и фармацевтической промышленности (Yin et al. 2013), тогда как их использование в лечении и диагностике заболеваний остается на стадии разработок.

Использование НЧ в биомедицинских целях требует понимания механизмов их взаимодействия с клетками и органами человека, а также изучения потенциального вреда, который могут нанести НЧ живым организмам. В настоящее время эта область знаний существенно отстает от исследований, направленных на прикладные аспекты применения НЧ, априори предполагается, что НЧ обладают только позитивными свойствами (Doane, Burda 2012). Тем не менее, в обществе и в среде ученых существуют серьезные опасения по поводу возможного негативного влияния НЧ на живые организмы. Бурное развитие нанотехнологий и внедрение наноматериалов во все области жизнедеятельности человека приводит к росту контактов людей и животных с наноразмерными объектами, которые могут обладать мутагенными, канцерогенными, и другими негативными свойствами (Maurer-Jones et al. 2013). К сожалению, в настоящее время не уделяется должного внимания проблеме безопасности использования НЧ и, несмотря на успехи, достигнутые при их изучении, сложившиеся представления о процессах, протекающих с участием НЧ на клеточном уровне и в организме, ограничены. Несомненно, объективное представление о влиянии НЧ на живые организмы можно составить только на основе комплексных исследований на различных уровнях организации жизни, в том числе и на клеточном уровне, и эти исследования еще предстоит провести.

Интересно, что в фармацевтической промышленности НЧ изначально включали в препараты для снижения их токсичности и уменьшения побочных эффектов, и долгое время не принималось во внимание, что несущие наносистемы сами по себе могут быть опасны для пациента (De Jong, Borm 2008). В настоящее время в ходе экспериментов in vitro и in vivo

ведется интенсивный поиск экспериментальных моделей и информационных тестов, которые могли бы использоваться в будущих исследованиях НЧ. Размеры НЧ сопоставимы с размерами клеточных структур и макромолекул, что определяет принципиально иной характер их взаимодействия с клетками, нежели взаимодействие клеток с микро- и макрообъектами. Это обстоятельство определяет безусловную необходимость исследований тонких механизмов взаимодействия НЧ с клетками и выявление их потенциально негативных эффектов на субмикроскопическом уровне. Данный обзор научной литературы посвящен анализу поведения наночастиц в различных биологических системах.

1.1. Визуализация и характеризация наночастиц в суспензии

Наночастицы, используемые в биомедицинских исследованиях, синтезируют из разнообразных материалов: золота, серебра, железа, титана, меди, кремния и др. Исследователи разработали методы получения НЧ разной формы и сложности: сферические, нанооболочки, наностержни, нанотрубки, нанозвезды, нанокоробочки и др. Наиболее распространены в биомедицинских исследованиях НЧ, приготовленные из инертного для организма металла золота (Pissuwan et al. 2008; Menon et al.,2013; Shah et al. 2014). Методы синтеза НЧ представляют собой отдельную область науки, представленную сотнями публикаций, которая не является предметом наших исследований и не будет освещена в данном обзоре.

Важной характеристикой препаратов НЧ, предназначенных для применения в биомедицинских исследованиях, является соответствие критериям безопасности и стандартизации (Каркищенко 2009). Изучение препаратов НЧ начинают с их визуализации, определения размеров и формы. Увидеть НЧ можно с помощью атомно-силовой, растровой и просвечивающей электронной микроскопии (Красовский и др. 2009). Для определения размеров НЧ используют также непрямые методы, в частности, динамическое светорассеяние и спектроскопию. Метод динамического

светорассеяния (ДСР) наиболее распространен в научной практике, однако, он позволяет установить лишь гидродинамический размер НЧ в диапазоне от 5 мкм до 3 нм, который может существенно отличаться от истинного (Amida et al. 2011; Mikhaylov, Yasiljeva 2011). Достоинством этого метода является возможность получения интегральных оценок препарата НЧ и определение соотношения НЧ разных размеров (Красовский и др. 2009). Оптимальным подходом к характеризации препаратов НЧ является сочетание непрямых методов и электронной микроскопии.

Сведения о физико-химических характеристиках НЧ являются необходимой отправной точкой в нанобиомедицинских исследованиях, а их набор определяется задачами исследования и возможностями приборной базы. Необходимым и немаловажным в характеризации препаратов НЧ является изучение их дисперсности и ее изменений в зависимости от величины рН, заряда НЧ, а также исследование сохранения структуры и размеров НЧ в биологических средах (Pérez-Juste et al. 2005; Jiang et al. 2009; Samim et al. 2011).

Синтез НЧ, как правило, сопровождается использованием агрессивных химических веществ и сред с высокой кислотностью, что делает полученные препараты НЧ несовместимыми с живыми клетками. Для использования синтезированных НЧ в медико-биологических исследованиях необходима специальная подготовка, обеспечивающая получение высокодисперсной суспензии НЧ в растворе, имеющем физиологическую величину рН (7,2-7,4). Такой препарат будет пригоден для внесения в культуры клеток и для введения животным, однако, его получение сопряжено с рядом сложностей. Так, рутинное разведение препаратов НЧ фосфатным буфером зачастую приводит к их выраженной агрегации с образованием макроформ и, соответственно, потерей нано-свойств (Арсентьева и др. 2007; Jiang et al. 2009). Для повышения биосовместимости препаратов НЧ с клетками и уменьшения агрегации используют добавление сыворотки крови (Elder et al. 2007; Pelka et al. 2009) или сывороточного альбумина (Casals et al. 2010;

Оогтг^иег-МесЦпа е1 а1. 2013). Очевидно, это приводит к изменению физико-химических свойств НЧ. Опубликованы многочисленные исследования поведения НЧ в таких растворах, целью которых является стремление понять, как будут изменяться свойства НЧ при попадании в культуру клеток, а также в кровь животных и человека. Кровь и культуральная среда, в которой растут клетки, являются сложными многокомпонентными системами, содержащими электролиты, белки, липиды, различные питательные вещества, метаболиты и другие активные соединения. Понимание химических и физических аспектов взаимодействия НЧ с компонентами крови и культуральной среды является первоочередной задачей при изучении взаимодействия НЧ с живыми организмами.

В условиях организма и в культуре клеток на поверхности НЧ могут адсорбироваться ионы или биомолекулы с образованием слоя разной толщины, который называется, соответственно, ионной (Хи й а1. 2012) или белковой «короной» (СеёегуаП е1 а1. 2007А; МопороП а1. 2011). Формирование «короны» вокруг НЧ неизменно ведет к увеличению их размеров и изменению композиционного состава. Изменение размеров НЧ можно зарегистрировать путем измерения их гидродинамического диаметра с помощью метода динамического светорассеяния, однако без электронно-микроскопического исследования будет невозможно понять, связан этот прирост с появлением «короны», или обусловлен агрегацией НЧ (формирование кластеров) (8сЬШ1ег й а1. 2013). С помощью электронного микроскопа можно прямо измерить размер отдельных частиц и толщину «короны» на их поверхности, а также оценить степень агрегации НЧ. Сочетание этих двух методов позволяет достаточно точно описать поведение НЧ при их внесении в ту или иную биологическую жидкость.

О способности НЧ адсорбировать на своей поверхности белки было известно давно, однако особое внимание этому факту стали уделять в последние 10-15 лет, что связано с ростом числа исследований биологических свойств наночастиц (СеёегуаИ е1 а1. 2007А; СеёегуаП е1 а1.

