Диагностическая и прогностическая роль активационных антигенов опухолевых клеток при диффузной В-крупноклеточной лимфоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Первин, Айдын кызы

• Первин, Айдын кызы
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Первин, Айдын кызы

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Обзор литературы. Клинические и биологические факторы прогноза при

диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Глава II. Характеристика больных и методы исследования

Глава III. Роль клинических и лабораторных показателей в прогнозе диффузной В-

крупноклеточной лимфомы

Глава IV. Состояние гемопоэза и его роль в прогнозе диффузной В-крупноклеточной

лимфомы

Глава V. Роль иммунофенотипа и состава клеток микроокружения

в клиническом течении и прогнозе диффузной В-крупноклеточной

лимфомы

Обсуждение

Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая и прогностическая роль активационных антигенов опухолевых клеток при диффузной В-крупноклеточной лимфоме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

В структуре лимфом у взрослых первое место занимает диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ). Это высокоагрессивная лимфома, частота которой составляет до 40% среди неходжкинских злокачественных лимфом. Несмотря на то, что ДВКЛ относится к лимфомам высокой степени злокачественности, она считается потенциально излечимой использованием полихимиотерапии. Внедрение в клиничекую практику лечения ДВКЛ моноклональных антител (препарат ритуксимаб) к антигену CD20 существенно улучшило выживаемость (Coiffier В., 2007).

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ДВКЛ за счет внедрения ритуксимаба, стандартом лечения на сегодняшний день является программа CHOP (с ритуксимабом -R-CHOP). Главными факторами прогноза остаются клинические признаки, разработанные ещё 20 лет назад, и результаты лечения в целом нельзя назвать удовлетворительными. Важно то, что интенсификация программ терапии не привела к улучшению результатов лечения.

На рубеже 2000-х годов в диагностике ДВКЛ наметился существенный прорыв. Он связан с внедрением в диагностическую практику высокотехнологичного метода оценки профилей генной экспрессии (GEP). Внедрение этого метода позволило установить, что ДВКЛ в действительности представляет собой 2 заболевания. Вариант, при котором опухолевые клетки биологически близки В-клеткам зародышевых центров фолликулов лимфатических узлов, носит название GCB-тип. При другом варианте болезни злокачественные клетки ДВКЛ по профилям генной экспрессии соответствуют активированным В-лимфоцитам крови, то есть В-лимфоцитам пост-фолликулярных этапов дифференцировки (ABC-тип). Уже в первой работе Alizadeh А.А. et al. (2000) была показана различная чувствительность данных вариантов к проводимому лечению и различный прогноз заболевания. Это было неоднократно подтверждено в последующих работах (Dunleavy К. et al., 2009; Hernandez-Ilizaliturri F.J. et al., 2011).

Маркеры CD 10, BCL6, IRF4, LM02, GCET1 и FOXP1 экспрессированы на клетках ДВКЛ вариабельно, их комбинации представляют собой основу алгоритмов иммуногистохимического воспроизведения GEP (Meyer P.N. et al., 2011; Choi W.W. et al., 2009; Hans C.P. et al., 2003). Вместе с тем, единства в научной медицинской среде относительно возможности использования GEP и иммуногистохимических суррогатных маркеров GEP в научной медицинской среде не существует, и на сегодняшний день они не рекомендованы к клиническому использованию для диагностики вариантов ДВКЛ и принятия лечебных решений (Ghelmini М. et al., 2013).

Диффузная В-крупноклеточная лимфома любого подтипа (GCB, ABC) происходит из периферических активированных В-клеток. Однако маркеры активации, присутствующие на клетках светлых центров и на клетках постгерминальных этапов активации периферических В-лимфоцитов, систематизировано не изучались. Являясь геопоэтической опухолью, ДВКЛ достаточно часто поражает костный мозг, что не всегда удается установить при пункции костного мозга, необходима билатеральная трепанобиопсия с иммуногистохимическим исследованием. Это может указывать на изменения в гемопоэтической ткани под влиянием как самой опухоли (например,за счет продукции цитокинов), так и опухолевых клеток в костном мозге. Однако детального исследования гемопоэза при ДВКЛ не проводилось.

Исследование активационного иммунофенотипа ДВКЛ, опухолевого микроокружения, а также состояния гемопоэза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме представляют актуальную задачу. Её решение будет способствовать более глубокому пониманию механизмов активации опухолевых клеток и состояния интратуморального иммунитета, а также нарушений в системе кроветворения, таргетное воздействие на которые может помочь в разработке патогенетических подходов лечения ДВКЛ.

ЦЕЛЬЮ нашей работы явилось комплексное изучение диагностической и прогностической роли экспрессии активационных антигенов опухолевых клеток при диффузной В-крупноклеточной лимфоме.

Задачи исследования:

1. Изучить прогностическую роль клинических и лабораторных факторов прогноза (IPI) в условиях современного лечения ДВКЛ.

2. Охарактеризовать состояние гемопоэза у больных ДВКЛ

3. Изучить роль изменений кроветворения в прогнозе ДВКЛ

4. Оценить значение мембранных и цитоплазматических обще-В-клеточных маркеров в диагностике ДВКЛ и разработке показаний к лечению ритуксимабом

5. Изучить роль экспрессии молекул HLA-DR при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

6. Изучить роль экспрессии молекул CD38 при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

7. Изучить роль экспрессии общелейкоцитарного антигена С045 при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

8. Изучить роль экспрессии рецепторов СЮ. (СЭ21) и FceR.II (СБ23) на клетках ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

9. Изучить роль экспрессии антигена СОЮ при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

10. Изучить роль экспрессии антигена КМ (СИЗО) при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

11. Оценить роль клеточного состава (Т-клетки, плазмоциты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки двух субпопуляций) микроокружения при ДВКЛ (диагностика, связь с иммунофенотипом и микроокружением, влияние на гемопоэз, клиника и прогноз)

Научная новизна.

На большом клиническом материале (338 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой) проведено изучение роли факторов 1Р1 и установлено, что ведущим из них в прогнозе в условиях современного лечения является стадия заболевания, другие факторы 1Р1 либо тесно ассоциированы со стадией (ЕСОв, наличие более одного очага экстранодального поражения), либо утратили свое прогностическое значение (возраст больных, уровень ЛДГ в сыворотке крови).

