Оценка клинической эффективности и профиля токсичности при интенсификации первой линии иммунохимиотерапии по программе R-split-dose-EPOCH±HDMTX у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мингалимов Марат Альбертович

• Мингалимов Марат Альбертович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Мингалимов Марат Альбертович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез диффузной В-крупноклеточной лимфомы

1.2 Клиническая картина

1.3 Клинические прогностические факторы

1.4 Иммуноморфологические особенности

1.4.1 Морфологическая картина

1.4.2 Иммунофенотипические особенности и факторы прогноза

1.5 Цитогенетические особенности и прогностические факторы

1.6 Стадирование и оценка эффективности противоопухолевой терапии при ДВКЛ

1.7 Лечение ДВКЛ

1.7.1 Подбор лечения

1.7.2 Лечение локальной стадии ДВКЛ без массивного опухолевого поражения

1.7.3 Лечение локальной стадии ДВКЛ с массивным опухолевым поражением

1.7.4 Лечение распространенной стадии ДВКЛ

1.7.5 Лечение пожилых пациентов

1.7.6 Профилактика поражения ЦНС

1.7.7 Эффективность противоопухолевой терапии в условиях реальной

клинической практики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общее описание работы

2.2 Протокол обследования

2.3 Характеристика пациентов, включенных в ретроспективный анализ

2.4 Характеристика пациентов, получивших Я-СИОР

2.5 Характеристика пациентов, получивших К-8В-ЕРОСИ±ИОМТХ

2.6 Интенсифицированная программа К-8В-ЕРОСИ±ИОМТХ

2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты эффективности и токсичности противоопухолевой иммунохимиотерапии пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ, вошедших в ретроспективый анализ

3.2 Клинико-лабораторные характеристики больных с ДВКЛ, получающих лечение Я-8В-БРОСН±ТОМТХ и Я-СНОР

3.3 Анализ непосредственной эффективности Я-8В-БРОСН±НОМТХ и Я-СНОР

3.4 Клинико-лабораторные характеристики пациентов с частичным ответом, прогрессированием, рецидивом заболевания и летальным исходом

3.5 Анализ гематологической токсичности Я-8В-БРОСН±НОМТХ и Я-СНОР

3.6 Анализ негематологической токсичности Я-8В-БРОСН±НОМТХ и Я-СНОР

3.7 Сравнение показателей ВБП и ОВ при однолетнем наблюдении при терапии

по программам Я-8В-БРОСН±НБМТХ и Я-СНОР

3.8 Клинические наблюдения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка клинической эффективности и профиля токсичности при интенсификации первой линии иммунохимиотерапии по программе R-split-dose-EPOCH±HDMTX у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой»

Актуальность темы исследования

Согласно современным представлениям, диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) определяется как клональная биологически гетерогенная группа злокачественных опухолей из крупных зрелых В-лимфоцитов, для которой характерно агрессивное клиническое течение и крайне высокая молекулярно-генетическая гетерогенность [1, 2]. ДВКЛ занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости агрессивными В-клеточными лимфопролиферативными новообразованиями у взрослых [3]. Несмотря на пристальное внимание исследователей и клиницистов всего мира к проблеме лечения пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ, до настоящего дня иммунохимиотерапия (ИХТ) по программе R-CHOP оставалась «золотым» терапевтическим стандартом у больных с впервые диагностированной ДВКЛ [4]. Тем не менее, примерно в 50-60% случаев развивается ранний рецидив либо рефрактерность к проводимой терапии, особенно в наиболее сложной когорте больных ДВКЛ - в группе промежуточно-высокого и высокого рисков в соответствии с международным прогностическим индексом (МПИ) [5]. В различные периоды времени проведены поиски альтернативных программе R-CHOP методов первой линии терапии ДВКЛ. Одной из возможных стратегий служит ранняя интенсификация терапии на этапе индукции ремиссии у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ. Ряд клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность интенсифицированного подхода, особенно у больных с факторами высокого риска прогрессирования [4]. Однако высокодозная иммунохимиотерапия ассоциируется с высокой токсичностью. При этом согласно данным из литературы, основная категория первичных пациентов с ДВКЛ это лица старшей возрастной группы и/или с тяжелой сопутствующей патологией [3]. Одним из способов минимизации токсичности при проведении интенсивной индукционной терапии служит фракционирование доз (split-dose) противоопухолевых агентов. Обоснованием данного подхода служит исследование

Sun P. и соавт. [6], в котором была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность протокола R-split-EPOCH-HDMTX при впервые диагностированной ДВКЛ, в том числе, у пациентов с фенотипом «double-expressor» (DEL) и single-hit.

Принимая во внимание вышесказанное, проблема поиска оптимальной индукционной терапии ДВКЛ по настоящее время сохраняет свою чрезвычайную актуальность и остается приоритетной задачей современной онкогематологии. В свою очередь применение фракционированного подхода к интенсивной противоопухолевой терапии на этапе индукции ремиссии впервые диагностированной ДВКЛ служит перспективной и обоснованной клинической опцией.

Степень ее разработанности

В настоящее время в зарубежной и отечественной медицинской литературе подробно описана проблема инициальной терапии впервые диагностированной ДВКЛ. Тем не менее исследований, в том числе рандомизированных, по интенсивной противоопухолевой терапии впервые диагностированной ДВКЛ единично в связи с высокой медианой верификации диагноза и ожидаемой коморбидностью, что снижает активное применение данного подхода. Эффективность и безопасность фракционированного подхода к интенсивной терапии впервые диагностированной ДВКЛ изучена недостаточно. На сегодняшний день в Российской Федерации исследования по оценке эффективности и безопасности фракционированного подхода к интенсивной терапии впервые диагностированной ДВКЛ с последующим сравнением с протоколом R-CHOP не проводились.

Цель и задачи

Целью диссертационного исследования является улучшение непосредственных и однолетних результатов при использовании

модифицированной интенсифицированной программы R-split-dose-ЕРОСШТОМТХ (Я^-ЕРОСИ±ТОМТХ) у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ.

Для реализации поставленной цели сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить эффективность противоопухолевой терапии у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения Москвы» (ГБУЗ «ГКБ№52 ДЗМ»).

2. Сравнить общий уровень ответа и частоту достижения полного метаболического ответа у больных, получающих лечение по программам R-SD-EPOCH±HDMTX и R-CHOP.

3. Сравнить гематологическую токсичность индукционных протоколов Я-SD-EPOCH±HDMTX и R-CHOP.

4. Сравнить негематологическую токсичность режимов R-SD-EPOCH±HDMTX и R-CHOP.