2007Б). Было замечено, что одни и те же наноматериалы могут вызывать различные биологические реакции в зависимости от того, присутствует или отсутствует на их поверхности «корона» (Lesniak et al. 2012). Кроме того, условия проведения экспериментов могут влиять на уровень поглощения НЧ клетками и обуславливать различия во внутриклеточной локализации НЧ и их воздействии на клетки (Maiorano et al. 2010).

Формирование макромолекулярного слоя на поверхности НЧ сопровождается смещением инфракрасного пика поверхностного плазмонного резонанса, изменением поверхностного заряда и увеличением гидродинамического диаметра (Casals et al. 2010), которые регистрируются методами динамического светорассеяния, плазмонного резонансного светорассеяния и спектроскопии поглощения в ультрафиолетовой и видимой областях света (Maiorano et al. 2010). Электрофорез в полиакриламидном геле и масс-спектроскопия позволяют определить основные компоненты «короны» (Casals et al. 2010; Maiorano et al. 2010). При характеризации «короны» НЧ нередко определяют и такие параметры, как скорость ее формирования и время «жизни» (Lesniak et al. 2012).

Связывание белков с поверхностью НЧ происходит обычно посредством водородных связей, сольватационных эффектов или Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Saptarshi et al. 2013). В целом, формирование комплекса наночастица-белок является многофакторным процессом и зависит как от характеристик НЧ, так и от белков окружающей среды. Композиция «короны» НЧ in vitro и in vivo различается (Monopoli et al. 2011). В условиях организма, попав в кровь, НЧ немедленно покрываются белками сыворотки (Lundqvist et al. 2008; Lynch, Dawson 2008; Dobrovolskaia et al. 2009; Lynch et al. 2009), тогда как in vitro НЧ могут долгое время не контактировать с сывороточными белками (Mahmoudi et al. 2011).

Установлено, что состав «короны» зависит от соотношения доступной для белков поверхности НЧ и от используемого при синтезе НЧ материала (Monopoli et al. 2011), на адсорбцию белков также влияют поверхностные

характеристики и размер НЧ (Cedervall et al. 2007А; Lundqvist et al. 2008; Maiorano et al. 2010; Ashkarran et al. 2012). Белковая «корона» динамична, ее состав меняется с течением времени из-за непрерывного процесса присоединения и отсоединения белков (Casals et al. 2010; Barran-Berdon et al. 2013), причем состав «короны» вокруг НЧ не всегда отражает количественное содержание белка в окружающей жидкости (Cedervall et al. 2007Б; Casals et al. 2010; Maiorano et al. 2010; Barran-Berdon et al. 2013). Например, сначала в составе «короны» преобладают человеческий сывороточный альбумин и фибриноген, но впоследствии они замещаются белками с более низкой концентрацией, но более высоким сродством к поверхности НЧ, например, аполипротеином Е (Cedervall et al. 2007Б). Основным компонентом белковой «короны» НЧ золота считается альбумин сыворотки, второстепенными компонентами могут выступать иммуноглобулины и транспортные белки сыворотки (Casals et al. 2010; Schaffler et al. 2013). Формирование «короны» может способствовать стабилизации НЧ в богатых солевых растворах, предотвращая их агрегацию и выпадение в осадок (Dominguez-Medina et al. 2013) либо, наоборот, вызывать агломерацию НЧ (Verma, Stellacci 2010). Формирование «короны» на поверхности НЧ является важным фактором, влияющим на взаимодействие НЧ с биологическим окружением и, в результате, определяющим «судьбу» НЧ в организме (Schaffler et al. 2013; Fleischer, Payne 2014). Несмотря на большое число публикаций, посвященных изучению взаимодействия НЧ с компонентами крови, вопрос, как связывание биомолекул с поверхностью НЧ влияет на их взаимодействие с клетками кровеносной системы и с организмом в целом, не выяснен.

1.2. Визуализация взаимодействия наночастиц с клетками

Изучение взаимодействия НЧ с клетками очень важно: без понимания того, как «ведут» себя наночастицы в клетках, невозможно найти пути управления этим поведением и оценить возможный риск применения НЧ. В

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Разум, Кристина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арсентьева И.П., Байтукалов Т.А., Глущенко H.H. Дзидзигури Э.Л., Сидорова E.H. Аттестация и применение в медицине наночастиц меди и магния // Материаловедение. - 2007. -№ 4. - С. 54-56.

2. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств// М.: Издательский дом «Русский врач». - 2003. - 154 с.

3. Дыкман Л.А., Хлебцов Н.Г. Золотые наночастицы в биологии и медицине: достижения последних лет и перспективы // Acta Naturae. -2011.-№2.-С. 36-58.

4. Каркищенко H.H. Нанобезопасность: новые подходы к оценке рисков и токсичности наноматериалов // Биомедицина. - 2009. - № 1. - С. 5-28.

5. Красовский П. А., Карпов О. В., Балаханов Д. М., Лесников Е. В. // Измерительная техника. - 2009. - № 5. - С. 8-15.

6. Омельянчук Л.В., Гурова O.A., Окотруб A.B. Генотоксическое действие неорганических наночастиц на клетку // Российские нанотехнологии. - 2014. - Т. 9. - № 3-4. - С. 90-97.

7. Симакова ИЛ., Просвирин И.П., Кривенцов В.В., Пармон В.Н.. Влияние условий синтеза на каталитические и физико-химические свойства Pd/C в реакции восстановительного дебензилирования // Ж. Сибирского федерального университета: Химия. - 2012. - Т. 3. - № 5. -С. 239-250.

8. Супотницкий М.В. Нанообъекты как новая биологическая угроза // Нанотехнологии и охрана здоровья. - 2013. - № 4. - С. 22-41.

9. Ткачук В.А. Нанотехнологии и медицина // Российские нанотехнологии. - 2009. - Т. 4. - № 7-8. - С. 1-13.

10. Троицкий С.Ю., Чувилин А.Л., Кочубей Д.И., Новгородов Б.Н., Коломийчук В.Н., Лихолобов В.А. Структура полиядерных гидроксокомплексов палладия (II), образующихся при щелочном

гидролизе его хлоридных комплексов// Известия РАН Сер. Хим. -1995. - Т. 44. - № 10. - С. 1901-1905.

11. Фатхутдииова Л.М., Халиуллин Т.О., Залялов P.P. Токсичность искусственных наночастиц // Казанский Мед. Ж. - 2009. - №4. - С. 578584.

12. Aderem A., Underbill D.M. Mechanisms of phagocytosis in macrophages // Annu Rev. Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 593-623.

13. Alkilany A.M., Nagaria P.K., Hexel C.R., Shaw T.J., Murphy C.J., Wyatt M.D. Cellular uptake and cytotoxicity of gold nanorods: molecular origin of cytotoxicity and surface effects // Small. - 2009. - Vol. 5. - N 6. - P. 701708.

14. Alkilany A.M., Thompson L.B., Boulos S.P., Sisco P.N., Murphy C.J. Gold nanorods: their potential for photothermal therapeutics and drug delivery, tempered by the complexity of their biological interactions // Adv. Drug. Deliv. Rev. -2011.-Vol. 64,-N2.-P. 190-199.

15. Allaker RP. The use of nanoparticles to control oral biofilm formation// J. Dent. Res.-2010.-Vol. 89.-N 11.-P.l 175-1186.

16. Arnida, Janat-Amsbury M. M, Ray A., Peterson C.M., Ghandehari H. Geometry and surface characteristics of gold nanoparticles influence their biodistribution and uptake by macrophages // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2011.-Vol. 77.-N3.-P. 417-423.