Впервые показано, что В-линейная природа ДВКЛ в 100% случаев подтверждается обнаружением цитоплазматической детерминанты антигена СБ20 (Ь26), однако, экспрессия СО 19 и мембранных СБ20 может быть слабой и в редких случаях отрицательной, что высоко коррелирует (р<0,001) с утратой экспрессии общелейкоцитарного антигена СБ45.

Характерными особенностями гемопоэза у больных ДВКЛ являются увеличение процента бластов в миелограмме и изменения эритробластограммы (снижение базофильных и полихроматофильных нормобластов, повышение оксифильных форм со снижением индекса созревания эритрокариоцитов в 93% случаев).

Нарушения гемопоэза у больных ДВКЛ имеют прогностическое значение: повышение бластных клеток (>1%) ухудшает общую выживаемость больных (р=0,048); задержка созревания клеток гранулоцитарного ряда с увеличением числа нейтрофильных миелоцитов или снижением процента сегментоядерных нейтрофилов также ухудшают прогноз (р=0,011 и р= 0,013).

НЬЛ-БК-негативный вариант ДВКЛ составляет 9,3% случаев (32 из 331), характеризуется благоприятным прогнозом, крайней редкостью (2,8%) двух и более экстранодальных локализаций. Опухоль не имеет специфических иммунофенотипических признаков, характеризуется сниженной Т-клеточной инфильтрацией, достоверно более редким снижением нейтрофильных метамиелоцитов.

Экспрессия СБ38 наблюдается в 55,9% (184 из 329) и не влияет на прогноз ДВКЛ. Иммунобиологические особенности состоят в более выраженной интратуморальной инфильтрации клетками опухолевого микроокружения (макрофагами, плазмоцитами, зрелыми Т-лимфоцитами), чаще присутствуют СЭ23+ ФДК. Опухоль характеризуется спецификой иммунофенотипа (СБ21, СЭ23), связью с гемопоэзом (сегментоядерные нейтрофилы, плазмоциты), более низкими уровнями ЛДГ.

К редким вариантам относится С045-негативная ДВКЛ - 3,9% (13 из 332). Данный вариант наблюдается при III, IV стадиях и характеризуется чертами иммунологической анаплазии: снижением СО 19, СЭ20 (р<0,001), экспрессией в 44% случаев антигена КМ СБ30.

Экспрессия рецепторов С021 и СЭ23 высоко коррелирует между собой и наблюдается в 12,4% (33 из 266) и 12,0% (39 из 326) ДВКЛ, соответственно. Эти две группы ДВКЛ совершенно различны. С021-позитивные лимфомы в сравнении с СБ21-негативными чаще наблюдаются у женщин (р=0,046) и характеризуются частым отсутствием признаков неблагоприятного прогноза. Установлена достоверная связь экспрессии С02\ с уровнями промиелоцитов и лимфоцитов в костном мозге. В СЭ21+ группе ДВКЛ отсутствуют СОЗО-позитивные случаи (р=0,098). СБ23+ ДВКЛ характеризуются неблагоприятным прогнозом (р=0,029) и наблюдается у лиц более старшего возраста (р=0,002), вдвое чаще повышены уровни сегментоядерных нейтрофилов в костном мозге. Отмечена корреляция экспрессии СВ23 с СЭ38 на опухолевых клетках, высокая частота выраженных интратуморальных Т-клеточных реакций при Си23+ иммунофенотипе.

Впервые установлено, что особую группу ДВКЛ представляют СОЗО-позитивные случаи (23,9% - 21 из 88), характеризующиеся хорошим прогнозом (все больные живы, срок наблюдения до 110 мес), р=0,02. Установлены связь с эритропоэзом и отсутствие выраженных реакций плазмоцитов в опухолевом микроокружении.

Убедительно доказано, что из числа клеток микроокружения (макрофагов -CD163+, плазмоцитов - CD38++, фолликулярных дендритных клеток двух субпопуляций CD21+, CD23+ и Т-лимфоцитов - CD3, CD5, CD7) наиболее клинически важными являются Т-лимфоциты. Наличие Т-клеточной интратуморальной иммунной реакции (CD7) характеризует группу ДВКЛ с благоприятным прогнозом (р=0,021) по выживаемости и отсутствию двух и более экстранодальных локализаций. Т-клеточная инфильтрация связана с активационными маркерами опухоли, наличием фолликулярных дендритных клеток и макрофагов микроокружения.

Научно-практическая значимость.

Исследование иммунофенотипа клеток ДВКЛ на свежезамороженных (криостатных) срезах опухолевой ткани существенно расширяет возможности рутинной иммуногистохимии за счет изучения маркеров активации (HLA-DR, CD38), пан-В-клеточных антигенов (CD 19, мембранные CD20), пан-Т-клеточных (CD7) в дополнение к стандартно используемым CD45, CD20 (L26), CD163, CD30, CD3, CD5, CD10, CD23, CD21. Это позволяет диагностировать редкие варианты лимфом, оценивать особенности иммунофенотипа во взаимосвязи с клетками микроокружения опухоли.

Отсутствие мембранной экспрессии CD20 по нашим наблюдениям встречается в 1,5% случаев ДВКЛ (4 из 272 больных) и должно учитываться при назначении препарата Ритуксимаб (моноклональные антитела к мембранной детерминанте антигена CD20).

Работа на основе обширных иммунологических, гематологических и клинических исследований позволила рекомендовать внедрение в клинику дифференцированного подхода к лечению больных ДВКЛ:

• не нуждаются в интенсификации лечения больные с прогностически благоприятными иммуноподвариантами ДВКЛ (HLA-DR-негативный, СОЗО-позитивный, С045-негативный, случаи с наличием Т-клеточной инфильтрации);

• нуждаются в интенсификации лечения прогностически неблагоприятные варианты (CDlO-позитивный, С023-позитивный);

• отдельного патогенетического подхода к коррекции заслуживают прогностически значимые нарушения гемопоэза при ДВКЛ и роль экспрессии СБ38 в индукции микроокружения.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

Клинические и биологические факторы прогноза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является самым частым вариантом лимфом у взрослых. Она составляет 25-30% неходжкинских лимфом в западных странах и встречается с еще большей частотой в восточных странах.