5. Сравнить показатели 1-летней выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при терапии по программам R-SD-EPOCH±HDMTX и R-CHOP.

Научная новизна

В представленном диссертационном исследовании на собственном материале впервые оценены непосредственная эффективность, ранние результаты и токсичность модифицированного интенсивного протокола R-SD-ЕРОСИ±ИОМТХ у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ.

Впервые сопоставлены результаты противоопухолевой терапии модифицированного протокола R-SD-EPOCH±ИDMTX и стандартной опции Я-СИОР у больных с впервые диагностированной ДВКЛ. До настоящего времени в отечественной литературе не было опубликовано аналогичных работ.

Личный вклад

Автором диссертационной работы лично проведено планирование работы, поиск, анализ литературы по выбранной тематике, набор включенных в исследование пациентов, организация обследования и забор материала, формирование базы данных, статистическая обработка, анализ полученных результатов, оформление работы, написание публикаций, текста диссертации.

Теоретическая и практическая значимость работы

В процессе диссертационной работы была разработана модифицированная интенсифицированная программа иммунохимиотерапии Я-SD-БPOCH±HDMTX, предполагающая фракционированное введение этопозида, доксорубицина и винкристина.

Результаты диссертационной работы позволяют внедрить модифицированную интенсифицированную программу Я-SD-БPOCH±HDMTX у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ в реальную клиническую практику.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа организована в соответствии с поставленными задачами, при этом методология основывается на исследованиях, проведенных как в Российской Федерации, так и за рубежом, по изучению эффективности различных противоопухолевых лекарственных методов лечения ДВКЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. Программа Я-SD-БPOCH±HDMTX перспективная терапевтическая опция лечения пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ.

2. Применение интенсифицированной программы R-SD-ЕРОСИ±ИОМТХ не приводит к значимым осложнениям на индукционном этапе лечения, в том числе у больных старше 65 лет.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Оценка клинической эффективности и профиля токсичности при интенсификации первой линии иммунохимиотерапии по программе R-split-dose-EPOCИ±ИDMTX у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой», представленная на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, соответствует паспорту научной специальности 3.1.28. Гематология и переливание крови, согласно пунктам 4 и 6.

Степень достоверности и апробация результатов

В ходе диссертационного исследования были соблюдены принципы доказательной медицины и этических норм.

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры гематологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол заседания №9 от 27.05.2024 г.

Основные положения диссертации были представлены на III научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гематологических заболеваний» 2-3 февраля 2024 года, г. Москва.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования были внедрены в клиническую практику отделения гематологии и химиотерапии ГБУЗ «ГКБ №52 ДЗМ» в терапии больных с впервые установленным диагнозом ДВКЛ. Основные научные

положения исследования внедрены в учебный процесс кафедры гематологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликованы 3 научные статьи - в изданиях, включенных в международные базы данных Scopus, ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 88 страницах и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, который включает 116 источников, из них 6 отечественных и 110 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 9 таблицами, клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является крайне гетерогенной группой злокачественных новообразований лимфоидной природы [1, 2].

1.1 Патогенез диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Как известно, первоначально В-клетки высвобождаются из костного мозга. В дальнейшем они мигрируют в лимфоидные ткани, в частности, в лимфатические узлы. В лимфатических узлах В-клетки проходят через герминативный центр, где вариабельный регион иммуноглобулина подвергается соматической гипермутации вследствие внесения разрывов в структуру ДНК [7].

Соматическая гипермутация - это процесс, протекающий в В-клетках, который обеспечивает разнообразие антител и повышение их сродства к антигенам. В ходе этого процесса в зародышевом центре возникают генетические аберрации, такие как транслокации генов и мутации. Дисрегуляция созревания В-лимфоцитов, происходящая в ходе соматической гипермутации, связана с генами BCL2, BCL6 и c-MYC.

Аберрация гена BCL6, расположенного в сегменте 3q27 на 3 хромосоме, считается самой распространенной и встречается в 35-40% случаев. В частности, его транслокация приводит к аномальной пролиферации В-клеток и может возникать de novo. Находящийся на хромосоме 18q21 ген BCL2, в свою очередь, является протоонкогеном. Его транслокация, как правило, происходит в положении t (14; 18) и выявляется в 15% случаев. Роль BCL2 заключается в регуляции баланса между про- и антиапоптотическими сигналами В-лимфоцитов путем образования гетеро- и гомодимеров [7, 8]. Данный процесс необходим для сбалансированного созревания и разрушения В-клеток. Увеличение количества гетеродимеров по сравнению с гомодимерами вследствие нарушения генной регуляции способствует антиапоптотическому эффекту. Следовательно, гиперэкспрессия BCL2 связана с ингибированием апоптоза, что способствует развитию ДВКЛ у части пациентов.

Исследования демонстрируют, что наличие BCL2 обуславливает резистентность к химиотерапии.

Гиперэкспрессия c-MYC связана с транслокацией t(8;14), которая встречается, в основном, при других агрессивных вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ), таких как лимфома Беркитта и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности. Встречаемость t(8;14) при ДВКЛ составляет 15% [8].

Другими возможными нарушениями генной регуляции, вносящими вклад в развитие ДВКЛ, считаются FAS, p53, аберрантная соматическая гипермутация и cREL [8]. Ген FAS является проапоптотическим белком и приводит к негативной селекции В-лимфоцитов в ходе их созревания в зародышевом центре лимфоидной ткани. Его мутации способствуют возникновению ДВКЛ в 20% случаев. Другие дисрегуляции генов (аберрантная соматическая гипермутация, p53, t(3;14), cREL) составляют около 10-25% от остальных нарушений при ДВКЛ [7-9].

1.2 Клиническая картина

Клиническая картина ДВКЛ многообразна и зависит от множества факторов, включая первичную локализацию, скорость распространения опухолевого процесса и выраженность В-симптомов. Экстранодальное поражение встречается относительно часто и наблюдается у одной трети больных на момент установления диагноза [10]. К наиболее распространенным экстранодальным локализациям относятся кости, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), яички, слюнные железы, щитовидная железа, печень, надпочечники, почки. Исходя из вышеизложенного, ДВКЛ - агрессивное заболевание, характеризующееся быстрым ростом опухолевой массы, которая инфильтрирует ткани или приводит к обструкции органов. Повышение показателей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ß2-микроглобулина в сыворотке крови встречается нередко. В половине случаев наблюдаются распространенные стадии (III-IV) заболевания, в остальных -локализованные (I-II) [10, 11].