17. Arvizo R.R., Bhattacharyya S., Kudgus R.A., Giri K., Bhattacharya R., Mukherjee P. Intrinsic therapeutic applications of noble metal nanoparticles: past, present and future // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - N 7. -P. 2943-2970.

18. Ashkarran A.A., Ghavami M., Aghaverdi H., Stroeve P., Mahmoudi M. Bacterial effects and protein corona evaluations: crucial ignored factors in the prediction of bio-efficacy of various forms of silver nanoparticles // Chem. Res. Toxicol. - 2012. - Vol. 25.-N6.-P. 1231-1242.

19. Avram M., Balan C.M., Petrescu I., Schiopu V., Marculescu C., Avram A. Gold nanoparticle uptake by tumour cells of B16 mouse melanoma // Plasmonics. - 2012. -Vol. 7. - N4. - P. 717-724.

20. Baixauli F., Lopez-Otin C., Mittelbrunn M. Exosomes and autophagy: coordinated mechanisms for the maintenance of cellular fitness // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 20. -N 5. - P. 403.

21. Barran-Berdon A.L., Pozzi D., Caracciolo G., Capriotti A.L., Caruso G., Cavaliere C., Riccioli A., Palchetti S., Lagana A. Time evolution of nanoparticle-protein corona in human plasma: relevance for targeted drug delivery // Langmuir. - 2013. - Vol. 29. -N 21. - P. 6485-6494.

22. Beija M., Salvayre R., Lauth-de Viguerie N., Marty J.D. Colloidal systems for drug delivery: from design to therapy // Trends Biotechnol. - 2012. -Vol. 30.-N9.-P. 485-496.

23. Bergen J.M., van Recum H.A., Goodman T.T., Massey A.P., Pun S.H. Gold Nanoparticles as a Versatile Platform for Optimizing Physicochemical Parameters for Targeted Drug Delivery // Macromol. Biosci. - 2006. -Vol. 6.-P. 506-516.

24. Berger, D., Traistaru G.A., Vasile B.S., Jitaru I., Matei C. Palladium nanoparticles synthesis with controlled morphology obtained by polyol method // Sci. Bull. B Chem. Mater. Sci. - 2010. - Vol. 72. - P. 113-120.

25. Bryaskova R., Pencheva D., Nikolov S., Kantardjiev T. Synthesis and comparative study on the antimicrobial activity of hybrid materials based on silver nanoparticles (AgNPs) stabilized by polyvinylpyrrolidone (PVP) // J. Chem. Biol.-2011.-Vol. 4.-P. 185-191.

26. Buzea C., Pacheco II., Robbie K. Nanomaterials and nanoparticles: sources and toxicity // Biointerphases. - 2007. - Vol. 2. - N 4. - P. 17-71.

27. Canton I., Battaglia G. Endocytosis at the nanoscale // Chem Soc Rev. -2012. - Vol. 41. - N 7. - P. 2718-2739.

28. Casals E., Pfaller T., Duschl A., Oostingh G.J., Puntes V. Time evolution of the nanoparticle protein corona // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4. - N 7. -P. 3623-3632.

29. Cedervall T., Lynch I., Foy M., Berggard T., Donnelly S.C., Cagney G., Linse S., Dawson K.A. Detailed identification of plasma proteins adsorbed on copolymer nanoparticles // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2007. -Vol. 46. - N 30. - P. 5754-5756. E.

30. Cedervall T., Lynch I., Lindman S., Berggard T., Thulin E., Nilsson H., Dawson K.A., Linse S. Understanding the nanoparticle-protein corona using methods to quantify exchange rates and affinities of proteins for nanoparticles // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - Vol. 104. - N 7. -P. 2050-2055. A.

31. Champion J.A, Mitragotri S. Role of target geometry in phagocytosis// PNAS. - 2006. - Vol. 103.-N 13.-P. 4930-4934.

32. Cheng-Yu J., Zhu B.-Sh., Wang X.-F., Lu Q.-H. Cytotoxicity of titanium dioxide nanoparticles in mouse fibroblast cells // Chem. Res. Toxicol. -2008.-Vol. 21.-P. 1871-1877.

33. Chithrani B.D., Chan W.C. Elucidating the mechanism of cellular uptake and removal of protein-coated gold nanoparticles of different sizes and shapes//Nano Lett. - 2007. - Vol. 7.-N6.-P. 1542-1550.

34. Chithrani B.D., Ghazani A.A., Chan W.C. Determining the size and shape dependence of gold nanoparticle uptake into mammalian cells// Nano Lett. - 2006. - Vol. 6. - N 4. - P. 662-668.

35. Chithrani D.B. Optimization of Bio-Nano Interface Using Gold Nanostructures as a Model Nanoparticle System// Insciences J.-2011.-Vol. 1.-N3.-P. 115-135.

36. Choi W.I., Sahu A., Kim Y.H., Tae G. Photothermal Cancer Therapy and Imaging Based on Gold Nanorods // Ann. Biomed. Eng. - 2012. - Vol. 40. -N2.-P. 534-546.

37. Cleal K., He L., Watson P.D., Jones A.T. Endocytosis, intracellular traffic and fate of cell penetrating peptide based conjugates and nanoparticles // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 19. - N 16. - P. 2878-2894.

38. Cohen J., DeLoid G., Pyrgiotakis G., Demokritou P. Interactions of engineered nanomaterials in physiological media and implications for in vitro dosimetry // Nanotoxicology. - 2012. - Vol. 7. - P. 417-431.

39. Colombo C., Monhemius A.J., Plant J.A. Platinum, palladium and rhodium release from vehicle exhaust catalysts and road dust exposed to simulated lung fluids // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2008. - Vol. 71. - N 3. - P. 722.

40. Conner S.D., Schmid S.L. Regulated portals of entry into the cell // Nature. -2003. - Vol. 422. - N 37. - P. 44.

41. Connor E.E., Mwamuka J., Gole A., Murphy C.J., Wyatt M.D. Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity // Small. - 2005. - Vol. 1. - N 3. - P. 325-327.

42. Coulter J.A, Jain S., Butterworth K.T., Taggart L.E., Dickson G.R., McMahon S.J., Hyland W.B., Muir M.F., Trainor C., Hounsell A.R., O'Sullivan J.M., Schettino G., Currell F.J., Hirst D.G., Prise K.M. Cell type-dependent uptake, localization, and cytotoxicity of 1.9 nm gold nanoparticles // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 2673-2685.

43. De Jong W.H., Borm P.J. Drug delivery and nanoparticle: applications and hazards // Int. J. Nanomedicine. - 2008. - Vol. 3. - N 2. - P. 133-149.

44. Dickerson E.B., Dreaden E.C., Huang X., El-Sayed I.H., Chu H., Pushpanketh S., McDonald J.F., El-Sayed M.A. Gold nanorod assisted near-infrared plasmonic photothermal therapy (PPTT) of squamous cell carcinoma in mice // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 269. - N 1. - P. 57-66.

45. Doane T.L., Burda C. The unique role of nanoparticles in nanomedicine: imaging, drug delivery and therapy // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. -N7.-P. 2885-2911.

46. Dobrovolskaia M.A., Patri A.K., Zheng J., Clogston J.D., Ayub N., Aggarwal P., Neun B.W., Hall J.B., McNeil S.E.. Interaction of colloidal

gold nanoparticles with human blood: effects on particle size and analysis of plasma protein binding profiles // Int. J. Nanomedicine. - 2009. - Vol. 5. -N2.-P. 106-117.