Существует множество В-клеточных лимфом, представленных крупными клетками. К их числу относятся первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома, ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением, лимфоматоидный гранулематоз, ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома, плазмобластная лимфома, ДВКЛ, возникающая при ННУ8-ассоциированной мультицентрической болезни Кастльмана, первичная лимфома серозных полостей.

Кроме того, выделяют подтипы ДВКЛ: ДВКЛ, богатая Т-клетками и гистиоцитами, первичная ДВКЛ ЦНС, первичная кожная ДВКЛ нижних конечностей (leg-type), EBV-позитивная ДВКЛ пожилых.

Описаны также пограничные случаи: неклассифицированная В-клеточная лимфома с признаками, промежуточными между ДВКЛ и лимфомой Беркитта и неклассифицированная В-клеточная лимфома с признаками, пограничными между ДВКЛ и классической лимфомой Ходжкина.

Несмотря на столь большое многообразие ДВКЛ, преобладающее число случаев не удается соотнести ни с одним из них. Эту группу ДВКЛ чаще упрощенно называют ДВКЛ, иначе не специфицированная (дословный перевод с английского "not otherwise specified"). На наш взгляд, более правильно было бы называть эту группу лимфом «ДВКЛ, не оговоренная ни в одной из рубрик классификации ВОЗ», т.е. ДВКЛ, не подходящая ни под один из разделов, перечисленных нами выше (обозначим сокращенно как нДВКЛ).

Существуют различные подходы к выделению вариантов нДВКЛ. Морфологически нДВКЛ разделяют на центробластную, иммунобластную и анапластическую. На основании молекулярных исследований выделят GCB-тип (сходство с клетками зародышевых центров) и ABC-тип (сходство с активированными В-клетками). Иммуногистохимическими методами также выделяют GCB-тип и субтип, непохожий на клетки зародышевых центров (non-GCB), а также редкий CD5-позитивный подтип ДВКЛ.

Многообразие терминологических обозначений, тем не менее, отчетливо демонстрирует стремление подразделить нДВКЛ на 2 группы - подтип, имеющий сходство с клетками зародышевых центров (GCB), и подтип, не имеющий подобного

сходства (non-GCB). Использование наименования «ABC» (активированные В-клетки) либо не уместно (поскольку клетки зародышевых центров - это тоже активированные В-клетки вторичных иммунных ответов), либо нуждается в конкретизации.

Очевидно одно - ДВКЛ это очень крупная группа лимфом, это весьма гетерогенная по своему клиническому течению и ответу на терапию группа, и выделение подтипов в пределах нДВКЛ с точки зрения индивидуализации лечения и улучшения его результатов является насущной задачей онкогематологии.

Настоящим прорывом в понимании биологии нДВКЛ и, что самое главное, в понимании вектора движения в совершенствовании лечения этого грозного заболевания явилась статья Alizadeh A.A. et al. (2000). Эта публикация, написанная в журнале Nature 31 автором из ведущих американских медицинских научных центров, на долгие годы заслонила все остальные исследования в области ДВКЛ. Действительно, методический уровень статьи чрезвычайно высок - проведено 1,8 млн измерений генной экспрессии в 128 анализах майкроэррэй (микрочипах) из 96 образцов нормальных и злокачественных лимфоцитов. На основании полученных данных выделены профили генной экспрессии, характерные для всех В-клеток, B-клеток зародышевых центров, активированных В-клеток и т.д. Идентифицированы 2 молекулярно различных формы ДВКЛ, которые имели профили генной экспрессии, характерные для различных стадий В-клеточной дифференцировки. При одном из этих типов экспрессировались гены, характерные для клеток зародышевых центров, при другом - гены, обычно индуцируемые при активации периферических B-клеток крови in vitro. Данная работа открыла ряд фундаментальных аспектов биологии ДВКЛ, но в то же время дала очень многое для понимания нормальной B-клеточной дифференцировки, активации и пролиферации.

Учитывая важный клинический аспект работы - лучший прогноз при ДВКЛ GCB-типа, становится понятным тот интерес, который она побудила. Статья цитируется в классификациях ВОЗ 2003 и 2008 годов, ее положения стали хрестоматийными. Вместе с тем, клинический аспект данной статьи не столь доказателен как фундаментальный. Дело в том, что исследование проведено на маленькой группе больных ДВКЛ (40 больных) - 19 больных с GCB-типом и 21 больной с ABC-типом ДВКЛ. И хотя различия в прогнозе между этими группами достоверны (р=0,01), они все же далеки от той достоверности, с которой прогностические группы подразделяются на основании признаков, внесенных в международный прогностический индекс IPI, р=0,002. Далее авторы приводят в качестве примера возможность разделения ДВКЛ низкого риска на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза на основании профилей генной экспрессии. Группы еще более малочисленны (14 и 10 больных), и полученные данные на грани достоверности, р=0,05.

По существу, вновь открытый признак (профили генной экспрессии) не дал преимуществ в выделении прогностических групп в сравнении с IPI.

Однако данные авторов, сделанные на небольшой выборке больных, были подтверждены в более обширных исследованиях. Так, Rosenwald A. et al. (2002) установили помимо 2 описанных типов (GCB, ABC) еще третий тип, при котором клетки ДВКЛ не могли быть отнесены к GCB или ABC. Транслокации bcl-2 и амплификации c-rel обнаруживались только в подгруппе GCB. У больных этой подгруппы отмечены наилучшие показатели 5-летней выживаемости. Авторы провели анализ индивидуальных генов, образцы экспрессии которых коррелировали с выживаемостью. Большинство этих генов относились к 4 сигнатурам: В-клеток зародышевых центров, пролиферирующих клеток, реактивных стромальных и иммунных клеток лимфатических узлов, а также генов главного комплекса гистосовместимости II класса. Авторы использовали 17 генов для конструкции предиктора общей выживаемости после химиотерапии. Интересно отметить, что данный предиктор, основанный на профилях генной экспрессии, и международный прогностический индекс (IPI) являлись независимыми признаками.