Специфическое лимфомное поражение костного мозга выявляется в 10-20% случаев и зависит от проводимых исследований. Выделяют две гистологические формы поражения костного мозга при ДВКЛ: конкордантное (поражение костного мозга диффузной В-крупноклеточной лимфомой) и дискордантное (поражение костного мозга индолентной В-клеточной лимфомой). Только конкордантное вовлечение костного мозга отрицательно влияет на общую выживаемость [12-14].

1.3 Клинические прогностические факторы

В 1994 году для разделения пациентов с ДВКЛ на группы риска был разработан МПИ [15]. Международный прогностический индекс включает пять переменных: возраст, общее состояние онкологического больного по шкале БСОО, уровень показателя ЛДГ в сыворотке крови, количество экстранодальных поражений и стадия. Каждая переменная равна одному баллу. Согласно МПИ, выделяют четыре группы риска: низкий (0-1 балл), низкопромежуточный (2 балла), высокопромежуточный (3 балла) и высокий (4-5 баллов) риск. МПИ повсеместно используется в течение многих лет, но имеет некоторые ограничения. Применение ритуксимаба в клинической практике значительно улучшил исходы пациентов с ДВКЛ, в результате чего МПИ утратил часть своей стратификационной способности. Стратификация на группы риска пациентов младше 60 лет проводится согласно скорректированного по возрасту МПИ (аа1Р1). Исследователи также отмечают, что МПИ слишком упрощает спектр некоторых нарушений у пациентов, поэтому были предложены другие системы стратификации риска или изменения к МПИ.

Национальная онкологическая сеть (КССК) предложила усовершенствованный международный прогностический индекс (КССК-1Р1), которая улучшила стратификацию риска пациентов с ДВКЛ, получающих иммунохимиотерапию [16]. В КССК-1Р1 были дополнительно стратифицированы возраст и уровень ЛДГ в сыворотке крови, а также была доказана прогностическая важность вовлечение конкретных экстранодальных зон (костный мозг, легкие,

головной мозг, печень/желудочно-кишечный тракт). Согласно КССК-1Р1 выделяют также четыре группы риска: низкий (0-1 балл); низкопромежуточный (2-3 балла); высокопромежуточный (4-5 баллов); высокий (>6 баллов). При этом максимальный общий балл составляет 8 баллов.

1.4 Иммуноморфологические особенности 1.4.1 Морфологическая картина

При ДВКЛ наиболее часто встречаются три морфологических варианта (центробластный, иммунобластный и анапластический), но также описаны и несколько других редких вариантов [14].

Центробластный вариант является наиболее распространенным. Для него характерны лимфоидные клетки среднего и крупного размера с везикулярными ядрами, содержащими тонкий хроматин и 2-4 мембранносвязанные нуклеолы, и скудной базофильной цитоплазмой. Морфологическая картина данного варианта может включать широкий спектр признаков от мономорфной клеточной картины, состоящей преимущественно из центробластов (>90%), до полиморфной, включающей центробласты (<90%), центроциты и иммунобласты.

Иммунобластный вариант определяется как картина с наличием более 90% иммунобластов. Иммунобласты, как правило, содержат в себе большое, овальное или круглое ядро, одну заметную центрально расположенную нуклеолу и значительную базофильную цитоплазму. В некоторых случаях также присутствуют плазмобласты с эксцентричными ядрами и перинуклеарным просветлением цитоплазмы. Иммунобластный вариант ДВКЛ следует дифференцировать с плазмобластной лимфомой, ДЬК+ В-крупноклеточной лимфомой, ВЭБ+ ДВКЛ, первичной эффузионной лимфомой и ИИУ8+ ДВКЛ. Согласно литературным сведениям, данный морфологический вариант, связанный с более частым выявлением реаранжировки IgH/MYC без сочетания с реаранжировкой БСЬ2 или БСЬб.

Анапластический вариант наблюдается чрезвычайно редко и составляет до 3% всех случаев ДВКЛ. Лимфоидные клетки могут быть похожи на клетки Ходжкина и Рид-Штернберга. По мнению ряда авторов, плеоморфный вариант может быть более точным термином, чем анапластический, поскольку последний может вызывать сложности с анапластической крупноклеточной лимфомой, относящейся к агрессивному варианту Т-клеточной неходжкинской лимфомы.

В настоящее время существует ряд других, более редких морфологических вариантов ДВКЛ. Так, лимфомные клетки имеют многодольчатое ядро и по форме подобны четырехлистному клеверу, что характерно для экстранодальных лимфом. В иных случаях лимфомные клетки меньше, чем при типичной ДВКЛ. Однако, невзирая на большое количество морфологических вариантов, ДВКЛ может различаться выраженным клеточным многообразием в рамках одной опухоли [17].

1.4.2 Иммунофенотипические особенности и факторы прогноза

Иммунофенотип злокачественных В-клеток при ДВКЛ в подавляющем большинстве случаев отмечается экспрессия пан-В-клеточных маркеров, таких как СБ19, СБ20, СБ22, СБ79а и РАХ5 [14]. Несмотря на редкие случаи отсутствия экспрессии СЭ20 после предшествующего лечения, потеря СЭ20 возможна в ходе терапии ритуксимабом. В 50-70% случаев ДВКЛ злокачественные лимфоидные клетки экспрессируют поверхностный или цитоплазматический иммуноглобулин (1§), чаще всего иммуноглобулин класса М, затем классов и 1§А. Тем не менее, описаны случаи ДВКЛ, при которых наблюдаются вариабельная экспрессия СЭ30 (10-40% случаев), СБ5 (<10%), еуеНп (около 2%), а также отсутствие экспрессии иммуноглобулина и/или нескольких антигенов В-лимфоцитов опухолевыми клетками. Индекс пролиферативной активности, выражающийся экспрессией К1-67, колеблется в широком диапазоне от 30% до более чем 95%. Экспрессия пан-Т-клеточных маркеров для ДВКЛ не типична [14, 17].