47. Doherty G.J., McMahon H.T. Mechanisms of endocytosis // Annu. Rev. Biochem. - 2009. - Vol. 78. - P. 857-902.

48. Dominguez-Medina S., Blankenburg J., Olson J., Landes C.F., Link S. Adsorption of a Protein Monolayer via Hydrophobic Interactions Prevents Nanoparticle Aggregation under Harsh Environmental Conditions // ACS Sustain Chem. Eng. - 2013. - Vol. 1.-N7.-P. 833-842.

49. Dutta D., Donaldson J.G. Search for inhibitors of endocytosis: Intended specificity and unintended consequences // Cell. Logist. - 2012. - Vol. 2. -N4.-P. 203-208.

50. Eichhorn R., Wessler G., Scholz M., Leupold D., Stankovic G., Buder S., Stiicker M., Hoffmann K. Early diagnosis of melanotic melanoma based on laser-induced melanin fluorescence // J. Biomed. Opt. - 2009.-Vol. 14.-N3.-P. 34-33.

51. Elder A., Yang H, Gwiazda R., Teng X., Thurston S., He H., Oberdorster G. Testing Nanomaterials of Unknown Toxicity: An Example Based on Platinum Nanoparticles of Different Shapes // Adv. Mater. - 2007. -Vol. 19.-P. 3124-3129.

52.E1-Sayed A., Harashima H. Endocytosis of gene delivery vectors: from clathrin-dependent to lipid raft-mediated endocytosis // Mol. Ther. - 2013. -Vol. 21.-N 6.-P. 1118-1130.

53. El-Sayed I.H., Huang X., El-Sayed M.A. Surface Plasmon Resonance Scattering and Absorption of anti-EGFR Antibody Conjugated Gold Nanoparticles in Cancer Diagnostics: Applications in Oral Cancer // Nano Lett. - 2005. - Vol. 5. - P. 829-834.

54. Fatisson J., Quevedo I.R., Wilkinson K.J., Tufenkji N. Physicochemical characterization of engineered nanoparticles under physiological conditions:

effect of culture media components and particle surface coating. // Coll Surf. B Biointerfaces. - 2012. - Vol. 91. - P. 198-204.

55. Fleischer C.C., Payne C.K. Nanoparticle-Cell Interactions: Molecular Structure of the Protein Corona and Cellular Outcomes // Acc. Chem. Res. -2014.

56. Fran?a A., Aggarwal P., Barsov E.V., Kozlov S.V., Dobrovolskaia M.A., González-Fernández A. Macrophage scavenger receptor A mediates the uptake of gold colloids by macrophages in vitro // Nanomedicine (Lond). -2011. - Vol. 6. - N 7. - P. 1175-1188.

57. Geiser M., Kreyling W.G. Deposition and biokinetics of inhaled nanoparticles // Part Fibre Toxicol. - 2010. - Vol. 7. - P. 1-17.

58. Gómez B., Gómez M., Sanchez J.L., Fernández R., Palacios M.A. Platinum and rhodium distribution in airborne particulate matter and road dust // Sci. Total. Environ.-2001.-Vol. 269.-P. 131-144.

59. Gómez B., Palacios M.A., Gómez M., Sanchez J.L., Morrison G., Rauch S., McLeod C., Ma R., Caroli S., Alimonti A., Petrucci E., Bocca B., Schramel P., Zischka M., Petterson C., Wass U. Levels and risk assessment for humans and ecosystems of platinum-group elements in the airborne particles and road dust of some European cities // Sci. Total. Environ. -2002.-Vol. 299.-P. 1-19.

60. Goncalves A., Domínguez J.R., Alvarado J. Determination of Pd, Pt and Rh in vehicles escape fumes by GF-AAS and ICP-OES // Talanta. - 2008. -Vol. 75.-P. 523-527.

61. Grabar K.C., Freeman R.G., Hommer M.B., Natan M.J. (1995) Preparation and Characterization of Au Colloid Monolayers // Anal. Chem. - 1995.-Vol. 67.-P. 735-743.

62. Grigor'eva A., Saranina I., Tikunova N., Safonov A., Timoshenko N., Rebrov A., Ryabchikova E. Fine mechanisms of the interaction of silver nanoparticles with the cells of Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus // BioMetals. - 2013. - Vol. 26. - N 2. - P. 479-488.

63. Gupta A.K., Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. -P. 3995-4021.

64. Hamilton R.F., Wu N., Porter D., Buford M., Wolfarth M., Holian A. Particle length-dependent titanium dioxide nanomaterials toxicity and bioactivity // Part. Fibre Toxicol. - 2009. - Vol. 6. - P. 1-35.

65. Harraz F.A., El-Hout S.E., Killa H.M., Ibrahim I.A. Palladium nanoparticles stabilized by polyethylene glycol: Efficient, recyclable catalyst for hydrogenation of styrene and nitrobenzene // J. Catalysis. - 2012.-Vol. 286.-P. 184-192.

66. Hoon J.L., Wong W.K., Koh C.G. Functions and regulation of circular dorsal ruffles // Mol. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 32. - N 21. - P. 4246-4257.

67. Huang X., El-Sayed I. H., El-Sayed M. A. Applications of gold nanorods for cancer imaging and photothermal therapy // Methods Mol. Biol. - 2010. -Vol. 624.-P. 343-357.

68. Huang X., El-Sayed I.H., Qian W., El-Sayed M.A. Cancer cell imaging and photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128.-N 6.-P. 2115-2120.

69. Huang X., Jain P. K., El-Sayed I. H., El-Sayed M. A. Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanoparticles // Lasers Med. Sci. -2008.-Vol. 23.-P. 217-228.

70. Huff T.B., Tong L., Zhao Y., Hansen M.N., Cheng J.X., Wei A. Hyperthermic effects of gold nanorods on tumor cells // Nanomedicine (Lond). - 2007. - Vol. 2.-N l.-P. 125-132.

71. Hiihn D., Kantner K., Geidel C., Brandholt S., De Cock I., Soenen S.J., Rivera Gil P., Montenegro J.M., Braeckmans K., Mullen K., Nienhaus G.U., Klapper M., Parak W.J. Polymer-coated nanoparticles interacting with proteins and cells: focusing on the sign of the net charge // ACS Nano. -2013. - Vol. 7. - N 4. - P. 3253-3263.

72. Imura K., Nagahara T., Okamoto H. Plasmon mode imaging of single gold nanorods//J Am Chem Soc. - 2004. - Vol. 126.-N40.-P. 12730-12731.

73. Inkielewicz-Stepniak I., Santos-Martinez M.J., Medina C., Radomski M.W. Pharmacological and toxicological effects of co-exposure of human gingival fibroblasts to silver nanoparticles and sodium fluoride // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - P. 1677-1687.

74. Ismagilov Z.R., Shikina N.V., Mazurkova N.A., Tsikoza L.T., Tuzikov F.V., Ushakov V.A., Ishchenko A.V., Rudina N.A., Korneev D.V., Ryabchikova E.I. Synthesis of nanoscale Ti02 and study of the effect of their crystal structure on single cell response // Sci. World J. - 2012.-Vol. 2012.-P. 498345.

75. Jain P. K., Huang X. H., El-Sayed I. H., El-Sayed M. A. Noble metals on the nanoscale: optical and photothermal properties and some applications in imaging, sensing, biology and medicine // Acc. Chem. Res. - 2008. -Vol. 41.-P. 1578-1586.