Две группы ДВКЛ, выявляемые на основании профилей генной экспрессии, характеризовались различными хромосомными аберрациями. Так, для ABC-типа частыми являются амплификации 3q, 18q21-q22, делеции 6q21-q22, в то время как для GCB-типа частыми являются амплификации 12ql2 (Bea S. et al., 2005; Tagawa Н. Et al., 2005). Большое число случаев GCB-типа несут перестройку гена BCL2 (De Раере P. et al., 2005; Huang J.Z. et al., 2002).

Сам по себе метод оценки профилей генной экспрессии является достаточно трудоемким, в силу чего не нашел широкого применения в клинике. По этим причинам предприняты попытки заменить профили генной экспрессии на иммуногистохимические маркеры, позволяющие разграничить клетки зародышевых центров от других (постфолликулярных) активированных В-клеток. Следует отметить, что иммунобластный вариант ДВКЛ, а также центробластные варианты с наличием полиморфных центробластоподобных клеток или с высоким содержанием иммунобластов более типчны для подгруппы АВС-ДВКЛ, но встречаются и при GCB-ABC. По этим причинам разграничить GCB и ABC-подтипы ДВКЛ на морфологическом уровне не представляется возможным. Более точную информацию дает применение иммуногистохимического метода для разграничения этих двух типов ДВКЛ (Hans С.P. et al., 2004).

Описано значительное число иммуногистохимических маркеров, так или иначе взаимосвязанных с прогнозом. Неблагоприятными прогностическими признаками являются экспрессия BCL2, ингибитора апоптоза, сцепленного с Х-хромосомой (XIAP),

IRF4/MUM1, циклина D2, циклина D3, р53, CD5, F0XP1, РКС-р, ICAM1, HLA-DR и с-FLIP, к числу благоприятных относят BCL6, CD 10, LM02 (Adida С. et al., 2000; Barrans S.L. et al., 2004; Berglund M. et al., 2005; Colombo L. et al., 2003; De Paepe P. et al., 2005;Gaskoyne R.D. et al., 1997; Hans C.P. et al., 2005; Hermine O. et al., 1996; Iqbal J. et al., 2006; Miller T.P. et al., 1988; Mûris J.J. et al., 2005;Veelken H. Et al., 2007). Результаты, представленные в этих публикациях, подчас противоречивы, что делает невозможным их клиническое применение.

Внедрение в клиническую практику ритуксимаба (моноклональных антител против антигена CD20) существенно улучшило результаты лечения ДВКЛ (Coiffer В. et al., 2007). При этом неблагоприятная прогностическая роль экспрессии BCL2, так же как и благоприятная прогностическая роль BCL6 были утрачены (Mounier N. et al., 2003; Mounier N. et al., 2006; Winter J.N. et al., 2006).

Наиболее широкое распространение для выделения групп больных ДВКЛ с хорошим и плохим прогнозом для подтверждения молекулярной классификации на GCB и ABC-типы получил классификатор Хэнса (Hans classifier), в котором при иммуногистохимическом исследовании учитывается экспрессия CD 10, BCL6, IRF4/MUM1 (Hans C.P. et al., 2004). К сожалению, и в этом случае результаты подтверждаются не всеми авторами (Amen F. et al., 2007; Colomo L. et al., 2003; Lossos I.S. et al., 2006; Moscowitz C.H. et al., 2005; Nyman H. et al., 2007; van Imhoff G.W. et al., 2006). Считается, что изучение других иммуногистохимических маркеров, таких как циклин D2, BCL2 и LM02 может улучшить предсказание прогноза при ДВКЛ (Amen F. et al., 2007; Natkunam Y. et al., 2008).

В классификации ВОЗ 2008 года отмечается, что использование иммуногистохимических панелей для оценки прогностических групп в настоящее время не имеет значения в рутинной клинической практике (Stein H. Et al., 2008). Это подтверждает ранее высказывавшиеся мнения о том, что главным ограничением в использовании иммуногистохимических критериев являются хорошо документированные проблемы с воспроизводимостью и интерпретацией некоторых иммуногистохимических окрасок (De Jong D. et al., 2007; Zu Y. et al., 2005).

Определенным указанием на прогноз является пролиферативный индекс. В ранних работах при ДВКЛ высокий пролиферативный индекс (Ki-67) имел неблагоприятное прогностическое значение (Miller T.P. et al., 1994). Это подтверждено в одной работе с анализом профилей генной экспрессии (Rosenwald A. et al., 2002). Однако другие работы не подтвердили прогностическую роль индекса Ki-67 (Cools J. et al., 2002; Saez A.I. et al., 2004; Winter J.N. et al., 2006; Zhang A. et al., 1999).

Опухолевое микроокружение.

Считается, что иммунный ответ имеет сильное влияние на клинический исход после химиотерапии. Экспрессия генов МНС II класса коррелирует с благоприятным прогнозом (Miller Т.Р. et al., 1988; Rosenwald А. et al., 2002; Veelken H. et al., 2007). Потеря экспрессии генов и белка МНС II у больных ДВКЛ коррелирует со сниженным количеством CD8 Т-клеток и худшими результатами лечения (Rimza L.M. et al., 2004).

Прогностические и предиктивные факторы.

В эру до применения ритуксимаба частота длительных ремиссий была 50-60%. Доказано, что очень ценным является международный прогностический индекс (IPI) (Armitage J.O. et al., 1998). Считается, что в связи с улучшением результатов лечения ДВКЛ в эру ритуксимаба (Coiffier В. et al., 2007), значение IPI несколько снизилось (Sehn L.H. et al., 2007). Конкордантное вовлечение костного мозга при ДВКЛ существенно ухудшает прогноз (5-летняя общая выживаемость 10%), что не зависит от IPI (Campbell J. et al., 2006). Авторами показано, что минимальное поражение костного мозга (менее 10% опухолевых клеток) не влияет на прогноз. При повышении процента опухолевых клеток в костном мозге возрастает частота конкордантного поражения, то есть такого типа поражения, при котором опухолевые клетки в костном мозге также представлены как субстрат крупноклеточной лимфомы, а не как мелкие лимфоидные элементы. Эти данные подтверждают более ранние результаты Robertson et al. (1991) относительно высокой частоты полных ремиссий в группе крупноклеточных лимфом с дискордантным поражением костного мозга, однако, риск возникновения рецидива у этих больных был всё же выше, чем у больных без поражения костного мозга.