Как было описано ранее, определение профиля экспрессии генов при ДВКЛ играет ключевую роль ввиду выявления, основывающихся на клеточном

происхождении, молекулярных подтипов, которые имеют прогностическое значение, что нашло отражение в современной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

До недавних пор определение профиля экспрессии генов не получало широкого распространения в клинических лабораториях и предусматривало необходимость использования исключительно свежезамороженной ткани. Однако были разработаны алгоритмы, основанные на иммуногистохимическом окрашивании, которые выполняются регулярно, позволяют четко разграничить подтипы ДВКЛ в зависимости от клеточного происхождения и коррелируют с профилем генной экспрессии. Hans-алгоритм основывается на определении паттерна экспрессии таких маркеров, как CD10, BCL6 и MUM.1, причем полученный результат совпадает с профилем генной экспрессии в 80-86% случаев. В свою очередь, алгоритм Чои включает определение более углубленного паттерна экспрессии (CD 10, BCL6, MUM.1, GCET1 и FOXP1). Так, полученный результат совпадает с профилем экспрессии генов в 93% случаев. А числовой алгоритм (tally алгоритм) предусматривает использование комбинации иммуногистохимических антител без определенного порядка их использования и демонстрирует самую высокую корреляцию с профилем экспрессии генов. В основе алгоритма лежит подсчет числа лимфомных клеток, положительных по маркерам герминативной дифференцировки (CD 10 и GCET1) и маркерам активированных В-лимфоцитов (MUM.1 и FOXP1) с последующим определением иммуногистохимического подтипа ДВКЛ в зависимости от преобладающих маркеров. В неопределенных случаях подтип определяется с помощью LMO2.

MYC и BCL2 - два белка, которые вариабельно экспрессируются лимфомными клетками при ДВКЛ [18]. Ген c-MYC - протоонкоген, экспрессия которого выявляется при иммуногистохимическом окрашивании в 29-47% случаев, иногда вторично по отношению к реаранжировке гена c-MYC, но чаще всего независимо от изменений этого гена. В ряде публикаций показана корреляция с ухудшением выживаемости при изолированной экспрессии данного гена, но она неоднозначна. Кроме того, в научных работах, в которых проводилась оценка

экспрессии MYC методом иммуногистохимии, использовались вариабельные пороги детекции, что затрудняет осуществление сравнительного анализа между исследованиями [19]. Экспрессия BCL2 при иммуногистохимическом исследовании рассматривается, как правило, в качестве биологического маркера ДВКЛ без определенного влияния на прогноз. Несмотря на то, что некоторые работы демонстрируют корреляцию между экспрессией BCL2 и прогнозом, результаты расходятся ввиду различных порогов детекции. Согласно медицинским публикациям, до 30% наблюдения выявляется ко-экспрессия опухолевыми клетками данных белков при иммуногистохимическом исследовании, использующем пороговые значения >40% и >50% для MYC и BCL2 соответственно [20, 21]. Так называемая «двойная экспрессия» преимущественно встречается при случаях ABC-подтипа ДВКЛ и связана с неудовлетворительным ответом на стандартную иммунохимиотерапию, высоким риском рецидива в ЦНС и, как следствие, соотносится с неблагоприятным прогнозом вне зависимости от МПИ, молекулярного подтипа и реаранжировки генов MYC и BCL2. Следует подчеркнуть, что «двойная экспрессия» не относится к «суррогатным» маркерам сочетанной реаранжировки генов MYC и BCL2, так называемой double-hit лимфомы [22].

CD5+ de novo ДВКЛ встречается в 5-10% случаев [23]. Ретроспективные исследования демонстрируют, что для CD5+ ДВКЛ характерны старший возраст, повышение уровня ЛДГ, В-симптомы, экстранодальные поражения, распространенная стадия и высокий МПИ [22-24]. В большинстве случаев при CD5+ ДВКЛ встречается «двойная экспрессия», главным образом, при ABC-фенотипе ДВКЛ. Сама по себе экспрессия CD5+ при ДВКЛ является независимым прогностическим маркером крайне неблагоприятного прогноза, в частности, высокого риска рецидива в ЦНС. Агрессивное течение CD5+ ДВКЛ обусловлено несколькими механизмами, включая ингибирование BCR-сигнального пути, гиперэкспрессию IL-10, BCL2, cyclin D2 и CXCR4 [22-27].

Гиперэкспрессия CD30 выявляется в 14% случаев ДВКЛ и коррелирует с высокой 5-летней ОВ и ВБП независимо от клеточного происхождения и МПИ.

CD30+ ДВКЛ имеет характерный профиль генной экспрессии с отрицательной регуляцией сигнальных путей NF-kB и BCR, что обуславливает благоприятный прогноз данной подгруппы ДВКЛ. По некоторым данным, наблюдается сильная корреляция между экспрессией CD30 и ВЭБ-инфекцией. Наличие РНК, кодируемой ВЭБ (EBER), по всей видимости, нивелирует положительный эффект CD30, так как в случаях ко-экспрессии CD30 и EBER наблюдается неблагоприятный исход [28].

Ген TP53 является основным онкосупрессором, который участвует в ряде процессов, включая апоптоз, репарацию ДНК, терминацию клеточного цикла. Вышеперечисленные функции сохраняют стабильность генома и элиминируют клетки, приобретающие патогенные мутации. Экспрессия p53 при выполнении иммуногистохимического исследования с порогом детекции >50% является «суррогатным» маркером мутации TP53. Кроме того, гиперэкспрессия p53 считается независимым прогностическим фактором при ДВКЛ и, судя по всему, усугубляет прогностическое влияние реаранжировки гена c-MYC на прогноз [2931].

Также при ДВКЛ можно получить ценную информацию, используя другие иммуногистохимические антитела, например, антитела к FOXP1. Так, FOXP1 является транскрипционным фактором, вовлеченным в систему клеточных сигналов и развитие В-лимфоцитов. Он используется в некоторых алгоритмах для определения клеточного происхождения и, в основном, экспрессируется активированными В-клетками. В ряде исследований показана корреляция между сильной экспрессией FOXP1 и низкой выживаемостью, однако этот результат может быть связан с экспрессией FOXP1 и присутствием других факторов, например, экспрессии c-MYC, поскольку при многофакторном анализе одного из исследований не было выявлено существенного влияния изолированной экспрессии FOXP1 на выживаемость [32].

Определение вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ, EBV) методом гибридизации in situ отличается от метода иммуногистохимии, несмотря на сходную интерпретацию окрашенных микропрепаратов. Если ВЭБ положителен в более чем 80%

опухолевых клеток при использовании гибридизации in situ и отсутствуют данные о наличии иммунодефицита, то устанавливается ВЭБ-положительная ДВКЛ, неспецифированная. Присутствие небольшого количества ВЭБ-положительных клеток обусловлено фоновыми В-клетками при ВЭБ-негативных лимфомах [33, 34].

1.5 Цитогенетические особенности и прогностические факторы

При обследовании пациентов с ДВКЛ целесообразно выполнять стандартное цитогенетическое исследование, поскольку полученные результаты дают общее представление о хромосомных аберрациях. Как правило, комплексный кариотип достоверно ассоциирован с клинически агрессивными и резистентными к проводимой терапии лимфопролиферативными заболеваниями. Сравнительная геномная гибридизация показала значительную комплексность геномных изменений, включающих многочисленные приобретения и потери хромосомных локусов в различных комбинациях [35].