76. Jarvis K.E., Parry S.J., Piper J.M. Temporal and spatial studies of autocatalyst-derived platinum, rhodium, and palladium and selected vehicle-derived trace elements in the environment // Environ. Sci. Technol. -2001.-Vol. 35.-N6.-P. 1031-1036.

77. Jelveh S., Chithrani D.B. Gold Nanostructures as a Platform for Combinational Therapy in Future Cancer Therapeutics // Cancers. - 2011. -Vol. 3.-P. 1081-1110.

78. Jiang J., Oberdorster G., Biswas P. Characterization of size, surface charge, and agglomeration state of nanoparticle dispersions for toxicological studies // J. Nanopart. Res. - 2009. - Vol. 11. - N 1. - P. 77.

79. Jin H., Heller D.A., Strano M.S., Sharma R., Strano M.S. Size-Dependent Cellular Uptake and Expulsion of Single-Walled Carbon Nanotubes: Single Particle Tracking and a Generic Uptake Model for Nanoparticles // ACS Nano. - 2009. - Vol. 3.-P. 149-158.

80. Jo J., Aoki I., Tabata Y. Design of iron oxide nanoparticles with different sizes and surface charges for simple and efficient labeling of mesenchymal stem cells // J. Contr. Release. - 2010. - Vol. 142. - N 3. - P. 465-473.

81. Jovic M., Sharma M., Rahajeng J., Caplan S. The early endosome: a busy sorting station for proteins at the crossroads // Histol. Histopathol. - 2010. -Vol. 25.-N l.-P. 99-112.

82. Kam N.W.S., Liu Z., Dai H. Carbon Nanotubes as Intracellular Transporters for Proteins and DNA: An Investigation of the Uptake Mechanism and Pathway // Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45. - P. 577-581.

83. Kampa M., Castanas E. Human health effects of air pollution // Environ. Pollut. - 2008. - Vol. 151. - N 2. - P. 362-367.

84. Khan J.A., Pillai B., Das T.K., Singh Y., Maiti S. Molecular effects of uptake of gold nanoparticles in HeLa cells // ChemBioChem. - 2007. -Vol. 8.-N 11.-P. 1237-1240.

85. Khlebtsov N., Dykman L. Biodistribution and toxicity of engineered gold nanoparticles: a review of in vitro and in vivo studies // Chem. Soc. Rev. -2011. -Vol. 40.-P. 1647-1671.

86. Kralj S., Rojnik M., Romih R. Jagodic M., Kos J., Makovec D. Effect of surface charge on the cellular uptake of fluorescent magnetic nanoparticles // J.Nanopar. Res. - 2012. - Vol. 14. - P. 1-14.

87. Krpetic Z., Porta F., Caneva E., Dal Santo V., Scari G. Phagocytosis of biocompatible gold nanoparticles // Langmuir. - 2010. - Vol. 26. - N 18. -P. 14799-14805.

88. Kuhn D.A., Vanhecke D., Michen B., Blank F., Gehr P., Petri-Fink A., Rothen-Rutishauser B. Different endocytotic uptake mechanisms for nanoparticles in epithelial cells and macrophages // Beilstein J. Nanotechnol. - 2014. - Vol. 5. - P. 1625-1636.

89. Kumar A., Zhang X., Liang X.J. Gold nanoparticles: emerging paradigm for targeted drug delivery system // Biotechnol. Adv. - 2013. - Vol. 31. - N 5. -P. 593-606.

90. Laurencin M., Georgelin T., Malezieux B., Siaugue J.M., Ménager C. Interactions between giant unilamellar vesicles and charged core-shell magnetic nanoparticles // Langmuir. - 2010. - Vol. 26. - N 20. - P. 1602516030.

91. L'Azou B., Jorly J., On D., Sellier E., Moisan F., Fleury-Feith J., Cambar J., Brochard P., Ohayon-Courtès C. In vitro effects of nanoparticles on renal cells // PartFibre Toxicol. - 2008. - Vol. 5. - P. 1-22.

92. Leopold K., Maier M., Weber S., Schuster M. Long-term study of palladium in road tunnel dust and sewage sludge ash // Environ. Pollut. - 2008. -Vol. 156.-P. 341-347.

93. Leroueil P.R., Berry S.A., Duthie K., Han G., Rotello V.M., McNerny D.Q., Baker J.R Jr, Orr B.G., Holl M.M. Wide varieties of cationic nanoparticles induce defects in supported lipid bilayers // Nano Lett. - 2008. - Vol. 8. - N 2.-P. 420-424.

94. Lesniak A., Fenaroli F., Monopoli M.P., Âberg C., Dawson K.A., Salvati A. Effects of the presence or absence of a protein corona on silica nanoparticle uptake and impact on cells // ACS Nano. - 2012. - Vol. 6. - N 7. - P. 58455857.

95. Lesniak A., Salvati A., Santos-Martinez M.J., Radomski M.W., Dawson K.A., Âberg C. Nanoparticle adhesion to the cell membrane and its effect on nanoparticle uptake efficiency // J. Am. Chem. Soc. - 2013.- Vol. 135. -N4.-P. 1438-1444.

96. Lévy R., Shaheen U., Cesbron Y., Sée V. Gold nanoparticles delivery in mammalian live cells: a critical review // Nano Rev. - 2010. - Vol. 1.

97. Li F., Weir M.D., Chen J., Xu H.H. Comparison of quaternary ammonium-containing with nano-silver-containing adhesive in antibacterial properties and cytotoxicity // Dent. Mater. - 2013. - Vol. 29. - N 4. - P. 450-461.

98. Liao J., Anchun M., Zhu Z., Quan Y. Antibacterial titanium plate deposited by silver nanoparticles exhibits cell compatibility // Int. J. Nanomedicine. -2010.-Vol. 5.-P. 337-342.

99. Lin K.Y., Bagley A.B., Zhang A.Y., Karl D.L., Yoon S.S., Bhatia S.N. Gold nanorod photothermal therapy in a genetically engineered mouse model of soft tissue sarcoma//Nano LIFE.-2010.-Vol. 1.-N3.-P. 277-287.

100. Liopo A.V., Conjusteau A., Oraevsky A.A. PEG-coated gold nanorod monoclonal antibody conjugates in preclinical research with optoacoustic tomography, photothermal therapy and sensing // Proc SPIE. - 2012. -P. 8223.

101. Liu S., Xu L., Zhang T., Ren G., Yang Z. Oxidative stress and apoptosis induced by nanosized titanium dioxide in PC 12 cells // Toxicology. -2010.-Vol. 267.-P. 172-177.

102. Liu X., Huang N., Li H., Jin Q., Ji J. Surface and size effects on cell interaction of gold nanoparticles with both phagocytic and nonphagocytic cells // Langmuir. - 2013. - Vol. 29. - N 29. - P. 9138-9148.

103. Lundqvist M., Stigler J., Elia G., Lynch I., Cedervall T., Dawson K.A. Nanoparticle size and surface properties determine the protein corona with possible implications for biological impacts // PNAS - 2008. - Vol. 105. -N38.-P. 14265-14270.

104. Lynch I., Dawson K.A. Protein-nanoparticle interactions // Nano Today. -2008. - Vol. 3. - N 1-2. - P. 40-47.

105. Lynch I., Salvati A., Dawson K.A. Protein-nanoparticle interactions: What does the cell see? // Nat Nanotechnol. - 2009. - Vol. 4. - N 9. - P. 546-547.