В 2013 году в журнале "Annals of oncology" (Ghielmini M. et al., 2013) были опубликованы рекомендации Европейского общества по медицинской онкологии по лечению ДВКЛ. Рекомендации выработаны в ходе консенсусной 11-й конференции ESMO в Лугано 18 июня 2011 года. Уровень доказательности и степень рекомендованности были адаптированы из системы градации общества инфекционных болезней американской-США службы общественного здоровья (по Dykewicz С.А., 2001):

I. Доказательство из по меньшей мере одного крупного рандомизированного контролируемого исследования хорошего методологического качества (низкая возможность предвзятости) или мета-анализа хорошо проведенных больших рандомизированных испытаний без гетерогенности

II. Небольшие рандомизированные исследования из крупных рандомизированных испытаний с подозрением на возможную тенденциозность (более низкое методологическое качество) или мета-

анализы подобных испытаний или исследований, продемонстрировавших

гетерогенность

III. Проспективные когортные исследования

IV. Ретроспективные когортные исследования или контролируемые (case-

control) испытания

V. Исследования без контрольных групп, описания случаев, мнение экспертов

A. Сильное доказательство эффективности со значительной клинической пользой - сильно рекомендовано

B. Сильное или умеренное доказательство эффективности, но с ограниченной клинической пользой - в общем рекомендовано

C. Недостаточно доказательств эффективности или пользы, не перевешивает риск недостатков (побочных эффектов, стоимости,) -необязательно

D. Умеренное доказательство против эффективности или побочного результата - в общем, не рекомендовано

E. Сильное доказательство против эффективности или побочных явлений -никогда не рекомендовано

В рекомендациях ESMO дается ответ на целый ряд насущных впросов диагностики и лечения ДВКЛ. Например, могут ли результаты молекулярной биологии, иммуногистохимического разделения на подгруппы и клинические прогностические индексы использоваться для принятия решений о том или ином виде лечения? Ответ таков. Диагноз ДВКЛ должен быть установлен опытным гематопатологом, с помощью иммуногистохимии, в соответствии с классификацией ВОЗ (2008). Профили генной экспрессии (GEP) могут разграничить по меньшей мере 2 главных подтипа ДВКЛ (GCB и ABC), которые являются генетически различными болезнями (Alizadeh A.A. et al., 2000). Эти заболевания характеризуются различным ответом при использовании только химиотерапии или в комбинации с ритуксимабом (Rosenwald A. et al., 2002). GEP всё еще считается исследовательским инструментом в силу сложностей применения в рутинной практике: требуются свежие образцы ткани, и метод дорогостоящий. Несколько иммуногистохимических алгоритмов были разработаны с целью замещения GEP (Hans С.Р. et al., 2004), но они имеют ограниченную воспроизводимость, и до настоящего времени нет доказанной полезности в помощи лечебным решениям (Gutierrez-Garcia G. et al., 2011). Консорциум Lunenburg продемонстрировал отсутствие улучшения IPI за счет

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Первин, Айдын кызы, 2015 год

Список литературы

1. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The international non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. //N. Engl. J. Med. -1993. -V.329,№14. -P.987-994

2. Adida C., Haioun C., Gaillard P. et al. Prognostic significance of surviving expression in diffuse large B-cell lymphomas.//Blood. -2000. -V.96. -P.1921-1925

3. Advani R.H., Chen H., Habermann T.M. et al. Comparison of conventional prognostic indices in patients older than 60 years with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP in the US intergroup study (ECOG 4494, CALGB 9793): consideration of age greater than 70 years in an elderly prognostic index (E-IPI).//Br. J.Haematol. -2010. -V.151. -P. 143-151

4. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. Distinct types of large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.//Nature. -200. -V.403, №6769. -P.503-511

5. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene-expression profiling. //Nature. -2000. -V.403-P. 503-511

6. Amen F., Horncastle D., Elderfield K. et al. Absence of cyclin-D2 and Bcl-2 expression within the germinal center type of diffuse large B-cell lymphoma identifies a avery good prognostic subgroup of patients //Histopathology. -2007. -V.51. -P.70-79

7. Armitage J.O., Weisenburger D.D. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's lymphoma classification project.//J. Clin. Oncol. -1998. -V.16.-P.2780-2795

8. Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E. et al. Double-hit B-cell lymphomas .//Blood. -2011. -V. 117. -P.2319-2331

9. Barrans S.L., Felton J.A., Banham A. et al. Strong expression of FOXP1 identifies a distinct subset of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients with poor outcome // Blood. -2004. -V.104. -P.2933-2935

10.Bea S., Zetti A., Wright G. et al. Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influences tumor biologyand improve gene-expression-based survival prediction //Blood. -2005. -V.106. -P.3183-3190

11.Berglund M., Thunberg U., Amini R.M. et al. Evaluation of immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and its impact on prognosis //Mod. Pathol. -2005. -V.18. -P.l 113-1120

12.Berndt H.-W., Ziepert M., Thorns C. et al. Loss of HLA-DR expression and immunoblastic morphology predict adverse outcome in diffuse large B-cell lymphoma - analyses of cases from two prospective randomized clinical trials. //Haematologica. -2009. -V.94, Ml. -P.1569-1580

13.Bertram H.C., Check I.J., Milano A.M. Immunophenotyping large B-cell lymphomas. Flow cytometric pitfalls and pathologic correlations. //Am.J.Clin.Pathol. -2001. -V. 116. -P. 191-203

14.Campbell J., Seymour J.F., Matthews J. et al. The prognostic impact of bone marrow involvement in patients with diffuse large cell lymphoma varies according to the degree of infiltration and presence of discordant marrow involvement. //Eur. J. Haematol. -2006. -V.76. -P.473-480

15.Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the committee on Hodgkin Lymphoma staging classification. //Cancer Research. -1971. -V.31. -P.1860-1861