Выделяют три наиболее часто встречающиеся транслокации при ДВКЛ. Самая распространенная из них затрагивает ген BCL6 в локусе хромосомы 3q27. Также BCL6 чаще всего сцеплен с IgH на хромосоме 14q32, однако, будучи универсальным, данный ген имеет множество потенциальных локус партнеров. Так, t(14;18)(q21 ;q32)/IGH::BCL2 обнаруживается в 20-30% случаев ДВКЛ. Транслокации с вовлечением гена MYC в 8q24 встречаются примерно в 10-15% случаев и часто связаны с морфологическими характеристиками, присущими опухолям высокой степени злокачественности, и комплексным кариотипом. Ген MYC может быть сцеплен с IgH, IgK, IgL или локусами неммуноглобулиновых генов. [34, 35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мингалимов Марат Альбертович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cutmore, N.H. Genetic Profiling in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: The Promise and the Challenge / N.H. Cutmore, J. A. Krupka, D.J. Hodson // Mod Pathol. - 2023. -Vol. 36(1). - P. 100007. - doi: 10.1016/j.modpat.2022.100007.

2. Melchardt, T. How I treat diffuse large B-cell lymphoma / T. Melchardt, A. Egle, R. Greil // ESMO Open. - 2023. - Vol. 8(1). - P. 100750. - doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100750.

3. Wang, S.S. Epidemiology and etiology of diffuse large B-cell lymphoma / S.S. Wang // Semin Hematol. - 2023. - Vol. 60(5). - P. 255-266. - doi: 10.1053/j.seminhematol.2023.11.004.

4. Stegemann, M. DLBCL 1L-What to Expect beyond R-CHOP? / M. Stegemann, S. Denker, C.A. Schmitt // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14(6). - P. 1453. - doi: 10.3390/cancers14061453.

5. Safety and efficacy of durvalumab with R-CHOP or R2-CHOP in untreated, high-risk DLBCL: a phase 2, open-label trial / G.S. Nowakowski, W. Willenbacher, R. Greil [et al.] // Int J Hematol. - 2022. - Vol. 115(2). - P. 222-232. - doi: 10.1007/s12185-021-03241-4.

6. R-split-EPOCH plus high dose methotrexate in untreated diffuse large B cell lymphoma with MYC rearrangement or double expression of MYC and BCL-2 / P. Sun, Y. Wang, C. Chen [et al.] // J Cancer. - 2021. - Vol. 12(7). - P. 2059-2064. - doi: 10.7150/jca.52958.

7. Friedberg, J.W. Diffuse large B-cell lymphoma / J.W. Friedberg, R.I. Fisher // Hematol Oncol Clin North Am. - 2008. - Vol. 22(5). - P. 941-952. - doi: 10.1016/j.hoc.2008.07.002.

8. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas / G. Lenz, G. Wright, S.S. Dave [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359(22). - P. 2313-2323.

9. Abramson, J.S. Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach / J.S. Abramson, M.A. Shipp // Blood. - 2005. - Vol. 106(4). - P. 1164-1174. - doi: 10.1182/blood-2005-02-0687.

10. Non-Hodgkin lymphoma in the developing world: review of 4539 cases from the international non- Hodgkin lymphoma classification project / A.M. Perry, J. Diebold, B.N. Nathwani [et al.] // Haematologica. - 2016. - Vol. 101. - P. 1244-1250.

11. Diffuse large B-cell lymphoma / M. Martelli, A.J. Ferreri, C. Agostinelli // Crit Rev Oncol Hematol. - 2013. - Vol. 87. - P. 146-171.

12. Concordant bone marrow involvement of diffuse large B-cell lymphoma represents a distinct clinical and biological entity in the era of immunotherapy / Z. Yao, L. Deng, Z.Y. Xu-Monette [et al.] // Leukemia. - 2017. - Vol. 32(2). - P. 353-363.

13. Discordant bone marrow involvement in non-Hodgkin lymphoma / J. Brudno, T. Tadmor, S. Pittaluga [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - P. 965-970.

14. Recent advances in aggressive large B-cell lymphomas: a comprehensive review / P. Korkolopoulou, T. Vassilakopoulos, V. Milionis [et al.] // Adv Anat Pathol. - 2016. -Vol. 23. - P. 202-243.

15. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project // N Engl J Med. - 1993. - Vol. 329. -P. 987-994.

16. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era / Z. Zhou, L.H. Sehn, A.W. Rademaker [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 12. - P. 837-842.

17. Diffuse large B-cell lymphomas of immunoblastic type are a major reservoir for MYC-IGH translocations / H. Horn, A.M. Staiger, M. Vohringer [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2015. - Vol. 39. - P. 61-66.

18. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone / N.A. Johnson, G.W. Slack, K.J. Savage [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 34523459.

19. Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone / T.M. Green, K.H. Young, C. Visco [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 3460-3467.

20. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Program / S. Hu, Z.Y. Xu-Monette, A. Tzankov [et al.] // Blood. - 2013. -Vol. 121. - P. 4021-4031.

21. Assessment of CD37 B-cell antigen and cell of origin significantly improves risk prediction in diffuse large B-cell lymphoma / Z.Y. Xu-Monette, L. Li, J.C. Byrd [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 3083-3100.

22. Xu, Y. DeNovoCD5(+) Diffuse large B-cell lymphoma: biology, mechanism, and treatment advances / Y. Xu, F. Sun // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2020. - Vol. 20. - P. e782-e790.

23. Characteristics of CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma among Koreans: high incidence of BCL2 and MYC double-expressors / H.Y. Na, J.-Y. Choe, S.A. Shin [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14. - P. e0224247.

24. De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma: results of a detailed clinicopathological review in 120 patients / M. Yamaguchi, N. Nakamura, R Suzuki [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 1195-1202.

25. The therapeutic effect of rituximab on CD5- positive and CD5-negative diffuse large B-cell lymphoma / R. Hyo, N. Tomita, K. Takeuchi [et al.] // Hematol Oncol. -2010. - Vol. 28. - P. 27-32.

26. CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study in 337 patients treated by chemotherapy with or without rituximab / K. Miyazaki, M. Yamaguchi, R. Suzuki [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22. - P. 1601-1607.

27. Clinical and biological significance of de novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma in Western countries / Z.Y. Xu-Monette, M. Tu, K.J. Jabbar [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 5615-5633.

28. CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / S. Hu, Z.Y. Xu-Monette, A. Balasubramanyam [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 2715-2724.

29. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / Z.Y. Xu-Monette, L. Wu, C. Visco [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - P. 3986-3996.

30. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study / K.H. Young, K. Leroy, M.B. M0ller [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 3088-3098.

31. TP53 mutation and survival in aggressive B cell lymphoma / T. Zenz, M. Kreuz, M. Fuge [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 141. - P. 1381-1388.

32. Immunohistochemical and molecular characteristics with prognostic significance in diffuse large B-cell lymphoma / C. Bellas, D. Garcia, Y. Vicente [et al.] // PLoS One.

- 2014. - Vol. 9(6). - P. e98169.

33. Epstein-Barr virus positive diffuse large B-cell lymphoma predicts poor outcome, regardless of the age / T.X. Lu, J.H. Liang, Y. Miao [et al.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5(1). - P. 12168.

34. Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma in the elderly: a matched case-control analysis / C.G. Song, J.J. Huang, Y.J. Li [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10(7). - P. e0133973.

35. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma / L. Pasqualucci, V. Trifonov, G. Fabbri [et al.] // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43. - P. 830-837.

36. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling / A.A. Alizadeh, M.B. Eisen, R.E. Davis [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 403. -P. 503-511.

37. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma / A. Rosenwald, G. Wright, W.C. Chan [et al.] // N Engl J Med.

- 2002. - Vol. 346. - P. 1937-1947.

38. Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response / S. Monti, K.J. Savage, J.L. Kutok [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 1851-1861.

39. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment the Lugano classification / B.D. Cheson, R.I. Fisher, S.F. Barrington [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3059-3068.

40. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group / S.F. Barrington, N.G. Mikhaeel, L. Kostakoglu [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3048-3058.

41. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy / B.D. Cheson, S. Ansell, L. Schwartz [et al.] // Blood. -2016. - Vol. 128. - P. 2489-2496.

42. High total metabolic tumor volume at baseline predicts survival independent of response to therapy / L. Vercellino, A.-S. Cottereau, O. Casasnovas [et al.] // Blood. -2020. - Vol. 135. - P. 1 396-405.

43. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group Study 0014 / D.O. Persky, J.M. Unger, C.M. Spier [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(14). - P. 2258-2263.

44. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial / V. Poeschel, G. Held, M. Ziepert [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394(10216). - P. 2271-2281.

45. Early positron emission tomography response-adapted treatment in localized diffuse large B-cell lymphoma (aaIPI=0): results of the phase 3 LYSA LNH 09-1B trial / S. Bologna, T. Vander Borght, J. Briere [et al.] // Hematologic Oncol. - 2021. - Vol. 39(2). - P. 31-32.

46. R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma / T. Lamy, G. Damaj, P. Soubeyran [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 131(2). - P. 174-181.

47. Positron emission tomography-directed therapy for patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma: results of Intergroup National Clinical Trials Network

Study S1001 / D.O. Persky, H. Li, D.M. Stephens [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38(26). - P. 3003-3011.

48. Radiotherapy (RT) to bulky (B) and extralymphatic (E) disease in combination with 6xR-CHOP-14 or R-CHOP-21 in young good-prognosis DLBCL patients: results of the 2x2 randomized UNFOLDER trial of the DSHNHL/GLA / M. Pfreundschuh, N. Murawski, M. Ziepert [et al.] // J Clin Orthod. - 2018. - Vol. 36. - P. 7574-7574.

49. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy / J. Phan, A. Mazloom, L.J. Medeiros [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 4170-4176.

50. Тумян, Г.С. Новые возможности лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Г.С. Тумян // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2022. - Т. 15, № 3. - С. 213-231.

51. Significance of bulky mass and residual tumor-Treated with or without consolidative radiotherapy-To the risk of relapse in DLBCL patients / S. Tokola, H. Kuitunen, T. Turpeenniemi-Hujanen [et al.] // Cancer Med. - 2020. - Vol. 9. - P. 19661977.

52. Sehn, L.H. Diffuse large B-cell lymphoma / L.H. Sehn, G. Salles // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 384(9). - P. 842-858.

53. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60) / M. Pfreundschuh, J. Schubert, M. Ziepert [et al.] // Lancet Oncol. -2008. - Vol. 9(2). - P. 105-116.

54. No added benefit of eight versus six cycles of CHOP when combined with rituximab in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma patients: results from the international phase III GOYA study / L.H. Sehn, A.G. Congiu, D.J. Culligan [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 132(1). - P. 783.

55. Six cycles of R-CHOP-21 are not inferior to eight cycles for treatment of diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group population-based study / T. Wasterlid, J.L. Biccler, P.N. Brown [et al.] // Ann Oncol. - 2018. - Vol. 29(8). - P. 18821883.

56. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study / A. Chiappella, M. Martelli, E. Angelucci [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18(8). - P. 1076-1088.

57. Upfront autologous hematopoietic stem cell transplantation consolidation for patients with aggressive B-cell lymphomas in first remission in the rituximab era: a systematic review and meta-analysis / N. Epperla, M. Hamadani, T. Reljic [et al.] // Cancer. - 2019. - Vol. 125(24). - P. 4417-4425.

58. Response-adapted therapy for aggressive non-Hodgkin's lymphomas based on early [18F] FDG-PET scanning: ECOG-ACRIN Cancer Research Group study (E3404) / L.J. Swinnen, H. Li, A. Quon [et al.] // Br J Haematol. - 2015. - Vol. 170(1). - P. 56-65.

59. Prospective study of 3'-deoxy-3'-18F-fluorothymidine PET for early interim response assessment in advanced-stage B-cell lymphoma / H. Schöder, A.D. Zelenetz, P. Hamlin [et al.] // J Nucl Med. - 2016. - Vol. 57(5). - P. 728-734.

60. Positron emission tomography-guided therapy of aggressive non-Hodgkin lymphomas (PETAL): a multicenter, randomized phase III trial / U. Dührsen, S. Müller, B. Hertenstein [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36(20). - P. 2024-2034.

61. Rituximab maintenance for patients with diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission: results from a randomized HOVON-Nordic Lymphoma Group phase III study / E.J. Lugtenberg, P. Brown, B. van der Holt [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. -Vol. 37(15). - P. 7507.

62. Randomized, double-blind, phase III trial of enzastaurin versus placebo in patients achieving remission after first-line therapy for high-risk diffuse large B-cell lymphoma / M. Crump, S. Leppä, L. Fayad [et al.] // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34(21). - P. 24842492.