106. Mahmoudi M., Lynch I., Ejtehadi M.R., Monopoli M.P., Bombelli F.B., Laurent S. Protein-nanoparticle interactions: opportunities and challenges // Chem. Rev. - 2011. - Vol. 111. - N 9. - P. 5610-5637.

107. Mahon E., Salvati A., Baldelli Bombelli F., Lynch I., Dawson K.A. Designing the nanoparticle-biomolecule interface for "targeting and therapeutic delivery"// J. Contr. Release. - 2012.- Vol. 161. - N 2.-P. 164-174.

108. Maiorano G, .Sabella S., Sorce B., Brunetti V., Malvindi M.A., Cingolani R., Pompa P.P. Effects of cell culture media on the dynamic formation of

protein-nanoparticle complexes and influence on the cellular response // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4. -N 12. - P. 7481-7491.

109. Marquis B.J., Love S.A., Braun K.L., Haynes C.L. Analytical methods to assess nanoparticle toxicity // Analyst. - 2009. - Vol. 134. - N 3. - P. 425439.

110. Maurer-Jones M.A., Gunsolus I.L., Murphy C.J., Haynes C.L. Toxicity of engineered nanoparticles in the environment// Anal. Chem. - 2013.-Vol. 85.-N6.-P. 3036-3049.

111. Mayor S., Pagano R.E. Pathways of clathrin-independent endocytosis // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 603-612.

112. Meißner T., Oelschlägel K., Potthoff A. Dispersion of nanomaterials used in toxicological studies: a comparison of sonication approaches demonstrated on Ti02 P25 // J. Nanopart. Res. - 2014. - Vol. 16. - P. 22-28.

113. Menon J.U., Jadeja P., Tambe P., Vu K., Yuan B., Nguyen K.T. Nanomaterials for photo-based diagnostic and therapeutic applications // Theranostics. - 2013. - Vol. 3. - N 3. - P. 152-166.

114. Mieszawska A.J., Mulder W.J., Fayad Z.A., Cormode D.P. Multifunctional gold nanoparticles for diagnosis and therapy of disease // Mol. Pharm. -2013.-Vol. 10.-N3.-P. 831-847.

115. Migdal C., Rahal R., Rubod A., Callejon S., Colomb E., Atrux-Tallau N., Haftek M., Vincent C., Serres M., Daniele S. Internalisation of hybrid titanium dioxide/para-amino benzoic acid nanoparticles in human dendritic cells did not induce toxicity and changes in their functions // Toxicol. Lett. -2010.-Vol. 199.-N l.-P. 34-42.

116. Mikhaylov G, Vasiljeva O. Promising approaches in using magnetic nanoparticles in oncology // Biol. Chem. - 2011. - Vol. 392. N 11. P. 955960.

117. Mironava T., Hadjiargyrou M., Simon M., Jurukovski V., Rafailovich M.H. Gold nanoparticles cellular toxicity and recovery: effect of size,

concentration and exposure time // Nanotoxicology. - 2010. - Vol. 4. - N l.-P. 120-137.

118. Mirshafiee V., Mahmoudi M., Lou K., Cheng J., Kraft M.L. Protein corona significantly reduces active targeting yield // ChemCommun. - 2013. -Vol. 49. - N 25. - P. 2557-2559.

119. Moldovan M., Palacios M.A., Gómez M.M., Morrison G., Rauch S., McLeod C., Ma R., Caroli S., Alimonti A., Petrucci F., Bocca B., Schramel P., Zischka M., Pettersson C., Wass U., Luna M., Saenz J.C., Santamaría J. Environmental risk of particulate and soluble platinum group elements released from gasoline and diesel engine catalytic converters // Sci. Total. Environ. - 2002. - Vol. 296. - P. 199-208.

120. Moldovan M., Rauch S., Gómez M., Palacios M.A., Morrison G.M. Bioaccumulation of palladium, platinum and rhodium from urban particulates and sediments by the freshwater isopod Asellus aquaticus // Water Res.-2001.-Vol. 35.-N 17. - P. 4175-4183.

121. Monopoli M.P., Walczyk D., Campbell A., Elia G., Lynch I., Bombelli F.B., Dawson K.A. Physical-chemical aspects of protein corona: relevance to in vitro and in vivo biological impacts of nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. -2011.-Vol. 133.-N 8.-P. 2525-2534.

122. Moore A., Weissleder R., Bogdanov A. Jr. Uptake of dextran-coated monocrystalline iron oxides in tumor cells and macrophages // J. Magn. Reson. Imaging. - 1997. - Vol. 7. -N 6. - P. 1140-1145.

123. Mulcahy L.A., Pink R.C., Carter D.R. Routes and mechanisms of extracellular vesicle uptake // J. Extracell. Vesicles. - 2014. - Vol. 3. - P. 114.

124. Niidome T., Yamagata M., Okamoto Y., Akiyama Y., Takahashi H., Kawano T., Katayama Y., Niidome Y. PEG-modified gold nanorods with a stealth character for in vivo application // J. Contr. Release. - 2006. -Vol. 114.-P. 343-347.

125. Nikoobakht B., El-Sayed A. M. Preparation and Growth Mechanism of Gold Nanorods (NRs) Using Seed-Mediated Growth Method // Chem. Mater. -2003.-Vol. 15.-P. 1957-1962.

126. Nishihata Y., Mizuki J., Akao T., Tanaka H., Uenishi M., Kimura M., Okamoto T., Hamada N. Self-regeneration of a Pd-perovskite catalyst for automotive emissions control // Nature. - 2002.- Vol.418. - N 6894.-P. 164-167.

127. Nowak J.S., Mehn D., Nativo P., García C.P., Gioria S., Ojea-Jiménez I., Gilliland D., Rossi F. Silica nanoparticle uptake induces survival mechanism in A549 cells by the activation of autophagy but not apoptosis // Toxicol. Lett.-2014.-Vol. 224.-N l.-P. 84-92.

128. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles // Environ. Health Perspect. - 2010. - Vol. 118. - N 9. - P. 823-839.

129. Orlichenko L., Huang B., Krueger E., McNiven M.A. Epithelial growth factor-induced phosphorylation of caveolin 1 at tyrosine 14 stimulates caveolae formation in epithelial cells // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. -N8.-P. 4570-4579.

130. Oh N., Park J.H. Endocytosis and exocytosis of nanoparticles in mammalian cells // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - Suppl. l.-P. 51-63.

131. Orth J.D., Krueger E.W., Weller S.G., McNiven M.A. A novel endocytic mechanism of epidermal growth factor receptor sequestration and internalization // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - N 7. - P. 3603-3610.

132. Orts-Gil G., Natte K., Thiermann R., Girod M., Rades S., Kalbe H., Thünemann A.F., Maskos M., Ósterle W. On the role of surface composition and curvature on biointerface formation and colloidal stability of nanoparticles in a protein-rich model system // Coll. Surf. B Biointerfaces. -2013.-Vol. 108.-P. 110-119.

133. Overwijk W.W., Restifo N.P. B16 as a mouse model for human melanoma // Curr Protoc Immunol. - 2001. - Ch. 20. - Unit 20.1.

134. Paciotti G.F., Myer L., Weinreich D., Goia D., Pavel N., McLaughlin R.E., Tamarkin L. Colloidal gold; a novel nanoparticle vector for tumor directed drug delivery // Drug Deliv. - 2004. - Vol. 11. - P. 169-183.