16.Cheson B. The case against heavy PETing. //Journal of clinical oncology. -2009. -V.27. № 11. -P. 1742-1743

17.Choi W.W., Weissenburger D.D., Greiner T.C. et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. //Clin. Cancer. Res. -2009. -V.15, №17. -P.5494-5502

18.Coiffer В. Rituximab therapy in malignant lymphoma //Oncogene. -2007. -V.26. -P.3603-3613

19.Coiffier В., Gisselbrecht C., Herbrecht R. et al. LNH-84 regimen: a multicenter study of intensive chemotherapy in 737 patients with aggressive malignant lymphoma.//J.Clin.Oncol. -1989. -V.7. -P. 1018-1026

20.Colomo L., Lopez-Guillermo A., Perales M. et al. Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma //Blood. -2003. -V.101. -P.78-84

21.Colomo L., Lopez-Guillermo A., Perales M. et al. Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma. //Blood. -2003. -V. 101. -P.78-84

22.Cools J., Wlodarska I., Somers R. et al. Identification of novel fusion partners of ALK, the anplastic lymphoma kinase, in anaplastic large cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor //Genes chromosomes cancer. -2002. -V.34. -P.354-362

23.Cunningham D., Smith P., Mouncey P. et al. R-CHOP14 versus R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma.//J.Clin.Oncol. -2011. -V.29. -P.504S (abstr.8000).

24.De Jong D., Rosenwald A., Chhanabhai M. et al. Immunohistochemical prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma: validation of tissue microarray as a prerequisite for broad clinical applications - a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. //J. Clin. Oncol. -2007. -V.25. -P.805-812

25.De Paepe P., Achten R., Verhoef G. et al. Large cleaved and immunoblastic lymphoma may represent two distinct clinicopathologic entities within the group of diffuse large B-cell lymphomas.//J. Clin. Oncol. -2005. -V.23. -P.7060-7068

26.De Paepe P., Achten R., Verhoef G. et al. Large cleaved and immunoblastic lymphoma may represent two distinct clinicopathologic entities within the

group of diffuse large B-cell lymphomas //J.Clin. Oncol. -2005. -V.23. -P.7060-7068

27.De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer M.S. et al. Daratumumab, a novel therapeutic Human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other haematological tumors. //J.Immunol. -2011. -V.186. -P. 1840-1848

28.Donner L.R., Mott F.E., Tafur I. Cytokeratin-positive, Cd45-negative primary centroblastic lymphoma of the adrenal gland. A potential for the diagnostic pitfall.//Arch. Pathol. Lab. Med. -2001. -V. 125. -P.l 104-1106

29.Dunleavy K., Pittaluga S., Czuczman M.S. et al. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. //Blood. -2009. -V.l 13,№24. -P.6069-6076

30.Dykewicz C.A. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. //Clin. Infect. Dis. -2001. -V.33. -P.139-144

31.Ferreri A.J. How I treat primary CNS lymphoma. //Blood. -2011. -V.l 18, №3.-P.510-522

32.Ferreri A.J., Montalban C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach. //Critical reviews in oncology/hematology. -2007a. -V.63. -P.65-71

33.Ferreri A.J., Reni M. Primary central nervous system lymphoma. //Critical reviews in oncology/hematology. -2007. -V.63, №3. -P.257-268

34.Gaskoyne R.D., Adomat S.A., Krajewski S. et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma //Blood. -1997. -V.90. -P.244-251

35.Ghelmini M., Vitolo U., Kimby E et al. ESMO guideline consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL).// Annals of oncology. -2013. -V.24. -P.561-576

36.Ghelmini M., Vitolo U., Kimbyz E. et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). //Annals of Oncology. -2013. -V.24. -P:561-576

37.Greb A., Bohlius J., Schiefer D. et al. High dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in adults // Cochrane database syst Rev. -2008. -V.l. -CD004024

38.Gregorini A., Tomasetti M., Cinti C. et al. CD38 expression enhances sensitivity of lymphoma T- and B-cell lines to biochemical and receptor-mediated apoptosis.//Cell Biology International. -2006. -V.30. -P.727-732

39.Gutierrez-Garcia G., Cardesa-Salzmann T., Climent F. et al. Geneexpression profiling and not immunophenotypic algorithms predicts prognosis in patiens with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. //Blood. -2011. -V.l 17. -P.4836-4843

40.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. //Blood. -2004. -V.103,№1. -P.275-282

41.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. //Blood. -2004. -V.l03. -P.275-282

42.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. //Blood. -2004. -V.l03. -P.275-282

43.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. Expression of PKC-beta or cyclin D2 predicts for inferior survival in diffuse large B-cell lymphoma //Mod. Pathol. -2005. -V.18. -P.1377-1384

44.Hermine O., Haioun C., Lepage E. et al. Prognostic significance of bcl-2 protein expression in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Group d'Etude des lymphomes de l'adulle (GELA)// Blood. -1996. -V.87. -P.265-272

45.Hernandez-Ilizaliturri F.J., Deeb G., Zinzani P.L. et al. Higher response to lenalidomide in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in nongerminal center B-cell-like than in germinal center B-cell-like phenotype.//Cancer. -2011. -V.l 17,№22. -P.5058-5066

46.Huang J.Z., Sanger W.G., Greiner T.C. et al. The t(14;18) defines a unique subset of of diffuse large B-cell lymphoma with a germinal center B-cellgene expression profile.// Blood. -2002. -V.99. -P.2285-2290

47.Hus I., Podhorecka M., Bojarska-Junak A. et al. The clinical significance of ZAP-70 and CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia.//Annals of oncology. -2006. -V.l 7. -P.683-690

48.Immunoglobulin Status as Indicators ofPrognosis in B Cell Diffuse Large Cell Lymphoma//American Journal of Pathology. -1988. -Vol. 133, No. 1. -P.l 18-126

49.1naba T., Nishimura H., Saito J. et al. A case of CD45-negative diffuse large B-cell lymphoman in thyroid gland. //Lab. Hem. -2008. -V.14. -P.12-14