63. Adjuvant everolimus in high-risk diffuse large B-cell lymphoma: final results from the PILLAR-2 randomized phase III trial / T.E. Witzig, K. Tobinai, L. Rigacci [et al.] // Ann Oncol. - 2018. - Vol. 29(3). - P. 707-714.

64. Dose-adjusted EPOCH-R compared with R-CHOP as frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma: clinical outcomes of the phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303 / N.L. Bartlett, W.H. Wilson, S.-H. Jung [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37(21). - P. 1790-1799.

65. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study / K. Dunleavy, M.A. Fanale, J.S. Abramson [et al.] // Lancet Haematol. - 2018. - Vol. 5(12). - P. e609-e617.

66. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab / S. Barrans, S. Crouch, A. Smith [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28(20). - P. 3360-3365.

67. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma / U. Vitolo, M. Trnëny, D. Belada [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35(31). - P. 3529-3537.

68. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma / K. Dunleavy, S. Pittaluga, M.S. Czuczman [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113(24). - P. 6069-6076.

69. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma / W.H. Wilson, R.M. Young, R. Schmitz [et al.] // Nature Med. - 2015. - Vol. 21(8). - P. 922-926.

70. Higher response to lenalidomide in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in nongerminal center B-cell-like than in germinal center B-cell-like phenotype / F.J. Hernandez-Ilizaliturri, G. Deeb, P.L. Zinzani [et al.] // Cancer. - 2011. -Vol. 117(22). - P. 5058-5066.

71. Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma (REMoDL-B): an open-label, randomised, phase 3 trial / A. Davies, T.E. Cummin, S. Barrans [et al.] // Lancet Oncol. - 2019. - Vol. 20(5). - P. 649-662.

72. Randomized phase III trial of ibrutinib and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma / A. Younes, L.H. Sehn, P. Johnson [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37(15). - P. 1285-1295.

73. Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412 / G.S. Nowakowski, F. Hong, D.W. Scott [et al.] // J Clin Oncol. - 2021.

- Vol. 39(12). - P. 1329-1338.

74. ROBUST: A Phase III Study of Lenalidomide Plus R-CHOP Versus Placebo Plus R-CHOP in Previously Untreated Patients With ABC-Type Diffuse Large B-Cell Lymphoma / G.S. Nowakowski, A. Chiappella, R.D. Gascoyne [et al.] // J Clin Oncol. -2021. - Vol. 39(12). - P. 1317-1328.

75. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma / H. Tilly, F. Morschhauser, L.H. Sehn [et ai.] // Blood. - 2021. - Vol. 138(1). - P. LBA-1

76. A phase 2 study of venetoclax plus R-CHOP as first-line treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma / F. Morschhauser, P. Feugier, I.W. Flinn [et al.] // Blood.

- 2021. - Vol. 137(5). - P. 600-609.

77. Single-agent mosunetuzumab is a promising safe and efficacious chemotherapy-free regimen for elderly/unfit patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma / A. Olszewski, A. Avigdor, S. Babu [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136(1). -P. 43-45.

78. Mosunetuzumab, a novel CD20/CD3 bispecific antibody, in combination with CHOP confers high response rates in patients with diffuse large B-cell lymphoma / T.J. Phillips, A.J. Olszewski, J. Munoz [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136(1). - P. 37-38.

79. Interim analysis of ZUMA-12: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) as first-line therapy in patients (pts) with high-risk large B cell lymphoma (LBCL) / S.S. Neelapu, M. Dickinson, M.L. Ulrickson [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136(1). - P. 49.

80. Non-Hodgkin's lymphoma in very elderly patients over 80 years. a descriptive analysis of clinical presentation and outcome / C. Thieblemont, A. Grossoeuvre, R. Houot [et al.] // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19(4). - P. 774-779.

81. Pfreundschuh, M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma / M. Pfreundschuh // Blood. - 2010. - Vol. 116(24). - P. 5103-5110.

82. Comprehensive geriatric assessment in elderly patients with newly diagnosed aggressive non-Hodgkin lymphoma treated with multi-agent chemotherapy / S. Park, J. Hong, I. Hwang [et al.] // J Geriatr Oncol. - 2015. - Vol. 6(6). - P. 470-478.

83. Simplified geriatric assessment in older patients with diffuse large B-cell lymphoma: the prospective Elderly Project of the Fondazione Italiana Linfomi / F. Merli, S. Luminari, A. Tucci [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol. 39(11). - P. 1214-1222.

84. A simplified frailty score predicts survival and can aid treatment intensity decisions in older DLBCL patients / K.T. Isaksen, M.A. Mastroianni, M. Rinde [et al.] // Blood Advances. - 2021. - Vol. 5(22). - P. 4771-4782.

85. Impact of R-CHOP dose intensity on survival outcomes in diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review / E.J. Bataillard, C.Y. Cheah, M.J. Maurer [et al.] // Blood Adv. - 2021. - Vol. 5(9). - P. 2426-2437.

86. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial / F. Peyrade, F. Jardin, C. Thieblemont [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12(5). - P. 460-468.

87. A phase II/III randomized study of R-miniCHOP with or without oral azacitidine (CC-486) in participants age 75 years or older with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma, grade IIIb follicular lymphoma, transformed lymphoma, and high-grade B-cell lymphomas with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements / E.A. Brem, H. Li, A.W. Beaven [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138(1 ). - P. 35-65.

88. NCCN Guidelines insights: B-cell lymphomas, version 3.2019 / A.D. Zelenetz, L.I. Gordon, J.S. Abramson [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2019. - Vol. 17(6). - P. 650-661.

89. Long-term outcomes of R-CEOP show curative potential in patients with DLBCL and a contraindication to anthracyclines / A.A. Moccia, K. Schaff, C. Freeman [et al.] // Blood Advances. - 2021. - Vol. 5(5). - P. 1483-1489.

90. Impact of rituximab on incidence of and risk factors for central nervous system relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review and metaanalysis / J. Zhang, B. Chen, X. Xu [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2014. - Vol. 55(3). - P. 509-514.

91. Central nervous system relapse of diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: results of the UK NCRI R-CHOP-14 versus 21 trial / M. Gleeson, N. Counsell, D. Cunningham [et al.] // Ann Oncol. - 2017. - Vol. 28(10). - P. 2511-2516.

92. Influence of rituximab on central nervous system relapse in diffuse large B-cell lymphoma and role of prophylaxis—a systematic review of prospective studies / A. Ghose, H.K. Elias, G. Guha [et al.] // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015. - Vol. 15(8). - P. 451-457.

93. Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 - the Southwest Oncology Group / S.H. Bernstein, J.M. Unger, M. LeBlanc [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27(1). - P. 114-119.

94. CNS International Prognostic Index: a risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP / N. Schmitz, S. Zeynalova, M. Nickelsen [et al.] // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34(26). - P. 3150-3156.

95. Chin, C.K. How I treat patients with aggressive lymphoma at high risk of CNS relapse / C.K. Chin, C.Y. Cheah // Blood. - 2017. - Vol. 130(7). - P. 867-874.

96. Single-route CNS prophylaxis for aggressive non-Hodgkin lymphomas: real-world outcomes from 21 US academic institutions / V.M. Orellana-Noia, D. Reed, A.A. McCook [et al.] // Blood. - 2022. - Vol. 139(3). - P. 413-423.

97. Prophylaxis with intrathecal or high-dose methotrexate in diffuse large B-cell lymphoma and high risk of CNS relapse / S. Bobillo, E. Joffe, D. Sermer [et al.] // Blood Cancer J. - 2021. - Vol. 11(6). - P. 113.

98. Efficacy of central nervous system prophylaxis with stand-alone intrathecal chemotherapy in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with anthracycline-based chemotherapy in the rituximab era: a systematic review / T.A. Eyre, F. Djebbari, A.A. Kirkwood [et al.] // Haematologica. - 2020. - Vol. 105(7). - P. 1914-1924.

99. Cell free circulating tumor DNA in cerebrospinal fluid detects and monitors central nervous system involvement of B-cell lymphomas / S. Bobillo, M. Crespo, L. Escudero [et al.] // Haematologica. - 2021. - Vol. 106(2). - P. 513-521.

100. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis of tumor-specific cell-free DNA (cfDNA) as a diagnostic and prognostic tool for central nervous system (CNS) invasion in lymphoma / A.J. Olszewski, A.D. Chorzalska, M. Peterson [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136(1). -P. 21-22.

101. A large french real world multicentric prospective cohort of patients with lymphoma (realysa study): description of the diffuse large b cell lymphoma patients in real world in France / H. Ghesquieres, F. Cherblanc, A. Belot [et al.] // Hemasphere. -2022. - Vol. 6(4). - P. 1072-1073. - doi: 10.1097/01.HS9.0000847608.68270.ea.

102. Diffuse large B-cell lymphoma: 10 years' real-world clinical experience with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone / M. Horvat, V. Zadnik, T. Juznic Setina [et al.] // Oncol Lett. - 2018. - Vol. 15(3). - P. 3602-3609. -doi: 10.3892/ol.2018.7774.

103. Бабичева, Л.Г. Первая линия терапии агрессивных неходжкинских лимфом в российской клинической практике: данные исследования Equilibrium / Л.Г. Бабичева, И.В. Поддубная // Онкогематология. - 2020. - № 2. - С. 10-18.

104. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. / К.Д. Капланов, Н.П. Волков, Т.Ю. Клиточенко [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2019. - Т. 12, № 2. - С.154-164.

105. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I.

Anagnostopoulos [et al.] // Leukemia. - 2022. - Vol. 36(7). - P. 1720-1748. - doi: 10.1038/s41375-022-01620-2.

106. The Immunology of DLBCL / T. Takahara, S. Nakamura, T. Tsuzuki [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15(3). - P. 835. - doi: 10.3390/cancers15030835.

107. Лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы в условиях ГКБ № 52 Департамента здравоохранения Москвы: ретроспективное клиническое исследование, отражающее опыт одного центра, на основе анализа данных из собственного локального регистра / М.А. Мингалимов, Е.А. Барях, Ю.Ю. Поляков [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2024. - Т. 17, № 1. - С. 11-17.

108. Rojek, A.E. Evolution of therapy for limited stage diffuse large B-cell lymphoma / A.E. Rojek, S.M. Smith // Blood Cancer J. - 2022. - Vol. 12(2). - P. 33. - doi: 10.1038/s41408-021 -00596-z.

109. Efficacy of Split Schedule Versus Conventional Schedule Neoadjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer / C.K. Osterman, D.S. Babu, D.M. Geynisman [et al.] // Oncologist. - 2019. - Vol. 24(5). - P. 688-690. - doi: 10.1634/theoncologist.2018-0561.

110. Comparison of cisplatin-induced nephrotoxicity between single-dose and split-dose administration to rats / K. Fukushima, A. Futatsugi, M. Maekawa [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2022. - Vol. 147. - P. 112619. - doi: 10.1016/j.biopha.2022.112619.

111. R-split-CHOP chemotherapy for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma / S. Kreher, F. Lammer, D. Augustin [et al.] // Eur J Haematol. - 2014. - Vol. 93(1). - P. 70-76. - doi: 10.1111/ejh. 12304.

112. Оценка эффективности и токсичности индукционных курсов r-da-epoch и r-mnhl-bfm-90 у больных диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомой с признаками неблагоприятного прогноза в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования "ДВККЛ-2015" / М.О. Багова, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко [и др.] // Онкогематология. - 2021. - № 3. - С. 86-94.

113. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label

randomised phase 3 trial / C. Récher, B. Coiffier, C. Haioun [et al.] // Lancet. - 2011. -Vol. 378(9806). - P. 1858-67. - doi: 10.1016/S0140-6736(11)61040-4.

114. Favourable outcomes for high-risk diffuse large B-cell lymphoma (IPI 3-5) treated with front-line R-CODOX-M/R-IVAC chemotherapy: results of a phase 2 UK NCRI trial / A.K. McMillan, E.H. Phillips, A.A. Kirkwood [et al.] // Ann Oncol. - 2020. - Vol. 31(9).

- P. 1251-1259. - doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.016.

115. Prospective phase II study of rituximab with alternating cycles of hyper-CVAD and high-dose methotrexate with cytarabine for young patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma / Y. Oki, J.R. Westin, F. Vega [et al.] // Br J Haematol. - 2013. -Vol. 163(5). - P. 611-620. - doi: 10.1111/bjh.12585.

116. Оптимизация терапии у пациентов с впервые диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой: эффективность и безопасность программы R-SD-EPOCH±HDMTX в рамках одноцентрового нерандомизированного проспективного клинического исследования (предварительные результаты) / М.А. Мингалимов, Е.А. Барях, Е.Н. Мисюрина [и др.] // Клиническая онкогематология.

- 2024. - Т. 17, № 2. - С. 173-179.