135. Park J.H., von Maltzahn G., Ong L.L., Centrone A., Hatton T.A., Ruoslahti E., Bhatia S.N., Sailor M.J. Cooperative nanoparticles for tumor detection and photothermally triggered drug delivery // Adv. Mater. -2010.-Vol. 22.-N 8.-P. 880-885.

136. Parkar N.S., Akpa B.S., Nitsche L.C., Wedgewood L.E., Place A.T., Sverdlov M.S., Chaga O., Minshall R.D. Vesicle formation and endocytosis: function, machinery, mechanisms, and modeling // Antioxid. Redox Signal.

- 2009. - Vol. 11.-N6.-P. 1301-1312.

137. Patnaik S., Gupta K.C. Novel polyethylenimine-derived nanoparticles for in vivo gene delivery // Expert Opin Drug Deliv. - 2013. - Vol. 10. - N 2. -P. 215-228.

138. Pelka J., Gehrke H., Esselen M., Türk M., Crone M., Brase S., Muller T., Blank H., Send W., Zibat V., Brenner P., Schneider R., Gerthsen D., Marko D. Cellular uptake of platinum nanoparticles in human colon carcinoma cells and their impact on cellular redox systems and DNA integrity // Chem. Res. Toxicol. - 2009. - Vol. 22. - N 4. - P. 649-659.

139. Pérez-Juste J., Pastoriza-Santos I., Liz-Marzán L.M., Mulvaney P. Gold nanorods: synthesis, characterization and applications // Coord. Chem. Rev.

- 2005. - Vol. 249. - P. 1870-1890.

140. Piao M.J., Kang K.A., Lee I.K, Kim H.S, Kim S., Choi J.Y., Choi J., Hyun J.W. Silver nanoparticles induce oxidative cell damage in human liver cells through inhibition of reduced glutathione and induction of mitochondria-involved apoptosis// Toxicol. Lett. - 2011.- Vol. 201. - N l.-P. 92-100.

141. Pissuwan D., Valenzuela S., Cortie M. B. Prospects for gold nanorod particles in diagnostic and therapeutic applications // Biotechnol. Genet. Eng. Rev. - 2008. - Vol. 25. - P. 93-112.

142. Rejman J., Oberle V., Zuhorn I.S., Hoekstra D. Size-dependent internalization of particles via the pathways of clathrin- and caveolae-mediated endocytosis // Biochem J. - 2004. - Vol. 377. - N 1. - P. 159-169.

143. Roiter Y., Ornatska M., Rammohan A.R., Balakrishnan J., Heine D.R., Minko S. Interaction of nanoparticles with lipid membrane // Nano Lett. -2008.-Vol. 8.-N3.-P. 941-944.

144. Roy R., Kumar S., Tripathi A., Das M., Dwivedi P.D. Interactive threats of nanoparticles to the biological system // Immunol. Lett. - 2014. - Vol. 158. -N 1-2.-P. 79-87.

145. Russell D.G., Vanderven B.C., Glennie S., Mwandumba H., Heyderman R.S. The macrophage marches on its phagosome: dynamic assays of phagosome function // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - N 8. - P. 594600.

146. Ryabchikova E. I., Mazurkova N. A., Shikina N. V., Ismagilov Z. R. The cristalline forms of titanium dioxide nanoparticles affect their interactions with individual cells // J. Med. CBR Defense. - 2010. - Vol. 8.

147. Samim M, Prashant CK, Dinda AK, Maitra AN, Arora I. Synthesis and characterization of gold nanorods and their application for photothermal cell damage//Int. J. Nanomedicine.-2011. - Vol. 6.-P. 1825-1831.

148. Saptarshi S.R., Duschl A., Lopata A.L. Interaction of nanoparticles with proteins: relation to bio-reactivity of the nanoparticle // J Nanobiotechnology. - 2013. - Vol. 11. - P. 26.

149. Schaffler M., Semmler-Behnke M., Sarioglu H., Takenaka S., Wenk A., Schleh C., Hauck S.M., Johnston B.D., Kreyling W.G. Serum protein identification and quantification of the corona of 5, 15 and 80 nm gold nanoparticles // Nanotechnology. - 2013. - Vol. 24. - N 26. - P. 265103.

150. Schrofel A., Kratosova G., Safarik I., Safarikova M., Raska I., Shor L.M. Applications of biosynthesized metallic nanoparticles - A review // Acta Biomater.- 2014. -Vol. 10.-N 10.-P. 4023-4042.

151. Shah M., Badwaik V.D., Dakshinamurthy R. Biological applications of gold nanoparticles // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2014. - Vol. 14. - N 1. - P. 344362.

152. Shapero K., Fenaroli F., Lynch I., Cottell D.C., Salvati A., Dawson K.A. Time and space resolved uptake study of silica nanoparticles by human cells // Mol. Biosyst. - 2011. - Vol. 7. - N 2. - P. 371-378.

153. Shavandi Z., Ghazanfari T., Moghaddam K. N. In vitro toxicity of silver nanoparticles on murine peritoneal macrophages // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 2011. -Vol. 33.-N l.-P. 135-140.

154. Shukla R., Bansal V., Chaudhary M., Basu A., Bhonde R.R., Sastry M. Biocompatibility of gold nanoparticles and their endocytotic fate inside the cellular compartment: a microscopic overview // Langmuir. - 2005. -Vol. 21.-N23.-P. 10644-10654.

155. Smilowitz H.M., Sasso D., Lee E.W., Goh G., Micca P.L., Dilmanian F.A. Therapy model for advanced intracerebral B16 mouse melanoma using radiation therapy combined with immunotherapy // Cancer Immunol. Immunother.- 2013. -Vol, 62. -N7. -P. 1187-1197.

156. Soenen S.J., Manshian B., Montenegro J.M., Amin F., Meermann B., Thiron T., Cornelissen M., Vanhaecke F., Doak S., Parak W.J., De Smedt S., Braeckmans K. Cytotoxic effects of gold nanoparticles: a multiparametric study // ACS Nano. - 2012. - Vol. 6. - N 7. - P. 5767-5783.

157. Stearns R.C., Paulauskis J.D., Godleski J.J. Endocytosis of Ultrafine Particles by A549 Cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 2001.-Vol. 24.-P. 108-115.

158. Stebounova L., Guio E., Grassian V. Silver nanoparticles in simulated biological media: a study of aggregation, sedimentation, and dissolution // J. Nanopart. Res. - 2011. - Vol. 13. - P. 233-244.

159. Sures B., Zimmermann S., Messerschmidt J., von Bohlen A., Alt F. First report on the uptake of automobile catalyst emitted palladium by European

eels (Anguilla anguilla) following experimental exposure to road dust // Environ. Pollut. - 2001. - Vol. 113. - N 3. - P. 341 -345.

160. Suresh A.K., Pelletier D.A., Wang W., Morrell-Falvey J.L., Gu B., Doktycz M.J. Cytotoxicity induced by engineered silver nanocrystallites is dependent on surface coatings and cell types // Langmuir. - 2012. - Vol. 28. -N5.-P. 2727-2735.

161. Sylvester P.W. Optimization of the tetrazolium dye (MTT) colorimetric assay for cellular growth and viability // Methods Mol. Biol. - 2011. - Vol. 716.-P. 157-168.

162. Takahashi H., Niidome T., Kawano T., Yamada T. S., Niidome Y. Surface modification of gold nanorods using layer-by-layer technique for cellular uptake // J. Nanopart. Res. - 2008. - Vol. 10. - P. 221-228.