50.1qbal J., Neppalli V.T., Wright G. et al. BCL2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell like type of diffuse large B-cell lymphoma //J.Clin. Oncol. -2006. -V.24. -P.961-968

51.Juweid M.E., Stroobants S., Hoekstra O.S. et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the imaging subcommittee of international harmonization project in lymphoma. //Journal of Clinical Oncology. -2007. -V.25, №5. -P.571-578

52.Lasota J., Hyjek E., Koo S.H. et al. Cytokeratin-positive large-cell lymphomas of B-cell lineage. A study of five phenotypically unusual cases verified by polymerase chain reaction.//Am.J.Surg. Pathol. -1996. -V.20. -P.346-354

53.Le Gouill S., Talmant P., Touzeau C. et al. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/cMYC rearrangement.//Haematologica. -2007. -V.92. -P.1335-1342

54.Lenz G., Wright G., Dave S.S. et al., Stromal gene signatures in large B-cekk lymphomas.//New England Journal of Medicine. -2008. -V.359, №22. -P.2313-2323

55.Linderoth J., Jerkeman M., Cavalin-Stahl E. et al. Immunohistochemical expression of CD23 and CD40 may identify prognostically favourable subgroup of diffuse large B-cell lymphoma: A Nordic lymphoma group study.//Clinical Cancer Research. -2003. -V.9. -P.722-728

56.Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: cotswolds meeting. //J. Clin. Oncology. -1989. -V.7, №11. -16301636

57.Lossos I.S., Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma //J. Clin. Oncol. -2006. -V.24. -P.995-1007

58.Lund F., Solvason N., Grimaldi J. et al. //Immunol. Today. -1999. -V.16. -P.499

59.Malavasi F., Deaglio S., Damle R. et al. CD38 and chronic lymphocytic leukemia: a decade later. //Blood. -2011. -V.l 18. -P.3470-3478

60.Mantei K., Wood B. Flow cytometric evaluation of CD38 expression assists in distinguishing follicular hyperplasia from follicular lymphoma.//Cytometry Part B (Clinical Cytometry). -2009. -V.76B. -P.315-320

61.Martelli M., Ferreri A.J.M., Agostinelli C. et al. Diffuse large B-cell lymphoma.//Critical reviews in oncology/hematology; -2013. -V.87. -P.146-171

62.Meyer P.N., Fu K., Greiner T.C. et al. Immunohistochemical methods for predictive cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell

lymphoma treated with rituximab.//J. Clin. Oncol. -2011. -V.29, №2. -P.200-207

63.Miller T.P., Lippman S.M., Spier C.M. et al. HLA-DR (la) immune phenotype predicts outcome for patients with diffuse large cell lymphoma.//J.Clin. Invest. -1988. -V.82. -P.370-372

64.Miller T.P., Grogan T.M., Dahlberg S. et al. Prognostic significance of the Ki-67 associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymohomas: a prospective Southwest Oncology Group trial.//Blood. -1994. -V.83. -P. 1460-1466

65.Moscowitz C.H., Zelenetz A.D., Kewalramani T. et al. Cell origin, germanal center versus nongerminal center, determinate by immunohistochemistry on tissue microarray , does not correlates with outcome in patients with relapsed and refractoiy DLBCL //Blood. -2005. -V. 106. -P.3383-3385

66.Mounier N., Briere J., Gisselbrecht C. et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) //Blood. -2003. -V. 101. -P.4279-4284

67.Mounier N., Briere J., Gisselbrecht C. et al. Estimating the impact of rituximab on bcl-2-associated resistance to CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma //Hematologica. -2006. -V.91. -P.715-716

68.Muris J.J., Cillessen S.A., Vos W. et al. Immunohistochemical profiling of caspase signaling pathways predicts clinical response to chemotherapy in primary nodal diffuse lagre B-cell lymphomas //Blood. -2005. -V.105. -P.2916-2923

69.Nath P., Bhattacharya S., Bharadwaj R. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma - unusual subtype of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).//Lymphoma Chronic lymphocytic leuk. -2010. -V.2. -P. 1-5

70.Natkunam Y., Farinha P., His E.D. et al. Lmo2 protein expression predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with

antracycline-based chemotherapy with and without rituximab// J.Clin. Oncol. -2008. -V.26. -P.447-454

71.Nyman H., Adde M., Kajalainen-Lindsberg M.L. et al. Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy. //Blood. -2007. -V.109. -P.4930-4935

72.Patten P.E.M., Buggins A.G.S., Richards J. et al. CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia is regulated by the tumor microenvironment.//Blood. -V. 111. -P.5173-5181

73.Pfister M., Ogilvie A., Silva C. et al. //Eur. J.Biochem. -2001. -V.268. -P.5601-5608

74.Pfreundschuh M., Trumper L., Osterborg A. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patientswith good prognosis diffuse large B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International trial (MInT) Group. // lancet Oncol. -2006. -V.7. -P.379-391

75.Recher C., Coiffier B., Haioun C. et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open randomized phase 3 trial.//Lancet. -2011. -V.378, №9806. -P. 1858-1867

76.Riemersma S.A., Jordanova E.S., Schop R.F. et al. Extensive genetic alterations of HLA region including homozygous deletions of of HLA class II genes in B-cell lymphomas arising in immunepriviliged sites. //Blood. -2000. -V.96. -P.3569-3577

77.Rimsza L.M., Farinha P., Fuchs D.A. et al. HLA-DR protein status predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated on the MACOP-B chemotherapy regimen. //Leuk. Lymphoma. -2007. -V.48. -542546

78.Rimsza L.M., Roberts R.A., Miller T.P. et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased

tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project.//Blood. -2004. -V.103. -P.4251-4258

79.Rimza L.M., Roberts R.A., Miller T.P. et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a followup study from the Leukemia and lymphoma molecular profiling project. //Blood. -2004. -V. 103. -P.4251-4258

80.Robertson .E., Redman J.R., Butler J.J. et al. Discordant bone marrow involvement in diffuse large cell lymphoma: a distinct clinical-pathologic entity associated with a continuous risk of relapse.//J.clin.Oncol. -1991. -V.9. -P.236-242