163. Terentyuk G.S., Maslyakova G.N., Suleymanova L.V., Khlebtsov N.G., Khlebtsov B.N., Akchurin G.G., Maksimova I.L., Tuchin V.V. Laser-induced tissue hyperthermia mediated by gold nanoparticles: toward cancer phototherapy // J. Biomed. Opt. - 2009. - Vol. 14. - N 2. - P. 021016.

164. Teske S.S., Detweiler C.S. The Biomechanisms of Metal and Metal-Oxide Nanoparticles' Interactions with Cells // Int. J. Environ. Res. Public. Health. -2015.-Vol. 12.-N2.-P. 1112-1134.

165. Thurn K.T., Arora H., Paunesku T., Wu A., Brown E.M., Doty C., Kremer J., Woloschak G. Endocytosis of titanium dioxide nanoparticles in prostate cancer PC-3M cells // Nanomedicine. - 2011. - Vol. 7. - N 2. - P. 123-130.

166. Tkachenko A.G., Xie H., Liu Y., Coleman D., Ryan J., Glomm W.R., Shipton M.K., Franzen S., Feldheim D.L. Cellular trajectories of peptide-modifled gold particle complexes: comparison of nuclear localization signals and peptide transduction domains // Bioconjug. Chem. - 2004. - Vol. 15. -N3.-P. 482-489.

167. Toebes M.L., van Dillen J.A., de Jong K.P. Synthesis of supported palladium catalysts // J. Mol. Catal. A Chem. - 2001. - Vol. 173. - P. 75-98.

168. Tomic S., Dokic J., Vasilijic S., Ogrinc N., Rudolf R., Pelicon P., Vucevic D., Milosavljevic P., Jankovic S., Anzel I., Rajkovic J., Rupnik M.S., Friedrich B., Colic M. Size-dependent effects of gold nanoparticles uptake on maturation and antitumor functions of human dendritic cells in vitro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N 5. - P. e96584.

169. Tong L., Zhao Y., Huff T.B., Hansen M.N., Wei A., Cheng J.X. Gold Nanorods Mediate Tumor Cell Death by Compromising Membrane Integrity // Adv. Mater. - 2007. - Vol. 19. - P. 3136-3141.

170. Treuel L., Brandholt S., Maffre P., Wiegele S., Shang L., Nienhaus G.U. Impact of protein modification on the protein corona on nanoparticles and nanoparticle-cell interactions// ACS Nano. - 2014.- Vol.8. - N 1.-P. 503-513.

171. Verma A., Stellacci F. Effect of surface properties on nanoparticle-cell interactions//Small.-2010.-Vol. 6.-N 1. - P. 12-21.

172. Verma S., Dokic J., Vasilijic S., Ogrinc N., Rudolf R., Pelicon P., Vucevic D., Milosavljevic P., Jankovic S., Anzel I., Rajkovic J., Rupnik M.S., Friedrich B., Colic M. Size-dependent effects of gold nanoparticles uptake on maturation and antitumor functions of human dendritic cells in vitro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N 5. - P. e96584.

173. Voigt J., Christensen J., Shastri V.P. Differential uptake of nanoparticles by endothelial cells through polyelectrolytes with affinity for caveolae // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - N 8. - P. 2942-2947.

174. Walkey C.D., Chan W.C. Understanding and controlling the interaction of nanomaterials with proteins in a physiological environment // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - N 7. - P. 2780-2799.

175. Wang E., Yu L., Monopoli M.P., Sandin P., Mahon E., Salvati A., Dawson K.A. The biomolecular corona is retained during nanoparticle uptake and protects the cells from the damage induced by cationic nanoparticles until degraded in the lysosomes // Int. J. Nanomedicine. -2013.-Vol. 9.-N8.-P. 1159-1168.

176. Wang J., Dong B., Chen B., Jiang Z., Song H. Selective photothermal therapy for breast cancer with targeting peptide modified gold nanorods // Dalton Trans. - 2012. - Vol. 41. - P. 11134-11144.

177. Wang T., Bai J., Jiang X., Nienhaus G.U. Cellular uptake of nanoparticles by membrane penetration: a study combining confocal microscopy with FTIR spectroelectrochemistry // ACS Nano. - 2012.- Vol.6. - N 2.-P. 1251-1259.

178. Wei P.F., Zhang L., Nethi S.K., Barui A.K., Lin J., Zhou W, Shen Y, Man N., Zhang Y.J., Xu J., Patra C.R., Wen L.P. Accelerating the clearance of mutant huntingtin protein aggregates through autophagy induction by europium hydroxide nanorods // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35. - N 3. -P. 899-907.

179. Whiteley J.D., Murray F. Anthropogenic platinum group element (Pt, Pd and Rh) concentrations in road dusts and roadside soils from Perth, Western Australia// Sci. Total. Environ. -2003. - Vol. 317. - P. 121-135.

180. Wilhelm C., Billotey C., Roger J., Pons J.N., Bacri J.C., Gazeau F. Intracellular uptake of anionic superparamagnetic nanoparticles as a function of their surface coating // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - N 6. - P. 10011011.

181. Wilkinson K.E., Palmberg L.,Witasp E., Kupczyk M., Feliu N., Gerde P., Seisenbaeva G.A., Fadeel B., Dahlen S.E., KesslerV.G. Solution-engineered palladium nanoparticles: model for health effect studies of automotive particulate pollution // ACS Nano. - 2011. - Vol. 5. - P. 5312-5324.

182. Wiseman C.L., Zereini F. Airborne particulate matter, platinum group elements and human health: a review of recent evidence // Sci. Total. Environ. - 2009. - Vol. 407. - N 8. - P. 2493-2500.

183. Xie Z., Klionsky D.J. Autophagosome formation: core machinery and adaptations // Nat. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 9. - N 10. - P. 1102-1109.

184. Xu L., Liu Y., Chen Z, Li W., Liu Y., Wang L., Liu Y, Wu X., Ji Y., Zhao Y., Ma L., Shao Y., Chen C. Surface-engineered gold nanorods: promising DNA vaccine adjuvant for HIV-1 treatment// Nano Lett.-2012. - Vol. 12. - N 4. - P. 2003-2012.

185. Xu Y., Tang H., Liu J. H., Wang H., Liu Y. Evaluation of the adjuvant effect of silver nanoparticles both in vitro and in vivo // Toxicol. Lett. - 2013. -Vol. 219.-N l.-P. 42-48.

186. Yang D.P., Cui D.X. Advances and prospects of gold nanorods // Chem. Asian. J. - 2008. - Vol. 3. - N 12. - P. 2010-2022.

187. Yin Z.F., Wu L., Yang H.G., Su Y.H. Recent progress in biomedical applications of titanium dioxide // Phys. Chem. - 2013. - Vol. 15. - N 14. -P. 4844-4858.

188. Yu C., Varghese L., Irudayaraj J. Surface modification of cetyltrimethylammonium bromide-capped gold nanorods to make molecular probes//Langmuir. - 2007. - Vol. 23.-N 17.-P. 9114-9119. E.

189. Zhang X., Goncalves R., Mosser D.M. The isolation and characterization of murine macrophages // Curr. Protoc. Immunol. - 2008. - Ch.14. - Unit 14.1.

190. Zhou W., Miao Y, Zhang Y., Liu L., Lin J., Yang J.Y., Xie Y., Wen L. Induction of cyto-protective autophagy by paramontroseite VO2 nanocrystals // Nanotechnology. - 2013. - Vol. 24. - N 16. - P. 165102.