81.Rosenwald A., Wright G., Chan W.C. et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma. //New England Journa of medicine. -2002. -V.346. -P.1937-1947

82.Rosenwald A., Wright G., Chan W.C. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma.//New England Journal of Medicine. -2002. -V.346,№25. -P.1937-1947

83.Rybski J.A., Spier C.M., Miller T.P. et al. Prediction of outcome in diffuse large cell lymphoma by the mayor histocompatibility complex class I (HLA-A,-B, -C) and class II (HLA-DR, -DP, -DQ) phenotype. Leuk. Lymphoma. -1991. -V.6. -P.31-38

84.Saez A.I., Saez A.J., Artiga M.j. et al. Building an outcome predictor model for diffuse large B-cell lymphoma.// am. J. Pathol. -2002. -V.164. -P. 12211226

85.Salles G., de Jong D., Xie W. et al. Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma; a study from the Lunenburg lymphoma biomarker consortium. //Blood. -2011. -V.l 17. -P.7070-7078

86.Sandoval-Montes C., Santos-Argumedo L. CD38 is expressed selectively during the activation of a subset of mature T-cells with reduced proliferation but improved potential to produce cytokines.//J.Leukocyte Biology. -2005. -V.77.-P.513-521

87.Schuurman H.J., Huppes W., Verdonck L.F. et al. Immunophenotyping of non-Hodgkin's lymphoma. Correlation with relapse-free survival.//Am.J.Pathol. -1988. -V.131. -P. 102-111 88.Seam P., Juweid M.E., Cheson B.D. The role of FDG-PET scans in patients

with lymphoma. //Blood. - 2007. -V.l 10, №10. -P.3507-3516 89.Sehn L.H., Berry B., Chanabhai M. et al. The revised international prognostic index (R-IPI) is better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. //Blood. -2007. -V.l09, №5. -P. 1857-1861 90.Shipp M.A., Harrington D.P., Anderson J.R. et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. // New Engl. J. Med. -1993. -V.329. -P.987-994

91.Shipp M.A., Ross K.N., Tamayo P. et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning.//Nature Medicine. -2002. -V.8, №1. -P.68-74 92.Spier C.M., Grogan T.M., Lippman S.M. et al. The Aberrancy

oflmmunophenotype and 93.Stein H., Warnke R.A., Chan W.C. et al. Diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified. In: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (Swerdlow S.H., Campo E. Harris N.L. et al. -Eds). -WHO Press. -2008. -P.233-237 94.Tagawa H., Suguro M., Tsuzuki S. et al. Comparison of genome profiles for identification of distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. //Blood. -2005. -V.l06. -P. 17170-1777

95.Trumper L., Renner C., Nahler M. et al. Intensification of CHOEP regimen for high grade non-Hodgkin's lymphoma by G-CSF - Feasibility of a 14-day regimen. //Oncologie. -1994. -V.17. -P.69-71

96.Van dongen J.J.M., Lhermitte L., Böttcher S. et al. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimentional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leykocytes. /Leukemia. -2012. -V.26. -P.1908-1975

97.Van Imhoff G.W., Boerma E.J., van der H.B. et al. Prognostic impact of germinal center-associated proteins and chromosomal breakpoints in poor-risk large B-cell lymphoma.//J. Clin. Oncol. -2006. -V.24. -P.4135-4142

98.Veelken H., Vik D.S., Schulte M.J. et al. Immunophenotype as prognostic factor for diffuse large B-cell lymphoma in patients undergoing clinical risk-adpated therapy. //Ann. Oncol. -2007. -V.18. -P.931-939

99.Winter J.N., Weller E.A., Horning S.J. et al. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. //Blood. -2006. -V.107. -P.4207-4213

100. Zhang A., Ohshima K., Sato K. et al. Prognostic clinicopathologic factors , including immunologic expression in diffuse large B-cell lymphomas. //Pathol. Int. -1999. -V.49. -P.1043-1052

101. Ziepert M., Hasenclever D., Kuhnt E. et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. //Journal of clinical oncology. -2010. -V.28. -P.2373-2380. [Erratum in Journal of clinical oncology . -2011. -V.29(6). -P.779]

102. Ziepert M., Hasenclever D., Kuhnt E. et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cel lymphoma in rituximab era. //J.Clin. Oncol. -2010. -V.28. -P.2373-2380

103. Zu Y., Steinberg S.M., Campo E. et al. Validation of tissue microarray immunohistochemistry staining and interpretation in diffuse large B-cell lymphoma. //Leuk. Lymphoma. -2005. -.V.46. -P.693-701

104. Zucca E., Conconi A., Mughal T.I. et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large cell lymphoma of testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. //Journal of Clinical Oncology. -2003. -V.21, №1. -P.20-27

105. Kaplan E., Meyer P. Nonparametric estimation from incomplete observations.//J. Am. Stat. Assoc. -1958. -V.53. -P.457-481

106. Валиев T.T., Крвригина A.M., Серебрякова И.Н. и др. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением яичка в детском возрасте.//Клиническая окогематология. -2013. -Т.6, №1. -С.74-77

107. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. // М.: Ньюдиамед., — 2002. — 3-е изд., том 3 —С.313—322.

108. Кондратьева Н.Е. Антиген CD38 (обзор).//Иммунология гемопоэза. -2005. -Выпуск 2. -С.145-153

109. Мазурок JI.A. Клинико-иммунологические особенности неходжкинских лимфом с первичным поражением средостения. Дис...канд.мед.наук. Москва. -2006. -157 С.

110. Поддубная И.В., Савченко В.Г. (Руководители) и коллектив авторов. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. М.: Медиа Медика, 2013.-104 е.: ил.

111. Соколов В.В., Грибова И.А. Гематологические показатели здорового человека. — М., 1972. — 102 с.

112. Тумян Г.С., Османов Е.А., Кравченко С.К. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению диффузной В-крупноклеточной лимфомы (версия 2012 г). //Клиническая онкогематология. -2013. -Т.6,№4. -С.465-469

113. Тумян Г.С., Сорокин E.H., Ковригина A.M. и др. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичной локализацией в яичке. // Клиническая онкогематология. -2008. -Т.1,№3. -С.206-210